DD215542A5 - Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinenInfo
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Derivaten mit psychotroper Wirkung. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-pyridazin-Derivaten der unten stehenden allgemeinen Formel, das darin besteht, ein in geeigneter Weise substituiertes 4-Ethoxycarbonyl-pyridazon mit Ammoniak zu behandeln, dann das erhaltene 4-Carboxamid-pyridazon mit Phosphoroxychlorid umzusetzen und schliesslich das 3-Chlor-4-cyano-pyridazin mit einem Amin der Formel H tief 2 N-Alk-N zur Reaktion zu bringen.
Description
Berlin, den 12. 06. 1984 AP C 07 D/ 259 679/0 63 462 11
Verfahren sur Herstellung von Pyridazin-Derivaten
,4er
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit psychotroper Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bereits seit einigen Jahren wurden Pyridazin-Derivate als Arzneimittel vorgeschlagen· In einer großen Zahl dieser Fälle handelt es sich um Substanzen mit einer Wirkung auf das kardiovaskuläre System, die insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Seltener hat man bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-inflaminatorische und analgetische Wirkung erwähnt. Schließlich beschreibt das französische Patent 2 141 697 eine Produktfamilie, die der allgemeinen Formel
' .1 .- :
Ar —V V— HH .-
entspricht, in der
- la
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; Ar ein aromatischer Rest ist; R0 eine Gruppe
bedeutet, worin η = 2 oder 3 ist und Y und Z eine niedere Alkylgruppe darstellen, oder
ein heterocyclisches Radikal bildet.
Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom lyp der Psychostimulanzien charakterisiert·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Pyridazin-Derivaten mit stärkerer psychotroper Wirkung, insbesondere mit höherem therapeutischen Koeffizienten·
Darlegung des Wesens der Erfindung . *
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridassin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Man hat ^etzt gefunden, daß die Einführung der Cyanogruppe in Stellung 4 des Pyridazine merklich die therapeutischen Eigenschaften dieser Produkte verbessert, im Vergleich zu den beschriebenen
- 2 ~ 63 462/11
Eigenschaften der gleichen Familie Pyridazine, die in Stellung 4 nicht oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, von denen dms bekannteste Beispiel Minaprin (Internationale Preibezeichnung) ist (Ar = CgH55, R1 = CHU, R2 = p-Morphölinefhyl)«
Daher hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-pyridazinen zum Gegenstand, die; der folgenden Formel I ent sprechen:: . . ' . ·. -./ / : ; '; :,·· - . ' . '.
R,
ER - Alk - N'T . (I)
in der
- einer der Substituenten R.. und Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und der andere Substituent Wasserstoff; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; eine durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfamylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe; eine durch einen der oben genannten Substituenten einerseits und durch ein Chloratom, ein Pluorat'om oder eine Methoxy gruppe andererseits disubstituierte Phenylgruppe; eiiie 1-Haphthylgruppe; eine 2-Iaphthylgruppe; eine 2-Thienylgruppe; eine 3-Thienylgruppe oder eine 3-Indolylgruppe bedeutet;
- Alk eine Ethylengruppe, eine 1,2-Propylengruppe oder eine 1,3-Propylengruppe ist; - ' . .
;- X Y/asserstoff darstellt und " '/.,
- Y Wasserstoff oder eine p-Hydroxymethy!gruppe bedeutet,
- 3 - 63 462/11
,X oder die Gruppe -ϊΓ auch eine 4-Morpholino- oder eine 3-0xo-
4-morpholiny!gruppe bezeichnet, sowie von ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen·
Der Vergleich der erfindungsgeraäßen Produkte mit Minaprin anhand von mehreren pharmakologischen Test, bei denen die psychotrope Wirkung festgestellt werden sollte, hat gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine vergleichbare mittlere oder niedrigere wirksame Dosis besitzen, als das. bei Minaprin der Fall ist, während ihre Toxizität deutlich niedriger ist. Folglich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen weitaus höheren therapeutischen Koeffizienten auf als Minaprin.
