CH635095A5 - (+,-)-cis-alpha-(3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl)-alpha-pheny l-2-pyridylmethanol compounds - Google Patents
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft 1 -Piperidinbutanolverbin düngen und Verfahren zu ihrer Herstellung. The present invention relates to fertilizing 1-piperidine butanol and processes for their preparation.
Die 1-Piperidinbutanolverbindung ist erfindungsgemäss (+, - )-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol oder dessen Säureadditionssalz. According to the invention, the 1-piperidinebutanol compound is (+, -) -Cis-a- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylmethanol or its acid addition salt.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung umfasst die Verfahrensschritte, dass Pyridyl-lithium mit einer eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel The process for the preparation of the compound according to the invention comprises the process steps that pyridyl-lithium with a compound of the formula having a cis form
? ?
Li-(CH2) -N Li (CH2) -N
cV cV
Irl-, Irl-
io mit 2-Benzoylpyridin in Reaktion gebracht, das so erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert wird. Eine weitere Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindung in einer pharmazeutischen Komposition. 15 Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung, des Verfahrens zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung. brought into reaction with 2-benzoylpyridine, the intermediate product thus obtained is hydrolyzed and the product is isolated as the free base or as an acid addition salt. Another invention relates to the use of the compound according to the invention in a pharmaceutical composition. The following description relates, for example, to embodiments of the compound according to the invention, the method for its production and its use.
Die beschriebene 1-Piperidinbutanolverbindung ist (+,—)-Cis-ct-(3-(2,6-dimethyI-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-20 pyridylmethanol der Formel c6H5 The 1-piperidinebutanol compound described is (+, -) - cis-ct- (3- (2,6-dimethyl-1-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-20 pyridylmethanol of the formula c6H5
c-(ch2)3-n c- (ch2) 3-n
/ y— / y—
Clic mit 2-Benzoylpyridin in Reaktion gebracht, das so erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert wird. Clic reacted with 2-benzoylpyridine, the intermediate thus obtained is hydrolyzed and the product is isolated as the free base or as an acid addition salt.
5. Pharmazeutische Komposition in Form einer Dosierungseinheit, die einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon umfasst. 5. A pharmaceutical composition in the form of a dosage unit comprising a pharmaceutical carrier and a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
6. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 5, die 1-200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält. 6. Pharmaceutical composition according to claim 5, which contains 1-200 mg of active ingredient per dosage unit.
oder dessen Säureadditionssalz. or its acid addition salt.
Zur Herstellung der beschriebenen Verbindung kann eine Verbindung der Formel A compound of the formula
II II
mit einer eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel with a compound of the formula in a cis form
45 45
0 II 0 II
»c6h5-c-(ch2)3-n »C6h5-c- (ch2) 3-n
III III
0 II 0 II
55 in Reaktion gebracht werden. 55 are brought into reaction.
Die Durchführung dieser Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetra-hydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw., ein Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Heptan 60 usw., oder deren Mischungen, während 1-12 Stunden bei —80°C bis + 10°C betragenden Temperaturen, vorzugsweise während 1-2 Stunden bei einer -60°C bis -80°C betragenden Temperatur und darauffolgend während 1-3 Stunden bei einer — 5°C bis +5°C betragenden Temperatur. Ein 65 bevorzugtes Lösungsmittel ist dabei Tetrahydrofuran, erwünschtenfalls gemischt mit Heptan. This reaction is carried out in a solvent such as ether, for example diethyl ether, tetra-hydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, etc., a hydrocarbon, for example benzene, toluene, hexane, heptane 60 etc., or mixtures thereof, for 1-12 hours at -80 ° Temperatures ranging from C to + 10 ° C, preferably for 1-2 hours at a temperature of -60 ° C to -80 ° C and subsequently for 1-3 hours at a temperature of - 5 ° C to + 5 ° C. A preferred solvent is tetrahydrofuran, if desired mixed with heptane.
