CH624110A5 - Process for the preparation of chromane, thiochromane and tetralin derivatives - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
(II)
-X-NR1R2
40 sowie Salze derselben, worin X Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, oder Niederalkyl, R2 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, oder R2 45 mit Ri unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringes verbunden sind, R3 einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolidyl- oder einen substituierten Phenylrest oder einen CH2R6- oder CH2CH2R6-Rest, in dem R6 ein Arylrest ist, R4 ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl und Rs ein Wasserstoff -50 atom oder Ci-t-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XV
-X-NRjRj.
(XV)
oder ein Salz derselben mit einem Reduktionsmittel, das 60 befähigt ist, die Vinyl-Doppelbindung zu reduzieren,
behandelt. X ist ein geradkettiger oder verzweigter bivalenter Alkylrest, dereine Brücke von mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoff- und Stickstoffatome bildet. Als substituierter Phenylrest eignet sich ein Phenylrest, der 65 mit mindestens einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einem Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dimethyl-amino-, Diäthylamino-, Acetamido-, Hydroxyl-, Methoxy-
3
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carbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamide-, Nitrilcarboxy-, Trifluorme.thoxy-, Trifluormethylthio-, Methylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylthiorest substituiert ist.
Für R.4 und Rs am besten geeignet sind Methylgruppen.
Für X geeignet ist der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, 2-Methylpropylen- und der Isobutylenrest. Für X bevorzugt ist der Äthylenrest.
Für Ri geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-rest.
Für R2 geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, und Benzylrest.
10
Ri und R2 können mit dem Stickstoffatom z.B. einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl- oder Morpholinring bilden.
Besonders geeignete Reste XNRi R2 sind Reste der Formel CH2CH2NHCH3 und CH2CH2N(CH3)2, wobei der Dimethyl-aminoäthylenrest bevorzugt ist.
Für R3 geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest. Bevorzugt für R3 ist der Trifluormethylphenylrest.
Für Y bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III und deren Salze,
0 - CH2 - CH2 - Ka,n2
(in)
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und Ri, R2 und R3 wie in Formel II definiert sind.
Für Z bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
In Formel III bedeutet R3 einen gegebenenfalls monosubsti-tuierten Phenylrest. Besonders geeignet für R3 in Formel III ist der Trifluormethylphenylrest.
Der Rest NR1R2 bedeutet eine Methylamino- oder Dimeth-ylaminogruppe, bevorzugt ist die Dimethylaminogruppe.
Unter den Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel IV und deren Salze besonders bevorzugt,
(IV)
0 - CH2 - CH2 -
in der Ri und R2 wie in Formel II definiert sind, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Carboxamido-, Trifluormethyloxy-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamidogruppe und Rs ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppe ist.
Für R7 geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.
Für Rs geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
In den Verbindungen der Formel IV ist Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe. Vorzugsweise bedeuten Ri und R2 je eine Methylgruppe.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel V sowie deren Salze,
45
so
\ i
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4
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und R.7 und Rs wie in Formel IV definiert sind.
Für Z in Formel V bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
Für R7 bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.
V
in der R<j ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, Rio ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rn eine Methyl- oder Äthylgruppe ist oder zusammen mit dem Rest Rio und dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrest bildet.
Vorzugsweise ist der Rest NRioRn kein eyclischer Rest. In in der Ri, R2, R4 und Rs wie in Formel II definiert sind und R12 eine Trifluormethylphenylgruppe ist.
Für Ri in Formel VII geeignet ist die Methylgruppe.
Für R2 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Für R4 und Rs besonders geeignet ist die Methylgruppe.
Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, solange sie stabile und vorzugsweise kristalline pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II und deren Salze bilden Solvate, die Hydrate, z.B. Monohydrate. Die Reduktion der Verbindung der Formel XV erfolgt im allg. durch katalytische Hydrierung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat, oder Äthylacetat bei niedrigem, atmosphärischem oder höherem Wasserstoffdruck. Im allg. sind 1-5 Atmosphären Wasserstoffdruck geeignet. Die Reaktion erfolgt im allg. bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 100°G, insbesondere 12 bis 80°C.
Die für diese Reaktion geeigneten Katalysatoren sind im allg. Übergangsmetalle, wie Palladium. 10 bis 30% Palladium auf Kohle ist geeignet.
Für Rs bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Besonders bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze,
(vi)
- NPwjqR^
einigen Verbindungen der Formel VI bedeutet der Rest NR10R11 eine Methylaminogruppe. Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel VI, in der der Rest NR10R11 ein Dimethylaminorest ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, in der R9 eine m- oder p-Trifluormethylgruppe ist.
