DE2533885A1

DE2533885A1 - Chroman-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2533885A1
Application number: DE19752533885
Authority: DE
Inventors: Derek Victor Gardner
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1974-07-30
Filing date: 1975-07-29
Publication date: 1976-02-19
Also published as: BE831939A; AU500006B2; CH622789A5; SE420490B; IL47826A; DK344175A; AU8353675A; ZA754821B; SE7508414L; FR2280368B1; AT345283B; CH624110A5; FR2313025A1; CH624111A5; GB1486001A; FR2280368A1; FR2313025B1; AR210500A1; IL47826A0; CA1077478A

Description

"Chroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Priorität: 30. Juli 1974 - Großbritannien - Nummer 33 549/74

In der GB-PS 1 357 633 sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Salze beschrieben,

(D

O - Α_Λ -

in der A₁ ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A₂ und A, je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Diese Verbindungen zeigen bis zu einem gewissen Grad stimmungs-

609808/1095

verändernde Aktivität, sie sind jedoch nicht genügend wirksam.

Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen entdeckt, die eine bessere stimmungsverändernde Aktivität haben als die Verbindungen der Formel I und außerdem bei höheren Dosen den Appetit unterdrücken. .

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Salze

(II)

0 - X -

in der X ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenrest, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder zusammen mit dem Rest R₁ und dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet, R^ ein Aryl- oder Arylalkylrest, R^, und R₁- je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Für X geeignet ist ein geradkettiger oder verzweigter bivalenter Alkylrest, der -eine Brücke von mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoff- und Stickstoffatomen bildet.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-,

6 0 9 8 0 8/1095

Thienyi-, Pyrrolidyl- oder einen substituierten Phenylrest. Der Ausdruck "Arylalkyl" bedeutet einen CH₂Rg- oder CH₃CH₂Rg-ReSt, in dem Rg ein Arylrest ist. Ein "substituierter Phenylrest¹' ist ein Phenylrest, der mit mindestens einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einem Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino-, Di- ■ äthylamino-, Acetamido-, Hydroxyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Nitrilcarboxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Methylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylthiorest substituiert ist.

Für Rh und R^ am geeignetsten sind Methylgruppen.

Für X geeignet ist der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, 2-Methylprojpylen- und der Isobutylenrest. Für X bevorzugt ist der Äthylenrest.

Für R₁ geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest. Für R₂ geeignet ist der Methyl-, Äthyl-,und Benzylrest.

R₁ und R₂ können mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl- oder Morpholinring bilden.

Besonders geeignete Reste XNR₁R₂ sind Reste der Formel CH₂CH₂NHCH₅ und CH₂CH₂N(CHO₂, wobei der Dimethyiaminoäthylenrest bevorzugt ist.

609808/1095

Für R-. geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest. Bevorzugt für FU ist der Trifluormethylphenylrest.

Pur Y bevorzugt ist das Sauerstoffatom.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel IH und deren Salze,

(Ill) O - CH₂ - CH₂ - NR₁R₂

in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und und R-, wie in Formel II definiert sind.

Für- Z bevorzugt ist das Sauerstoffatom.

In Formel III bedeutet IU einen gegebenenfalls monosubstituierten Phenylrest. Besonders geeignet für IU in Formel III ist der Trifluormethylphenylrest.

Der Rest NR₁R₂ bedeutet eine Methylamino- oder Dirnethylaminogr uppe, bevorzugt ist die Dirnethylaminogruppe.

Unter den Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel IV und deren Salze besonders bevorzugt,

609808/1095

(IV)

O - CH₂ - CH₂ - NR₁R₂

in der FL und R₂ wie in Formel IT definiert sind, R„ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Dimethy1-amino-, Carboxamido-, Trifluormethyloxy-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamidogruppe und Rg ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Ti-ifluormethyl-, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppe ist.

Für R„ geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.

Für Rg geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

In den Verbindungen der Formel IV ist R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und Rp eine Methyl- oder Äthylgruppe. Vorzugsweise bedeuten R, und R₂ je eine Methylgruppe.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel V sowie deren Salze,

609808/1095

?8

"^CH₃

in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und R„ und Rg wie in Formel IV definiert sind.

Für Z in Formel V bevorzugt ist das Sauerstoffatom.

Für R₇ bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethy!gruppe.

Für Rg bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Besonders bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel ΓΙ sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze,

(VI)

0 - CH₂ - CK₂ -

in der Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, R-_ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₁₁ eineMethyl- oder Äthylgruppe ist oder zusammen mit dem Rest R₁₀ und dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrest Mldet.

609808/1095-

Vorzugsweise ist der Rest NR₁₀R₁₁ kein cyclischer Rest. In einigen Verbindungen der Formel VI bedeutet der Rest NR₁₀R₁₁ eine Methylaminogruppe. Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel VI, in der der Rest NR_1nR₁₁ ein Dimethylaminorest ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, in der eine m- oder p-Trifluormethylgruppe ist.

Auch Verbindungen der Formel VII sind bevorzugt,

/1 (VII) 0 - CH₂ - CH₂ - N

in der R₁, R₂, R^ und R₅ wie in Formel II definiert sind und eine Trifluonnethylphenylgruppe ist.

Für R₁ in Formel VH geeignet ist die Methylgruppe.

Für R₂ geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Für R^ und Rj- besonders geeignet ist die Methylgruppe.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ölsäure, Glutaminsäure, GIuconsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure,

609808/109S

Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, solange sie stabile und vorzugsweise kristalline pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II und deren Salze bilden Solvate, die Hydrate, z.B. Monohydrate.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der

Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, daß

(a) eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz

.0H (VIII)

in der R,, R^, R₁- und Y wie in Formel II definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel IX oder deren Salz,

Q₁-X- NR₁R₂ (IX)

in der X, R₁ und Rp wie in Formel II definiert sind und Q₁ ein durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbarer Rest ist, oder mit einer Verbindung der Formel X

Q₁-X-Q₂ (X)

in der X wie in Formel II definiert ist und Q₁ und Q₂ durch nukleophile verdrängungsreaktion leicht ersetzbare Reste sind, zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt,

609808/1Q9S

(χι)

O - X - Q,

in der R,, R₂^, Rj-, X und Y wie in Formel II definiert sind und Q₂ ein durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbarer Rest ist, und die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel XII umsetzt,