Dabei sollte mindestens ein Mol Pyridyllithium (II) für oder eine eine Cis-Form aufweisende Verbindung der Formel jedes Mol Piperidinverbindung (III) verwendet werden, At least one mole of pyridyllithium (II) should be used for each mole of piperidine compound (III) or a cis form compound of the formula
c6h5-c-(ch2)3-n c6h5-c- (ch2) 3-n
3 3rd
635095 635095
wobei jedoch ein Lithiumverbindungsüberschuss bevorzugt wird. however, excess lithium compound is preferred.
Das metallische Zwischenderivat der Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnt wässerige Chlorwasserstoffsäure, verdünntes Ammoniumchlorid, verdünnte wässerige Schwefelsäure usw.), neutralen oder basischen (verdünntes wässeriges Natriumhydroxid, verdünntes wässeriges Kaliumhydroxid usw.) Bedingungen, vorzugsweise bei neutralen Bedingungen, hydrolysiert. The intermediate metal derivative of the compound of formula I is hydrolyzed under acidic (dilute aqueous hydrochloric acid, dilute ammonium chloride, dilute aqueous sulfuric acid, etc.), neutral or basic (dilute aqueous sodium hydroxide, dilute aqueous potassium hydroxide, etc.) conditions, preferably under neutral conditions.
Das Produkt kann als die freie Base oder als deren Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH isoliert werden. The product can be isolated as the free base or as its acid addition salt by appropriate adjustment of the pH.
Die Herstellung von Cis-y-(2,6-dimethylpiperidino)-buty-rophenon erfolgt durch Reaktion eines Überschusses an Cis-2,6-dimethylpiperidin mit y-Chlorobutyrophenonäthylen-ketal in Gegenwart von Natriumjodid bei Rückfluss während etwa 48 Stunden, durch darauffolgende Hydrolyse des resultierenden Aminoketals mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und durch Verbasung mit wässrigem Natriumhydroxid. Cis-y- (2,6-dimethylpiperidino) -butyrophenone is prepared by reacting an excess of cis-2,6-dimethylpiperidine with y-chlorobutyrophenoneethylene ketal in the presence of sodium iodide at reflux for about 48 hours, followed by Hydrolysis of the resulting aminoketal with aqueous hydrochloric acid and by gasification with aqueous sodium hydroxide.
Die Herstellung von y-Chlorobutyrophenon äthylenketal erfolgt durch Reaktion von y-Chlorobutyrophenon mit äthy-lenglykol unter Verwendung von p-Toluolsulphonsäure als Katalysator, wobei Benzol als Lösungsmittel sowie eine mit dem Reaktionssystem gekoppelte Wassertasche verwendet werden. Die Reaktionsmischung wird in Rückfluss gehalten, bis die erwünschte Wassermenge gesammelt wird, die Säure wird dann neutralisiert und das Lösungsmittel entfernt. The production of y-chlorobutyrophenone ethylene ketal is carried out by the reaction of y-chlorobutyrophenone with ethylene glycol using p-toluenesulphonic acid as a catalyst, benzene being used as the solvent and a water pocket coupled to the reaction system. The reaction mixture is refluxed until the desired amount of water is collected, the acid is then neutralized and the solvent removed.
Zur Herstellung der beschriebenen Verbindung wird gemäss einem anderen Verfahren eine eine Cis-Form aufweisenden Verbindung der Formel According to another method, a compound of the formula having a cis form is used to prepare the described compound
CH CH
CH CH
mit 2-Benzoylpyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthy-lenglykolkimethyläther usw., während 4-24 Stunden bei 0-60°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel während 12-18 Stunden bei 20-35°C, in Reaktion gebracht. with 2-benzoylpyridine in a suitable solvent such as ether, for example diethyl ether, tetrahydrofuran, diethy-lenglykolkimethyläther etc., for 4-24 hours at 0-60 ° C, preferably in tetrahydrofuran as a solvent for 12-18 hours at 20-35 ° C. , reacted.
