CH624110A5 - Process for the preparation of chromane, thiochromane and tetralin derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II The invention thus relates to a process for the preparation of a compound of the formula II
(II) (II)
-X-NR1R2 -X-NR1R2
40 sowie Salze derselben, worin X Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, oder Niederalkyl, R2 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, oder R2 45 mit Ri unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringes verbunden sind, R3 einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolidyl- oder einen substituierten Phenylrest oder einen CH2R6- oder CH2CH2R6-Rest, in dem R6 ein Arylrest ist, R4 ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl und Rs ein Wasserstoff -50 atom oder Ci-t-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XV 40 and salts thereof, wherein X is alkylene with 2 to 4 carbon atoms, Y is an oxygen or sulfur atom or a CH2 group, Ri is a hydrogen atom, an optionally substituted benzyl radical, or lower alkyl, R2 is a hydrogen atom, lower alkyl, phenyl, tolyl or benzyl , or R2 45 are connected to Ri to form a 5-, 6- or 7-membered ring, R3 is a phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolidyl or a substituted phenyl radical or a CH2R6 or CH2CH2R6 radical , in which R6 is an aryl radical, R4 is a hydrogen atom or Ci-4-alkyl and Rs is a hydrogen -50 atom or Ci-t-alkyl, characterized in that a compound of formula XV
-X-NRjRj. -X-NRjRj.
(XV) (XV)
oder ein Salz derselben mit einem Reduktionsmittel, das 60 befähigt ist, die Vinyl-Doppelbindung zu reduzieren, or a salt thereof with a reducing agent capable of reducing the vinyl double bond,
behandelt. X ist ein geradkettiger oder verzweigter bivalenter Alkylrest, dereine Brücke von mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoff- und Stickstoffatome bildet. Als substituierter Phenylrest eignet sich ein Phenylrest, der 65 mit mindestens einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einem Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dimethyl-amino-, Diäthylamino-, Acetamido-, Hydroxyl-, Methoxy- treated. X is a straight or branched bivalent alkyl group that bridges at least 2 carbon atoms between the oxygen and nitrogen atoms. A suitable phenyl radical is a phenyl radical which is 65 with at least one fluorine, chlorine or bromine atom, a methoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, methyl, nitro, acetoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethyl -amino-, diethylamino-, acetamido-, hydroxyl-, methoxy-
3 3rd
624 110 624 110
carbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamide-, Nitrilcarboxy-, Trifluorme.thoxy-, Trifluormethylthio-, Methylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylthiorest substituiert ist. carbonyl, ethoxycarbonyl, carboxamido, sulfonamides, nitrile carboxy, trifluorme.thoxy, trifluoromethylthio, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl or methylthio radical is substituted.
Für R.4 und Rs am besten geeignet sind Methylgruppen. Methyl groups are most suitable for R.4 and Rs.
Für X geeignet ist der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, 2-Methylpropylen- und der Isobutylenrest. Für X bevorzugt ist der Äthylenrest. Suitable for X are the ethylene, propylene, butylene, 2-methylpropylene and isobutylene radicals. The ethylene radical is preferred for X.
Für Ri geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-rest. The methyl, ethyl, propyl and butyl radical is suitable for Ri.
Für R2 geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, und Benzylrest. The methyl, ethyl and benzyl radicals are suitable for R2.
10 10th
Ri und R2 können mit dem Stickstoffatom z.B. einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl- oder Morpholinring bilden. Ri and R2 can be linked to the nitrogen atom e.g. form a pyrrolidine, piperidine, piperazinyl, N-methylpiperazinyl or morpholine ring.
Besonders geeignete Reste XNRi R2 sind Reste der Formel CH2CH2NHCH3 und CH2CH2N(CH3)2, wobei der Dimethyl-aminoäthylenrest bevorzugt ist. Particularly suitable radicals XNRi R2 are radicals of the formula CH2CH2NHCH3 and CH2CH2N (CH3) 2, with the dimethylaminoethylene radical being preferred.
Für R3 geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest. Bevorzugt für R3 ist der Trifluormethylphenylrest. An optionally substituted phenyl radical is suitable for R3. The trifluoromethylphenyl radical is preferred for R3.
Für Y bevorzugt ist das Sauerstoffatom. The oxygen atom is preferred for Y.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III und deren Salze, Particularly suitable compounds of the formula II are compounds of the formula III and their salts,
0 - CH2 - CH2 - Ka,n2 0 - CH2 - CH2 - Ka, n2
(in) (in)
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und Ri, R2 und R3 wie in Formel II definiert sind. in which Z is an oxygen atom or a methylene group and Ri, R2 and R3 are as defined in formula II.
Für Z bevorzugt ist das Sauerstoffatom. The oxygen atom is preferred for Z.
In Formel III bedeutet R3 einen gegebenenfalls monosubsti-tuierten Phenylrest. Besonders geeignet für R3 in Formel III ist der Trifluormethylphenylrest. In formula III, R3 denotes an optionally monosubstituted phenyl radical. The trifluoromethylphenyl radical is particularly suitable for R3 in formula III.
Der Rest NR1R2 bedeutet eine Methylamino- oder Dimeth-ylaminogruppe, bevorzugt ist die Dimethylaminogruppe. The remainder NR1R2 means a methylamino or dimethylamine group, the dimethylamino group is preferred.
Unter den Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel IV und deren Salze besonders bevorzugt, Among the compounds of the formula III, the compounds of the formula IV and their salts are particularly preferred,
(IV) (IV)
0 - CH2 - CH2 - 0 - CH2 - CH2 -
in der Ri und R2 wie in Formel II definiert sind, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Carboxamido-, Trifluormethyloxy-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamidogruppe und Rs ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppe ist. in which Ri and R2 are as defined in formula II, R7 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl, methyl, methoxy, nitro, cyano, hydroxyl, amino, dimethylamino, Carboxamido, trifluoromethyloxy, trifluoromethylthio or sulfonamido group and Rs is a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a trifluoromethyl, methoxy, methyl or nitro group.