TTVf¹R Τ} /VTT λ

IiN Jrt. ·» Kp ^AiI)

in der R und R wie in Formel II definiert sind, oder

(b) die Vinylbindung der Verbindung der Formel XIII oder deren Salz,

0 - X -

(XIII)

in der R , R₂, R^, R₂^, R₅, X und Y wie in Formel II definiert sind, reduziert, oder

(c) eine Verbindung der Formel XIV,

(XIV)

- X¹ - CO - NR₁R₂

in der R₁ bis R_c und Y wie in Formel Il definiert sind 1 z>

und X¹ ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Metallhydridkomplex reduziert, und/oder

609808/109$

(d) zur Herstellung von Verbindungen der .Fqrmel II, in der R ein Wasser stoff atom i,st, eine Verbindung der Formel II, in

der R ein durch. Hydrierung abspaltbarer Rest ist, hydriert, und/oder

(e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der. R. .

und/oder R₂ Älkylreste sind/ eine Verbindung der Formel II, in der R, ein Wasserstoffatom und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, alkyliert, oder

(f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II; in der R^ und R₁- Methylreste sjnd und Y ein Sauerstoffatom ist, aus einer Verbindung der Formel XV, _; i

?5 '^: ■ ' ^: ■ ¹^ ·■■■■■■'■■ ■ ^!

'" in der R , R_, R-, und X wie in Formel II definiert sind,

das Wasser abspaltet, oder ;. - ■'_.■ ■■■.■.*■'_

(g) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII'umsetzt, oder ..

(h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der der Rest XNR₁R₂ ein Äthylenaminrest ist, eine Verbindung der Formel XVI,

0 - CH₂CN

(XVI)

in der R-,, R^, reduziert.

und Y wie in Formel H definiert sind,

OBlQlNAL INSPECTED

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII oder deren Anion mit einer Verbindung der Formel IX wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, einem Äther, z.B. Dimethoxyäthan oder Dimethoxypropan, einem Keton, z.B. Aceton, oder einem Alkohol, z.B. Äthanol. Gegebenenfalls kann man das Anion der Verbindung der Formel VIII vor der Veratherung oder in situ durch Umsetzen mit einer Base, wie Natriumhydrid, herstellen.

Im allgemeinen wird diese Reaktion bei nicht extremen Temperaturen durchgeführt.. Da die Reaktion jedoch in relativ kurzer Zeit bei höherer Temperatur beendet ist, sind Temperaturen zwischen 0 bis l80°C, vorzugsweise 50 bis 120⁰C, z.B. etwa 70 bis 100°C, geeignet.

Für Q₁ in Formel IX geeignet sind Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Reste der Formeln 0.SO₂R oder 0.CO₂R , in denen R ein inerter organischer Rest ist, wie die Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppe. Q₂ in Formeln X und XI hat die gleiche Bedeutung.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel X erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einem Amin der Formel XII erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder

6G9SQ8M095

Äthanol, einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Diese Umsetzung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, wie -20 bis l4o°C, im allgemeinen bei 0 bis 30°C, z.B. bei Raumtemperatur.

Die Reduktion der Verbindung der Formel XIII erfolgt im allgemeinen durch katalytische Hydrierung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat oder Äthylacetat bei niedrigem, atmosphärischem oder höherem Wasserstoffdruck. Im allgemeinen sind 1 bis 5 Atmosphären Wasserstoffdruck' geeignet. Die reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 100⁰C, insbesondere 12 bis 80°C.

Die für diese Reaktion geeigneten Katalysatoren sind im allgemeinen Übergangsmetalle, wie Palladium. 10 bis 50 % Palladium auf Kohle ist geeignet.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XIV wird im allgemeinen mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem trockenen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 120°C, insbesondere bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur, z.B. bei etwa 15 bis 80°C.

Die Verbindungen der Formel II, in der R- ein Wasserstoffatom ist, werden aus Verbindungen der Formel II hergestellt, in der der Rest XNR₁R₂ ein Rest der Formel XNR₂Rg₀ ist, in der R₂₀ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist. Für R₂₀ geeignet ist der

6098Ö8/1Ö9S

Benzyl-, Benzhydrid-, Trityl-, Methoxybenzyl-, Halogenbenzyl- oder Dimethoxybenzhydridrest. Im allgemeinen wird dieser Rest durch katalytische Hydrierung abgespalten, z.B. unter Verwendung von niedrigem, mittlerem oder höherem Wasserstoffdruck mit einem Ubergangsmetall als Katalysator. Im allgemeinen sind 1 bis 5 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle geeignet. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie 0 bis 100⁰C, z.B. 12 bis 80°C, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat oder Äthylacetat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, in der R. und/oder R₂ Alkylreste sind, können in herkömmlicher Weise durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel II, in der R_n und/oder R₂ Wasserstoffatome sind, mit einer Verbindung der Formel R₁-Q₁ oder R₂-Q₁, in denen R₁ und R₂ wie in Formel II definiert sind und Q- die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen. Im allgemeinen wird diese Reaktion jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führt. Für die Alkylierung besonders geeignet ist die Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man eine Verbindung der Formel II, in der R₁ und/oder R₂ Methylgruppen sind, aus einer Verbindung der Formel II, in der R₁ und/oder R₂ Wasserstoffatome sind, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetall-Katalysator, herstellen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie -10 bis 120⁰C, insbesondere 10 bis 60°c, vorzugsweise bei Raumtemperatur, im allgemeinen in

80980-8/109S

einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel.

Die Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel XV erfolgt durch Behandeln mit einem sauren Katalysator und/oder durch Erhitzen. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, durchgeführt, Als saurer Katalysator geeignet sind Mineralsäure oder stärkere organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure. Soll das Wasser durch Erhitzen abgespalten werden, so genügt es im allgemeinen , das Reaktionsgemisch auf 25 bis 100⁰C zu erwärmen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Xl mit einem Amin der Formel XII erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen.

-s erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II wirken auf das zentrale Nervensystem. Je nach verabreichter Dosis verursachen einige Verbindungen der Formel II Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung.

Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salz als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Arzneipräparate an Menschen oral verabreicht; an eine parenterale Verabreichung ist ebenfalls gedacht.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate werden im allgemeinen als

808/10 95

EinzeLdosis, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Briefchen, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, verabreicht. Diese Einzeldosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 200 mg Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach gewünschter Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 1 bis 600 mg täglich, z.B. 5 bis 200 mg täglich.