Dabei werden vorzugsweise etwa äquivalente Mengen vom Lithiumderivat der Formel IV und vom 2-Benzoylpyridin verwendet. Approximately equivalent amounts of the lithium derivative of the formula IV and of 2-benzoylpyridine are preferably used.
Das metallische Zwischenderivat der Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure, wässeriges Ammoniumchlorid, verdünnte wässerige Schwefelsäure usw.), neutralen oder basischen (verdünntes wässeriges Natriumhydroxid, verdünntes wässeriges Kaliumhydroxid usw.) Bedingungen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, hydrolysiert. The intermediate metal derivative of the compound of formula I is hydrolyzed under acidic (dilute aqueous hydrochloric acid, aqueous ammonium chloride, dilute aqueous sulfuric acid, etc.), neutral or basic (dilute aqueous sodium hydroxide, dilute aqueous potassium hydroxide, etc.) conditions, preferably under neutral conditions.
Das Produkt kann als die freie Base oder als ein Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH isoliert werden. The product can be isolated as the free base or as an acid addition salt by appropriate adjustment of the pH.
Zur Herstellung von Cis-l-(3-lithiopropyl)-(2,6-dimethyl-piperidin wird ein Äquivalent von Cis-1 -(3- chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidin mit zwei Äquivalenten von Lithium während sechs Stunden in Tetrahydrofuran in Reaktion gebracht. Nach Filtrieren wird die verbleibende Lösung direkt mit Benophenon in Reaktion gebracht. One equivalent of cis-1 - (3-chloropropyl) -2,6-dimethylpiperidine with two equivalents of lithium is used for six hours in tetrahydrofuran to produce cis-1- (3-lithiopropyl) - (2,6-dimethyl-piperidine) After filtration, the remaining solution is directly reacted with benophenone.
Zur Herstellung von Cis-l-(3-chloropropyl)-2,6-dimethyl-piperidin wird Thionylchlorid mit Cis-2,6-dimethyl-l-piperi-dinpropanol in Benzol bei einer 0-5°C betragenden Temperatur während 30 Minuten in Reaktion gebracht und darauffolgend während zwei Stunden in Rückfluss gehalten. Das chlorierte Produkt wird dann als Hydrochlorid durch Filtrieren isoliert. To prepare cis-l- (3-chloropropyl) -2,6-dimethyl-piperidine, thionyl chloride is mixed with cis-2,6-dimethyl-l-piperidine-propanol in benzene at a temperature of 0-5 ° C. for 30 minutes reacted and then refluxed for two hours. The chlorinated product is then isolated as the hydrochloride by filtration.
Zur Herstellung von Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpro-panol wird 2-Bromopropanol mit einem Überschuss an Cis-2,6-dimethylpiperidin in rückfliessendem Xylen während etwa zwei Stunden in Reaktion gebracht. Das Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpropanol wird durch Destillation getrennt. To prepare cis-2,6-dimethyl-l-piperidinopropanol, 2-bromopropanol is reacted with an excess of cis-2,6-dimethylpiperidine in refluxing xylene for about two hours. The cis-2,6-dimethyl-l-piperidine propanol is separated by distillation.
Die freie Base der Formel I bildet Säureadditionssalze, die Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung sind, mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für solche Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Wein-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Malein-, Äpfel-, Milch-, Glucon-, Naphthalin-1,5-disulfon-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Pamoesäure usw. Die freien Basen und ihre Salzformen sind durch Einstellung des pH ineinander umwandelbar und, obwohl ihre Löslich-keitseigenschaften verschieden sind, im Hinblick auf ihre beschriebenen Verwendungszwecke äquivalent. The free base of formula I forms acid addition salts, which are embodiments of the compound according to the invention, with a large number of inorganic and organic acids. Examples of such acids are hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfur, sulfamine, saltpetre, phosphorus, vinegar, lemon, wine, amber, oxal, benzoin, maleic, apple, milk, glucon -, Naphthalene-1,5-disulfonic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, pamoic acid etc. The free bases and their salt forms can be converted into one another by adjusting the pH and, although their solubility properties are different, with regard to the ones described Equivalent uses.