Daher hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zum Gegenstand, in der R-, R2, Alk, X und Y wie oben definiert sind, das durch das folgende Reaktionsschema dargestellt wird:
R2 COOEt R2 COrä
^ R1-// V-MH-
Y Y
(IV) ' Λ. (D
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, , daß man die folgenden Reaktionen durchführt:
a) Man behandelt ein geeignet substituiertes 4-Ethoxycarbonyl- - i} pyiMddzoa II mit Ammoniak, so daß das entsprechende 4-Carboxamid-
4 - 63 462/11
pyridazcm III erhalten wird. .
b) Man behandelt das 4-Carboxamid-pyridazon mit Phosphoroxychlorid, so daß das 3-Chlor~4-cyano-pyridazin IV erhalten wird·
c) Durch. Einwirkung des Amins HpH-AIk-N substituiert man das Pyridazin in Stellung 3» um zur Verbindung I zu gelangen·
In der ersten Stufe verwendet man eine wäßrige, konzentrierte Ammoniak-Lösung im Überschuß und führt die. Reaktion bei Umgebungstemperatur während 10 bis 15 Stunden durch·
Die zweite Stufe wird mit einem Überschuß an Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von ungefähr 80 C während mehrerer Stunden durchgeführt» Schließlich erfolgt die letzte Stufe durch Erhitzen der zwei Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Butanol·
Die Ausgangsprodukte sind allgemein bekannt· Diejenigen, die nicht bekannt sind, können leicht hergestellt v/erden, beispielsweise ausgehend von einem oo-Halogen-Keton der lOrmel A
R1 - C - CH - Hai .
1 I! I (A)
« 0 R2
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, 'durch Umsetzung mit Malonsäureethylester,. um das substituierte MaJLonat, der Formel B zu bilden " ' \
/25
R1-C-CH-CH ; ' (B)
1 Il I \ ·
0 R0
Diesem führt nach Behandlung mit Hydrazin zu dem Produkt der Pormel C . .·..,-.· · · '-. ..-; .'. ·. ' ... . . \ ' . / .
Jft \ [?Τ^^'*ί/"^ϊ\ t^i * ^?» rvj.. »j ν .-Via. f_ jr rj^jjv-ji,* iji . ^, ,
^äW^
- 5 ~ 63 462/11
COOC0H1- . ·.
(C)
das durch Dehydrierung, beispielsweise mit Hilfe von Brom in Essigsäure, das gewünschte Produkt II liefert·
Die Zwischenprodukte des erf indungsgeinäßen Verfahrens, die die oben genannten Formeln III und IV besitzen, sind dann neu, wenn mindestens einer der Substituenten R- und R2 etwas anderes als Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt.
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls, gemäß einem anderen ihrer Aspekte, die Verbindungen der Formeln III und IV ζνφ. Gegenstand, als neue Produkte und für die Verwendung als Zwischenprodukte·
Die Verbindungen der oben genannten Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen» .
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, äublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale oder rektale Verabreichung, können die Wirkstoffe der oben genannten allgemeinen FormelI in einheitlichen Verabreichungsformen, in Mischung mit klassischen1 pharmazeutischen Trägern, an Säugetiere, Menschen eingeschlossen, Äur.Behandlung von verschiedenen neurologischen und psychiatrischen ürkrankungen veraöreicht werden: Charakter·* und Verhaltensstörungen, neurologische und endogene Depressionen, Gedäcnnisstörungen, infantile Hyperkinese, Antismüs, sexuelle Insuffizienz; psychogänen Ursprungs·
Unter den geeigneten Einheitsformen zur Verabreichung muß man die Formen für die orale Verabreichung nennen,- wie Tabletten, Gele, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, und die Formen für die sublinguale und buccale Verabreichung, ebenso wiedi'e parenteralen Verabreichungsformen für eine subkutane, intramusku-
• — 6 — läre oder intravenöse Anwendung.