Auch Verbindungen der Formel VII sind bevorzugt,
(vii)
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri und R2 Niederalkylgruppen sind, oder eines der beiden Ri und R2 Niederalkylgruppen sind, oder eines der beiden Ri und R2 eine Niederalkylgruppe und das andere Wasserstoff ist, kann eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der beide Ri und R2 Wasserstoffatome oder eines ein Wasserstoffatom und das andere eine Niederalkylgruppe ist, alkyliert werden. So kann man eine Verbindung der Formel II, worin beide Ri und R2H oder eines H und das andere Niederalkyl ist, mit einer Verbindung der Formel R1-Q1 und/oder R2-Q1, in denen Ri und R2 Niederalkylreste bedeuten und Qi eine durch eine nukleophile Gruppe leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzen. Im allg. wird so diese Reaktion jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führt. Für die Alkylierung besonders geeignet ist die Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man eine Verbindung der Formel II, in der Ri und/oder R2 Methylgruppen sind, aus ss einer Verbindung der Formel II, in der Ri und/oder R2 Wasserstoffatome sind, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetall-Katalysator, herstellen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht «0 extremen Temperaturen, wie —10 bis 120°C, insbesondere 10 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, im allgemeinen in einem herkömmlichen organischen Lösngsmittel.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II wirken auf das zentrale Nervensystem. Je nach 65 verabreichter Dosis verursachen einige Verbindungen der Formel II Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung.
Im allgemeinen werden Arzneipräparate, die als Wirkstoff eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte
0 - chp - ch2
1
5
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Verbindung enthalten an Menschen oral verabreicht; an eine parenterale Verabreichung ist ebenfalls gedacht.
Die Arzneipräparate werden im allgemeinen als Einzeldosis, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Briefchen, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, verabreicht. Diese Einzeldosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 200 mg Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach gewünschter Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 1 bis 600 mg täglich, z.B. 5 bis 200 mg täglich.
Soll das Arzneipräparat Appetitlosigkeit verursachen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg, insbesondere 2 bis 150 mg, verabreicht.
Als stimmungsveränderndes Präparat wird das Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg verabreicht.
Die Verbindungen der Formel XV sind wichtige Zwischenverbindungen beim erfindungsgemässen Verfahren. Man kann sie beispielsweise dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel XXI
10
mit einer Verbindung der Formel R3M umsetzt, in der M Lithium, Natrium, Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet und R3 wie in Formel II definiert ist, und anschliessend das Wasser abspaltet.
Die erste Stufe dieser Reaktion führt man in einem aproti-schen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durch. Die Wasserabspaltung erfolgt in herkömmlicher Weise unter Verwendung einer wässrigen oder alkanolischen Lösung einer Säure.
Die Verbindungen der Formel XXI können dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechende Verbindung der Formel XXII
(XXII)
O-Na in der Ri, R2, R4, Rs, X und Y wie in Formel II definiert sind,
Beispiele 1 bis 4
25 in der R4, Rs und Y wie in Formel II definiert sind, in herkömmlicher Weise veräthert, z.B. durch Umsetzen des Natriumsalzes bei Raumtemperatur in einer alkanolischen Lösung mit einer Verbindung der Formel Cl —X—NR1R2, in der X, Ri und R2 wie in Formel II definiert sind.
30 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.
R,
R«=^\v
- X - NR1R2
- X - NR1R.
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid Eine Lösung von 4,96 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylamino-äthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid in 75 ml Äthanol wird mit lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird mit Wasserstoff von 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur (etwa 18°C) hydriert, bis kein
Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird dann filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermin-45 dertem Druck entfernt. Man erhält 3,7 g der gewünschten Verbindung, Fp. 188-190°C.
Beispiel 2
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden Verso bindungen der Formel,
0CH2CH2N(CH3)2. HCl in der R folgende Bedeutung hat, hergestellt: R Fp.ÇC)
3-Chlorphenyl 158
4-Chlorphenyl 195-198 4-Methoxyphenyl 143-148
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6
R
Fp.(;C)
4-Fluorphenyl
156-158
4-Methylphenyl
201-202
4-Trifluormethylphenyl
201-203
3-MethoxyphenyI
160
2-Phenyläthyl
96
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl
211-212
2-Methoxyphenyl
211-213
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl
196
2-Furyl+)
188-193 (als Halbhydrat)
3,5 -Bis-trifluormethylphenyl
174-176
2-Methylphenyl
181-183
Phenyl
165-167
f) als Katalysator wird Platin auf Kohle verwendet
Beispiel 3
4-Benzyl-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-äthoxychroman-hydrochlorid Eine Lösung von 3,5 g 4-Benzyliden-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroraan-hydrochlorid in 75 ml Äthanol wird mit 0,3 g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 1 hydriert und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,1 g der gewünschten Verbindung, Fp. 150°C (Äthylacetat).