Soll das erfindungsgemäße Arzneipräparat Appetitlosigkeit verursachen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg, insbesondere 2 bis 150 mg, verabreicht.

Als stimmungsveränderndes Präparat wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg, verabreicht.

Die Verbindungen der Formeln VIlI, XI, XIII, XIV und XV sind wichtige Zwiselenverbindungen im erfindungsgemäßen Verfahren. Insbesondere geeignet sind die Verbindungen der Formeln VIII und XIII.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch Abspalten des Ätherrests aus einer Verbindung der Formel XVEI hergestellt werden,

(XVII) OCHp Ftp a

in der Rp- ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest ist.

609 8 08/1095

Die Abspaltung der Methylgruppe aus dieser Verbindung kann durch' Einwirkung einer starken Säure, wie Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, die Abspaltung des Benzylrests durch katalytische Hydrierung in herkömmlicher Weise, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XVII können durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII hergestellt werden,

(XVIII)

in der Y, IU, R₂^ und R,- wie in Formel II und R₃₁ wie in Formel XVII definiert sind.

Die Hydrierung der Verbindung der Formel XVIII wird in Äthanol bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von atmosphärischem Druck und in Gegenwart von 10 # Palladium auf Kohle durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XVIII können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIX,

^Λ (XIX)

OCH2R21

in der Y, R₁^ und R₁- wie in Formel II und R₃. wie in Formel XVII definiert sind, mit einem Metallderivat der Formel R,M, in der M Lithium, Natrium, Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet und R₅ wie in Formel Il definiert ist, in her-

609808/1095

« 17 -

kömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XIII kann man dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel XX,

(XX) 0 - X -

in der PL, R₂, R^, Rj-* X und Y wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel RM umsetzt, in der M Lithium, Natrium, Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet und R^, wie in Formel II definiert ist, und anschließend das Wasser abspaltet.

Die'^% erste Stufe dieser Reaktion führt man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyäthan, durch. Die Wasserabspaltung erfolgt in herkömmlicher Weise unter Verwendung einer wässrigen oder alkanolischen Lösung einer Saure.

Die Verbindungen der Formel XX können dadurch hergestellt daß man die entsprechende Verbindung der Formel XXI,

(XXI) O-Na

in der R^, R,. und Y wie in Formel II definiert sind, in herkömmlicher Weise veräthert, z.B. durch Umsetzen des Natriumsalzes bei

809808/1095

Raumtemperatür⁴ in einer alkanolischen Lösung mit einer Verbindung der Formel
niert sind.

^ in der X, R. und R₂ wie in Formel II defiDie Verbindungen der Formel XV kann man durch Einwirken von Methyllithium, Methylinagnesitimbromid, Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumchlorid auf eine Verbindung der Formel XXII>

(XXlI)

0 - X -

in der R., R^ fu und X wie in formel Il definiert sind* herstellen* Diese Reaktion wird unter den herkömmlichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion* 2*Β* ifl Äther in Abwesenheit von Wasser, durchgeführt. Das entstandene Diol spaltet häufig während des anschliessenden Aufarbeitend spontan Wasser ab, insbesondere bei Anwendung von Hitze oder Säure* Man erhält dann ein erfindungägemäßes Chroman der Formel ΪΙ,

Die Verbindungen der Formel XXIl käfin man dadurch herstellen, daß man die entsprechende Verbindung der Formel XXIiI,

(XXIII)

0-ia

in der R-, wig in Formel Ii definiert ist, mit einer Verbindung der Formel Cl-X^NR^Rg, in der X, R₁ und R~ wie in Formel II definiert sind, bei Raumtemperatur in einer alkanolischen Lösung um-

. . . ■ 304*08/103$

setzt.,

Die Verbindungen der Formel XVI können aus dem Natriumsalz einer Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen mit Bromacetonitril hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis 5

O - X - NR₁R₂ ^Ri

- X-NR₁R₂

Beispiel 1

2, a-Dimethyl-T-dimethylaminoäthoxy-^-(3-trifluormethylphenyl)-

Eine Lösung von 4,96 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-^{^}^·- (3- trif luormethylphenyl) -2H-chromen-hydrochlorid in 75 ml Äthanol wird mit lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird mit Wasserstoff von 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur (etwa l8°C) hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird dann filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem FiItrat unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3,7 g der gewünschten Verbindung, Fp. l88-190°C.

GO9809/1G9S

B e i s ρ i e 1 2

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden Verbindungen der Formel,

O - CH₂ - CH₂ - N(CH₃)₂. HCl

in der R folgende Bedeutung hat, hergestellt: R , Fp. (⁰C)

3-Chlorphenyl	158
4-Chlorphenyl	195-198
4-Methoxyphenyl	143-148
4-Fluorphenyl	156-158
4-Methylphenyl	201-202
4-Trifluormethylphenyl	201-203
3-Methoxyphenyl	I6O
2-Phenyläthyl	96
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl	211-212
2-Methoxyphenyl	211-213
4-Fluor-3-trifluormethylphenyl	196
2-Furyl⁺)	188-193 (als Halbhydrat)
3,5-Bis-trifluormethylphenyl	174-176
2-Methylphenyl	181-183
Phenyl	I65-I67

( +) als Katalysator wird Platin auf Kohle verwendet)

609S08/1Q9S

Beispiel 3

4-Benzyl-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,5 g 4-Benzylideno^^-dimethyl-^-dimethylaminoäthoxychroman-hydroehlorid in 75 ml Äthanol wird mit 0,3 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird gemäß Beispiel l hydriert und über Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,1 g der gewünschten Verbindung, Fp. 150⁰C (Äthylacetat).

Unter genau denselben Bedingungen wird 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-chroman-hydrochlorid, Fp. 151-152°C (Äthylacetat) hergestellt.

._% - Beispiel 4

2,2-Dimethyl-7-niethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid

5,9 g 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(trifluor~ methylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol, das 3 Tropfen Eisessig enthält, gelöst. Die Lösung wird mit 0,6 g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt und bei Raumtemperatur

(etwa 18 C) mit Wasserstoff mit einem Druck von 6 Atmosphären hydriert, bis das Gemisch keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3 g der gewünschten Verbindung, Fp. 178-180⁰C (Aceton).