Um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten, kann die Wirkstoffdosis zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag schwanken»
Jede Einheitsdosis kann 1 bis 500 mg Wirkstoff in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trager- oder Füllstoff enthalten· Sie kann ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden·
Auaführungsb eiapiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken*
a) Phenacyl-malonsäureethylester
Man erhitzt 240,25g Malonsäureethylester, 138 g Kaliumcarbonat, 5 g Kaliumiodid und 154 g Phenacylchlorid in 2 1 wasserfreiem Aceton eine Nacht lang unter Rückfluß·
Hachdem die Mineralsalze abfiltriert wurden, dampft man das Filtrat bis zur Trockne ein und destilliert'anschließend den Überschuß an Malonsäureethylester unter vermin- ! dertem Druck (Druck: 0,5nbar, Temperatur: ungefähr 60 0O). v Der Destillationsrückstand wird über eine Kieselerde- ü Kolonne ohromatographiert, unter Verwendung einer Cyolohexan- gs Ethylacetat-Mischung (9/1) als Bluierungsmittel· Man erhält den erwarteten Ketoester in Form eines roten Öls, Aus- [ beute: 80,3 %·
bO 4-Ethoxyoarbonyl-6-phenyl-4t5"'dihydro-3-2H*»pyridazon Man löst 40,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts in
- 6a
70 ml absolutem Ethanol und fügt bei einer Temperatur von nahe 0 0C, tropfenweise und unter Rühren 7,25 g Hydrazin-Hydrat zu der Reaktionsmischung· Wenn das Reaktionsmedium wieder umgebungstemperatur er~
- 7 - 63 462/11
reicht hat, rührt man noch weitere 24 Stunden lang und filtriert den erhaltenen beige-farbenen Niederschlag, der dem erwarteten Pyridazinon entspricht» Das Piltrat wird mit 3,62 g Hydrazin-Hydrat behandelt. Nach 24 Stunden Rühren kann eine zusätzliche Menge an Pyridazinon filtriert werden» Die gleiche operation wird mit dem Filtra t noch einmal wiederholt.
Nach Reinigung mittels Passage über eine Kieselerde-Kolonne unter Verwendung einer Cyclohexan-Ethylacetat-Mischung (Vol/Vol: 1/1) als Eluierungsmittel erhält man die erwartete Verbindung mit einer Ausbeute von 37 %· ,
c) 4~Ethoxycarbonyl-6-phenyl-3~2H-pyridazinon Formel II R1 = C2Hc ; R2 = H
Man löst 9 g der unter b) erhaltenen Verbindung" in 2-00 ml Essigsäure und gibt anschließend 11,18 g Brom unter Rühren zu der Lösung» Nach Ablauf von 5 Minuten tritt eine Entfärbung der Mischung ein. Nach v/eiteren 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser, extrahiert anschließend mit Methylenchlorid und dampft die organische Phase bis zur Trockne ein· . ..·' '
Der Rückstand wird dreimal in Cyclohexan aufgenommen.Das erhaltene beige-farbene Pulver wird über eine Kieselerde-Kolonne chromatographiert, unter Verwendung einer Cyclohexan-Ethylacetat-Mischuiig (Vol/Vol: 1/1) als Eluierungsmittel. Das erwartete Pyridazinon wird mit einer Ausbeute von 51 % erhalten, Pp = 1500G,
Herstellung 2 bis B t -
Man arbeitet wie'i'in Herstellung 1 beschrieben, ausgehend von
^para-Chlorphenylclilormethylketoii, , . ^para-Pliiörphenylclilormethylketon.,
— 8 —
63 462/11
.ejU-Naphthylbrommethylketon, Cyclohexylchlormethylketon, 2,4-Dichlorphenylchlormethylketon, 3-Indolylchlormethylketon, 3-Thienylchlormethylketon,
durch Reaktion mit Malonsäureethylester, Kondensation mit Hydrazinhydrat und Dehydrierung mit Brom in Essigsäure, und erhält die in der Tabelle 1 aufgeführten Produkte der Formel· II.
Herstellung Nr.