Unter genau denselben Bedingungen wird 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-chroman-hy-drochlorid, Fp. 151-152°C (Äthylacetat) hergestellt.
Beispiel 4
3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-(3-trifluor-
methylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Eine Lösung von 3,52 g l-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin in 50 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff von 1 Ätmosphäre Druck in Gegenwart von 0,65 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis das Gemisch keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl, das nach der Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther und Entfernen des Äthers als Hydrochlorid ausfällt, Fp. 206-208°C (Aceton). Ausbeute: 3,0 g.
In entsprechender Weise erhält man 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethyl-aminoäthoxy)-l-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid, Fp. 244,5-247°C (Aceton).
2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluor-methylphenyl)-chroman, 2,2-Dimethyl-7 -methylaminoäthoxy-4-(4-trifluor-methylphenyl)-chroman und 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-(3-trifluormethylphenyl)-chroman sowie deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind besonders bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen.
Beispiel 5
2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(4-trifluor-methylphenyl)-chroman-hydrochlorid 6 g 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid werden hydriert. Man erhält 3 g der gewünschten Verbindung, Fp 178-180°C (Aceton).
Unter genau den gleichen Bedingungen erhält man die entsprechende 4-(3-Trifluormethylphenyl)-Verbindung, Fp. 182—184°C.
Anstelle der N-Benzyl-Veibindung kann man als Ausgangsmaterial eine N-(4-Methoxybenzyl)- oder N-(4-Chlorbenzyl)-substituierte Verbindung verwenden.
20
Beispiel 6
7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-(4-phenyl)-chroman-hydrochlorid Eine Lösung von 0,5 g 7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-25 (4-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid und 0,1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in Äthanol wird bei einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert, bis die Reaktion vollständig beendet ist. Der Katalysator wird dann über Diatomeenerde abfilr-tiert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. 30 Man erhält die gewünschte Verbindung, Fp. 189-192°C (Äthylacetat/Aceton).
Im folgenden werden noch einige bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Ausgangsprodukten beschrieben.
35 1.2,2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chromen-7-ol
23,7 g Magnesium in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 141,3 g Brombenzol in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran, dann mit 34,5 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 40 48 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die Tetrahydrof uran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach 45 dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 26 g eines Öls, das über Siliciumdioxid mit Äther/ Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 14 g der gewünschten Verbindung.
so II. 2,2-Dimethyl-4-(3-trifluormethyl-
phenyl)-2H-chromen-7-ol 6,6 g Magnesium in 50 ml Äther werden mit 61 g 3-Brom-benzotrifluorid in 100 ml trockenem Äther, dann mit 17,4 g in 500 ml Äther suspendiertem 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol 55 versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden 2 Mal mit je 100 ml 2n Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter «o vermindertem Druck erhält man 25 g der gewünschten Verbindung, Fp. 102-106°C.
III. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-tri-fluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid 65 4,16 g Magnesium in 30 ml Äther werden tropfenweise mit 38,4 g 3-Brombenzotrifluorid in 70 ml trockenem Äther versetzt. Das Grignard-Reagens wird gerührt und nach Zugabe des Halogenids eine halbe Stunde am Rückfluss erhitzt. Das
7
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Gemisch wird dann tropfenweise mit 15,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 150 ml trockenem Äther versetzt. Das Gemisch wird in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die vereinigten sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das über 600 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 16,0 g eines weissen Feststoffes, der in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhält man 15,7 g des Hydrochlorids, Fp. 181-184°C.
Entsprechend werden Verbindungen der nachstehenden Formel hergestellt, in der R die folgende Bedeutung hat:
- CH2 - CH2 - N(CH3)2. HCl
R
Fp.(°C)
Phenyl
186-187
3-Chlorphenyl
193
4-Chlorphenyl
187-190
4-Methoxyphenyl
171
4-Fluorphenyl
154
4-Methylphenyl
161
2-Methoxyphenyl
191-193
3-Thienyl
203-206
3-Methoxyphenyl
146
2-Methylphenyl
212-214
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl
Phenyläthyl
144
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl
207
Nach diesem Verfahren werden 7-(N-Benzylmethylamino-äthoxy)-2,2-dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 170-174°C, und 7-(N-Benzyl-methy]anünoäthyl)-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 138-140°C, hergestellt.
