DE2624570A1 - Mehrkernige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Mehrkernige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2624570A1
DE2624570A1 DE19762624570 DE2624570A DE2624570A1 DE 2624570 A1 DE2624570 A1 DE 2624570A1 DE 19762624570 DE19762624570 DE 19762624570 DE 2624570 A DE2624570 A DE 2624570A DE 2624570 A1 DE2624570 A1 DE 2624570A1
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD S C H M ITT-N I LS O N PATENTANWÄLTE
MONCHEh- 40. ' 1· Juni 1976
C FMENSS ι RASSF ΓΟ
TELEFON M 50 57
TELEQRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 688
L 083 C (J/vdB/gs) B. 164
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, England
"Mehrkernige Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Beanspruchte
Priorität: 3. Juni 1975 - Großbritannien - Nr. 24005/75
Die Erfindung betrifft neue mehrkernige Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der BE-PS 83I 939 sind u.a. pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel (0)
(0)
0 - X -
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beschrieben, in der X ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe bedeutet, A, ein Wasserstoff atom oder einen Alkj/lrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, A? für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Tolyl- oder die Benzylgruppe steht oder Ap zusammen mit dem Stickstoffatom und A, einen 5--* 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet, A-, ein Arylrest ist und A2, und A^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Es sind jetzt andere Verbindungen gefunden worden, die eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit diesen Verbindungen und auch mit deren Zwischenprodukten zu ihrer Herstellung.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge mehrkernige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
ρ (ι)
0-CH2-CH-CH2-NR1R2
in der
X ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-
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Stoffatomen ist.oder zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R1 einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet, R^ für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-.oder Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
Rh ein aromatischer Rest ist,
R1- und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze.
Gewöhnlich betrachtet man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, als pharmakologisch wirksame Verbindungen, während die entsprechenden Verbindungen, bei denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sind.
Zweckmäßigerweise ist der Rest R, ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder die Äthylgruppe. Vorzugsweise ist R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Der Rest R2 ist geeigneterweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder bildet zusammen mit dem Rest R, und dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest. Vorzugsweise ist Rp die Methyl- oder Äthylgruppe oder bildet zusammen mit R, eine Piperidino-,.Morpholino-, Pyrrolidino- oder eine Piperazinogruppe. Besonders bevorzugt steht für die Methylgruppe.
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Zweckmäßigerweise ist der Rest R-, ein Wasserstoff atom.
Der hier verwendete Ausdruck "aromatischer Rest" bedeutet die Naphthylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, welchletzterer wiederum die Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wie Fluor-, Chlor- oder Jodatome, oder Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Cyano-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Άthylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Carboxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylthiogruppen.
Zweckmäßigerweise ist der Rest R1, der Phenylrest, der Naphthylrest oder ein durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest.
Geeigneterwexce sind beide Reste R1- und Rg Methylgruppen. Besonders bevorzugt steht X für ein Sauerstoffatom.
Besonders geeignete Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II);
R1O
6 0 9 8 5 2/1G 9 1
-CH0-CH-CH9-N 2 2
und deren Salze, wobei
R' ein V/asser st off atom oder die Methyl- oder die Äthylgruppe
R einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
7 zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R' einen 5- oder öglledrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet,
η
R-7- ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe darstellt und R für die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen raonosubstituierten Phenylr.est steht.
•7
Zweckmäßigerweise ist der Rest R' ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Der Rest R ist zweckmäßigerweise die Methyl- oder Ä'thylgruppe oder bildet zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R' eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder eine Piperazinogruppe.
Vorteilhafterweise ist R^ ein Wasserstoffatom.
Bevorzugt steht der Rest R für die Phenyl- oder 2-Naphthylgruppe oder einen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-,· Methoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest.
Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen vorteilhaft sind, stellen solche der allgemeinen Formel (III)
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(in)
0-CH2CHOH-CH2 - Z
oder deren Salze dar, In der
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy- oder die Trifluormethylgruppe ist und Z die Methylamino-, Dimethylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder die N-Methylpiperazinogruppe bedeutet.
Insbesondere ist der Rest R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder die Trifluormethylgruppe. Besonders bevorzugt ist die Trifluormethylgruppe, insbesondere vienn sie in der 3-Stellung steht.
Weiterhin steht in bevorzugter Weise ein Wasserstoffatom für den Rest R .