Verbindung II
- ι
R2
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
8 I H
Man arbeitet wie in Herstellung 1 beschrieben, ausgehend von
4-Methoxyphenylchlormethylketon, 4-Hydroxyphenylchlormethylketon, 394-Dimethoxyphenylchlormethylketon, 4-Nitrophenylchlormethylketon, 3-Methylphehylchlormethylketon, Gyclopentylchlormethy!keton, 3-TrIfluormethylphenylchlormethylketon, 1-Phenyl-chlorethylketon, .
^'-Methylchlorbenzyiketon, üO-Chlorphenylac e t aldehyd,
durch Reaktion mit Malonsäureethylester, Kondensation mit Hydrazinhydrat und Dehydrierung mit Brom in Essigsäure, und erhält die in Tabelle 2. aufgeführten Produkte der Formel
- 10 -
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11
| Herstellung | H3C0- | R1 | y | Verbindung | II | R2 |
| 9 | OH · | Λ | H | |||
| ; 10 | H | |||||
H3G0 H3C0
12
02N
CH3
14
CP3
16
CH3
17
CH3
- 11 - 63 462/11
18 H
In der gleichen Weise erhält man, ausgehend von 4~lvlethylthiophenylchlormethylketon, 4-Methylsutfinylphenylchlormethylketon,
4-Methylsulfonylphenylchlormethylketon, ,
2-Naphthylchlormethylketon, ' 2-Thienylchlormethy!keton, 2-Chlorphenylchlormethylketon,
3-Chlorphenylchlormethylketon, '
3,4-DiohlorphenyIchlormethylket on, Cyclopropylchlormethy!keton, 4-Methylphenylchlorinethy !keton, 2-Methylphenylchlormethy!keton, 4-Trifluormethylphenylchlormethylketon, Gyclooctylchlormethy!keton, 4-Cyanophenylchlormethylketon, ^-Sulfamoylphenylchlorraethylketon, 3,4-Dihydroxyphenylchlormethylketon, ^-Acetoxyphenylchlormethylketon,
cc -Bromdesoxybenzoin,
die in der Tabelle 3 erwähnten Produkte·
fc„u#;t
- 12 -
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Herstellung Nr9
Verbindung II R1 R2
19
GH3S
20
CH3S0
21
CH3S02
22
24
Cl
25
Cl
26
Cl Cl
- 13
63 462/11
H3C
CH3
P3C
H-
H2HS02
HO
35
CH3000
36
- H - 63 462/11
6~Ph.enyl--3--o3co^2H-pyrida2in-4-car'boxamid Formel III R1 = C5H5; R2 = H
Zu 40 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung gibt man 2 g des in Herstellung 1 erhaltenen Produktsund läßt es unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine Nacht lang stehen. Man zentrifugiert den Peststoff und trocknet ihn, um das erwartete Produkt zu erhalten» Ausbeute 86 %j Fp > 3000C. .
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von den entsprechenden Ethoxycarbonyl-Derivaten und erhält die in der Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen der Formel III«
Beispiel Verbindung III
Er. R1 R2
- 15 -
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H3C0
10
Cl Cl
11
12
02ΪΓ
13
H3C
-Ib-
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Tabelle 4 (Portsetzung)
P3C
CP3
3-Chlor-4--cyano-»6-phenyl~pyridazin
Pormel IV
= C6H5
= H
Man löst 1,5 δ des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 20 ml Phosphoroxychlorid und erhitzt anschließend 5.Stunden lang auf 80 C, Dann gießt man die Mischung in 50 ml Wasser. Es erscheint ein Niederschlag, den man zentrifugiert und trocknet· Ausbeute: 58,3 %', Pp = 2060CV
Beispiel 19 bis 34
Man arbeitet v/ie in Beispiel 18 beschrieben, ausgehend von den entsprechenden Amiden der Pormel III und erhält die in der Tabelle 5 beschriebenen 3-Chior-4-cyano-pyridazine der Pormel IV*
- 17 -
63 462/11
Verbindung IV R1 R2 Schmelzpunkt oder Rf
| Nr. | 19 | Cl —^ | H | Chromatographie |
| 20 | H | Pp : 1700C | ||
| D- | ||||
21
H Chromatographie
22
O-H . Rf : 0,9 (Hexan-Ethylacetat)
23
H Pp: 152 - 154 C
24
H Rf: 0,4 (Hexan-Ethylacetat.
