CH621329A5 - - Google Patents

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CH621329A5
CH621329A5 CH270775A CH270775A CH621329A5 CH 621329 A5 CH621329 A5 CH 621329A5 CH 270775 A CH270775 A CH 270775A CH 270775 A CH270775 A CH 270775A CH 621329 A5 CH621329 A5 CH 621329A5
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CH
Switzerland
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formula
carbon atoms
alkyl
compounds
hydrogen
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Application number
CH270775A
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English (en)
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Bola Vithal Shetty
Telfer Lawson Thomas
Original Assignee
Pennwalt Corp
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Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of CH621329A5 publication Critical patent/CH621329A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze. Diese Verbindungen' io weisen eine analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Wirksamkeit auf.
Die neuen Verbindungen haben die folgende Formel
6
R
15
R~
25
2 1
R (XII)
N
\
(X)
R
/
CH-CH0-N
l< \3
R R
worin R2, R3, R4, R5 und Re in Anspruch 2 definiert sind und R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IX mit einem Säurehalogenid der Formel RJX oder einem Säureanhydrid der Formel (R^aO umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 erhaltenen Verbindungen der Formel IX zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin bedeuten:
R2' und R3' jeweils Wasserstoff,
30 R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
Rs und R8 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
35 Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel XII sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden im britischen 40 Patent Nr. 1 023 718 (1960) beschrieben. Sie weisen die folgende Formel auf
45
50
X/°r1 /
\CH-CH2-N
HCZ- (CH_) -N I 2 n
CZ ZC
CH- CH0
l 2 | 2
(CH0) -CH_ 2, q 2
/ \
R
(X)
55
\
60
worin R2, R3, R4, R5 und Rß in Anspruch 3 definiert sind und R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IX mit einem Säurehalogenid der worin R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen bedeutet, zwei benachbarte Reste Z eine Doppelbindung bilden und der dritte Substituent Z Wasserstoff ist, n 2-6 bedeutet und q 1,2 oder 3 ist. Diese Verbindungen können als Appetit-Zügler verwendet werden.
Im U.S. Patent Nr. 3 652 589 sind Verbindungen der folgenden Formel beschrieben
65
5
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(Cii2'n
R,
R.
10
°H R2
fCH2N(R3
(IX)
worin Q-Cj Alkyl oder Phenylniederalkyl ist, R2 und R3 Cj-Ce-Alkyl, Phenylniederalkyl oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholino- oder Pyrrolidinoring bedeuten, R4 Hydroxy, Halogen oder Nieder-alkanoyloxy ist und n 0,1 oder 2 bedeutet.
Diese Verbindungen weisen eine analgetische Wirkung auf.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R2' und R3' Wasserstoff bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl-cyclohexanon der Formel
(I)
worin bedeuten:
15 R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- Morpholino-, Piperazino-, Phenylpiperazino- oder Pyrrolidino-Rest oder eine 3 bis 6 Methylgruppen enthaltende Ringstruktur,
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 30 Formel IX ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl--cyclohexanon der Formel
20
25
mit einer Organozinkverbindung der Formel X
I
R4-CHCN/Zn worin X Halogen bedeutet, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel
35
40
(I)
45 mit einer Organozinkverbindung der Formel
X O
I il
R4-CH-COR/Zn
50
worin R einen Kohlenwasserstoff bedeutet, kondensiert unter (XI) Bildung einer Verbindung der Formel
55
und in diesem Nitrii den Cyanorest zur Gruppe -CH2NH2 reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre 60 Säureadditionssalze überführt.
Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
65
°v
CHCOR
(V)
und den erhaltenen Ester der Formel V direkt zum Alkohol der Formel
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6
(VII)
CH CH2 OH
R
R / (X)
l f-CH2-\
4 —3
R R
reduziert, diesen Alkohol der Formel VII mit einem Sulfonyl-halogenid der Formel
R7 S02 Cl worin RT Aryl, Ci-Cg-Alkyl oder CFS ist, zum Sulfonsäure-ester der Formel
R~
R
15 überführt werden, worin R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, indem man die Verbindung der Formel IX mit einem Säurehalogenid der 20 Formel R1X oder einem Säureanhydrid der Formel (R1)20 umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Im nachfolgenden Fliessschema A sind die erfindungsge-mässen Umsetzungen schematisch dargestellt.
25
(VIII)
umsetzt; der durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin die Verbindung der Formel
,5
30
35
40
OH
./
R
(IX)
R
ergibt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
In diesem Verfahren ist die direkte Überführung des Esters der Formel V in den Alkohol der Formel VII beschrieben. In einem weiteren Verfahren hydrolysiert man zuerst den Ester der Formel V zur freien Säure und reduziert dann die freie Säure zum Alkohol der Formel VII.