Vorzugsweise ist 2 die Methylamino- oder die Dimethylaminogruppe,
Weitere, besonders geeignete Gruppen von Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen vorteilhaft sind, umfassen solche der allgemeinen Formell (IV) und (V)
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(IV)
0-CH2CHOH-CH2- Z
0-CH2CHOH-CH2- Z
wobei Z die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Zweckmäßigerweise ist Z die Methylamino- oder die Dimethylaminegruppe. .
Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen, die zur Herbeiführung von Appetitlosigkeit vorteilhaft sind, sind solche
der allgemeinen Formel (Vl)
(VI)
0-CH2CHOH-CH2 Z"
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12
in der R ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe ist und Z die Methylamino- oder besonders bevorzugt die Dime-
12
thylaminogruppe bedeutet. Vorzugsweise steht R für eine Trifluormethylgruppe in der 4-Stellung.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen in der 4-Stellung des Chromankernes ein ChiralitätsZentrum. Die bevorzugten Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen die gleiche Konfiguration bei der 4-Stellung wie das (-)-2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylamino-äthoxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-chroman-hydrochlorid.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ölsäure, Glutaminsäure, GIukonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, so lange sie stabile und vorzugsweise -kristalline, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemaßen Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen und deren Salze bilden Solvate, wie Hydrate, z.B. Monohydrate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken auf das zentrale Nervensystem ein. Je nach der verabreichten Dosis verursachen einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung bei Säugern.
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Demgemäß betrifft die Erfindung ferner Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel gekennzeichnet sind.
Gewöhnlich werden die Arzneimittel vorliegender Erfindung an Menschen oral verabreicht, doch kann auch eine parenterale Verabreichung erwogen werden.
Die gebräuchlichsten Dosierungsformen sind Einzeldosierungen, ζ.Έ. als Tabletten, Kapseln oder Sachets, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Eine derartige Einzeldosis enthält gewöhnlich 0,5 bis 250 mg, vorzugsweise 2,5 bis 125 mg, Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach der gewünschten Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener am Tage 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff.
Soll das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Herbeiführung von Appetitlosigkeit dienen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 2 bis 150 mg verabreicht. Wenn die Arzneimittel nach vorliegender Erfindung zur Veränderung der Stimmung dienen sollen, z.B. als Antidepressivum, ist es möglich, daß sie als feste Einzeldosis verabreicht werden, die 0,5 bis 50 mg Wirkstoff, z.B. 1 bis 25 mg Wirkstoff, enthält.
Die vorteilhafte appetithemmende Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung kann durch eine orale Verabreichung der betreffenden Verbindung an hungernde Ratten bestimmt und in Form einer Verminderung der Futtermittelaufnahme gemessen werden. Die Ergeb-
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ο- 10 -
nisse, die mittels Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
0-CH2 - "CH - CH2 - N. HCl
erhalten worden sind, sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Agpetithemmende Wirkung_einiger_Verbindungen der Erfindung
R13 Rl4 ungefähre Dosis in mg/kg, die zu
einer 50prozentigen Verminderung
einer Futtermittelaufnahme führt!
j
3-CF3
H		 CH3
CH3
CH3 		3,0
18
3,6
Die wertvolle stimmungsverändernde Wirkung der Verbindungen vorliegender Erfindung kann mittels Standardtests, wie dem Reserpin- Vorbeugungs test, bestimmt werden, der die Fähigkeit der Verbindungen zeigt, eine bei Mäusen durch Reserpin hervorgerufene Untertemperatur zu verhüten. Die Ergebnisse werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
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ο -
CH2 -
OH
CH
(VIII)
2 \
HCl
R-,
erhalten, die in der Tabelle II angegeben sind.
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Tabelle II
Dosis, bei der einige Verbindungen der Erfindung beim Reserpin-Vorbeugungstest bei Mäusen wirksam sind
16
17
ungefähre
erforderliche Dosis
in mg/kg
Mindestdosis in mg/kg, bei der der Tod eintritt
L3 CH,
CH
4-CF,
CH, H
H H
CH3 3
C2H H
NCH3 H
10
0,3
1
1
0,3
0,03
0,1
■ loo
100 30
900 300
300 900 100
300
Der LD50-Wert der Verbindung 7-(2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman-hydrochlorid liegt bei einer oralen Verabreichung der Verbindung an Mäuse über 100 mg/kg.