Unter genau denselben Bedingungen erhält man

R η q 8 0 8 /10 9 5

2,2-Dirae thyl-7-me thy laminoäthoxy-4- (3-trif luormethylphenyl) chroman-hydrochlorid, Fp. l82-l84°C,

2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4- (4-f luorphenyl) -chromanhydrochloric!, Pp. 222-224°C,

2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-^l4 -phenylchroman-hydrochlorid, Fp. 191-193°C,

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-fluorphenyl)-chromanhydrochlorid, Fp. l68-171,5°C.

Beispiel5

3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l- (3- trif luormethylphenyl)· 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von 3,52 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-3,3_rdimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin in 50 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff von 1 Atmosphäre Druck in Gegenwart von 0,65 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis das Gemisch keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3j3 g der gewünschten Verbindung als farbloses öl, das nach der Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther und Entfernen des Äthers als Hydrochlorid ausfällt, Fp. 206-208°C (Aceton). Ausbeute: 3,0 g.

In entsprechender Weise erhält man 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethyl aminoäthoxy)-l-(4-trif luormethylphenyl)-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid, Fp. 244,5-247°C (Aceton).

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl) -

60980 87 1095

chroman, 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroraan und 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-(3-trifluormethylphenyl)-chroman sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.

Beispiele 6 bis 10

0 - X -

Beispiel 6

7-N-Benzylmethylaminoäthoxy-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid

2,0 g 2,2-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman-7-ol, 5, l6 g Kaliumcarbonat und 1,03 g Kaliumiodid in 50 ml MethylathyI-keton werden mit 1,37 S N-Benzylmethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage am Rückfluß erhitzt, dann 3 weitere Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird dann filtriert, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Rohöl wird in Wasser aufgenommen und in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein öl, das in trockenem Äther gelöst wird. Durch die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet. Man erhält 1,0 g der gewünschten Verbindung als nicht kristallinen

609808/1095

Schaum. Gemäß der Analyse handelt es sich um das Monohydrat.

Beispiel 7

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid

1,0 g 2,2-Dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-7-ol, 4,0 g Kaliumcarbonat und 1,5 g Kaliumiodid in 50 ml Aceton werden mit 1,5 g Dirnethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Rohöl wird über Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis von 1 : 1 chromatographiert. Man erhält ein klares öl, das nach dem Lösen in trockenem Äther und Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid, Pp. 200-203°C, ausfällt. Ausbeute: 0,35 g.

Nach genau denselben Bedingungen erhält man 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromenhydrochlorid, Fp. 138-l40°C.

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.

Beispiel 8

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(2-thienyl)-chromanhydrochlorid

0,1 g 2,2-Dimethyl-4-(2-thienyl)-chromanol in 20 ml trockenem

609808/1095

Toluol werden mit 0,2 g einer öOprozentigen Natriumhydriddispersion in öl versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, dann mit 0,5 g Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene öl wird in Wasser und Äther aufgenommen, die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein gelbes öl, das in trockenem Äther gelöst wird. Durch diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet. Man erhält 0,8 g (57 %) des Hydrochlorids, Pp. 120-123⁰C (Äthylacetat).

Beispiel9

lj2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-^Jfpheny!naphthalin

Ein Gemisch von 3,72 g 1,2,3*4-Tetrahydro-6-hydroxy-3,3-dimethyl-1-phenylnaphthalin, 0,53 g einer 60prozentigen Natriumhydriddispersion in öl und 1,58 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 59 ml Toluol wird gerührt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und 3 mal mit je 30 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3,0 g des Hydrochlorids, Pp. 212-2l4°C.

609808/1095

Beispiel 10

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 9 erhält man Verbindungen der Formel

0 - X -

HCl

in der R-,	Rp* R^* ^Rll·*	R₅, Y	und X die folgende Bedeu	Y	A	tung haben
NR₁R₂	^R3	R₄	^R5	CH₂	CH₂CHg	Fp. (°C
N(CH₃)g	4-Fluor- phenyl	H	H	0	CHgCHg	II5-I26 (H₂O)
N(CH₃)g	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CHgCHg	139-140
N(CH₃)g	3-Trifluor- methyl- phenyl	CH₃	C₂H₅	CH₂	CHgCHg	220-221,5
N(CH₃)g	4-Chlor- phenyl	CH₃	CH₃	0	CHgCHg	219-223,5
N(CH₃)g	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CHgCHg	I65-I67
N(CH₃)g	3-Trifluor- methyl- phenyl	CH₃	- CH₃	0	CHgCH₂	I88-I9O
Morpho- lin	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CHgCHg	187
Pyrroli- din	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CHgCHg	162-164
Piperidin	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CH₂CH(CH₃)	191
NH(CH₃)	Phenyl	CH₃	CH₃	0	(CH₂)^	124
N(CH₃)g	Phenyl	CH₃	CH₃	0	CH₂CH₂	145-147
N(CH₃)^	Phenyl	C₂H₅	C₂H₅	168-177
x) Diese Verbindung	wird	als Hydrobromid hergestellt

609808/109S

- 27 Beispiel 11

O - X - Q

2,2-Dlmethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(4-trifluo:nnethylphenyl)-chroman-hydrochlorid

0,65 g 2,2-Dimethyl-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-tpsylat werden in einer Lösung von überschüssigem Dimethylamine die eine Spur Natriumiodid enthält, gelöst und in einem Autoklaven 4 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Gemisch wird über NaQht auf Raumtemperatur abgekühlt, dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene dunkle ölige Feststoff wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält ein öl, das in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 12

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylamino-2-propyloxy)-4-phenylchromanhydrobromid

6Ö9808/1Ö9S

4,3 g 2,2-Dlmethyl-4-phenylchroman-7-ol in 30 ml trockenem Toluol werden mit 0,7 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl, dann mit 3,1 g 2-Brompropionsäure-äthylester versetzt. Die Lösung wird l8 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 5,5 g eines Öls, das über Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1 : 9 eluiert wird. Man erhält 1 g eines farblosen Öls, das nach spektroskopischer Analyse aus 2,2-Dimethyl-7-(2~oxypropionsäure-äthyleste:$- 4-phenylchroman besteht. Dieses Produkt wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml einer 33prozentigen Dimethylaminlösung in Äthanol versetzt.' Das Gemisch wird 7 Stunden auf 120⁰C erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein öl, das über 100 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1 : 1 eluiert wird. Man erhält 0,3 g eines gelben Öls, das nach der spektroskopischen Analyse aus 2,2-Dimethyl-7-(2-oxypropionamid)-4-phenylchroman besteht. 0,17 g dieses Amids werden in trockenem Äther gelöst und mit 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird filtriert, mit Äther gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein klares öl, das in Äther gelöst wird. Durch die Lösung wird Bromwasserstoff geleitet. Man erhält 0,09 g des gewünschten Chroman-hydrobromids, Pp. 122 129⁰C (nach einem ersten Erweichen bei 114°C).