Die Verbindungen der Formel IX können in Verbindungen der Formel
45
50
55
60
65
Fliessschema A
«-* r-
H «
H 0«-W->0
H O
,> CS
O M M
o s
M « * / v vo o U —Ä N ' rv* *o
Pi Pi Pi
X H
a r>
\
tü
u
« a o u— «
VD o U —— P5 CN ' n* vo V y
„>b —->Ó
O
Ci
^ CN m
«
H
Pi Pi
H
Pi
\ /
Pi
»-••
3
CS
a
H
0
\
' Pi te «SI»
O
U— pi
X = Halogen (z.B. Cl, Br, J) R = Kohlenwasserstoff R1 = Alkanoyl (1 bis 8 Kohlenstoff atome) R7 = Aryl, Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffatome) oder F3C
7
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und sie können in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen, als oder in analgetisch, lokalanästhetisch oder antiarrhythmisch wirksamen Arzneimitteln verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze analgetische, lokalanästhetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll.
In den oben angegebenen Formeln gehören zu den Alka-noylsubstituenten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und ihre verzweigtkettigen Analogen, z.B. Pivalyl und a-Me-thylpropionyl.
Zu den Alkylsubstituenten (R2, R3, R4) gehören monovalente Reste, wie Äthyl, Propyl, Butyl und andere geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl.
Wenn R2 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Aminstruktur bilden,
handelt es sich bei dem dabei erhaltenen heterocyclischen Rest z.B. um Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Phenyl-piperazinyl und dgl. Zu den Alkenylresten gehören z.B. Allyl, Butenyl und dgl. Zu den Alkoxysubstituenten gehören bei-5 spielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dgl.
Zu den Säureadditionssalzen gehören solche, wie sie mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie anderen bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren, er-io halten werden können.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Aminocyclohexanole nach den in den folgenden Beispielen angegebenen Syntheseschemata hergestellt, welche die zur Herstellung der neuen Zubereitung angewendeten erfindungs-i5 gemässen Verfahren erläutern. In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung lediglich erläutern sollen, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, beziehen sich die in Prozent angegebenen Konzentrationen (z.B. 10% H2S04) auf Gew.-%, die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf 20 MoI.-% und die Temperaturen (z.B. die Reaktionstemperaturen, Schmelzpunkte und dgl.) sind in °C angegeben.
Beispiel 1
Herstellung von l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenyl-25 cyclohexanol
Syntheseschema:
Herstellung der 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propionsäure (I) 100 g 2-PhenyIcyclohexanon und 111g Äthyl-2-brom-propionat wurden in 225 ml Benzol und 225 ml Toluol gelöst.
65 Es wurden 38,4 g frisch aktivierter Zinkstaub zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die heftige Reaktion, die sofort nach Beginn des Kochens unter Rückfluss einsetzte, wurde mit einem Eisbad gemässigt. Nach-
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8
dem die anfängliche Reaktion vorüber war (nach etwa 5 Minuten) wurde die Mischung 1% Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zu 1000 ml eiskalter 10%-iger Schwefelsäure zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt und der rohe Ester wurde durch 3-stündiges Kochen unter Rückfluss in einer Mischung aus 360 ml Methanol, 1080 ml Wasser und 225 ml einer 50%igen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Das Hydrolysat wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, um das nicht-umgesetzte 2-PhenyIcycIohexanon zu entfernen.
Die wässrige Lösung wurde angesäuert und das Produkt wurde mit Chloroform daraus extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, wobei 116,5 g der Säure (I) zurückblieben. Nach der Umkristallisation von I aus 800 ml Cyclohexan erhielt man 110 g Produkt, F. 128 bis 130°C.
Herstellung von 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propanol (II)
Eine Lösung von 61 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propionsäure (I) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml Äther zugetropft. Nach 2%stündigem Kochen unter Rückfluss wurde die Mischung auf 5°C abgekühlt und nacheinander mit 140 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser behandelt. Die Aufschlammung wurde filtriert, der Rückstand auf dem Filterpapier wurde gut mit Äther gewaschen, der mit dem Filtrat vereinigt wurde, und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung blieben 57 g Produkt (II) zurück, F. 89 bis 93°C.
Herstellung von 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propyl--p-toluolsulfonat (III)
Eine Lösung von 57 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propanol (II) in 350 ml Pyridin wurde mit 72 g p-Toluol-
sulfonylchlorid behandelt und die Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie in 1500 ml kaltes Wasser gegossen und das Produkt wurde in Chloro- ' form extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter 5 Chlorwasserstoffsäure plus Eiswasser und schliesslich in einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter Vakuum erhielt man 79 g Produkt (III), F. 100 bis 105°C.
10
Herstellung von l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2--phenylcyclohexanol (IV)
Eine Lösung von 18 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propyl-p-toluolsulfonat (III) und 15 ml Piperidin in 150 ml 15 Dimethylsulfoxid wurde 5 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Die Lösung wurde dann zu 1000 ml Wasser zugegeben und mit n-Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, wo-20 bei 14,1 g Produkt zurückblieben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Äther- oder Hexanlösung der freien Base hergestellt. Das Salz wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Produkt (IV) erhalten wurde, F. 239 bis 240°C.
Beispiel 2
Herstellung von l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol
30
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, wobei jedoch die 15 ml Piperidin durch 15 ml Pyrrolidin ersetzt wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 14,1 g, F. 253 bis 253,5°C (Hydrochloridsalz).