Für R7 geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe. The hydrogen, fluorine or chlorine atom or the methyl, methoxy or trifluoromethyl group is suitable for R7.
Für Rs geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom. The hydrogen, fluorine or chlorine atom is suitable for Rs. The hydrogen atom is preferred.
In den Verbindungen der Formel IV ist Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe. Vorzugsweise bedeuten Ri und R2 je eine Methylgruppe. In the compounds of formula IV, Ri is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and R2 is a methyl or ethyl group. R 1 and R 2 each preferably represent a methyl group.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel V sowie deren Salze, Further particularly preferred compounds of the formula II are compounds of the formula V and their salts,
45 45
so so
\ i \ i
624110 624110
4 4th
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und R.7 und Rs wie in Formel IV definiert sind. in which Z is an oxygen atom or a methylene group and R.7 and Rs are as defined in formula IV.
Für Z in Formel V bevorzugt ist das Sauerstoffatom. The oxygen atom is preferred for Z in formula V.
Für R7 bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe. The hydrogen, fluorine or chlorine atom or the methyl, methoxy or trifluoromethyl group is preferred for R7.
V V
in der R<j ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, Rio ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rn eine Methyl- oder Äthylgruppe ist oder zusammen mit dem Rest Rio und dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrest bildet. in which R <j is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy or trifluoromethyl group, Rio is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, Rn is a methyl or ethyl group or together with the rest of Rio and the nitrogen atom forms a piperidine, pyrrolidine or morpholine residue.
Vorzugsweise ist der Rest NRioRn kein eyclischer Rest. In in der Ri, R2, R4 und Rs wie in Formel II definiert sind und R12 eine Trifluormethylphenylgruppe ist. The NRioRn radical is preferably not a cyclic radical. In which R 1, R 2, R 4 and Rs are defined as in formula II and R 12 is a trifluoromethylphenyl group.
Für Ri in Formel VII geeignet ist die Methylgruppe. The methyl group is suitable for Ri in formula VII.
Für R2 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. The hydrogen atom or the methyl group is suitable for R2.
Für R4 und Rs besonders geeignet ist die Methylgruppe. The methyl group is particularly suitable for R4 and Rs.
Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, solange sie stabile und vorzugsweise kristalline pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II und deren Salze bilden Solvate, die Hydrate, z.B. Monohydrate. Die Reduktion der Verbindung der Formel XV erfolgt im allg. durch katalytische Hydrierung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat, oder Äthylacetat bei niedrigem, atmosphärischem oder höherem Wasserstoffdruck. Im allg. sind 1-5 Atmosphären Wasserstoffdruck geeignet. Die Reaktion erfolgt im allg. bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 100°G, insbesondere 12 bis 80°C. Since the compounds of the formula II prepared according to the invention are nitrogen bases, they form acid addition salts in a conventional manner. Examples of such salts are pharmacologically acceptable salts with organic or inorganic acids, such as citric acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, oleic acid, glutamic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and hydrochloric acid. The type of acid is relatively unimportant as long as it forms stable and preferably crystalline, pharmacologically acceptable acid addition salts with the compounds prepared according to the invention. Some compounds of formula II and their salts prepared according to the invention form solvates, the hydrates, e.g. Monohydrates. The compound of formula XV is generally reduced by catalytic hydrogenation in an organic solvent, such as methanol, ethanol, methyl acetate or ethyl acetate, at low, atmospheric or higher hydrogen pressure. Generally 1-5 atmospheres of hydrogen pressure are suitable. The reaction generally takes place at non-extreme temperatures, e.g. 0 to 100 ° G, especially 12 to 80 ° C.
Die für diese Reaktion geeigneten Katalysatoren sind im allg. Übergangsmetalle, wie Palladium. 10 bis 30% Palladium auf Kohle ist geeignet. The catalysts suitable for this reaction are generally transition metals, such as palladium. 10 to 30% palladium on carbon is suitable.
Für Rs bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Besonders bevorzugt ist das Wasserstoffatom. The hydrogen, fluorine or chlorine atom is preferred for Rs. The hydrogen atom is particularly preferred.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze, Particularly preferred compounds of the formula II are compounds of the formula VI and their salts,
(vi) (vi)
- NPwjqR^ - NPwjqR ^
einigen Verbindungen der Formel VI bedeutet der Rest NR10R11 eine Methylaminogruppe. Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel VI, in der der Rest NR10R11 ein Dimethylaminorest ist. In some compounds of formula VI, the NR10R11 radical represents a methylamino group. However, preference is given to compounds of the formula VI in which the NR10R11 radical is a dimethylamino radical.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, in der R9 eine m- oder p-Trifluormethylgruppe ist. Compounds of the formula VI in which R9 is an m- or p-trifluoromethyl group are particularly preferred.