609808/1095

Beispiel 13

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-ohroman

Diese Verbindung wird gemäß R.N. Icke, V.B. Wisegarber und G.A. Alles, Organic Synthesis, Bd. 3, S. 723, aus 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman oder aus 2,2-Dimethyl-7-aminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman hergestellt. Die entsprechende 4-(3-Trifluormethylphenyl)-Verbindung kann in entsprechender Weise hergestellt werden.

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman

1 g.7-Aminoäthoxy-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman in -30 ml Äthanol wird mit 30 ml einer 35prozentigen wässrigen Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird mit 0,1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle und einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das PiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl, das in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden eingedampft, man erhält ein öl, das die gewünschte Verbindung enthält.

6Ö9808/109S

Beispiel l4

2,2-Dimethyl-7Hnethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid

6 g 7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2_J2-dimethyl-4-(trifluormethylphenyl)-chroman-hydrochlorid werden gemäß Beispiel 4 hydriert. Man erhält 3 g der gewünschten Verbindung, Pp. 178-l80°C (Aceton).

Unter genau den gleichen Bedingungen erhält man die entsprechende 4-(3-Trifluormethylphenyl)-Verbindung, Fp. l82-l84°C.

Anstelle der N-Benzyl-Verbindung kann man als Ausgangsmaterial eine N-(4-Methoxybenzyl)- oder N-(4-Chlorbenzyl)-substituierte Verbindung verwenden.

609808/109S

Beispiel 15

2,2-Dimethyl-4-(3-trifluormethy!phenyl)-chroman-7-ol

10,0 g 7-Benzyloxy-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären l8 Stunden hydriert und dann über Diatomeenerde filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das sich nach Zugabe von Tetrachlorkohlenstoff verfestigt. Das Produkt wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert; man erhält 7*7 g der gewünschten Verbindung, Fp. 6^-68°C (die Verbindung enthält 1 Mol Tetrachlorkohlenstoff).

Entsprechend wird 2,2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chroman-7-ol, Fp. 103-109⁰C (Äther/Benzin), hergestellt.

Bei der Reduktion be,i l8°C und atmosphärischem Wasserstoff druck erhält man 2,2-Dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-7-ol.

Beispiel l6

7-Benzyloxy-2,2-dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-chromen

Eine Lösung von 76,5 g 4-Brom-benzotrifluorid in trockenem Äther wird bei -50°C unter dem Schutz von trockenem Stickstoff mit l42 ml einer 2,4m n-Butyllithiumlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann tropfenweise mit 64 g 7-Benzyloxy-2,2-dimethylehroman-4-on in trockenem Äther versetzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser versetzt, die Ätherphase wird 2 mal mit je

6Ö9808/1Q9S

100 ml 5n Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 84 g eines Öls, das über Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1 : 1 Chromatograph!ert wird. Man erhält 52 g der gewünschten Verbindung.

Beispiel 17

2,2-Dimethyl-4-phenyl-2H-chrornen-7-ol

23,7 S Magnesium in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 1^1*3 g Brombenzol in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran, dann mit Ίλ>5 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die Tetrahyd-rofuran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Rest der Tetrahydrofuran-Phase werden mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die alkalische Phase wird angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. · Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 26 g eines Öls, das über Siliciumdioxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 chromatographiert wird. Man erhält l4 g der gewünschten Verbindung.

Beispiel 18

2,2-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-7-ol

6,6 g Magnesium in 50 ml Äther werden mit 6l g 3-Brombenzotrifluorid in 100 ml trockenem Äther, dann mit 17,4 g in 500 ml Äther

609808/109S

suspendiertem 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol versetzt. Das Gemisch wird l6 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden 2 mal mit je 100 ml 2n Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 25 g der gewünschten Verbindung, Pp. 102-106°C.

Beispiel 19

2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid

4,l6 g Magnesium in 30 ml Äther werden tropfenweise mit J58,4 g 4-Brombenzotrifluorämid in 70 ml trockenem Äther versetzt. Das Grignard-Reagens wird gerührt und nach Zugabe des Halogenids eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann tropfenweise mit 15*0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 150 ml trockenem Äther versetzt. Das Gemisch wird in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden 3 mal mit je 100 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die vereinigten sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat ge-

trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das über 600 g Aluminiumoxid mit Äther/ Benzin im Verhältnis 1 : 1 chromatographiert wird. Man erhält 16,0 g eines weißen Peststoffes, der in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhält man 15,7 g des Hydrochloride, Pp. l8l-l84°C.

809808/1095

Entsprechend werden Verbindungen der nachstehenden Formel hergestellt, in der R die folgende Bedeutung hat:

0CH₂CH₂N(CH₃)₂. HCl

609808/109S

R	Phenyl	Fp. (⁰C)
3-Chlorphenyl	I86-187
4-Chlorphenyl	193
4-Methoxypheny1	187-190
4-Fluorphenyl	171
1-Naphthyl	154
4-Methylphenyl	192-194
2-Me thoxypheny1	161
3-Thienyl	191-193
3-Methoxypheny1	203-206
2-Methylphenyl	146
^-Fluor-^-trifluormethylphenyl	212-214
Phenyläthyl
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl	144
207

Nach diesem Verfahren werden 7-(N-Benzylmethylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 170-174^oC, und 7-(N-Benzylmethylaminoäthyl)-2,2-dimethy1-4-(3-trifluormethylphenyl)-2H-chromen-hydrochlorid, Fp. 138-l4o°C, hergestellt.

Beispiel 20

4-Benzylideno-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chromanhydrochlorid

2,8 g Magnesium in trockenem Äther werden tropfenweise mit 27 g

609808/109S

Benzylbromid in trockenem Äther versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt, dann mit 15,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chroman-4-on tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 10,6 g der gewünschten Verbindung, Fp. 224-225°C (Äthanol), die unter 10 % des 2H-Chromen-Isomeren enthält.

Entsprechend werden 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzylideno)-chroman-hydrochlorid und 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylbenzyl)-2H-chromen-hydrochlorid hergestellt, die beide nach fraktionierter Umkristallisation aus Äthylacetat als 87prozentige reine Isomere anfallen.