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Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der der Rest FU ein Wasserstoffatom ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin HNR1R2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
in der X, R2,, R1- und Rg die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Eine solche Umsetzung kann bei beliebigen, nicht extremen Temperaturen, z.B. bei -2O0C bis 1200C, durchgeführt werden,obwohl ganz allgemein Raumtemperatur oder schwach erhöhte Temperaturen, z.B. 12 bis 80°C, für gewöhnlich, am zweckmäßigsten sind.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, durchgeführt .
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
Ein eng verwandtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R, ein Wasserstoffatom ist, besteht in der Umsetzung eines Amins der allgemeinen For
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" 14 " 2824570
HNR,Rp mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) R.
(X)
0-CH2-CHOH-CH2-Y
in der X, R^, R1- und Rg die bei der allgemeinen Formel (i) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen durch ein nukleophiles Zentrum, wie ein Aminstickstoffatom, ersetzbaren Rest bedeutet.
Besonders zweckmäßig steht Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Methansulfon- oder Toluolsulfonsauregruppe oder andere in geeigneter Weise gut abspaltbare Gruppen.
Die vorgenannte Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen stattfinden wie die Umsetzung eines Amins mit dem Epoxid der allgemeinen Formel (IX).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R, und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, können durch Alkylieren der entsprechenden primären oder sekundären Amine, z.B. durch Alkylieren mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann aus der entsprechenden Verbindung, in der R, ein Wasserstoffatom ist, durch Alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid oder der-
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gleichen, hergestellt werden.
Die Epoxide der allgemeinen Formel (IX) kann man durch Umsetzen von l-Chlor-2,3-epoxypropan und einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
in der X, R1,, R1- und Rg die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Alkalimetallsalze herstellen.
Die vorstehende Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, bei nicht extremen Temperaturen in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
(XU)
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oder deren Salz, wobei X, TU, R1- und Rg die bei der allgemeinen Formel (i) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIIl)
OR,
Y - CH2 - CH - CH2 - NR1R2 (XIIl)
oder deren Salz, wobei R,, R2 und R-* die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die bei der allgemeinen Formel (X) angegebene Bedeutung aufweist.
Derartige Umsetzungen können unter den ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit l-Chlor-2,j5-epoxypropan beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R-, ein
1 2 Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist und R und R keine Wasserstoffatome darstellen, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (l)r in der R^ ein Wasserstoffatom ist, nach an sich bekannten üblichen Alkylierungsmethoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), in der R-, ein Wasserstoffatom ist, mit einem Acylhalogenid, z.B. Acetylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R2 kein Viasserstoff atom darstellt, kann durch Hydrieren einer Verbindung der allgemeinen
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Formel (XIV)
R/
18
(XIV)
K19
hergestellt werden, in der X, R2,, Rp- und Rg" die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, R^, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R-,ο eine durch Hydrieren entfernbare Gruppe bedeutet, Rjq ein Halogenatom darstellt, R20 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe steht und Rp, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit dem Stickstoffatom und dem Rest Rp0 einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet,
Zweckrnäßigerweise ist R,ο die Benzylgruppe und R,g ein Chloroder Bromatom.
Die vorgenannte Hydrierung kann in üblicher Weise in Gegenwart von Wasserstoff und einem Übergangsmetallkatalysator, z.B.. Palladium auf Kohle, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, durchgeführt v/erden.
Verbindungen der allgemeinen der allgemeinen Formel (XIV) können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
und Rp nicht beide
bei denen R, ein Wasserstoffatom ist und Wasserstoffatome darstellen, durch Bildung eines quartären Ammo-
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niumsalzes mit anschließender Alkylierung dieses quartären Ammoniumsalses hergestellt werden. Beide Reaktionen stellen übliche bekannte Techniken dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R-, ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen ist, können auch durch Alkylieren einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der IU ein Wasserstoffatom ist, unter sauren Bedingungen in üblicher Weise hergestellt werden. Jedoch wird im allgemeinen dieses Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wegen der Bildung einer Reihe von Nebenprodukten nicht bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben sind.
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Schema
HCl (R22 = Benzyl) 7\
oder Benzyl
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- 20 Schema 2
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, können durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, indem man ein zur Reduzierung einer Vinyldoppelbindung geeignetes Reduktionsmittel verwendet. Geeignete Reduktionsmittel sind in der BE-PS 831 939 beschrieben.