Auch Verbindungen der Formel VII sind bevorzugt, Compounds of the formula VII are also preferred,
(vii) (vii)
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri und R2 Niederalkylgruppen sind, oder eines der beiden Ri und R2 Niederalkylgruppen sind, oder eines der beiden Ri und R2 eine Niederalkylgruppe und das andere Wasserstoff ist, kann eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der beide Ri und R2 Wasserstoffatome oder eines ein Wasserstoffatom und das andere eine Niederalkylgruppe ist, alkyliert werden. So kann man eine Verbindung der Formel II, worin beide Ri und R2H oder eines H und das andere Niederalkyl ist, mit einer Verbindung der Formel R1-Q1 und/oder R2-Q1, in denen Ri und R2 Niederalkylreste bedeuten und Qi eine durch eine nukleophile Gruppe leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzen. Im allg. wird so diese Reaktion jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führt. Für die Alkylierung besonders geeignet ist die Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man eine Verbindung der Formel II, in der Ri und/oder R2 Methylgruppen sind, aus ss einer Verbindung der Formel II, in der Ri und/oder R2 Wasserstoffatome sind, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetall-Katalysator, herstellen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht «0 extremen Temperaturen, wie —10 bis 120°C, insbesondere 10 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, im allgemeinen in einem herkömmlichen organischen Lösngsmittel. In order to prepare a compound of the formula II in which R 1 and R 2 are lower alkyl groups, or one of the two R 1 and R 2 is lower alkyl groups, or one of the two R 1 and R 2 is a lower alkyl group and the other is hydrogen, a compound of the formula II in which both Ri and R2 are hydrogen atoms or one is a hydrogen atom and the other is a lower alkyl group. So you can a compound of formula II, wherein both Ri and R2H or one is H and the other is lower alkyl, with a compound of formula R1-Q1 and / or R2-Q1, in which Ri and R2 are lower alkyl radicals and Qi one by one nucleophilic group is easily replaceable group. In general, however, this reaction is not preferred because it leads to undesirable side reactions. The use of an aldehyde in the presence of a reducing agent is particularly suitable for the alkylation. So you can a compound of formula II, in which Ri and / or R2 are methyl groups, from ss a compound of formula II, in which Ri and / or R2 are hydrogen atoms, by reaction with formaldehyde in the presence of formic acid or a reducing agent, such as Hydrogen and a transition metal catalyst. This reaction generally takes place at temperatures not extreme, such as -10 to 120 ° C, in particular 10 to 60 ° C, preferably at room temperature, generally in a conventional organic solvent.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II wirken auf das zentrale Nervensystem. Je nach 65 verabreichter Dosis verursachen einige Verbindungen der Formel II Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung. The compounds of formula II produced according to the invention act on the central nervous system. Depending on the 65 dose administered, some compounds of the formula II cause loss of appetite or change the mood.
Im allgemeinen werden Arzneipräparate, die als Wirkstoff eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte In general, medicinal products which are active ingredients are those prepared by the process according to the invention
0 - chp - ch2 0 - chp - ch2
1 1
5 5
624110 624110
Verbindung enthalten an Menschen oral verabreicht; an eine parenterale Verabreichung ist ebenfalls gedacht. Compound contained orally administered to humans; parenteral administration is also contemplated.
Die Arzneipräparate werden im allgemeinen als Einzeldosis, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Briefchen, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, verabreicht. Diese Einzeldosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 200 mg Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach gewünschter Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 1 bis 600 mg täglich, z.B. 5 bis 200 mg täglich. The medicinal products are generally administered as a single dose, e.g. administered as tablets, capsules or sachets containing a certain amount of active ingredient. This single dose generally contains 0.1 to 200 mg of active ingredient and can be taken once or several times a day, depending on the desired dose. In general, an adult receives 1 to 600 mg daily, e.g. 5 to 200 mg daily.
Soll das Arzneipräparat Appetitlosigkeit verursachen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg, insbesondere 2 bis 150 mg, verabreicht. If the medicinal product is intended to cause loss of appetite, it is generally administered as a fixed single dose with an active substance content of 1 to 200 mg, in particular 2 to 150 mg.
Als stimmungsveränderndes Präparat wird das Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg verabreicht. The drug is administered as a mood-changing preparation in an amount of 0.1 to 50 mg, in particular 1 to 25 mg.
Die Verbindungen der Formel XV sind wichtige Zwischenverbindungen beim erfindungsgemässen Verfahren. Man kann sie beispielsweise dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel XXI The compounds of formula XV are important intermediates in the process according to the invention. They can be prepared, for example, by using a compound of formula XXI
10 10th
mit einer Verbindung der Formel R3M umsetzt, in der M Lithium, Natrium, Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet und R3 wie in Formel II definiert ist, und anschliessend das Wasser abspaltet. with a compound of the formula R3M, in which M is lithium, sodium, magnesium iodide, magnesium bromide or magnesium chloride and R3 is as defined in formula II, and then the water is split off.
Die erste Stufe dieser Reaktion führt man in einem aproti-schen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durch. Die Wasserabspaltung erfolgt in herkömmlicher Weise unter Verwendung einer wässrigen oder alkanolischen Lösung einer Säure. The first stage of this reaction is carried out in an aprotic solvent, such as an ether, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, by. The elimination of water takes place in a conventional manner using an aqueous or alkanolic solution of an acid.
Die Verbindungen der Formel XXI können dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechende Verbindung der Formel XXII The compounds of formula XXI can be prepared by the corresponding compound of formula XXII
(XXII) (XXII)
O-Na in der Ri, R2, R4, Rs, X und Y wie in Formel II definiert sind, O-Na in which Ri, R2, R4, Rs, X and Y are as defined in formula II,
Beispiele 1 bis 4 Examples 1 to 4
25 in der R4, Rs und Y wie in Formel II definiert sind, in herkömmlicher Weise veräthert, z.B. durch Umsetzen des Natriumsalzes bei Raumtemperatur in einer alkanolischen Lösung mit einer Verbindung der Formel Cl —X—NR1R2, in der X, Ri und R2 wie in Formel II definiert sind. 25 in which R4, Rs and Y are as defined in Formula II etherified in a conventional manner, e.g. by reacting the sodium salt at room temperature in an alkanolic solution with a compound of the formula Cl-X-NR1R2, in which X, Ri and R2 are as defined in formula II.
30 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen. 30 The following examples illustrate the invention in detail.
R, R,
R«=^\v R «= ^ \ v
- X - NR1R2 - X - NR1R2
- X - NR1R. - X - NR1R.