Die beschriebenen Verbindungen können sowohl in wasserfreier als auch in gelöster oder hydratierter oder wasserhaltiger Form erhalten werden. Bei Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln sind dabei die gelösten und wasserhaltigen Formen auf die beschriebenen Verwendungszwecke den wasserfreien oder ungelösten Formen äquivalent. Die beschriebenen Verbindungen können gemäss herkömmlichen Aufspaltverfahren auch als R- und S-Iso-mere erhalten werden. The compounds described can be obtained both in anhydrous and in dissolved or hydrated or water-containing form. When using pharmaceutically acceptable solvents, the dissolved and water-containing forms are equivalent to the anhydrous or undissolved forms for the purposes described. The compounds described can also be obtained as R and S isomers in accordance with conventional resolution processes.
Die beschriebenen Verbindungen werden als pharmakologische Wirkstoffe, insbesondere als antiarrhythmische Wirkstoffe oder Antiarrhythmika verwendet. Das antiarrhythmische Wirkverhalten der beschriebenen Verbindungen wurde im Rahmen von Vergleichsversuchen geprüft. The compounds described are used as pharmacological agents, in particular as antiarrhythmic agents or antiarrhythmics. The antiarrhythmic behavior of the described compounds was tested in the context of comparative experiments.
Hunde wurden gemäss den in Circulation 1,1318 ( 1950) veröffentlichten Verfahren operiert. Das antiarrhythmische Wirkverhalten von (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol, Lidocain und Chinidin wurde dann 19-24 Stunden nach Herzkranzarterienligatur im Rahmen der Vergleichsversuche intravenös geprüft. Als Ausdruck des Grades der antiarrhythmischen Wirksamkeit wurde dabei der Prozentsatz der in Sinusschläge umgewandelten ektopischen oder verlagerten Herzkammerschläge jeweils ermittelt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Resultate dieser Vergleichsversuche. Dogs were operated on according to the procedures published in Circulation 1,1318 (1950). The antiarrhythmic effect of (+, -) - cis-a- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylmethanol, lidocaine and quinidine was then 19-24 hours tested intravenously after coronary artery ligation as part of the comparative tests. As an expression of the degree of antiarrhythmic efficacy, the percentage of ectopic or displaced heartbeats converted into sinus beats was determined in each case. The table below shows the results of these comparative tests.
Sowohl (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol als seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können in pharmazeutischen Kompositionen verwendet werden. Typische Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Pamoat, Acetat und Maleat. Both (+, -) - cis-a- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylmethanol as its pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in pharmaceutical compositions. Typical examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are hydrochloride, sulfate, phosphate, citrate, pamoate, acetate and maleate.
(+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können dabei als hochwirksame Antiarrhythmika beispielsweise zur Behandlung von Herzarrhythmien in Saugtieren wie Katzen, Hunde, Pferde, Menschen usw. verwendet werden, wenn sie in etwa 0,1-10 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragenden spezifischen Dosen verabreicht werden. Dabei werden folglich einem etwa 70 kg wiegenden Patienten in 24 Stunden, vorzugsweise in geteilten Dosen, etwa 7-700 mg aktiver Wirkstoff verabreicht. Gemäss einer bevorzugten Dosierung werden 1-5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die Gesamtdosis in vier Teile geteilt wird, die in geeigneten Zeitabständen eingenommen werden. (+, -) - Cis-a- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylmethanol and its pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as highly effective antiarrhythmics, for example for the treatment of cardiac arrhythmias in Suction animals such as cats, dogs, horses, humans, etc. are used when they are administered in specific doses of approximately 0.1-10 mg / kg body weight per day. A patient weighing approximately 70 kg is consequently administered approximately 7-700 mg of active ingredient in 24 hours, preferably in divided doses. According to a preferred dosage, 1-5 mg of active ingredient per kg of body weight are administered per day, the total dose being divided into four parts, which are taken at suitable intervals.