35
Beispiel 3
Herstellung von 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-2-methyl-äthylamin
40 Syntheseschema:
25
CH3CHBrCN Zn
UAIH*
OH
\n~au3
9*2
NH£
15,9 g 2-Phenylcyclohexanon und 9,9 ml 2-Brompropio-nitril wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 7,3 g frisch aktivierter Zinkstaub zugegeben. Die Mischung wurde auf 8°C abgekühlt und es wurden 0,3 g HgCl2 zuge-60 geben. Die Temperatur stieg unter Eisbadkühlung auf 32°G an. Als die Temperatur zu fallen begann, wurde das Eisbad weggenommen und es wurde mit dem Erwärmen begonnen. Die Reaktion wurde bei etwa 70°C wieder schwach exotherm. Nachdem die Anfangsreaktion vorüber war, wurde die Mi-65 schung 15 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und zu 300 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Eis zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und nach dem Waschen der dabei erhaltenen Lösung und nach
9
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dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 20 g eines halbfesten braunen Materials.
Das oben erhaltene Material wurde in 400 ml Äther und 100 ml n-Hexan gelöst, filtriert und zu 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther zugetropft. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluss wurde die Mischung auf —5°C abgekühlt und nacheinander mit 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde basisch gemacht und das Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, wobei etwa 8,7 g Rohprodukt zurückblieben, das zwei geometrische Isomere plus geringe Mengen an Verunreinigungen enthielt. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silicagel voneinander getrennt, wobei man 3,5 g des Hauptisomeren und 1 g des Nebenisomeren (das in geringerer Menge vorhandenen Isomeren) erhielt. Es wurde ein Cyclohexylsulfamatsalz des Hauptisomeren hergestellt, F. 98 bis 100°C.
Beispiel 4
Aufspaltung der d,£-2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)--propionsäure in ihre optischen Antipoden
Die erhaltenen optisch aktiven Alkohole und Ester konnten aus der als Zwischenprodukt erhaltenen optisch aktiven 2-(l-Hydroxy-2-aryl-cyclohexyl)-propionsäure hergestellt werden, die ihrerseits hergestellt wurden durch Aufspaltung der entsprechenden d,^-Säure in ihre optischen Antipoden.
Eine Lösung von 263 g Dehydroabietylamin in 810 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 230 g d,^-2-(l-Hy-droxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure in 800 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit 365 ml Wasser getrübt und dann mit 185 ml Methanol wieder klar gemacht. Die Lösung wurde 24 bis 48 Stunden lang bei 8°C aufbewahrt, dann filtriert und der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen, wobei das Waschwasser getrennt von der Mutterlauge gesammelt wurde.
Die in Aceton unlösliche Fraktion wurde dreimal aus einer Methanol/Wasser-Mischung (40 ml siedendes Metha-nol/g zum Auflösen des Salzes, danach 6 ml Wasser/g Salz zugegeben zu der gekühlten Methanollösung) umkristallisiert. Nach jeder Umkristallisation wurde das kristalline Salz abfiltriert und mit einer Methanol/Wasser (5/l)-Mischung gewaschen. Die Ausbeute an aufgetrenntem Salz betrug 82 g, [a] = + 5,4° (c = 1, CH3OH). Bei weiteren Umkristal-lisationen dieses Salzes erhielt man keine weitere Änderung der optischen Drehung.
Das Salz wurde mit verdünntem Natriumhydroxid zersetzt und das freie Amin wurde in Chloroform extrahiert. Die gelöste Säure wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 37 g Säure zurückblieben, [ce] ^ = - 196° (c = 1, CHC13).
Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation und der ersten Umkristallisation wurden miteinander vereinigt und das Methanol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Salz wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 165 g Salz erhielt, [ce] = + 79° (c = 1, CH,OH). Dieses Salz wurde in 8500 ml Methanol gelöst, abgekühlt, mit 3900 ml Wasser verdünnt, mehrere Stunden lang gerührt und filtriert. Nach der Entfernung des Methanols aus der Mutterlauge und nach dem anschliessenden Filtrieren und Trocknen des Salzes erhielt man 81 g des teilweise in die optischen
Antipoden aufgespaltenen Materials, [a] = +89,1° (c = 1, CH3OH).
Die teilweise in die optischen Antipoden aufgespaltene (+)-Säure wurde wie oben für die (^)-Säure angegeben erhalten, wobei man 32 g Produkt erhielt, [a] = + 103° (c = l, cHcy.
Beispiel 5
Herstellung von (—)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)~ -2-phenylcyclohexanol
Die Herstellung dieser Verbindung war bis auf die letzten vier Stufen (I->II-»III-»IV) mit derjenigen in Beispiel 2 identisch, wobei diesmal jedoch anstelle der d,^-Säure (I in Beispiel 2) (—)-2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure und anstelle von Piperidin Dimethylamin bei der Reaktion III->IV des Beispiels 2 verwendet wurden. Der freie Amino-alkohol hatte die optische Drehung: [a] = — 5,1°, (c = 1, CHC13).