211)
25
H . Pp: 152°C
26 H3C0
H Pp: 196 - 198°C
Cl Cl-
H Pp: 204 - 2060C
- 18 -
63 462/11
P3C
H Pp: 231 - 232UC
| 29 | O23J- | H | Rf: 0,8 | (Hexan-Ethylacetat 211) |
| 30 | 1 H3C- | H | Pp: 191 | 0C |
| f | ||||
| y | ||||
H Rf: 0,7(Hexan-Ethylacetat Ί/1)
CP3
H . Rf: 0,8 (Hexan-Ethylacetät)
1/1)
Rf: 0,9 (Hexan-Ethyiacetat) 1/1, vol/vol)
Beispiel 35 .
3-(2-Morpholino-ethylaraino)-4-cyano^6-phenyl-pyridazin, Dihydro· ohlorid. SR 95191 ·." ' · . : .
- 19 - 63 .462/11
Pormel I R1 = C6H5 ; R2 = H ; Alk = '
Man löst 7»·3 S der chlorierten Verbindung von Beispiel 19 in 60 ml normal-Butanolund fügt 8 g N-(2-Amino-ethyl)-morpholin hinzu. Man erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß und gießt die Mischung anschließend in 1000 ml Wasser. Man extrahiert die organische Phase mit Ether und anschließend die etherische Lösung mit 1N-Schwefelsäure-LÖsung. Dann trennt man die wäßrige Phase ab, stellt sie mit Natriumhydroxid-Lösung alkalisch und extrahiert mit Ether«, Man trocknet die etherische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft anschließend das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne· Man erhält einen gelben Peststoff· Ausbeute 81,3 %; Pp = 1380C.
Man löst 6,8 g des oben erhaltenen Produkts in 100 ml wasserfreiem Methanol und leitet einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in wasserfreiem Ether auf. Es b.il det sich ein Niederschlag von 3-(2-tMorpholino-ethylamino)-4-cyano-6-phenylpyridazin-Dihydrochlorid, der zweimal in Isopropanol rekristallisiert wird, Pp = 1440C (Zersetzung).
Ausgehend von der Base kann man ebenso die folgenden Salze der ,gleichen Verbindung herstellen:
Monocitrat i Pp = 1810C Λ .
; - (wäflr. Ethanol)
. Diglutamät ' . ;. Pp s höher aJs 26O0C
. (wäßr. Ethanol) .; ,
Monohydr0Chlorid Pp = 2300C,
Monofumarat : Pp = 2040C (Aceton) Monoraaleat Pp = 1680C (Aceton) ,
20 63 462/11
Beispiele 36 bis
Man arbeitet wie oben beschrieben und erhält durch Reaktion des entsprechenden chlorierten Derivats der Formel IV mit N-(2-Aminoethyl)-morpholin die in der Tabelle 6 beschriebenen Verbindungen der Formel I·
Tabelle CN
NH - CH2CH2 - N
\_y
Beispiel Code-Nr· Nr» des Produkts SR
R1 R2 Salz oder Base Schmelzpunkt (0C)(Lösungsmittel)
95276 A
H Dihydrochlorid 135 - 140 (Zersetzung)
95306
Base 208
95294
H Dihydrochlorid 130 - 140
(Zersetzung Isopropanol) . ;
95331 A
H pihydrochlorid 168 (Zersetzung)
- 21 63 462/11
Tabelle 6 (Fortsetzung)
42632 A
Gl C1-/V H
Fumarat (2/3) 183-185 (Acetone) mit 0,5 H2O
.Cl
95324 A
H Dihydrochlorid (Isopropanol)
95274 A H Dihydrochlorid (Methanol)
42595 A H3C0
H Pumarat (1/1) 240 - 242 (Acetone)
44 42638 A G1_/q\_- H Maleat (1/1) 240 - 242 (Acetone)
42692
H Base 184 ,(Isopropanol)
46'. '· 95323 A · 02H
Dihydrochlorid
260
(Zersetzung)
47 42639
H Base 150 (Isopropanol)
22 -
63 462/11
48 95330 A
F3C
H Dihydrochlorid 278 Base 159
49 95328
CF3
H Base 129
50 95071 A
Monohydrochlorid
"210
(ZerSatzung)
51
95329
H Base 205 (Methanol)
Man arbeitet wie in Beispiel 35» jedoch unter Abänderung der verv/endeten Amin-Verbindung, und erhält ausgehend von den verschiedenen 3-Chlor-pyridazinen die in der Tabelle 7. aufgeführten Verbindungen der Formel I
Beispiel Code-Nr. ITr. SR :.