Die beschriebenen Verbindungen können wahlweise The connections described can be optional
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635095 635095
4 4th
peroral, intraperitonäal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. orally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
Zwecks Erhaltung klarer, stabiler und parenteral verabreichbarer Kompositionen werden 0,10-10,0 Gew.% aktiver Wirkstoff in einem Träger wie Wasser, ein aliphatischer Polyol oder deren Mischungen gelöst. Mit Wasser können dabei insbesondere GlyGerin, Propylenglykol und Polyäthy-lenglykole erfolgreich verwendet werden. Letztere bestehen aus einer Mischung von nichtflüchtigen, sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten lösbaren Polyäthylen-glykolen mit etwa 200-1500 betragenden Molekulargewichten. Der jeweilige Träger enthält dabei 0,10-20,0 Gew.%, vorzugsweise 1,0-10,0 Gew.% aktiven Wirkstoff. In order to maintain clear, stable and parenterally administrable compositions, 0.10-10.0% by weight of active ingredient are dissolved in a carrier such as water, an aliphatic polyol or mixtures thereof. GlyGerin, propylene glycol and polyethylene glycols can be used successfully with water. The latter consist of a mixture of non-volatile polyethylene glycols which are soluble in both water and organic liquids and have a molecular weight of approximately 200-1500. The respective carrier contains 0.10-20.0% by weight, preferably 1.0-10.0% by weight of active ingredient.
Obwohl verschiedene Mischungen der vorstehend genannten nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwendet werden können, wird die Verwendung einer ein etwa 200-400 betragendes durchschnittliches Molekulargewicht aufweisenden Mischung bevorzugt. Although various mixtures of the aforementioned non-volatile polyethylene glycols can be used, the use of a mixture having an average molecular weight of about 200-400 is preferred.
Nebst den Wirkstoffen können die parenteralen Lösungen der beschriebenen Verbindung verschiedene Schutzmittel gegen bakterielle und Pilzkontaminationen enthalten. Beispiele für solche Schutzmittel sind Benzylalkohol, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat, Benzal-koniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorophenyl-a-glyce-roläther, Methyl- und Propylparabens und Thimerosal. In der Praxis werden auch Antioxydationsmittel verwendet. Beispiele für mit Erfolg verwendbare Antioxydationsmittel sind Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformal-dehydsulfoxylat, wobei 0,05-0,2% betragende Antioxydationsmittelkonzentrationen verwendet werden. In addition to the active ingredients, the parenteral solutions of the described compound can contain various protective agents against bacterial and fungal contamination. Examples of such protective agents are benzyl alcohol, myristyl-gamma-picolinium chloride, phenyl mercury nitrate, benzal conium chloride, phenethyl alcohol, p-chlorophenyl-a-glycerol ether, methyl and propyl paraben and thimerosal. Antioxidants are also used in practice. Examples of successfully used antioxidants are sodium bisulfite, sodium metabisulfite and sodium formaldehyde sulfoxylate using 0.05-0.2% antioxidant concentrations.