IV. 4-Benzyliden-2,2-dimethyl-7-dimethyl-aminoäthoxy-chromanhydrochlorid 2,8 g Magnesium in trockenem Äther werden tropfenweise mit 27 g Benzylbromid in trockenem Äther versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, dann mit 15,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chorman-4-on tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rück-
20 fluss erhitzt, dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 10,6 g der gewünschten Verbindung, Fp. 224-225°C (Äthanol), die unter 10% des 2H-Chromen-Isomeren enthält.
Entsprechend werden 2,2-Dimethyl-7-dimethylamino-äthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyliden)-chroman-25 hydrochlorid und2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-2H-chromen-hydrochlorid hergestellt, die beide nach fraktionierter Umkristallisation aus Äthylacetat als 87prozentige reine Isomere anfallen.
30 V. 4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-7-dimethyl-
aminoäthoxy-2H-chromenhydrochlorid Eine Lösung von 13,5 g Dibrombenzol in trockenem Äther wird bei — 30°C unter dem Schutz von trockenem Stickstoff tropfenweise mit 28,6 ml einer 2,4 m n-Butyllithiumlösung, 3s dann mit 10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chro- ' man-4-on in trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen 40 werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 14 g eines orangefarbenen Öls, das über 420 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 chroma-45 tographiert wird. Man erhält 9,1 g des gewünschten Chromens, das in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff erhält man 9,35 g des Hydrochlorids, Fp. 182-186°C (Aceton).
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
OCH2CH^(CH5)2. HCl,
R
Fp.(°C)
4-Trifluormethylphenyl
197-199
3,5-Bis-trifluormethylphenyl sublimiert ab 154
2-Trifluormethylphenyl
198-200
VI. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(2-furyl)-2H-chromen-hydrochlorid Eine Lösung von 10 ml Furan in 15 ml trockenem Äther wird bei Raumtemperatur unter dem Schutz von trockenem Stickstoff mit 56 ml einer 2n n-Butyllithiumlösung versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, dann mit
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10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 40 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird wiederum 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Mal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 12,5 g eines Öls, das über 375 g Aluminiumoxid mit Äther/ Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 11,5 g eines Öls, das in trockenem Äther gelöst wird, Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff durch die Lösung erhält man 8 g des Hydrochlorids, Fp. 189-191°C (Äthylacetat).
VII. 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethylchroman-4-on Ein Gemisch von 86,28 g Kaliumcarbonat, 17,28 g Kaliumjodid und 20 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol wird mit 14,98 g N-Benzylmethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Aceton 2 Tage am Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das in Äther aufgenommen und mit In Natron und dann mit Wasser gewaschen wird. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 19,9 g der gewünschten Verbindung als Öl.
VIII. l-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin Eine Lösung von 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid, die aus 33,7 g (5 val) 3-Brombenzotrifluorid in 70 ml Tetrahydrofuran und 3,84 g (5,3 val) Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,83 g 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylamino-äthoxy)-l-tetralon in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrof uran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die Säurephase wird neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 8,26 g eines braunen Öls, das gemäss Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie ein Gemisch von Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukten ist. Nach der Chromatographie über 240 g Aluminiumoxid mit 25% Äther/75% Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) erhält man 3,74 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff, Fp. 57-59°C. Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 207-208°C.
Die Elution der Aluminiumoxid-Säule mit 50 % Äther/ 50% Ligroin gibt 2,48 g des als Ausgangsverbindung verwendeten Tetraions.
Unter genau den gleichen Bedingungen wird die entsprechende 4-TrifluormethylphenyI-Verbindung hergestellt.
IX. 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon
(a) 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralon Ein Gemisch von 20 g 6-Methoxy-3,3-dimethyl-l-tetralon,
50 ml 49%iger Bromwasserstoffsäure und 50 ml Eisessig wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einige Male mit Wasser, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19 g 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetraIon als schwachbraunen Feststoff in quantitativer Ausbeute. Ein Teil dieses Produkts wird aus Äthylacetat umkristallisiert, man erhält Iederfarbene Nadeln, Fp. 149,5-151°C.