In der BE-PS 83I 939 ist auch die Herstellung von Verbindungen beschrieben, die den Verbindungen vorliegender Erfindung verwandt sind, wobei auch die Herstellung von Zwischenprodukten nach den in den vorstehenden Reaktionsschemata angegebenen Verfahren veranschaulicht ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
7- (2,3-5poxypropoxy)-2,2-dimethyl-4- phenyl-ehroman
Man rührt ein Gemisch von 11,8 g (0,046 Mol) 7-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman, 11,7 g (0,093 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 50 ml Epichlorhydrin und 50 ml wasserfreiem Aceton und läßt es 6 Stunden unter Rückfluß sieden. Dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert es. Dann dampft man das Piltrat unter vermindertem Druck ein und löst das verbliebene braune öl in Äther, wäscht die Lösung mit V/asser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 1:5*56 g (= 95 / der Theorie) 1J- (2,>-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4- phenyl-ehr oman als blaßbraune Kristalle vom Fp. 82 bis 850C.
Beispiel 2
7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenylchroman
Man läßt ein Gemisch von 6,1 g 7-(2,2-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman, 15 ml wasserfreiem Dimethylamin und Äthanol bei Raumtemperatur stehen, bis sich bei der Dünnschicht-Chromatographie zeigt, daß die Umsetzung beendet ist, was etwa nach 2 Stunden der Fall ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol 6,8 g (= 97 % der Theorie) 7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenylchroman in Form des Hydrochlorids vom Fp. 210 bis 215°C.
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Beispiel 3
7- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2,2-dirnethyl—4-phenylchroman
Man läßt ein Gemisch von 6,35 g 7-(2J3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-ehroman, 16 ml Iso-propylamin und 16 ml Äthanol 2 Tage unter Rückfluß sieden. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Äthanol 6,7 g (= 73 % der Tneorie) 7-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2i2-dimethyl-4-phenyl-chroman in Form des Hydrochlorids vom Fp. I7I bis 1740C.
Beispiel 4
7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenylchroman
Bei der Umsetzung von 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2J2-dimethyl-4-phenyI-chroman mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man in einer Ausbeute von 57 $ 7-(2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-chroman-hydrochlorid vom Fp. bis
Beispiele 5 Ms 10
Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man in analoger Weise die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
7-/2-Hydroxy-3-(l-piperidino)-propoxy7-2,2-dimethyl-·4-phenylchroman-hydrochlorid vom Fp. I90 bis 192 C; 7-/2-Hydroxy-3- (1-morpholino) -propoxy^-2., 2-dimethyl-4-phenyl-
chroman-hydroehlorid vom Fp. 170 bis 1710Cj
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7-/2-Hydroxy-3-(l-pyrrolidino)-propoxyJ7-2,2-dimethyl-4-phenylchroman vom Pp. 8l bis 8^0C;
7-/2-Kydroxy-3- (4-methyl-l-piperazino)-propoxy_7-2,2-dimethyl-4-.phenyl-chroman-dihydrochlorid vom Fp. 2J58 bis 240°C; 7-Z2-Hydroxy-3-diäthy!amino)-propoxy7-2,2-dimethyl-4-phenylchroman vom Pp. 69 bis 7I0C;
7-i/2-Hydroxy-^-tert.-butylamino)-propoxyJ7'-2i2-dimethyl-4-phenylchroman-hydrochlorid vom Pp. 201 bis 2O4°C.
Beispiel 11
4-(3-Trifluormethy1-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-chroman
Bei der Umsetzung von 4-(;3-Trifluormethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-7-chromanol mit Epichlorhydrin in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man 7-(2i3-Epoxypropoxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-2,2-dimethy1-ehroman. Bei der Umsetzung dieses Epoxids mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man das Benzoesäuresalz des 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-methy1-amino-propoxy)-2,2-dimethyl-chromans vom Pp. l45 bis 157°C.
Die entsprechende 3-Dimethylamino-propoxy-Verbindung wird in analoger Weise hergestellt. Das Hydrochlprid der Verbindung schmilzt bei 211 bis 2l4°C.
Beispiel 12
7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-chromen
Bei der Umsetzung von 2J2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chromen-7-ol mit
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-24- 262A570
Epichlorhydrln in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man in 78prozentiger Ausbeute 7-(2,3'-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-chromen. Bei der Umsetzung dieses Epoxids mit Dimethy1-amin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man in 48prozentiger Ausbeute 7-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-il-phenyl-2H-chromen-hydrochlorid vom Pp. 208 bis 209°C.