Beispiel 6
Herstellung von (+)-l-(2-Dimethylamino- 1-methyläthyl)--2-phenylcyclohexanol
Das Verfahren war identisch mit dem in Beispiel 5 angewendeten Verfahren, wobei diesmal jedoch anstelle der (—)--2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure die (+)-2-(l--Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure verwendet wurde. Der freie Aminoalkohol hatte die folgende optische Drehung: [a] = + 4,3° (c = 1, CHC13).
Beispiel 7
Herstellung von (—)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)--2-phenylcyclohexylacetat
8 g (—)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol in 65 ml Chloroform wurden auf 0°C abgekühlt und bei < 5°C wurden 2,7 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformlösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und mit weiteren 3,0 ml Acetylchlorid bei < 5°C behandelt und erneut sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach der Entfernung des Lösungsmittels blieben 3,9 g eines Öls zurück, das sofort kristallisierte. Es wurde bei 50°C aus 30 ml n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 5,7 g Produkt, F. 63 bis 66°C. Die optische Drehung war folgende: [a] = - 76,7° (c = 1, chci3).
Beispiel 8
Herstellung von (+)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl--2-phenylcyclohexylacetat
Das Verfahren war identisch mit dem in Beispiel 7 angewendeten Verfahren, wobei diesmal jedoch anstelle von (—)--l-(2-DimethyIamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol das (+)- l-(2-Dimethylamino-1 -methyläthyl)-2-phenylcyclo-hexanol verwendet wurde, und das Produkt wurde als Hydrochloridsalz isoliert durch Ausfällung mit gasförmigem Chlorwasserstoff aus einer Ätherlösung des freien Amins, F. 150 bis 153°, optische Drehung [a] 2r'l — + 29,1° (c = 1,
chci3).
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621329
10
Beispiel 9
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2--phenylcyclohexanol-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 3,6 g l-(2-Dimethylamino-l-methyl-äthyl)-2-phenylcyclohexanol in 30 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 3,6 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wurde geimpft und nach ein paar Minuten mit 75 ml trockenem Äther verdünnt, wobei man 5 g Rohprodukt erhielt, das aus 50 ml Aceton umkristallisiert wurde unter Bildung von 4,2 g Produkt, F. 140 bis 142°C.
Beispiel 10
Herstellung von l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat-hydrochlorid
Eine Lösung von 6,6 g l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2--phenylcyclohexanol (Beispiel 1) in 150 ml Benzol wurde mit 11,5 ml Methyllithium (2-molar in Äther) behandelt, y2 Stunde gerührt, es wurden weitere 1,5 ml Methyllithiumlösung zugegeben, dann wurden 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zu 400 ml Wasser und 50 ml konzentriertem NH4OH zugegeben und mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid (Trockensäule) chromatographiert und man erhielt 3 g Produkt, welches in das Hydrochloridsalz überführt wurde unter Bildung von 2,9 g, F. 155 bis 159°C.
Beispiel 11
Herstellung von l-(2-Allylmethylamino-l-methyläthyl)-2--phenylcyclohexylacetat
1-(2-Allylmethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Allylmethylamin ersetzt wurde. Ausgehend von 12 g Allylmethylamin und 30 g des Tosylats (Verbindung III) erhielt man 5,9 g Produkt.
Beispiel 12
Herstellung von l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclo-hexanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Äthyl-2-brompropionat durch Äthylbromacetat und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man aus 60 g 2-Phenylcyclohexanon und 62 g Äthylbromacetat 20 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-essigsäure F. 122 bis 125°C; 19 g der Säure ergaben 13,4 g
2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)äthanol, F. 105 bis 108°C; 13,2 g des Alkohols ergaben 15,4 g rohes 2-(l-Hydroxy-2--phenylcyclohexyl)äthyltosylat, das 10,5 g l-(2-Dimethyl-aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol, F. 64 bis 66°C, lieferte.
Beispiel 13
Herstellung von l-(2-Diallylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat
1-(2-Dially lamino-1 -met hyläthyl)-2-phenylcy clohexanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Diallylamin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 37 g 2-(l-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-propyl-p-toluolsulfonat und 30 g Diallylamin 16,2 g Produkt.
Beispiel 14
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2--(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-(p-Methoxyphe-nyl)cycIohexanon und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurden. Dabei erhielt man aus 128,7 g 2-(p-Methoxy-phenyl)cyclohexanon (das nach bekannten Verfahren hergestellt wurde) und 121,8 g Äthyl-2-brompropionat 196 g rohes Äthyl-2-( l-hydroxy-2- [p-methoxyphenyl] cyclohexyl)propio-nat; aus 196 g Äthyl-2-(l-hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclo-hexyl)propionat erhielt man 50 g rohes 2-(l-Hydroxy-2-[p--methoxyphenyl]cyclohexyl)propionsäure; aus 50 g 2-(l-Hy-droxy-2-[p-methoxyphenyl]cyclohexyl)propionsäure erhielt man 54,6 g rohes 2-(l-Hydroxy-2-[p-methoxyphenyl] cyclo-hexyl)propanol. Das rohe 2-(l-Hydroxy-2-[p-methoxyphenyl]-cyclohexyl)propanol wurde in das Tosylat überführt und (nach dem Verfahren des Beispiels 2) mit 125 ml Dimethylamin behandelt unter Bildung von 44 g der rohen Base, die in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol umkristallisiert wurde unter Bildung von 33,5 g Produkt, F. 245 bis 246°C.