R2 ·^
Base oder Salz, Schmelzpunkt 0C
95290 A
H (CH2)2\ - M2 -- : Dihydrpchlorid
95291 A
•WH-qH2CH20H Dihydrochloride ΓΙ 100-110
ν (hygroskopisch)
- 23 -
63 462/11
54 95332 A
Dihydrochlorid 124 (Zersetzung)
55 95292 A
H CH2-CH-CH3
Dihydrochlorid
\ / 135-140 .
(Zersetzung)
56 42633
(CH2)2 -HH2
Base
200-202
(Ethanol)
.3- |2-(3-uxo-morpholino)-ethylaminoj -4-cyano-6~phenyl-pyridazin, Hydrochlorid, SR 95327 A '
Formel I
; R2 = H; Alk = (CH2), = - N O
O"
a) Zu der Lösung von 3 g der Verbindung 95291-A (Beispiel 53) in 54 ml Dichlormethan gibt man die Lösung von 4,2 g Natriumhydroxid in .54 ml Y/asser und kühlt anschließend unter Rühren auf eine Temperatur von -50C bis -10°C· Dann gibt man langsam 1,17 g Chloracetylchlorid hinzu, läßt die Temperatur auf 200C ansteigen und rührt 15 Stunden lang bei dieser Temperatur» Man trennt die organische Phase ab und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein· Man erhält einen gelben Feststoff, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet* ' ,· ·
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ti) Man löst das oben erhaltene Produkt in 27 ml wasserfreiem Methanol und fügt anschließend eine Lösung von Hatriummethylät hinzu, erhalten durch Reaktion von 0,24 g Natrium mit 27 ml wasserfreiem Methanol» Man erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß und dampft bis zur Trockne ein» Dann nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn mit EthyIacetat0 Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein. Man reinigt das Produkt mittels Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne unter Eluierung mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (8/2, vol/vol·).
Man erhält ein blaß-gelbes öl (1,5 g)· Dieses Öl löst man in Methanol und leitet einen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas ein» Dann dampft man bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in einem Minimum an Methanol auf·. Man gibt wasserfreien Ether hinzu und zentrifugiert den Niederschlag des Hydrochlorids, Fp = 128°C·
Beispiel 58 : .
Als Beispiel für eine gälenische Zubereitung kann man Gele angeben, die enthalten:
Wirkstoff 50 mg
Aerpsil 0,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
. Stärke STA RX 1500 48 mg
. . ,'. 100 mg
Die psychotrope Wirkung einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung, nämlich der Verbindung SR 951ST (Beispiel 37), wurde, in drei pharmakologischen Tests im Vergleich zu Minaprin, einem viel verwendeten Antidepressivum, ermittelt, '
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Verzweiflungs-Verhalten
Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g gemäß der durch PORSOLT (Archives Internationales de Pharinacodynamie, 1977» 327-336) beschriebenen Methode durchgeführt.
'..»'