Beispiel 1 example 1
2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid Eine Lösung von 4,96 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylamino-äthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid in 75 ml Äthanol wird mit lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird mit Wasserstoff von 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur (etwa 18°C) hydriert, bis kein 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-4- (3-trifluoromethylphenyl) -chroman hydrochloride A solution of 4.96 g of 2,2-dimethyl-7-dimethylamino-ethoxy-4- (3-trifluoromethylphenyl) -2H- Chromium hydrochloride in 75 ml of ethanol is mixed with 10% palladium on carbon. The mixture is hydrogenated with hydrogen of 1 atmosphere pressure at room temperature (about 18 ° C) until none
Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird dann filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermin-45 dertem Druck entfernt. Man erhält 3,7 g der gewünschten Verbindung, Fp. 188-190°C. Hydrogen is absorbed more. The mixture is then filtered, the solvent is removed from the filtrate under reduced pressure. 3.7 g of the desired compound, mp. 188-190 ° C., are obtained.
Beispiel 2 Example 2
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden Verso bindungen der Formel, According to the procedure of Example 1, Verso compounds of the formula
0CH2CH2N(CH3)2. HCl in der R folgende Bedeutung hat, hergestellt: R Fp.ÇC) 0CH2CH2N (CH3) 2. HCl in which R has the following meaning: R Fp.ÇC)
3-Chlorphenyl 158 3-chlorophenyl 158
4-Chlorphenyl 195-198 4-Methoxyphenyl 143-148 4-chlorophenyl 195-198 4-methoxyphenyl 143-148
624110 624110
6 6
R R
Fp.(;C) Fp. (; C)
4-Fluorphenyl 4-fluorophenyl
156-158 156-158
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
201-202 201-202
4-Trifluormethylphenyl 4-trifluoromethylphenyl
201-203 201-203
3-MethoxyphenyI 3-methoxyphenyl
160 160
2-Phenyläthyl 2-phenylethyl
96 96
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl
211-212 211-212
2-Methoxyphenyl 2-methoxyphenyl
211-213 211-213
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl
196 196
2-Furyl+) 2-furyl +)
188-193 (als Halbhydrat) 188-193 (as hemihydrate)
3,5 -Bis-trifluormethylphenyl 3,5-bis-trifluoromethylphenyl
174-176 174-176
2-Methylphenyl 2-methylphenyl
181-183 181-183
Phenyl Phenyl
165-167 165-167
f) als Katalysator wird Platin auf Kohle verwendet f) platinum on carbon is used as catalyst
Beispiel 3 Example 3
4-Benzyl-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-äthoxychroman-hydrochlorid Eine Lösung von 3,5 g 4-Benzyliden-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroraan-hydrochlorid in 75 ml Äthanol wird mit 0,3 g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird gemäss Beispiel 1 hydriert und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,1 g der gewünschten Verbindung, Fp. 150°C (Äthylacetat). 4-Benzyl-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-ethoxychroman hydrochloride A solution of 3.5 g of 4-benzylidene-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroraan hydrochloride in 75 ml of ethanol is mixed with 0.3 g of 10% Palladium on charcoal. The mixture is hydrogenated according to Example 1 and filtered through diatomaceous earth. The filtrate is evaporated under reduced pressure. 2.1 g of the desired compound are obtained, mp. 150 ° C. (ethyl acetate).
Unter genau denselben Bedingungen wird 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-chroman-hy-drochlorid, Fp. 151-152°C (Äthylacetat) hergestellt. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-4- (3-trifluoromethylbenzyl) -chroman-hydrochloride, mp 151-152 ° C. (ethyl acetate) is produced under exactly the same conditions.
Beispiel 4 Example 4
3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-(3-trifluor- 3,3-dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) -l- (3-trifluoro-
methylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Eine Lösung von 3,52 g l-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin in 50 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff von 1 Ätmosphäre Druck in Gegenwart von 0,65 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis das Gemisch keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl, das nach der Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther und Entfernen des Äthers als Hydrochlorid ausfällt, Fp. 206-208°C (Aceton). Ausbeute: 3,0 g. methylphenyl) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene A solution of 3.52 g l- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) naphthalene in 50 ml of ethyl acetate is hydrogenated with hydrogen at 1 atmosphere in the presence of 0.65 g of 10% palladium on carbon until the mixture no longer absorbs hydrogen. After filtering, the solvent is removed under reduced pressure. 3.3 g of the desired compound are obtained as a colorless oil which, after treatment with dry hydrogen chloride in ether and removal of the ether as hydrochloride, mp. 206-208 ° C. (acetone). Yield: 3.0 g.
In entsprechender Weise erhält man 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethyl-aminoäthoxy)-l-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid, Fp. 244,5-247°C (Aceton). In a corresponding manner, 3,3-dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) -l- (4-trifluoromethylphenyl) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride, mp. 244.5-247 ° C. (Acetone).
2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluor-methylphenyl)-chroman, 2,2-Dimethyl-7 -methylaminoäthoxy-4-(4-trifluor-methylphenyl)-chroman und 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-(3-trifluormethylphenyl)-chroman sowie deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind besonders bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen. 2,2-dimethyl-7-dimethylamino-ethoxy-4- (3-trifluoromethylphenyl) -chroman, 2,2-dimethyl-7-methylamino-ethoxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) -chroman and 2,2-dimethyl- 7-methylaminoethoxy- (3-trifluoromethylphenyl) -chroman and their pharmacologically tolerable acid addition salts are particularly preferred compounds prepared according to the invention.
Beispiel 5 Example 5
2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(4-trifluor-methylphenyl)-chroman-hydrochlorid 6 g 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid werden hydriert. Man erhält 3 g der gewünschten Verbindung, Fp 178-180°C (Aceton). 2,2-Dimethyl-7-methylamino-ethoxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) -chroman hydrochloride 6 g of 7- (N-benzyl-N-methylamino-ethoxy) -2,2-dimethyl-4- (trifluoromethylphenyl) -chroman -hydrochloride are hydrogenated. 3 g of the desired compound are obtained, mp 178-180 ° C. (acetone).