Beispiel I^
7-(2-Hydroxy-3"dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-ohroman
Durch Kondensieren von Resorcin mit 3-(2-Naphthyl)-acrylsäure in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure erhält man nach dem Verfahren von Simpson und Stephen ind "j.Chem.Soc." (London) 1956, S. 1J582., 3,4-Dihydro-7-hydroxy-4-(2-naphthyl)-cumarin vom Fp. 159 Ms 1620C.
Bei der Umsetzung dieses Dihydrocumarins mit Methyllithium erhält man die nicht reine Verbindung 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-2-butanol, das nach dem Umkristallisieren mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-7-chromanol vom Pp. I89 bis I9I C ergibt . Bei der Umsetzung dieses Chromanols mit Epichlorhydrin in analoger V/eise wie in Beispiel 1 erhält man 7- (2,j5-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4- (2-naphthy1)-ehroman, das nach dem Umsetzen mit Dimethylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 in 48prozentiger Ausbeute 7- (2-Hydroxy-j5-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4- (2-naphthyl)-chroman-hydrochlorid vom Pp. 240 bis.247 C ergibt.
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Beispiel 14
7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-chroman
Bei der Umsetzung von 1J- (2i3-Epoxypropoxy)-2,2-dirnethyl-4-(2-naphthyl)-chroman mit Methylamin in analoger Weise wie in Beispiel 2 erhält man 7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-chroman-hydrochlorid vom Fp. I83 bis 188°C.
Beispiel 15 3,4-Dihydro-7-hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin
Ein Gemisch von 50,0 g (0,25 Mol) 3-(1-Naphthyl)-acrylsäure in 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluß gerührt, währenddessen 6 Stunden lang durch das Reaktionsgemisch ein kräftiger Strom Chlorwasserstoff geleitet wird. Dann läßt man die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und filtriert einen weißen Peststoff ab, den man in Äthylacetat löst. Die Lösung wäscht man dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält 43*5 g des eingangs genannten Dihydrocumarins als weißen Peststoff vom Fp. 193 bis 1960C in 85prozentiger Ausbeute, bezogen auf die umgesetzte Ausgangs verbindung.
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Beispiel 16
2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chromanol
Zu einer gerührten Lösung von Methyllithium in 120 ml Äther, entsprechend einer 1,9-tn Lösung, fügt man innerhalb s>0 Minuten bei Raumtemperatur 14,5 g (0,05 Mol) feinpulverisiertes j5,4~Dihydro-7~hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin hinzu. Nach lstündigem Sieden unter Rückfluß fällt aus der Lösung ein purpurfarbener Feststoff aus. Danach läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, säuert es mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert es dreimal mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein dunkelgefärbtes öl, das über Nacht in Eisessig unter Rückfluß erhitzt wird. Dann dampft man den Eisessig unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Wasser, wäscht ihn mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung und trocknet ihn. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein außerordentlich viskoses öl, das an einer Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert wird. Es wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60°C mit allmählich steigender Konzentration an Äther eluiert, und man erhält schließlich 9*^ g (= 76 % der Theorie) des gewünschten Chroman-Derivats als niedrigschmelzenden blaßgelben Peststoff.
Beispiel 17 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(1-naphthyl)-chroman
6,08 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chromanol und 22 ml Epichiorhydrin werden in 22 ml Aceton gelöst. Dann gibt man 4,7 g Kaliumcarbonat hinzu und läßt das Gemisch 6 Stunden
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unter Rückfluß sieden. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch und filtriert es. Nach dem Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit V/asser und trocknet sie. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 6,28 g (= 8l # der Theorie) des eingangs genannten Chroman-Derivats als dunkelgefärbtes öl, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet wird.
Beispiel 18
4-(1-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-chroman
3,15 g (0,0088 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l~naphthyl)-chroman werden in 20 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (etwa 40prozentig) gelöst. Man läßt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die eingangs genannte Verbindung als dunkelgefärbtes öl, das in das Bernsteinsäuresalz überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,72 g (= 49 % der Theorie) -weiße Kristalle vom Fp. 123 bis 125°C.
Beispiel 19
4-(1-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)-chroman
7 ml Methylamin werden zu 3*3 g (0,0092 Mol) 7-(2*3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-chroman in 1J ml Äthanol gegeben. Man läßt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft dann das Lösungsmittel ab und erhält die eingangs genannte Verbindung als dunkelgefärbtes öl, das in das Hydrochlorid über-
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führt wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Petroläther und Äther im Verhältnis 1 : 1 erhält man 0,85 g (= 24 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes vom Fp. 96 bis 100°C.