Beispiel 21

4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-2H-chromenhydrochlorid

Eine Lösung von 13,5 g Dibrombenzol in trockenem Äther wird bei -30°C unter dem Schutz von trockenem Stickstoff tropfenweise mit 28,6 ml einer 2,4m n-Butyllithiumlösung, dann mit 10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-chroman-4-on in trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, dann 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und 3 mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 14 g eines orangefarbenen Öls, das über 420 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin

60 9808/109S

im Verhältnis 1 : 1 chromatographiert wird. Man erhält 9,1 g des gewünschten Chromens, das in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff erhält man 9*35 g des Hydrochlorids, Pp. l82-l86°C (Aceton).

Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:

. HCl,

4-Trifluormethylphenyl 3,5-Bis-trifluormethylphenyl 2-Trifluormethylphenyl

FP. (⁰C)

197-199

sublimiert ab 154 198-200

Beispiel 22

2,2-Dimethyl-7~dimethylaminoäthoxy-4~(2-furyl)..2H-chromenhydrochlorid

Eine Lösung von 10 ml Furan in 15 ml trockenem Äther wird bei Raumtemperatur unter dem Schutz von trockenem Stickstoff mit 56 ml einer 2n n-Butyllithiumlösung versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann mit 10,0 g 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxychroman-4-on in 40 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird wiederum 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 mal mit je

609808/10 9 5

100 ml 2η Salzsäure extrahiert. Die sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 12,5 g eines Öls, das über 375 g Aluminiumoxid mit Äther /Benzin im Verhältnis 1 : 1 chromatographiert wird. Man erhält 11,5 g eines Öls, das in trokkenem Äther gelöst wird, Nach dem Durchleiten von Chlorwasserstoff durch die Lösung erhält man 8 g des Hydrochloride, Fp. l89-l91°C (Äthylacetat).

B e i s ρ i e 1 25

l,2-Dihydro-7-.methoxy-2,2-dimethyl-4-pheny !naphthalin

Eine gerührte Phenylmagnesiumbromidlösung, die aus J56,8 g Brombenzöl und 6,4 g Magnesium in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird mit 8 g 6-Methoxy-3,3-dimethyl-l-tetralon in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 2 Wochen am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird dann mit 2n Salzsäure zersetzt, die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes öl, das über Siliciumdioxid mit 3 % Äther/ 97 % Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) chromatographiert wird. Man erhält 5,4-7 g der gewünschten Verbindung als farblosen Peststoff.

Entsprechend werden hergestellt:

l-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-3,3-dime thy lnaph thalin als farbloses öl;
2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-phenyl-2H-chromen als

6098Q8/109S

öl, das nach dem Umwandeln in das Hydrochlorid einen Pp. von l86,5-l87,5°C hat;

1«(4-Pluorphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin als farbloser Peststoff;

1_ (4-Pluorphenyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-3,3-dimethy lnaph thalin als farbloses öl;

7- (2~lf-Benzyl-N-methylamino*"thoxy) -4-(4-f luorphenyl) -2,2-dimethyl-2H-ch*t»men als farbloses öl.

Beispiel 24

1j 2 3 3>4-Tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethyl-1-phenylnaphthalin

Eine Lösung von 10,0 g l,2-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-phenylnaphthalin in 150 ml Äthanol wird bei Atmosphärendruck: und Raumtemperatur in Gegenwart von 1,0 g 10 % Palladium auf Kohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g der gewünschten Verbindung als farbloses öl, das sich später verfestigt.

Entsprechend werden hergestellt:

1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethylnaphthalin als farbloses öl;

1_(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin als farbloses

1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethylnaphthalin als farbloses öl.

609808/109S

Beispiel 25 _:

l,2_J^,4-Tetrahydro-6-hydroxy-^,3r-dimethyl-l-phenylnaphthalin

Ein Gemisch von 1,3 g l,2,3>^-Tetrahydro->6-rnethoxy~3>3-dimethyl-1-phenylnaphthalin, 3 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 6 ml Eisessig wird 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird in Wasser gegossen, mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,96 g der gewünschten Verbindung als rotes öl.

Entsprechend werden hergestellt:

1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-3,3-dime thylnaphthalin;

l-(4-Pluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin als gelbes öl.

Beispiel 26

2,2-Dimethyl-4-(2-thienyl)-chroman-7-ol
(a) 7-Hydroxy-4-(2-thienyl)-dihydrocumarin

5 g 2-Thienylacrylsäure und 3*6 g Resorcin werden in 100. ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Gemisch wird unter Durchleiten von gasformigem Chlorwasserstoff 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Salzsäure wird abdekantiert, der Rückstand wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Filtrieren erhält man 6,72 g des Dihydrocumarins als lederfarbenen Peststoff.

609808/1095

(b) 2,2-Dimethyl-4-(2-thienyl)-chroman-7-ol

Eine Lösung von l4,8 g 7-Hydrqxy-4-(2-thienyl)-dihydrocumarin in 120 ml trockenem Äther wird unter dem Schutz von trockenem Stickstoff mit 150 ml einer 2n Methyllithiumlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage stehengelassen; dann mit 50 ml Wasser versetzt. Die Ätherphase wird verworfen. Die wässrige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein schwarzes öl, das in 100 ml trockenem Benzol, das eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden in einem Dean-Stark-Apparat am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und dem Chromatographieren über Siliciumdioxid erhält man 7 g des gewünschten Phenols.

Beispiel 27

7-(N-Benzyl-N-methylaminoäthoxy)-2,2-dimethylchroman-4-on

Ein Gemisch von 86,28 g Kaliumcarbonat, 17,28 g Kaliumiodid und 20 g 2,2-Dimethylchroman-4-on-7-ol wird mit l4,98 g N-Benzylmethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Aceton 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das in Äther aufgenommen und mit In Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen wird. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 19*9 g der gewünschten Verbindung als öl.

609808/109S

Beispiel 28

l-(3-Trifluormethylphenyl)-3^-dihydro~3_J3-dimethyl-6-(2-dimethyl~ aminoäthoxy)-naphthalin

Eine Lösung von 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid, die aus 33*7 S (5 val) 3-Brombenzotrifluorid in 70 ml Tetrahydrofuran und 3*84 g (5,3 val) Magnesium in JO ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7*83 g 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, dann in eine Ammoniuinuiiloridlösung gegossen. Die Tetrahydrofuran-Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die Säurephase wird neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dsm Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 8,26 g eines braunen Öls, das gemäß DünnschichtChromatographie und NMR-Spektroskopie ein Gemisch von Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukten ist. Nach der Chromatographie über 240 g Aluminiumoxid mit 25 % Äther/75 % Ligroin (Siedebereich 60 bis 8o°C) erhält man 3,74 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff, Pp. 57-59°C. Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 207-208°C.