Unter genau den gleichen Bedingungen erhält man die entsprechende 4-(3-Trifluormethylphenyl)-Verbindung, Fp. 182—184°C. The corresponding 4- (3-trifluoromethylphenyl) compound, mp. 182-184 ° C., is obtained under exactly the same conditions.
Anstelle der N-Benzyl-Veibindung kann man als Ausgangsmaterial eine N-(4-Methoxybenzyl)- oder N-(4-Chlorbenzyl)-substituierte Verbindung verwenden. Instead of the N-benzyl compound, an N- (4-methoxybenzyl) - or N- (4-chlorobenzyl) -substituted compound can be used as the starting material.
20 20th
Beispiel 6 Example 6
7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-(4-phenyl)-chroman-hydrochlorid Eine Lösung von 0,5 g 7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-25 (4-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid und 0,1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in Äthanol wird bei einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert, bis die Reaktion vollständig beendet ist. Der Katalysator wird dann über Diatomeenerde abfilr-tiert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. 30 Man erhält die gewünschte Verbindung, Fp. 189-192°C (Äthylacetat/Aceton). 7-Dimethylamino-ethoxy-2-methyl- (4-phenyl) -chroman hydrochloride A solution of 0.5 g of 7-dimethylamino-ethoxy-2-methyl-25 (4-phenyl) -2H-chromene hydrochloride and 0.1 g of 10% Palladium on carbon in ethanol is hydrogenated at a pressure of 1 atmosphere until the reaction is complete. The catalyst is then filtered off over diatomaceous earth. The filtrate is evaporated under reduced pressure. 30 The desired compound is obtained, mp 189-192 ° C. (ethyl acetate / acetone).
Im folgenden werden noch einige bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Ausgangsprodukten beschrieben. Some preferred processes for the production of starting materials are described below.
35 1.2,2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chromen-7-ol 35 1,2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-chromen-7-ol
23,7 g Magnesium in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 141,3 g Brombenzol in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran, dann mit 34,5 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 40 48 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die Tetrahydrof uran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach 45 dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 26 g eines Öls, das über Siliciumdioxid mit Äther/ Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 14 g der gewünschten Verbindung. 23.7 g of magnesium in 100 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 141.3 g of bromobenzene in 300 ml of dry tetrahydrofuran, then with 34.5 g of 2,2-dimethylchroman-4-one-7-ol in 250 ml of dry tetrahydrofuran. The solution is refluxed for 40 to 48 hours, then poured into an ammonium chloride solution. The tetrahydrof uranium phase is separated off and evaporated under reduced pressure. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, 26 g of an oil are obtained, which is chromatographed on silica with ether / petrol in a 1: 1 ratio. 14 g of the desired compound are obtained.
so II. 2,2-Dimethyl-4-(3-trifluormethyl- so II. 2,2-dimethyl-4- (3-trifluoromethyl-
phenyl)-2H-chromen-7-ol 6,6 g Magnesium in 50 ml Äther werden mit 61 g 3-Brom-benzotrifluorid in 100 ml trockenem Äther, dann mit 17,4 g in 500 ml Äther suspendiertem 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol 55 versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden 2 Mal mit je 100 ml 2n Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter «o vermindertem Druck erhält man 25 g der gewünschten Verbindung, Fp. 102-106°C. phenyl) -2H-chromen-7-ol 6.6 g of magnesium in 50 ml of ether are mixed with 61 g of 3-bromo-benzotrifluoride in 100 ml of dry ether, then with 17.4 g of 2,2-dimethylchroman suspended in 500 ml of ether -4-on-7-ol 55 added. The mixture is refluxed for 16 hours, then poured into an ammonium chloride solution and extracted with ether. The combined ether extracts are washed twice with 100 ml of 2N hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, 25 g of the desired compound, mp 102-106 ° C., are obtained.
III. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-tri-fluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid 65 4,16 g Magnesium in 30 ml Äther werden tropfenweise mit 38,4 g 3-Brombenzotrifluorid in 70 ml trockenem Äther versetzt. Das Grignard-Reagens wird gerührt und nach Zugabe des Halogenids eine halbe Stunde am Rückfluss erhitzt. Das III. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-4- (3-tri-fluoromethylphenyl) -2H-chromene hydrochloride 65 4.16 g of magnesium in 30 ml of ether are added dropwise with 38.4 g of 3-bromobenzotrifluoride in 70 ml of dry ether transferred. The Grignard reagent is stirred and refluxed for half an hour after the addition of the halide. The
7 7
624 110 624 110
Gemisch wird dann tropfenweise mit 15,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 150 ml trockenem Äther versetzt. Das Gemisch wird in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die vereinigten sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des 15.0 g of 2,2-dimethyl-7-dimethylaminoethoxychroman-4-one in 150 ml of dry ether are then added dropwise to the mixture. The mixture is poured into an ammonium chloride solution and extracted with ether. The combined ether phases are washed 3 times with 100 ml of 5N hydrochloric acid. The combined acid phases are made alkaline and extracted with ether. The ether phases are dried over magnesium sulfate. After removing the
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das über 600 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 16,0 g eines weissen Feststoffes, der in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhält man 15,7 g des Hydrochlorids, Fp. 181-184°C. Solvent under reduced pressure gives an oil which is chromatographed over 600 g of aluminum oxide with ether / petrol in a 1: 1 ratio. 16.0 g of a white solid are obtained, which is dissolved in dry ether. After passing through dry hydrogen chloride, 15.7 g of the hydrochloride, mp. 181-184 ° C.