.Beispiel 20
7-Hydroxy-4-(1-naphthyl)-cumarin
Eine Lösung von 4,84 g (0,04l Mol) Resorcin und 10 g (0,04l Mol) 1-Naphthoyl-essigsäure-äthylester in 50 ml Äthanol wird unter Kühlung mit Eis und Wasser bei Raumtemperatur mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Man läßt die Lösung 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen. Nach dem Filtrieren der Lösung erhält man 7,Q g (= 66 $ der Theorie) des eingangs genannten Cumarin-Derivats als orangefarbenen Feststoff vom Fp. 292 bis 2950C
Beispiel 21
2,2-Dimethyl-4-(1-naphthyl)-2H-chromen-7-ol
Zu einer gerührten Lösung von Methyllithium in Äther (60 ml, entsprechend einer 2-m Lösung) gibt man während JO Minuten bei Raumtemperatur 7*5 g (0,025 Mol) 7~Hydroxy-4-(1-naphthyl)-cumarin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abkühlen gelassen und anschließend durch Zufügen von verdünnter Salzsäure zersetzt. Die orangefarbene Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7j22 g (= 95 $ der Theorie) des eingangs genann-
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ten Chromen-Derivats als orangefarbenes öl.
Beispiel 22
7-(2,3~Epoxypropoxy)--2J2-diiaothyl-4-(l-»naphthyl)-2H-chromen
7,92 g (0,026 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen-7-ol und 28,5 ml Epichlorhydrin werden in 50 ml Aceton gelöst. Dann fügt man 6,3 g Kaliumcarbonat hinzu'und erhitzt das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß. Dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert es. Nach dem Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,1 g (= 86 % der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als orangefarbenes öl, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung eingesetzt wird.
Beispiel 23
4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-2H-ehromen
4,4 g (0,012 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen werden in 28 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol, entsprechend einer 40prozentigen Lösung, gelöst. Die Lösung läßt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die eingangs genannte Verbindung als orangefarbenes öl, das in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,13 g (= 64 % der Theorie) weiße Kristalle vom Pp. I85 bis 187°C.
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Beispiel 24
4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(^-methylamino-2-hydroxypropoxy)-2H-ehromen
9,5 ml Methylamin werden zu 4,5 g (0,013 Mol) 7-(2,3-Epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-4-(l-naphthyl)-2H-chromen in 9,5 ml Äthanol gegeben. Die Lösung läßt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man J>,2. g (= 6^ % der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als orangefarbenes öl.
NMR-Spektrum (CDCl,): γ = 8,54 (s, JR3 CH,-); 8,48 (s, JR3 CH,-);
> —j —2
7,06 (s, JR3 N-CH3); 6,72 (d, 2H, -CHCH2-); 6,05 (d, 2H, -CH2CH-); 4,51 (s, IH, vinylisches CH); 3,40-j5,80 (m, JR3 aromatische H); 2,10-2,75 (m, 7H, aromatischeH).
Beispiel 25
4- (4-Trif luormethy.l-phenyl) -7- (2-hydroxy-3-dirnethylamino-prop -oxy)-2,2-dimethyl-chroman
In analoger Vieise wie die entsprechende ^- dung wird die vorgenannte Verbindung erhalten, die als Hydro chloric* bei 204 bis 207°C schmilzt.
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Beispiel 2β
7-(2-Acetoxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl^chroman-hydrobrofflid
0,4 g Natriumhydrid v/erden zu einer Lösung von 4 g 2,2-Dimethyl-7-(3-dimethylamino-2~hydroxypropoxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-chroman in wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Dann fügt man 0,8 ml Acetylchlorid hinzu und erhält sofort einen weißen Niederschlag. Nach dem Zugeben von Wasser wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das an Aluminiumoxid chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther im Verhältnis 1 : 1 erhält man 1,5 g eines farblosen Öls. Beim Behandeln dieses Öls mit einer ätherischen Lösung von Bromwasserstoff erhält man die eingangs genannte Verbindung als nicht reinweißen Schaum.
Analyse für C2J-H-^1NO21 F3Br ·Ηρ0: C H N
ber.: 53,19 5,89 2,48 gef.: 53,57 6,23 2,49.