Beispiel 15
Herstellung von l-(l-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol-hydrochlorid
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Morpholin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 75 g 2-(l-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-propyltosylat und 120 ml Morpholin 59,3 g des Hydrochloridsalzes, F. 278°C.
Beispiel 16
Herstellung von l-(l-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat-hydrochlorid
Das 1 -( 1 -Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclo-hexanol-hydrochlorid (Beispiel 15) wurde in die freie Base überführt und unter Verwendung von 14 ml Acetylchlorid und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 90 Stunden mit Acetylchlorid behandelt. Das Produkt wurde mit NaOH behandelt unter Bildung der Base, die in Äther gelöst und mit HCl-Gas angesäuert wurde unter Bildung von 10,7 g Produkt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 176,5 bis 177,5°C hatte.
Beispiel 17
Herstellung von l-(l-Methyl-2-[4-phenyl-l-piperazinyl]-äthyl-2-phenylcyclohexanol
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch 1-Phenylpiperazin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 73 g 2-(l-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)propyltosylat und 57 g 1-Phenylpiperazin 51 g Rohprodukt, das aus Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung eines Produktes, das bei 219 bis 220°C schmolz.
Beispiel 18
Herstellung von l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenyl-cyclohexylacetat-sulfät
Das l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexa-nol-hydrochlorid (Beispiel 2) wurde mit NaOH in die freie Base überführt und in Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde unter Anwendung einer Reaktionszeit von 6 Stunden mit 10 ml Acetylchlorid behandelt. Das HCl-Salz wurde in die freie Base überführt und 7 g der Base wurden
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mit 7 ml Schwefelsäure in Äther behandelt unter Bildung des Sulfatsalzes, das aus 20 ml Isopropanol und 50 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert wurde unter Bildung von 3,1 g Rohprodukt. Das Sulfatsalz (7,5 g) wurde aus 40 ml Isopropanol und 200 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert unter Bildung von 7 g Produkt, F. 154 bis 154,5°C.
Beispiel 19
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2--(p-methoxyphenyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid
10 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-phenyl)-cyclohexanol (Beispiel 14) wurden bei einer Reaktionszeit von 8 Stunden mit 20 ml Acetylchlorid behandelt. Das rohe HCl-Salze wurde aus 25 ml Isopropanol und 125 ml Äther umkristallisiert und man erhielt 3,5 g Produkt, F. 190 bis 192°C.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das Piperidin durch Methylamin ersetzt wurde. Nach diesem Verfahren erhielt man aus 47,5 g 2-(l-Hydroxy-2--phenylcyclohexyl)propyl-p-toluolsulfonat und 80 ml Methylamin 28,5 g Base, die in das Hydrochloridsalz überführt wurde unter Bildung von 26,5 g Produkt, F. 225 bis 226°C.
Beispiel 20
Herstellung von l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-tolyl-cyclohexyl-
acetat
Das Verfahren des Beispiels 12 wurde wiederholt, wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-m-TolylcycIo-hexanon ersetzt wurde. Nach diesem Verfahren erhielt man aus 10,2 g 2-m-Tolylcyclohexanon 4,4 g rohe l-(l-Hydroxy--2-m-tolylcyclohexyl)essigsäure, die reduziert wurde unter Bildung von 2,0 g 2-(l-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)äthanol, F. 50 bis 55°C; 2,5 g des 2-(l-Hydroxy-2-m-tolylcyclohexyl)-äthanols ergaben 2,5 g rohes 2-(l-Hydroxy-2-m-tolylcyclo-hexyl)äthyltosylat, das 2 g rohes l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2--m-tolylcyclohexanol ergab. Nach der Acetylierung dieser Verbindung erhielt man 2,0 g Produkt.
Beispiel 21
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2--(p-hydroxyphenyl)-cyclohexanol
7,2 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-phenyI)-cyclohexanoI-hydrochlorid (Beispiel 14) wurden zu einer Lösung von 8,5 g einer 50% igen Natriumhydriddispersion in 130 ml Dimethylformamid mit 12,4 g Äthanthiol zugegeben. Die Mischung wurde 9 Tage lang bei 100°C gehalten, abgekühlt, mit 2 Volumenteilen Wasser und einem Volumenteil einer gesättigten NH4C1-Lösung verdünnt und 5mal mit Äther extrahiert. Der Äther wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde mit Benzol/azeotrop behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und aus 45 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,4 g Produkt erhalt, F. 189 bis 191°C.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von l-(2-Di-methylamino-1 -methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)cyclohexanol wurden 51g Äthanthiol in 50 ml Dimethylformamid zu 35,5 g 50%igem Natriumhydrid in 500 ml Dimethylformamid zugetropft. Dazu wurden 31,8 g l-(2-Dimethylamino-l-me-thyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)cyclohexanol-hydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde dann für die Destillation vorbereitet. Die Destillation wurde so lange fortgesetzt, bis die Temperatur 140°C erreicht hatte. Die Mischung wurde 5J/£ Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt,
zu 2 Volumenteilen Wasser und 1 Volumenteil NH4CI zugegeben und mit 700 ml und 4 X 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt, es wurde etwas Äther zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und man erhielt 24,7 g Produkt, F. 189 bis 191°C.