Entsprechend werden Verbindungen der nachstehenden Formel hergestellt, in der R die folgende Bedeutung hat: Correspondingly, compounds of the formula below are prepared in which R has the following meaning:
- CH2 - CH2 - N(CH3)2. HCl - CH2 - CH2 - N (CH3) 2. HCl
R R
Fp.(°C) Mp (° C)
Phenyl Phenyl
186-187 186-187
3-Chlorphenyl 3-chlorophenyl
193 193
4-Chlorphenyl 4-chlorophenyl
187-190 187-190
4-Methoxyphenyl 4-methoxyphenyl
171 171
4-Fluorphenyl 4-fluorophenyl
154 154
4-Methylphenyl 4-methylphenyl
161 161
2-Methoxyphenyl 2-methoxyphenyl
191-193 191-193
3-Thienyl 3-thienyl
203-206 203-206
3-Methoxyphenyl 3-methoxyphenyl
146 146
2-Methylphenyl 2-methylphenyl
212-214 212-214
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl
Phenyläthyl Phenylethyl
144 144
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl
207 207
Nach diesem Verfahren werden 7-(N-Benzylmethylamino-äthoxy)-2,2-dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 170-174°C, und 7-(N-Benzyl-methy]anünoäthyl)-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 138-140°C, hergestellt. According to this process 7- (N-benzylmethylamino-ethoxy) -2,2-dimethyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -2H-chromene hydrochloride, mp. 170-174 ° C, and 7- (N-benzyl- methy] anünoäthyl) -2,2-dimethyl-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -2H-chromene hydrochloride, mp. 138-140 ° C.
IV. 4-Benzyliden-2,2-dimethyl-7-dimethyl-aminoäthoxy-chromanhydrochlorid 2,8 g Magnesium in trockenem Äther werden tropfenweise mit 27 g Benzylbromid in trockenem Äther versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, dann mit 15,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chorman-4-on tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rück- IV. 4-Benzylidene-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-chromanhydrochloride 2.8 g of magnesium in dry ether are mixed dropwise with 27 g of benzyl bromide in dry ether. The solution is refluxed for half an hour, then 15.0 g of 2,2-dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-chorman-4-one are added dropwise. The mixture is refluxed for 1 hour.
20 fluss erhitzt, dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 10,6 g der gewünschten Verbindung, Fp. 224-225°C (Äthanol), die unter 10% des 2H-Chromen-Isomeren enthält. 20 heated to flow, then worked up in a conventional manner. This gives 10.6 g of the desired compound, mp 224-225 ° C (ethanol), which contains less than 10% of the 2H-chromene isomer.
Entsprechend werden 2,2-Dimethyl-7-dimethylamino-äthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyliden)-chroman-25 hydrochlorid und2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-2H-chromen-hydrochlorid hergestellt, die beide nach fraktionierter Umkristallisation aus Äthylacetat als 87prozentige reine Isomere anfallen. 2,2-Dimethyl-7-dimethylamino-ethoxy-4- (3-trifluoromethylbenzylidene) -chroman-25 hydrochloride and 2,2-dimethyl-7-dimethylamino-ethoxy-4- (3-trifluoromethylbenzyl) -2H-chromene hydrochloride are prepared accordingly both of which are obtained after fractional recrystallization from ethyl acetate as 87 percent pure isomers.
30 V. 4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-7-dimethyl- 30 V. 4- (4-bromophenyl) -2,2-dimethyl-7-dimethyl-
aminoäthoxy-2H-chromenhydrochlorid Eine Lösung von 13,5 g Dibrombenzol in trockenem Äther wird bei — 30°C unter dem Schutz von trockenem Stickstoff tropfenweise mit 28,6 ml einer 2,4 m n-Butyllithiumlösung, 3s dann mit 10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chro- ' man-4-on in trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen 40 werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 14 g eines orangefarbenen Öls, das über 420 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 chroma-45 tographiert wird. Man erhält 9,1 g des gewünschten Chromens, das in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff erhält man 9,35 g des Hydrochlorids, Fp. 182-186°C (Aceton). aminoethoxy-2H-chromene hydrochloride A solution of 13.5 g dibromobenzene in dry ether is added dropwise at - 30 ° C under the protection of dry nitrogen with 28.6 ml of a 2.4 m n-butyllithium solution, then for 3 s with 10.0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-chro-'man-4-one added dropwise in dry ether. The solution is stirred for 2 hours, then left to stand for 16 hours. The mixture is mixed with 50 ml of water and extracted 3 times with 100 ml of 5N hydrochloric acid. The acidic phases 40 are made alkaline and extracted with ether. The ether phases are dried over magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, 14 g of an orange oil are obtained, which is tographed over 420 g of aluminum oxide with ether / gasoline in a ratio of 1: 1 chroma-45. 9.1 g of the desired chromium are obtained, which is dissolved in dry ether. After passing through hydrogen chloride, 9.35 g of the hydrochloride, mp. 182-186 ° C (acetone).