NMR-Spektrum der freien Base (CDCl3): r= 8,65 (3H, s); 8,55 (3H,
s)j 8,15-7,95 (2H, m)j 7,95 (3H, s); 7,75 (6H, s),· 7,45 (2H, d); 5,95 (2H, d); 5,65-5,9 (IH, m)j 4,75 (IH, dt); 3,75-3,35 (3H, m); 2,75-2,3 (4H, m).
NMR-Spektrum des Hydrobromids (CDCl3): 3- = 8,7 (3H, s),
8,6 (3H, s); 8,15-7,95 (2H, m); 7,8 (3H, s)3 7,13 (3H, d) und 7,03 (3H, d) .6 09852/1091
(mit DpO'fallen beide Dubletts zu einem gemeinsamen Singulett zusammen); 6,4-5 (2H, t, das mit Dp0 zu einem Dublett zusammenfällt); 5,85 (3H, m); 4,3 (IH, dt); 3,8-3,3 DH, m); 2,8-2,5 (4h, m);~4-3 (IH diffus, verschwindet mit DpO).
Beispiel 27
2,2-Dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-methoxypropoxy)-4-(j5-trifluormethyl-phenyl)-chroman
5 g 2,2-Dimethyl-7-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)-4-(j5-trifluormethyl-phenyl)-chroman in Benzol werden zu 10 ml Benzylbromid in Benzol gegeben. Die Lösung läßt man 15 Stunden stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Beim Verreiben des Öls mit Petroläther erhält man das quartäre Salz.
1,5 g dieses Salzes in 20 ml Dichlormethan werden zu 5 ml einer 50pr-ozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, und danach werden 1,2 ml- Dimethylsulfat zugefügt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden und fügt schließlich 1 ml konzentrierte Ammoniaklösung hinzu. Danach säuert man das Gemisch mit 2-n Salzsäure an, extrahiert es mit Chloroform und trocknet die organische Schicht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das in Äthanol gelöst und unter Zusatz von lOprozentigem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert wird. Nach dem Filtrieren des Gemisches durch ein Filter auf Basis von Diatomeenerde und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das nach dem Alkalischmachen mit 2-n Natronlauge und Extrahieren mit Ä'ther die
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spektroskopischen Eigenschaften entsprechend der eingangs genannten Verbindung besitzt.
NMR-Spektrum (CDCl3): r = 8,67 (3H, s); 8,59 (3H, s); 8,15-7,95
(2H, m); 7,7 (6h, s)j 7,5 (2H, d, J = 6Hz); 6,51 (3H, s); 6,4-5,7 (4H, m); 3,7-3,3 (3H, m)j 2,9-2,3 (4H, m).
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Claims (1)

  1. Pat en tans prüche
    I. I Mehrkernige Verbindungen der allgemeinen Formel (i)
    OR,
    (D
    in der
    X ein Sauerstoffatom oder die "Methylgruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und R. einen 5-* 6- oder Ygliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet,
    R-z für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    Rh ein aromatischer Rest ist,
    Rc und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X ein Sauerstoffatom ist, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, R^ und Rg Methylgruppen sind und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt.
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    3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X ein Sauerstoffatom ist, R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ die Naphthylgruppe darstellt und Rj- und Rg Methylgruppen sind.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    ψΤ
    ,8
    (II)
    in der R' ein Viasserstoff atom, die Methyl- oder die A'thylgruppe bedeutet, R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und R' einen 5- oder 6glie-
    drigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, R-^ ein Wasserstoffatom oder die Acylgruppe darstellt und R für die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen monosubstituierten Phenylrest steht, und deren Salze.
    Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    -CH2CHOH-CH2-Z
    (III)
    in der R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe ist und Z die Methylamino-, Dirnethylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrroli
    609852/1091
    dino- oder die N-Methylpiperazinogruppe bedeutet, oder deren Salze.
    6. Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) oder (V)
    0-CH2CHOH-CH2-Z
    CH2CHOH-CH2-Z
    (IV)
    (V)
    in denen Z die Methylamine-, Dirnethylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder die N-Methylpiperazinogruppe ist.
    7· Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl)
    ,12
    (VI)
    0-CH2CHOH-CH2Z
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    12
    in der R ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe ist und Z die Methylamine- oder die Dimethylaminogruppe bedeutet .
    12 8. Verbindungen nach Anspruch 7* in der R die 4-Trifluormethylgruppe ist.
    9. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, in denen Z die Dimethylaminogr.uppe ist.