.'Das Prinzip dieses Tests ist das folgende: Wenn eine Maus in einen mit Wasser gefüllten, engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, nach Ablauf von 2 bis 4 Minuten wird sie unbeweglich und treibt auf dem Bauch, den Rücken gekrümmt, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur einige notwendige Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten. Das ist die sogenannte Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)·
Einige psychotrope Mittel, insbesondere die Antidepressiva, ver- ; längern die Zeit, während der sich die Maus sträubt.
Es wurde das folgende Versuchsprotokoll gewählt; Die zu untersuchenden Produkte werden 1 Stunde vor dem Test, i.p. verabreicht. Für den Test werden die Tiere in einen engen Behälter (10 χ 10 χ 10 eingebracht, bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser gefüllt, das eine Temperatur von 24°C + 20C besitzt. Die Tiere werden β Minuten lang in dem Wasser belassen und man mißt die Zeit, wo die Tiere zwischen der zweiten und der sechsten Minute unbeweglich bleiben. Je kürzer diese Zeit ist, desto wirksamer ist. die Substanz» .
Jede Substanz wurde an einer Gruppe von 10 Hausen untersucht. Die Resultate sind der Mittelwert von mindestens zwei Experimenten·
Dieser Test, beschrieben durch GOURET (Journal de pharmacologie · Paris 1973, 4 (D, 105-128), wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 g + 1 g durchgeführt· Das Reserpin verursacht 1 Stunde nach seiner intravenösen Verabreichung eine Ptosis; einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen·
26 ~ 63 462/11
Es wurde das folgende Versuchsprotokoll gewählt: Die zu untersuchenden Substanzen werden i» p· verabreicht. Das Reserpin wird gleichzeitig auf intravenösein Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabfolgt» 1 Stunde nach Verabreichung des Reserpins stellt man die Anzahl der Tiere fest, die keine Ptosis zeigen.
Dieser Test wurde an Gruppen von 10 Mäusen durchgeführt, die Resultate werden ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Experimenten,
Rotations-Verhalten *
Dieser Test wurde beschrieben von PROTAIS und KoIl. in Journal de phärmacologier 1976, 7, 251-255·
An weiblichen Mäusen Charles River CDI mit einem Gewicht von 20 bis 24 g wurde zuvor eine einseitige Läsion des Striatums durch stereotaxische Injektion von 6-Hydroxydopamin in einem Verhältnis von 8 μβ pro Tier durchgeführt· Eine Woche nach dieser Operation wurde das Produkt auf intraperitonealem Weg an Gruppen von 7 Mäusen verabreicht· Dann wurde die Anzahl der Umdrehungen innerhalb von 2 Ilinuten festgestellt, und zwar 1 Stunde nach der Verabreichung des Produkts·
Die zur Läsion ipsilateralen Rotationen werden positiv, die contralateralen negativ gezählt. Die algebraische Summe der Rotationen für eine Gruppe behandelter Tiere wird mit derjenigen der Kontrolltiere verglichen, die nur den Trägerstoff (physiologisches Serum) erhalten hätten· I .. :; ; . ' .
Akute Töxizität .' ' ,
Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in steigender Dosierung an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht. Die durch die untersuchten Produkte hervorgerufene Mortalität wurde während der auf die Verabreichung folgenden 24 Stunden registriert*
- 27 -
63 462/11
Ausgehend von den erhaltenen Resultaten bestimmt man für jedes der untersuchten Produkte die letale Dosis 50, das heißt, die Dosis, die den Tod von 50 % der untersuchten Tiere verursacht
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt.