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made accordingly:
OCH2CH^(CH5)2. HCl, OCH2CH ^ (CH5) 2. HCl,
R R
Fp.(°C) Mp (° C)
4-Trifluormethylphenyl 4-trifluoromethylphenyl
197-199 197-199
3,5-Bis-trifluormethylphenyl sublimiert ab 154 3,5-bis-trifluoromethylphenyl sublimates from 154
2-Trifluormethylphenyl 2-trifluoromethylphenyl
198-200 198-200
VI. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(2-furyl)-2H-chromen-hydrochlorid Eine Lösung von 10 ml Furan in 15 ml trockenem Äther wird bei Raumtemperatur unter dem Schutz von trockenem Stickstoff mit 56 ml einer 2n n-Butyllithiumlösung versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, dann mit VI. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoethoxy-4- (2-furyl) -2H-chromene hydrochloride A solution of 10 ml furan in 15 ml dry ether is mixed with 56 ml of a 2N n- at room temperature under the protection of dry nitrogen. Butyllithium solution added. The solution is refluxed for 1 hour, then with
624110 624110
10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 40 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird wiederum 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Mal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 12,5 g eines Öls, das über 375 g Aluminiumoxid mit Äther/ Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält 11,5 g eines Öls, das in trockenem Äther gelöst wird, Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff durch die Lösung erhält man 8 g des Hydrochlorids, Fp. 189-191°C (Äthylacetat). 10.0 g of 2,2-dimethyl-7-dimethylaminoethoxychroman-4-one in 40 ml of dry ether are added dropwise. The solution is again refluxed for 1 hour and then 50 ml of water are added. The mixture is extracted 3 times with 100 ml of 2N hydrochloric acid. The acid phases are made alkaline and extracted with ether. The organic phases are dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, 12.5 g of an oil are obtained, which is chromatographed over 375 g of aluminum oxide with ether / petrol in a 1: 1 ratio. 11.5 g of an oil are obtained, which is dissolved in dry ether. After passing hydrogen chloride through the solution, 8 g of the hydrochloride, mp. 189-191 ° C. (ethyl acetate) are obtained.
VII. 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethylchroman-4-on Ein Gemisch von 86,28 g Kaliumcarbonat, 17,28 g Kaliumjodid und 20 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol wird mit 14,98 g N-Benzylmethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Aceton 2 Tage am Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das in Äther aufgenommen und mit In Natron und dann mit Wasser gewaschen wird. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 19,9 g der gewünschten Verbindung als Öl. VII. 7- (N-Benzyl-N-methylaminoethoxy) -2,2-dimethylchroman-4-one A mixture of 86.28 g potassium carbonate, 17.28 g potassium iodide and 20 g 2,2-dimethylchroman-4-one 7-ol is mixed with 14.98 g of N-benzylmethylaminoethyl chloride hydrochloride. The reaction mixture is refluxed in acetone for 2 days. After filtering and removing the solvent under reduced pressure, an oil is obtained which is taken up in ether and washed with sodium bicarbonate and then with water. The ether phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 19.9 g of the desired compound are obtained as an oil.
VIII. l-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin Eine Lösung von 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid, die aus 33,7 g (5 val) 3-Brombenzotrifluorid in 70 ml Tetrahydrofuran und 3,84 g (5,3 val) Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,83 g 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylamino-äthoxy)-l-tetralon in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrof uran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die Säurephase wird neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 8,26 g eines braunen Öls, das gemäss Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie ein Gemisch von Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukten ist. Nach der Chromatographie über 240 g Aluminiumoxid mit 25% Äther/75% Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) erhält man 3,74 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff, Fp. 57-59°C. Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 207-208°C. VIII. L- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) naphthalene A solution of 3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide consisting of 33.7 g (5 val) 3- Bromobenzotrifluoride in 70 ml of tetrahydrofuran and 3.84 g (5.3 eq) of magnesium in 30 ml of tetrahydrofuran was prepared dropwise while stirring with a solution of 7.83 g of 3,3-dimethyl-6- (2-dimethylamino-ethoxy ) -l-tetralone in 20 ml of tetrahydrofuran. The resulting solution is refluxed with stirring for 60 hours, then poured into an ammonium chloride solution. The tetrahydrof uranium phase is separated off and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether and extracted 3 times with 100 ml of 5N hydrochloric acid. The acid phase is neutralized and extracted with ether. After washing with water and drying over magnesium sulfate, the ether is evaporated off under reduced pressure. 8.26 g of a brown oil are obtained which, according to thin layer chromatography and NMR spectroscopy, is a mixture of starting compounds and reaction products. After chromatography over 240 g of aluminum oxide with 25% ether / 75% ligroin (boiling range 60 to 80 ° C.), 3.74 g of the desired compound are obtained as a colorless solid, mp. 57-59 ° C. The hydrochloride has an mp of 207-208 ° C.
Die Elution der Aluminiumoxid-Säule mit 50 % Äther/ 50% Ligroin gibt 2,48 g des als Ausgangsverbindung verwendeten Tetraions. Elution of the alumina column with 50% ether / 50% ligroin gives 2.48 g of the tetraion used as the starting compound.
Unter genau den gleichen Bedingungen wird die entsprechende 4-TrifluormethylphenyI-Verbindung hergestellt. The corresponding 4-trifluoromethylphenyl compound is prepared under exactly the same conditions.
IX. 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon IX. 3,3-dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) -l-tetralone
(a) 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralon Ein Gemisch von 20 g 6-Methoxy-3,3-dimethyl-l-tetralon, (a) 6-hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralone A mixture of 20 g of 6-methoxy-3,3-dimethyl-l-tetralone,
50 ml 49%iger Bromwasserstoffsäure und 50 ml Eisessig wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einige Male mit Wasser, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19 g 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetraIon als schwachbraunen Feststoff in quantitativer Ausbeute. Ein Teil dieses Produkts wird aus Äthylacetat umkristallisiert, man erhält Iederfarbene Nadeln, Fp. 149,5-151°C. 50 ml of 49% hydrobromic acid and 50 ml of glacial acetic acid are refluxed for 16 hours with stirring. The mixture is then cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried several times with water, then with aqueous sodium bicarbonate solution and over magnesium sulfate. After removal of the solvent, 19 g of 6-hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetraIone are obtained as a pale brown solid in quantitative yield. A part of this product is recrystallized from ethyl acetate, giving leather-colored needles, mp. 149.5-151 ° C.