Beispiel 22
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hy-droxyphenyljcyclohexylacetat-hydrochlorid a) 2-(p-Benzyloxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-1 -methyl-äthyl)-cyclohexanolhydrochlorid
5,6 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxy-phenyl)-cyclohexanol (Beispiel 26) in 50 ml Dimethylformamid wurden mit 3,8 g Benzylchlorid und 6 g Kaliumcarbo-nat behandelt und 3 Stunden lang bei 90°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 200 ml Wasser zugegeben und es wurde mit 7 X 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 65 ml Äthylacetat gelöst und mit HCl-Gas angesäuert unter Bildung von 5,7 g Produkt, F. 253 bis 254°C.
b) 2-(p-Benzyloxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyl-äthyl)-cyclohexylacetat
11,3 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-l-(2-dimethylammo-l-me-thyläthyl)-cyclohexanol-hydrochlorid wurden mit 140 ml Chloroform und 26 g Kaliumcarbonat gerührt. Es wurden 6,5 ml Acetylchlorid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde getrocknet. Die Chloroformlösung wurde 6 Stunden lang mit 6,5 ml Acetylchlorid und 26 g Kaliumcarbonat gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 14 g Rohprodukt.
c) l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid
14 g 2-(p-Benzyloxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyl-äthyl)-cyclohexylacetat in 200 ml Essigsäure wurden unter Verwendung von 5 g Pd/C bei 3,52 kg/cm2 (50 psi) kataly-tisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit verdünnter NaOH gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 75 ml Isopropanol gelöst und mit HCl-Gas angesäuert unter Bildung von 11,2 g Produkt, F. 218 bis 219°C.
Beispiel 23
Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethyl-amino-l-methyläthyl)-cyclohexanol-p-toluolsulfonat
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal das 2-Phenylcyclohexanon durch 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)cyclohexanon und das Piperidin durch Dimethylamin ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man aus 15 g 2-(3,4-Di-methoxyphenyl)-cyclohexanon 14,4 g rohe 2-[2-(3,4-Dimeth-oxyphenyl)-l-hydroxycyclohexyl] propionsäure, die 13 g rohes 2- [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -hydroxycyclohexyl] propanol ergab, das 21 g rohes 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-hydroxy-cyclohexyllpropyltosylat ergab, das mit 38 ml Dimethylamin behandelt wurde unter Bildung von 12,2 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyläthyl)cyclohexanol. 4,9 g der Base wurden durch Zugabe von p-ToluolsuIfonsäure in Aceton zu einer Acetonlösung der Base in das p-Toluolsulfo-nat überführt, wobei 3,9 g Produkt erhalten wurden, F. 196 bis 197°C.
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Beispiel 24
Herstellung von [2-( 1 -Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propyl]-trimethylammonium-p-toluolsulfonat
10 g 2-(l-Hydroxy-2-phenyIcycIohexyI)propyI-p-toIuol-sulfonat (Verbindung III in Beispiel 1) in 75 ml Äthanol wurden mit 15 ml Trimethylamin 54 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann 7 Stunden lang in einer Druckflasche auf 75°C erhitzt, eingeengt und es wurden 125 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde geimpft und der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen unter Bildung von 6,5 g Produkt, F. 85 bis 87°C.
Beispiel 25
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phe-nylcyclohexylacetatmaleat a) l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid
160 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propyl-p-toluol-sulfonat (Verbindung III des Beispiels 1) wurden in 1200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Eine Lösung von 160 ml Dimethylamin in 240 ml Dimethylsulfoxid wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden lang bei 65 bis 70°C gerührt. Die Mischung wurde in 8 Liter Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 11 trockenem Äther gelöst und (unter Kühlen unter 20°C) mit einer Lösung von 18 g HCl-Gas in 100 ml Äther angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung von 119 g Produkt, F. 250 bis 251°C.
b) l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl~ acetatmaleat
119 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclo-hexanol-hydrochlorid wurden in die Base überführt, die in 960 ml Chloroform gelöst wurde. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurde eine Lösung von 36,2 ml Acetylchlorid in 290 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, in einem Rotationsverdampfer zur Trocke eingedampft und der Rückstand wurde mit 21 Äther geschüttelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet, in 1,5 1 Wasser gelöst, mit 10%igem NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer Lösung von 76,7 g Maleinsäure in 192 ml absolutem Äthanol und 960 ml Äther behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf 0°C abgekühlt und filtriert unter Bildung von 108,5 g Rohprodukt, das 2mal aus Isopropanol (4 ml Lösungsmittel/g Salz) umkristallisiert wurde, wobei in jedem Falle die Kristallisationsmischung über Nacht auf 10°C abgekühlt wurde, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Dabei erhielt man 54,8 g Produkt, F. 171,5 bis 172,5°C.
Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss erhaltenen 2-Aryl-cyclohexanol-Verbindungen Die neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin und dgl. als Ver-gleichsanalgetika verwendet wurden, sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefasst. Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen.
Die Analgetika wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, «Journal Pharmacology Expt. Therap.» 107, 385, 1953, und/ oder der Phenylbenzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al, «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.» 95, 729,1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Analgetikums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei'wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (EDS0) zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere beeinflusst. Die Schmerzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgetikum die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines Analgetikums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phenylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckungen ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann die ED50 errechnet werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt; je niedriger der ED50-Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgetikum.
Eine Abänderung des ursprünglich von Irwin beschriebenen Verfahrens («Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation», Herausgeber J. H. Nodine und P. E. Siegler, Seiten 36 bis 54, Philadelphia, Year Book Med. Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitäbständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen. Da sich die genannten aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetika näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die neuen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetika eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lokomotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetika verwendet (K. E. H. Stockhaus und J. E. Villarreal, 32. Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington, D. C., Februar 1970, Seite 6890 des Protokolls).
Die neuen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegengesetzter Richtung unter Verminderung der Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen, dass die neuen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetika darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht.
Die lokalanästhetische Aktivität der genannten Verbindungen wurde bestimmt anhand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und aufgrund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der
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folgenden Tabelle zusammengefasst. Die wirksamste Verbindung, das l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclo-hexylacetatmaleat (Hauptisomeres) lieferte Ischiasblockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidokain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauerten. 5
Tabelle i
Chemischer Name
Analgetische Tests ED50 ED50
Heizplatte PBQ3
P.O.2 I.P.2 P.O. S.C.2
lokalanästhetische Aktivität l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-propionat-maleat (Hauptisomeres)
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-maleat (Hauptisomeres)
l-(2-Dimethylamino-l-methyIäthyl)-2-phenylcyclohexa-nol-p-toluol-sulfonat l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-hydrochlorid
(+)- l-(2-Dimethylamino-1 -methyläthyl)-2-'phenylcyclo-hexyl-acetat
(—)-1 -(2-Dimethylamin/o- l-methyläthyl)-2-phenylcyclo-hexyl-acetat l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol
1 -(2-Allylmethylamino-1 -methyläthyl)-2-phenylcyclo-hexylacetat l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-cyclohexylsulfamat l-(2-Diallylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat
1-(2-DimethyIamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-phenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyl-äthyl)-cyclohexanol-p-toluol-sulfonat
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyl-äthyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
1 -( 1 -Methyl-2-pyrrolidinioäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetatsulfat l-( 1 -Methyl-2-[4-phenyl-1 -piperazinyI]äthyl)-2-phenyl-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid l-(l-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-hydrochlorid
1 -( l-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydro-chlorid l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxyphe-nyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid l-(l-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-cyclohexylsulfamat
>100 >40 40 10
56
32
100
20
56 >100
~ 60
>100
16 >100
—100
> 30
> 30 >100
> 30
>100
3,8
30
30
16,5
2,15 30
30
> 10
> 3
> 30
> 100 =* 30
> 100 > 30
10
5,9 > 100 40 56,2
> 30
>100 >30
> 100 > 30
>100 >100
>30 >10
+
+ + + + +
+ + + + + + + + + + +
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14
TABELLE I (Fortsetzung)
Chemischer Name
ED50 Heizplatte P.O.2 I.P.2
Analgetische Tests
P.O.
ED50 PBQs S.C.2
lokalanästhetische Aktivität l-(2-Methylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexanol l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
Kontrollversuch Morphin
Kontrollversuch Meperidin
18 81
1,8
5,8
> 30
>100
> 10
> 30
> 100 > 100 2,6 0,5
18 1,7
+ + + +
(1) ED50 - mittlere wirksame Dosis mg/kg.
(2) P.O. - orale Verabreichung (3) PBQ - Phenylbenzochinon-
Schmerzstreckungsmethode I.P. - intraperitoneale Verabreichung S.C. - subkutane Verabreichung
Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durch Ouabain erzeugten Arrhythmie. Bei dieser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg (i. v.) der untersuchten Verbindung vorbehandelt. Dem Tier wurden dann 15 [ig/kg Ouabain (i. v.) verabreicht, danach folgten Dosen von 10 ixg/kg Ouabain in 15 Minuten-Abständen (die letzte Ouabain-Dosis konnte weniger als 10 p-g/kg betragen), bis eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 Minuten
20 lang andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i. v.) der Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 Minuten aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylokain (i. v.) verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden. Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 Minuten durch die Testverbindung 25 aufhörte, wurde der Zeitraum, währenddessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle II angegeben. Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten _30 der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde."
TABELLE II
Chemischer Name
Quabain-
menge
(Hg/kg)
Menge der
Testverbindung
(mg/kg)
Arrhythmieumkehrzeit (Min.)