    10. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
    11. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
    7-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-phenylchroman, 7-^-Hydroxy-^-methylamino-propoxy)-2J2-dimethyl-4-phenylchroman, 7-/2-Hydroxy-3-(l-piperidino)-propoxy_7-2,2-dimethyl-4-phenylchroman, 7-/2-Hydroxy-3- (l-morpholino)-propoxy_7-2i2-dimethyl-4-phenylchroman, 7-/2-Hydroxy-3-(!-pyrrolidino)-ρΓοροχγ7~2,2-dimethyl-4-phenylchroman, 7-/2-Hydroxy-j5- (4-methyl-l-piperazino)-propoxyJ7-2J2-dimethyl-4-phenyl-chroman, 7-/2-Hydroxy-5-diäthylamino-propoxyJ7-2J2-dimethyl-4-phenylchroman, 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-
    609852/ 1
    2,2-dimethyl-chroman,
    4-(>-Trifluormethyl-phenyl)-7-(2-hydroxy-^-dimethylaraino-propoxy)-2,2-üimethyl-ohroman,
    7- ^-Hydroxy-^-dimethylamino-propoxy) -2,2-dimethyl~4- (2-naphthyl) chroman,
    7-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-chroman,
    4-(l-Naphthyl)-2,2-4imethyl-7-(^-dimethylamino^-hydroxy-propoxy)-chroman,
    4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-methylamino-2-hydroxy-propoxy)-chroman,
    4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(^-dimethylamino-2-hydroxy-prop- : oxy)-2H-chr omen,
    4-(l-Naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(3-methylamino-2-hydroxy-propoxy)-2H-chromen,
    4-(4-Trifluormethy1-phenyl)-7-(2-hydroxy-J-dimethylamino-propoxy) -2,2—limethyl-chroman,
    7-(2-Acetoxy-3-dimethylamino-propoxy)-2i2-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-chroman und
    2,2-DImethyl-7-(3-dimethylamino-2-methoxy-propoxy)-4-(3-trifIuormethyl-phenyl)-chroman
    oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der JU ein Wasserstoffatom ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel HNR3R2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    609852/ 1091.
    R6
    in der X, R2,, R1- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. -
    IJ. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
    man ein Amin der allgemeinen Formel HNR^Rg mit einer Verbindung
    der allgemeinen Formel (X)
    (X)
    -CH2-CHOH-CH2-Y
    in der X, 1Ru3 Rj- und Rg die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen, und Y einen durch ein nukleophiles Zentrum ersetzbaren Rest bedeutet, umsetzt.
    14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    die entsprechenden primären oder sekundären Amine alkyliert.
    15· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIl)
    609852/1091
    (XII)
    oder deren Salz, wobei X, R1,, R1- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung- der allgemeinen Formel (XIII)
    ?R3
    Y - CH2 - CH - CH2 - NR1R2 (XIII)
    oder deren Salz, wobei R,, R2 und R-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen durch ein nukleophiles Zentrum ersetzbaren Rest bedeutet, umsetzt.
    16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R^ ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R, und R2 keine Wasserstoffatome bedeuten, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R-, ein Wasserstoffatom ist, acyliert.
    17· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R2 kein V/assers t off atom bedeutet, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
    609852/1091
    OR, R1O I 3 I >-
    ch-ch^-i^U^
    c- ty ^*-π
    O K
    O 20
    R19
    in der X, Rw, Rp- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R-, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R^g eine durch Hydrierung abspaltbare Gruppe bedeutet, R1Q ein Halogenatom darstellt, R20 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe steht und Rp, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und R20 einen 5-» 6- oder 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, hydriert.
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R-, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, unter sauren Bedingungen alkyliert.
    19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in Anspruch 1 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.
    20. Arzneimittel nach Anspruch I9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in Anspruch 2 genannten Verbindungen.
    21. Arzneimittel nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch einen
    609852/1091
    Gehalt an einer der in Anspruch 3 genannten Verbindungen.
    22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an den in Anspruch 1 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) s in denen die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt.
    25- . Arzneimittel nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 19 bis 22 in für Menschen oral verabreichbaren Formen.
    24. Oral verabreichbare Arzneimittel nach Anspruch 23 in Form von Einzeldosierungen mit einem Gehalt von 2 bis I50 mg Wirkstoff.
    25. Oral verabreichbare Arzneimittel nach Anspruch 23 in Einzeldosierungen mit einem Gehalt von 1 bis 25 mg Wirkstoff.
    7 '
    6098E2/1091
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