(b) 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon Eine heisse Lösung von 19 g 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralon in 200 ml über Natrium getrocknetem Toluol wird mit 4,5 g (1,5 val) einer 80%igen Natriumhydriddispersion in Öl versetzt. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt und mit 11,82 g (1,1 val) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ml trockenem Toluol tropfenweise im Verlauf von 0,5 Stunden versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die Toluolphase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 Mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19,55 g der gewünschten Verbindung als gelben Feststoff. Ein Teil wird in das Hydrochlorid übergeführt, Fp. 207-209°C. (b) 3,3-Dimethyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) -l-tetralone A hot solution of 19 g of 6-hydroxy-3,3-dimethyl-l-tetralone in 200 ml of toluene dried over sodium is mixed with 4, 5 g (1.5 val) of an 80% sodium hydride dispersion in oil. The solution is heated under reflux with stirring and 11.82 g (1.1 eq) of 2-dimethylaminoethyl chloride in 20 ml of dry toluene are added dropwise over the course of 0.5 hours. The mixture is refluxed with stirring for 5 hours, then cooled and decomposed with water. The toluene phase is separated off and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether and extracted 3 times with 100 ml of 5N hydrochloric acid. The combined acidic extracts are made alkaline and extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, 19.55 g of the desired compound is obtained as a yellow solid. A part is converted into the hydrochloride, mp. 207-209 ° C.
X. 7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-(4-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid Eine Lösung von 1,0 g 7-DimethyIaminoäthoxy-2-methyl-chroman-4-on in 25 ml trockenem Äther wird bei — 78°C unter dem Schutz von Stickstoff mit 8 ml einer 2n Phenyllithi-umlösung in einem Äther/Benzol-Gemisch versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden 2 Mal mit je 50 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die sauren Phasen werden mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das über 60 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin (Siedebereich 40 bis 60°C) als Eluiermittel im Verhältnis 3:1 chromatographiert wird. Man erhält nach dem Eindampfen ein klares Öl, durch das Chlorwasserstoff in Äther geleitet wird. Man erhält die gewünschte Verbindung, Fp. 135-145°C. X. 7-Dimethylamino-ethoxy-2-methyl- (4-phenyl) -2H-chromene hydrochloride A solution of 1.0 g of 7-dimethylamino-ethoxy-2-methyl-chroman-4-one in 25 ml of dry ether is added to - 78 ° C under the protection of nitrogen with 8 ml of a 2N phenyllithium solution in an ether / benzene mixture. The solution is stirred for half an hour and then warmed to room temperature. Then the solution is mixed with water, acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts are washed twice with 50 ml of 5N hydrochloric acid. The acidic phases are made alkaline with sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. A yellow oil is obtained which is chromatographed over 60 g of aluminum oxide with ether / petrol (boiling range 40 to 60 ° C.) as eluent in a ratio of 3: 1. After evaporation, a clear oil is obtained through which hydrogen chloride is passed into ether. The desired compound, mp. 135-145 ° C., is obtained.
Pharmakologische Versuche Die appetitunterdrückende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch Verabreichung der Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung ihrer Nahrungsaufnahme bestimmt. In Tabelle I sind die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXIV zusammengestellt: Pharmacological experiments The appetite-suppressing effect of the compounds produced according to the invention is determined by administering the compounds to hungry rats and measuring the reduction in their food intake. The results for compounds of the formula XXIV are summarized in Table I:
8 8th
s s
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
624110 624110
(XXIV) (XXIV)
vT vT
IP IP
0 - 0 -
CHX CHX
/ 3 / 3rd
CH/p - CH~ - N CH / p - CH ~ - N
2 2 Xr14 2 2 Xr14
Tabelle I Table I
Appetitunterdrückende Wirkung einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen Appetite suppressing effect of some compounds produced according to the invention
R» R »
Rj4 Rj4
Dosis für eine 50prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme (mg/kg) Dose for a 50 percent reduction in food intake (mg / kg)
3—Cl 3 — Cl
CH3 CH3
5 5
4-Cl 4-cl
CHs CHs
0,6 0.6
4—CHaO 4 — CHaO
CH3 CH3
3 3rd
3-CF3 3-CF3
CH3 CH3
23 23
4-CF3 4-CF3
CH3 CH3
10 10th
H H
CH3 CH3
4 4th
4-CF3 4-CF3
H H
18 18th
3-CF3 3-CF3
H H
32 32
KCl hergestellten Verbindungen die durch Reserpin induzierte Hypthermie bei Mäusen verhindert, untersucht. Tabelle II fasst die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXV zusammen. Compounds produced by KCl that prevent reserpine-induced hypthermia in mice were examined. Table II summarizes the results for compounds of Formula XXV.
(XXV) (XXV)
/R16 / R16
CHp - N • HCl CHp - N • HCl
Tabelle // Table //
Dosis, bei der erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen im Reserpin-Hemmtest wirksam sind Dose at which compounds produced according to the invention are effective in the reserpine inhibition test
R,5 R, 5th
Rh» Rh »
R17 R17
Ris Ris
R;y z R; y z
Dosis (mg/kg) Dose (mg / kg)
cm cm
CH3 CH3
4-CF3 4-CF3
CH3 CH3
CH3 CH3
0 0
10 10th
CH3 CH3
CH3 CH3
4—F 4 — F
H H
H H
CH2 CH2
1 1
CH3 CH3
CH3 CH3
H H
CHs CHs
CH3 CH3
CH2 CH2
4 4th
CH3 CH3
CH3 CH3
H H
CH3 CH3
CH3 CH3
0 0
1 1
CH3 CH3
CH3 CH3
3-CF3 3-CF3
CH3 CH3
CH3 CH3
0 0
0,3 0.3
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5
H H
CH3 CH3
CH3 CH3
0 0
3 3rd
Die stimmungsverändernde Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird anhand von Standard-Tests, wie dem Reserpin-Hemmtest, in dem die erfindungsgemäss The mood-changing effect of the compounds produced according to the invention is determined using standard tests, such as the reserpine inhibition test, in which the compounds according to the invention
- CH0 - - CH0 -
B B
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