(b) 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon Eine heisse Lösung von 19 g 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralon in 200 ml über Natrium getrocknetem Toluol wird mit 4,5 g (1,5 val) einer 80%igen Natriumhydriddispersion in Öl versetzt. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt und mit 11,82 g (1,1 val) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ml trockenem Toluol tropfenweise im Verlauf von 0,5 Stunden versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die Toluolphase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19,55 g der gewünschten Verbindung als gelben Feststoff. Ein Teil wird in das Hydrochlorid übergeführt, Fp. 207-209°C.
X. 7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-(4-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid Eine Lösung von 1,0 g 7-DimethyIaminoäthoxy-2-methyl-chroman-4-on in 25 ml trockenem Äther wird bei — 78°C unter dem Schutz von Stickstoff mit 8 ml einer 2n Phenyllithi-umlösung in einem Äther/Benzol-Gemisch versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden 2 Mal mit je 50 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die sauren Phasen werden mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das über 60 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin (Siedebereich 40 bis 60°C) als Eluiermittel im Verhältnis 3:1 chromatographiert wird. Man erhält nach dem Eindampfen ein klares Öl, durch das Chlorwasserstoff in Äther geleitet wird. Man erhält die gewünschte Verbindung, Fp. 135-145°C.
Pharmakologische Versuche Die appetitunterdrückende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch Verabreichung der Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung ihrer Nahrungsaufnahme bestimmt. In Tabelle I sind die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXIV zusammengestellt:
8
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
624110
(XXIV)
vT
IP
0 -
CHX
/ 3
CH/p - CH~ - N
2 2 Xr14
Tabelle I
Appetitunterdrückende Wirkung einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen
R»
Rj4
Dosis für eine 50prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme (mg/kg)
3—Cl
CH3
5
4-Cl
CHs
0,6
4—CHaO
CH3
3
3-CF3
CH3
23
4-CF3
CH3
10
H
CH3
4
4-CF3
H
18
3-CF3
H
32
KCl hergestellten Verbindungen die durch Reserpin induzierte Hypthermie bei Mäusen verhindert, untersucht. Tabelle II fasst die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXV zusammen.
(XXV)
/R16
CHp - N • HCl
Tabelle //
Dosis, bei der erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen im Reserpin-Hemmtest wirksam sind
R,5
Rh»
R17
Ris
R;y z
Dosis (mg/kg)
cm
CH3
4-CF3
CH3
CH3
0
10
CH3
CH3
4—F
H
H
CH2
1
CH3
CH3
H
CHs
CH3
CH2
4
CH3
CH3
H
CH3
CH3
0
1
CH3
CH3
3-CF3
CH3
CH3
0
0,3
C2H5
C2H5
H
CH3
CH3
0
3
Die stimmungsverändernde Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird anhand von Standard-Tests, wie dem Reserpin-Hemmtest, in dem die erfindungsgemäss
- CH0 -
B
Claims (5)
- 624110
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der Formel II, in der Ri ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, diesen Rest abspaltet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelII(II)-X-NR1R2sowie Salze derselben, worin X Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest oder Niederalkyl, R2 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, oder R2 mit Ri unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringes verbunden sind, R3 einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrroli-dyl- oder einen substituierten Phenylrest oder einen CH2R6-oder GHaGHßRö-Rest, in dem Ré ein Arylrest ist, R4 ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl und Rs ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XV25(XV)-X-NR1R230oder ein Salz derselben mit einem Reduktionsmittel, das befähigt ist, die Vinyl-Doppelbindung zu reduzieren, behandelt.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri und R2 Niederalkylgrup-pen sind oder eines der beiden Ri und R2 eine Niederalkyl-gruppe und das andere Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der beide Ri und R2 Wasserstoffatome oder eines ein Wasserstoffatom und das andere eine Niederalkylgruppe ist, alkyliert.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI(VI)O-CH2-CH2-NR10RI;Lsowie Salze derselben, worin R9 Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl, Rio ein Wasserstoffatom, Methyl oder Äthyl und R11 Äthyl oder Methyl ist, oder Rio und R11 mit dem Stickstoff zu einem Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morphoh'nrest vereinigt sind.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, sowie Salze derselben, worin R9Trifluormethyl, Rio ein Wasserstoffatom oder Methyl und R11 Methyl ist.In der GB-PS 1 357 633 sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Salze beschriebenCD0 - A^- NA^Aj in der Ai ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ai und A3 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist.Diese Verbindungen zeigen bis zu einem gewissen Grad eine die Stimmung verändernde Aktivität, sie sind jedoch nicht genügend wirksam.Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine bessere stimmungsverändernde Aktivität hat als die Verbindungen der Formel I und ausserdem bei höheren Dosen den Appetit unterdrücken.
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