Die Elution der Aluminiumoxid-Säule mit 50 % Äther/50 % Ligroin gibt 2,48 g des als Ausgangsverbindung verwendeten Tetraions.

Unter genau den gleichen Bedingungen wird die entsprechende 4-Trifluormethylphenyl-Verbindung hergestellt.

6 09808/10 95

Beispiel 29

3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon

(a) o-Hydroxy^^-dimethyl-l-tetralon

Ein Gemisch von 20 g 6-Methoxy-3,"3-dimethyl-l-tetralon, 50 ml 49prozentiger Bromwasserstoffsäure und 50 ml Eisessig wird l6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einige Male mit Wasser, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19 g 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-tetralon als schwachbraunen Peststoff in quantitativer Ausbeute. Ein Teil dieses Produkts wird aus Äthylacetat umkristallisiert, man erhält lederfarbene Nadeln, Fp. l49,5-151°C.

(b) 3,3-Dimethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon

Eine heiße Lösung von 19 g 6-Hydroxy-3*3-dimethyl-l-tetralon in 200 ml über Natrium getrocknetem Toluol wird mit 4,5 g (1,5 val) einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl versetzt. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt und mit 11,82 g (1,1 val) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ml trockenem Toluol tropfenweise im Verlauf von 0,5 Stunden versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die Toluolphase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3 mal mit je 100 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels

609808/1095

erhält man 19*55 g der gewünschten Verbindung als gelben Feststoff. Ein Teil wird in das Hydiibchlorid übergeführt, Fp. 207-209⁰C.

Beispiel 30

2-Äthyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2-methylchroman

(a) 2-Äthyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2-methy1-2H-ehromen

Durch Kondensation von Resorcin mit 3-Methyl-2-valeriansäure in Gegenwart von Bortrifiuorid-diäthylätherat erhält man 2-Äthyl-7-hydroxy-2-methyl-4-chromanon, Fp. 109-110,5°C. Gemäß Beispiel 28 wird dieses Chromanon mit 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid umgesetzt. Man erhält das gewünschte Chromen als goldgelbes öl.

(b) 2-Äthyl-4-(3-trif luorme thylphenyl )-7-hydroxy-2-me thy Ichroman

Durch Hydrierung des Chromens gemäß Beispiel 24 erhält man das gewünschte Chroman als schwachgelbes öl.

609808/109B

Beispiel Jl

7-Aminoäthoxy-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-chromanhydrobromid

Eine Lösung von 5,4 g 7-Cyanomethoxy-2,2-diK;chyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-ctiroman und 0,5 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in 75 ml Äthanol wird bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl, das mit Bromwasserstoff in Äther behandelt wird. Man erhält 4 g der gewünschten Verbindung als sehr hygroskopische, nicht kristalline Verbindung.

Beispiel 32

7-Cyanomethoxy-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-chroman

Eine Lösung von 7,5 g 2,2-Dimethyl-4-(3~trifluormethylphenyl)-chroman-7-ol, das 1 Mol Tetrachlorkohlenstoff enthält, in 25 ml Dimethylformamid wird mit 0,93 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl versetzt. Das Gemisch wird dann mit 1,76 g Chloracetonitril versetzt und 3 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das entstandene öl wird in Wasser eingegossen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl, das über Aluminiumoxid mit Äther/Benzin (Siedebereich 4o bis 60°C) im Verhältnis 1 : 3 als Eluiermittel chromatographiert wird. Man erhält die gewünschte Verbindung, die beim Stehenlassen kristallisiert.

6098 0 8/1095

Beispiel 33

2,2-Dimethylajnino-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-(4-trifluormethylphenyl)^ chroman

6 g 2,2-Dimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman-7-ol, das 1 Mol Tetrachlorkohlenstoff enthält, in 20 ml trockenem Toluol werden mit 0,6 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl versetzt. Die Suspension wird gerührt und JO Minuten am Rückfluß erhitzt, dann mit 2,1 g Bromessigsäureäthylester in 5 ml Toluol versetzt. Die Suspension wird 9 Stunden am Rückfluß er hitzt, dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,4 g eines Öls, das bei der spektrometrischen Analyse als 2,2-Dimethyl-7-(carbäthoxymethylenoxy)-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman identifiziert wird.

1 g dieses Esters in 30 ml trockenem Äther wird mit 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit 1 ml Wasser, 1 ml Im Natronlauge und 3 ml Wasser versetzt und 2 mal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,79 g eines klaren Öls, das mittels Spektrophotometrie als die gewünschte Verbindung identifiziert wird.

609808/1095

Beispiel )4

T-Dimethylaminoäthoxy^-methyl- (4-phenyl) -^H-chromen-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,0 g T-Dimethylaminoäthoxy^-methyl-chrornan^- on in 25 ml trockenem Äther wird bei -78⁰C unter dem Schutz von Stickstoff mit 8 ml einer 2n Phenyllithiumlösung in einem Äther/ Benzol-Gemisch versetzt. Die Lösung wird eine halbe Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden 2 mal mit je 50 ml 5n Salzsäure gewaschen. Die sauren Phasen werden mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, das über 60 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin (Siedebereich 4θ bis 60°C) als Eluiermittel im Verhältnis J5 : 1 chromatographiert wird. Man erhält nach dem Eindampfen ein klares öl, durch das Chlorwasserstoff in Äther geleitet wird, Man erhält die gewünschte Verbindung,

Beispiel 35

T-Dimethylaminoäthoxy^-methyl- (4-phenyl) -chroman-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,5 g T-Dimethylaminoäthoxy^-inethyl-(4-phenyl)-2H-chromen-hydrochlorid und 0,1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in Äthanol wird bei einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert, bis die Reaktion vollständig beendet ist. Der Katalysator wird dann über Diatomeenerde abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung, Fp. l89-192^oc.(Äthylacetat/Aceton).