Für intramuskuläre Spritzen wird eine 1-50 mg/ml betragende Wirkstoffkonzentration bevorzugt. Zwecks intravenöser Verabreichung können die beschriebenen Wirkstoffe mit Wasser oder mit anderen in intravenöser Therapie verwendeten Verdünnungsmitteln wie isotonische Glucose verdünnt werden. Zu diesem Zweck können 0,5-25 mg/ml betragende anfängliche Wirkstoffkonzentrationen verwendet werden. Bei Verdünnung mit Trinkwasser können die beschriebenen Wirkstoffe auch peroral verabreicht werden. Bei Peroralverabreichung können andererseits die beschriebenen Wirkstoffe mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger vermengt, in harten oder weichen Gelatinkapseln eingeschlossen, in Tabletten komprimiert oder direkt in die Nahrungsmittel einverleibt werden. Bei therapeutischer Paroralverabreichung können die beschriebenen Wirkstoffe in Excipienten einverleibt und in Form von Tabletten, Trochiscus, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi usw. verwendet werden. Alle diese Kompositionen und Mischungen sollten eine mindestens 0,1% betragende Wirkstoffkonzentration aufweisen, wobei jedoch verschiedene, vorzugsweise etwa 5-75% betragende Konzentrationen verwendet werden können. Dabei wird der Wirkstoffanteil der therapeutisch verwendeten Kompostitionen oder Mischungen derart gewählt, dass die erwünschte Dosierung erhalten wird. Eine bevorzugte Peroraldosierungsform der beschriebenen Komposition enthält dabei etwa 1-200 mg aktiven Wirkstoff. For intramuscular injections, a 1-50 mg / ml concentration of active substance is preferred. For the purpose of intravenous administration, the active substances described can be diluted with water or with other diluents, such as isotonic glucose, used in intravenous therapy. Initial drug concentrations of 0.5-25 mg / ml can be used for this purpose. When diluted with drinking water, the active ingredients described can also be administered orally. In the case of oral administration, on the other hand, the active compounds described can be mixed with an inert diluent or with an assimilable edible carrier, enclosed in hard or soft gelatin capsules, compressed into tablets or incorporated directly into the food. In the case of therapeutic oral administration, the active ingredients described can be incorporated into excipients and used in the form of tablets, trochiscus, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gum, etc. All of these compositions and mixtures should have an active ingredient concentration of at least 0.1%, although different, preferably about 5-75%, concentrations can be used. The proportion of active ingredient in the therapeutically used composting or mixtures is selected such that the desired dosage is obtained. A preferred oral dosage form of the composition described contains about 1-200 mg of active ingredient.
In die den beschriebenen Wirkstoff enthaltenden Tabletten, Trochiscus, Pillen, Kapseln und andere ähnliche Formen können noch die folgenden Bestandteile einverleibt werden: ein Binder wie Tragant, Acacia, Stärkemehl oder Gelatin; ein Constituens oder Excipiens wie Dicalcium-phosphat; ein Desintegriermittel wie Strärkemehl, Kartoffelstärke, Alginsäure oder andere ähnliche Stoffe; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; ein Süssstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin; ein Geschmackverbesserungsmittel wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Bei Dosierung in Kapselform kann die Komposition einen flüssigen The following constituents can also be incorporated into the tablets, trochiscus, pills, capsules and other similar forms containing the described active ingredient: a binder such as tragacanth, acacia, cornstarch or gelatin; a constituent or excipient such as dicalcium phosphate; a disintegrant such as starch, potato starch, alginic acid or other similar substances; a lubricant such as magnesium stearate; a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin; a taste enhancer such as peppermint, wintergreen oil or cherry flavor. When dosed in capsule form, the composition can be liquid
Träger, beispielsweise ein Fettöl, enthalten. Verschiedene Materialien können als Verkleidung oder zur sonstigen Änderung der Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Die Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise mit Schellack, Zucker oder mit beiden verkleidet werden. Sirups oder Elixiere können den aktiven Wirkstoff, Sucrose als Süssstoff, Methyl- und Propylparabens als Schutzmittel, eine Farbe und beispielsweise Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Alle verwendeten Materialien sollten dabei pharmazeutisch rein und in den verabreichten Mengen nicht giftig sein. Carriers, for example a fatty oil, contain. Various materials can be used as cladding or to change the shape of the dosage unit. The tablets, pills or capsules can be coated with shellac, sugar or both, for example. Syrups or elixirs can contain the active ingredient, sucrose as a sweetener, methyl and propyl paraben as a protective agent, a color and, for example, cherry or orange aroma. All materials used should be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts administered.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung, des Verfahrens zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung, die in ihren Einzelheiten beschrieben werden. The following examples relate to specific embodiments of the compound according to the invention, the method for its production and its use, which are described in detail.