Verbindung
Toxizität Weg i.p· DL 50
Ptosis zu Reserpin. Weg i.p·
Verzweiflungs verhalten, Weg i.p·
Rotationsverhalten i.p·
SR 95191
250 mg/kg
3,9 mg/kg
5 mg/kg:-26
0,1 mg/kg:- 60 2 mg/kg:-107
Minaprin
63 mg/kg
5 mg/kg
5 mg/kg:-31 %
0,125mg/kg:- 53 2 mg/kg:- 82
Iminaprin
89 mg/kg'
2,4 mg/kg
10 mg/kg:-38 $++
mg/kg:- 6
++: P^O1I Test von Student n„s·: nicht, signifikant
In der gleichen Weise wurde die psychotrope Wirkung von zwei weiteren repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ermittelt, nämlich den Verbindungen SR 95274 A (Beispiel 42) und SR 95294 A (Beispiel,382» an zwei der obigen Pharmakologie-Tests: dem Rotations-Verhalten und dem Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptösis. Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle 9 aufgeführt, ebenso wie die Toxizität'dieser auf intraperitonealem Weg unter den wie,oben gezeigten Bedingungen verabreichten Produkte·
- 28 -
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| Produkte | oxizität /eg i.p. | Test des Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis Weg i.p, | Rot at ionsverhalten bei der Maus (Weg i.p.) |
| SR 95274 A | DL50 )300 mg/kg | DE50 =2,6 mg/kg | 0,5 mg/kg - 60 % χ 2 mg/kg - 82 % χ |
| SR 95294 A | ""«so :'' =10 mg/kg | 0,5 mg/kg - 74 % x 2 mg/kg - 92 % χ | |
| Minaprin | DL50 = 63 mg/kg | DE50 =5 mg/kg | 2 mg/kg - 82 % χ |
χ ρ<0,01, Test von Student
Claims (2)
- -ze63 462/11Erfindungsanspruch . 'β Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-pyridazinen der allge meinen Formel Iin der- einer der Substituenten R- und Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und der andere Substituent Wasserstoff; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine CycIoalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; eine durch ein H alogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfinylgruppe- mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfaniylgruppe monosubstituierte Pheny!gruppe; eine durch einen der oben genannten Substituenten einerseits und durch ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe andererseits disubstituierte Phenylgruppe; eine 1-üaphthy!gruppe; eine 2-Itfaphthylgruppe; eine 2-Thienylgruppe; eine 3-Thieny!gruppe oder-eine 3-I^dQ!yigruPPe bedeutet; ;- Alk eine Eth^iengruppe,; eirle 1,2-Prppylengruppe odfr- eine ' 1 >3T-Pr<Dpyleii.gruppe ist; V ;-:-:. V ..' ' ' : ': :, ; V ' : '""' ^- X Wasserstoff darstellt und .;- Y Wasserstoff oder eine ß-Hydroxymethylgruppe bedeutet,x ·.· ·-. ·.·. . ·'oder die Gruppe -U^ auch eine 4-Korphölino- oder eine 3/-0xo-4-inorpholinylgruppe bezeichnet-,, sowie ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht,63 462/11a) ein geeignet substituiertes 4-üthoxycarbonyl-pyridazon der Formel IIOEtO (II)so mit Ammoniak zu behandeln, daß das 4-Carboxamid-pyridazon der Formel IIIR2 COEEi2 .(III)erhalten wird,das erhaltene 4-Carboxamid-pyridazon mit Phospiioroxychlorid zu behandeln, um das 3-Chlor~4~cyanp-pyridazin der Formel IVCNzu erhalten, . ; ' :c) das genannte 3~Chlor-4i-cyano-pyridazin mit dem Amin der Formel H2N - Alk - N^* zur Reaktion zu "bringen, um dieVerbindung der Formel I zu bilden, .wobei die Radikale R-, R2, X und Y in den oben genannten Formeln II und IV wie vorstehend definiert.sind, und die erwähnte Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umzuwandeln·- 31-63 4-62/11Verfahren nach.Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der Formel II ausgehend von einemck-Halogenketon derFormel A 'Ii•0-CH- Hai(A)in.der Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, durch Reaktion mit Malonsäureethylester hergestellt'werden,, um das substituierte Malonat der Formel B§ -1COOC2H5 - Q - CH - CH
- ,2 ^COOC2H5(B)zu bilden, das dann durch Umsetzung mit Hydrazin "eyelisiert wird, um die Verbindung der Formel CCOOC2H5(C); ;zü" erhalten, die anschließend dehydriert wird, um die gewünschte :V/Verbindung der Formel II zix/bilden·iiffi?3sW-.;;;.iliiSBii
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