609808/1095

Beispiel 36

Y-Dimethylaminoäthoxy^-phenyl-chroman-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,65 g ^-Phenyl-chroman-T-ol in 20 ml trockenem Toluol wird mit 0,l6 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl versetzt. Das Gemisch wird dann mit 0,31 g Dirnethyl-.aminoäthylchlorid versetzt und 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wird über JK) g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) als Eluiermittel im Verhältnis 1 : 1 chromatographiert. Nach dem Eindampfen und Durchleiten von Chlorwasserstoff in Äther erhält man die gewünschte Verbindung, Pp. 175-l80°C (Äthylacetat/Aceton).

δ09808/1095

Pharmakologische Versuche

Die appetitunterdrückende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Verabreichung der Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung ihrer Nahrungsaufnahme bestimmt. In Tabelle I sind die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXIV zusammengestellt:

(XXIV)

CH₃ - CH- - CH₉ - N · HCl

Tabellel

Appetitunterdrückende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen

Dosis für eine 50prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme (mg/kg)

0,6

18 32

S098Q8/1G9S

^R13	^Ri4
3-Cl	CH₃
4-Cl	CH,
	j
4-CH₃O	CH₃
3-CF₃	CH₃
4-CF₃	CH₃
H	OH,
4-CF₃	H
3-CF₃	H

- JiSr.

Die stimmungsverändernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand von Standard-Tests, wie dem Reserpin-Hemmtest , in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Reserpin induzierte Hypthermie bei Mäusen verhindert, untersucht. Tabelle II faßt die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXV zusammen.

(XXV)

O - CH₂ - CH₂ - N

HCl

Tabelle II

Dosis,bei der erfindungsgemäße Verbindungen im Reserpin-Hemmtest wirksam sind

	^Rl6	R₁₇	^Ri8	^R19	Z	Dosis (mg/kg)
^R15	CH,	4-CP,	CH,	CH,	0	10
CH,	CH,	4-F	H	H	CH₂	1
CH,	CH,	H	CH,	CH₅	CH₂	4
CH^	CH,	H	CH,	CH₅	O	1
CH,	CH,	3-CP₅	CH,	CH₅	0	0,3
CH,	C₂H₅	H	CH,	CH₅	O	3
C₂H₅

809808/1095

Claims

Patentansprüche

in der X ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Methylenrest, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder zusammen mit dem Rest R₁ und dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet, R, ein Aryl- oder Arylalkylrest, R₂. und R₅ je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Verbindungen der Formel VI und deren Salze

(VI)

0 - CH₂ - CH₂ -

in der Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest, R ein Wasserstoffatom,

ein Methyl- oder Äthylrest, oder zusammen mit dem Rest

ein Methyl- oder Äthylrest ist und dem Stickstoffatom einen

60 9 808/109S

Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrest bildet.

J>. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, Formel VI, in der der Rest NR_1nR₁₁ ein Methylamino- oder Dimethylaminorest ist.

4. 2,2-Diraethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(^-trifluormethylphenyl)-ehroman und dessen pharmäkologisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-chroman und dessen pharmäkologisch verträgliche Säureadditionssalze .

6. 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(3-trifluormethylphenyl) chroman und dessen pharmäkologisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. 2,2-Dimethyl-7-methylaminoäthoxy-4-(4-trifluormethylphenyl)· chroman und dessen pharmäkologisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7s dadurch gekennz e i ch.ne t, daß man

(a) eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz

(VIII)

60 98 0 8/1G95

in der R.,, R^, Rj- und Y nach Anspruch 1 definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel IX oder deren Salz

Q₁-X- NR₁R₂ (IX)

in der X, R₁ und R₂ nach Anspruch 1 definiert sind und Q₁ ein durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbarer Rest ist, oder mit einer Verbindung der Formel X

Q₁-X-Q₂ (X)

in der X nach Anspruch 1 definiert ist und Q₁ und Q₂ durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbare Reste sind, zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt,

(XI)

in der R^, R₁^, R , X und Y nach Anspruch 1 definiert sind, und Q₂ ein durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbarer Rest ist, und die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel XII um§etzt

₁R₂ (XII)

in der R₁ und R₂ nach Anspruch 1 definiert sind, oder

(b) die Vinylbindung der Verbindung der Formel XIII oder deren Salz

609808/1095

(XIII )·

Ό - X -

in der R- bis R₁-, X und Y nach Anspruch 1 definiert sind, reduziert, oder

(c) eine Verbindung der Formel XIV

(XIV)

ο - χ¹ - co -

in der R bis R^ und Y nach Anspruch 1 definiert sind und X¹ ein Alkylenrest mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen ist, mit -, einem Metallhydridkomplex reduziert, und/oder

(d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, in der R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel II, in

der R₁ ein durch Hydrierung abspaltbarer Rest ist, hydriert, und/oder

(e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R

und/oder Rp Alkylreste sind, eine Verbindung der Formel II, in der R. ein Wasserstoffatom und Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, alkyliert, oder

(f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R^ und Rc Methylreste sind und Y ein Sauerstoffatom ist , aus einer Verbindung der Formel XV

609808/10

(XV)

in der R₁ bis R-, und X nach Anspruch 1 definiert sind, das Wasser abspaltet, oder

(g) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII umsetzt, oder

(h) zur Herstellung von Verbindungen dar Formel II, in der der Rest XNR,Rp ein Kthylenaminrest ist, eine Verbindung der Formel XVI

R/

U Ii A

O - CH₂CN

in der R^, R₂^, R₁- und Y nach Anspruch 1 definiert sind, reduziert.

9. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/öder Verdünnungsmitteln.

10. Zwischenverbindungen der Formel VIII und deren Salze,

609808/1095

5<o

(VIII)

in der R,, R^, R₁- und Y nach Anspruch 1 definiert sind.

11. Zwischenverbindungen der Formel XI und deren Salze,

(χι)

O - X -

^Q2

in der R,, R^, R₁-, Y und X nach Anspruch 1 definiert sind* und Qp^vein durch nukleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetztbarer Rest ist.

12. Zwischenverbindungen der Formel XIII und deren Salze,

(XIII)

Ό - X -

NR₁R₂

in der R. bis R₁-J Y und X nach Anspruch 1 definiert sind.

609808/1095

Zwischenverbindungen der Formel XIV

(XIV)

0-x¹-

CO -

in der FL bis FL und Y nach Anspruch 1 definiert sind und X ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

14. Zwischenverbindungen der Formel XV

in der

(XV)

-X-

und X nach Anspruch 1 definiert sind.

609808/1 0.9 S