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-
acetat-hydrochlorid (Hauptisomeres) 85 4
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol-
p-toluolsulfonat 88 4
l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol 100 5
1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid 80 5
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyl-
äthyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid 70 5
l-(l-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 140
30
5 5
30 30
eine Vorbereitung mit 10 mg/kg verhinderte die Arryhthmie l-(l-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 95 5
Kontrollversuch Lidokain 60-130 1-2
5
1-3

Claims (4)

  1. 621329
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoalkyl-2-5 -aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel
    R~
    10
    , (XII)
    R
    15
    N
    OH
    ./
    R
    (IX)
    R
    XR3
    ?HCH2%3
    worin bedeuten:
    R2' und R3' jeweils Wasserstoff,
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
    R5 und RG einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl-cyclohexanon der Formel worin bedeuten:
    20 R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8
    Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino-, Mor-pholino-, Piperazino-, Phenylpiperazino- oder Pyrrolidino-25 Rest oder eine 3 bis 6 Methylgruppen enthaltende Ringstruktur,
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
    R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 30 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl-cyclohexanon der 35 Formel
    (I)
    40
    45
    (I)
    mit einer Organozinkverbindung der Formel X O
    mit einer Organozinkverbindung der Formel
    X 50
    R4-CHCN/Zn R4-CH-COR/Zn worin X Halogen bedeutet, kondensiert unter Bildung einer worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, kondensiert
    Verbindung der Formel .5
    55 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    ,6
    60
    (XI)
    65
    (V)
    OH
    CHCOR
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl--2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel r
    und in diesem Nitrii den Cyanorest zur Gruppe -CH2NH2 reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoalkyl-2--aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel worin R7 Aryl, Q-Cg-Alkyl oder CF3 ist, zum Sulfonsäure-ester der Formel
    .6
    55
    R"
    R
    60
    0H
    (IX)
    ./
    R
    (VIII)
    CHCH.N' „
    i„ 2 V
    R
    65
    umsetzt; der durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin die Verbindung der Formel
    621329
    4
    Formel R*X oder einem Säureanhydrid der Formel (RI)20 umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    OH
    (IX)
    CHCH_N' ,
    i„ 2 V
    ergibt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    3
    621329
    und den erhaltenen Ester der Formel V direkt zum Alkohol worin bedeuten:
    der Formel R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8
    Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff -5 atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino-, Mor-pholino-, Piperazino-, Phenylpiperazino- oder Pyrrolidino-Rest oder eine 3 bis 6 Methylgruppen enthaltende Ringstruktur,
    (VII) R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen io und
    R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze 15 und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, da-reduziert, diesen Alkohol der Formel VII mit einem Sulfonyl- durch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss halogenid der Formel Anspruch 2 eine Verbindung der folgenden Formel
    R7 S02 Cl
    CH-CH^rOH
    worin R7 Aryl, Cj-Cg-Alkyl oder CFa ist, zum Sulfonsäure-ester der Formel
    R"
    20
    25
    (VIII)
    30
    CHCOR
    (V)
    herstellt, diese zur freien Säure hydrolysiert, die freie Säure dann zum Alkohol der Formel umsetzt; der durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin die Verbindung der Formel
    35
    40
    (IX) 45
    (VII)
    ÇH-CHr0H
    reduziert, diesen Alkohol der Formel VII mit einem Sulfonyl-halogenid der Formel
    R7 S02 Cl
    50
    ergibt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltenen Verbindungen der Formel IX zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4306097A (en) * 1977-09-13 1981-12-15 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
FR2472559A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives du 1-aminomethyl 2-phenoxy cyclohexanol, procede d'obtention, application en therapeutique et compositions les contenant
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4739079A (en) * 1980-09-19 1988-04-19 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) * 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4371720A (en) * 1980-09-19 1983-02-01 Pfizer Inc. 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
JPS57122041A (en) * 1981-01-21 1982-07-29 Suntory Ltd Phenylclohexane derivative
US4847414A (en) * 1981-10-19 1989-07-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and intermediates thereof
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
EP0134889B1 (de) * 1983-08-19 1987-11-11 Pennwalt Corporation Cyclohexancarbonsäuren und deren Derivate als Mittel gegen Arrhythmie
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4760146A (en) * 1986-02-18 1988-07-26 Pennwalt Corporation Cyclohexene carboxylic esters and amides as antidysrhythmic agents
US5248830A (en) * 1989-08-24 1993-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones
AU2023292A (en) * 1991-02-11 1992-09-15 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
RU2470011C2 (ru) 2007-05-31 2012-12-20 Сепракор Инк. Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2586512A (en) * 1948-09-15 1952-02-19 Searle & Co Cyclohexyl-amino-alcohols
US2680115A (en) * 1949-01-28 1954-06-01 Maurice L Tainter Substituted tertiary-aminoalkyl carbinols
US2656386A (en) * 1951-02-24 1953-10-20 Upjohn Co Aminoethylhydrocarbonoxycyclohexenes
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols

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JPS50157342A (de) 1975-12-19
DK83575A (de) 1975-09-05

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