Beispiel 1 example 1
Bei —78°C werden 180 ml einer 1.6M Lösung von Butyl-lithium in Heptan unter Rühren in 200 ml Tetrahydrofuran eingegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 43 g 2-Bromopyridin in 50 ml Tetrahydrofuran bei Erhaltung der Temperatur unter -65°C langsam eingegeben wird. Nach Rühren während einer Stunde wird die Mischung während einer Zeitspanne von 10 Minuten mit einer Lösung von 65 g Cis-y-2,6-dime-thylpiperidino)butyrophenon in 70 ml Tetrahydrofuran behandelt und zwischen —65 und —75°C während einer zusätzlichen Stunde gerührt. Die Mischung während einer Zeitspanne von 2 Stunden auf 0°C aufwärmen lassen und dann mit 30 ml Wasser behandeln. Die organische Oberflächenschicht wird vom ausgefällten Feststoff dekantiert und bei reduziertem Druck bis etwa zu einem Drittel ihres vorherigen Volumens eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 Liter kaltes verdünntes wässeriges Natriumhydroxid geschüttet. Das resultierende Präcipitat von (+,—)-Cis-cc-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridyIme-thanol wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei nach Kristallisation aus Petroläther ein bei 70-71 °C schmelzendes Produkt erhalten wird. At -78 ° C, 180 ml of a 1.6M solution of butyl lithium in heptane are added with stirring in 200 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred under nitrogen while a solution of 43 g of 2-bromopyridine in 50 ml of tetrahydrofuran is slowly introduced while maintaining the temperature below -65 ° C. After stirring for one hour, the mixture is treated with a solution of 65 g of cis-y-2,6-dimethylpiperidino) butyrophenone in 70 ml of tetrahydrofuran over a period of 10 minutes and between -65 and -75 ° C during an additional Hour stirred. Allow the mixture to warm to 0 ° C over a 2 hour period and then treat with 30 ml of water. The organic surface layer is decanted from the precipitated solid and evaporated to a third of its previous volume under reduced pressure. The residue is poured into 2.5 liters of cold, dilute aqueous sodium hydroxide. The resulting precipitate of (+, -) - cis-cc- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylamine-ethanol is removed by filtration, washed with water and dried , After crystallization from petroleum ether a product melting at 70-71 ° C is obtained.
Wenn das Produkt aus wässerigem Methanol rekristallisiert wird, wird ein bei 101-102°C schmelzendes Monohydrat erhalten. When the product is recrystallized from aqueous methanol, a monohydrate melting at 101-102 ° C is obtained.
Die Herstellung des Monochlorwasserstoffsalzes erfolgt durch Lösung der wasserfreien freien Base in 2-Propanol, durch Eingabe einer äquivalenten Menge einer 10%-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol durch Verdünnung mit Äther und durch Filtrieren des ausgefällten Salzes, wobei ein bei 171-172°C schmelzendes Produkt erhalten wird. The monochlorohydrogen salt is prepared by dissolving the anhydrous free base in 2-propanol, by entering an equivalent amount of a 10% solution of dry hydrogen chloride in 2-propanol by dilution with ether and by filtering the precipitated salt, one at 171-172 ° C melting product is obtained.
Zwischenprodukte a) Cis-y-(2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon Intermediates a) Cis-y- (2,6-dimethylpiperidino) butyrophenone
Eine Mischung von 619 g y-chlorobutyrophenon äthylen-ketal, 700 g Cis-2,6-dimethylpiperidin und 16 g Natrium-jodid wird während 48 Stunden bei Rückfluss gerührt und erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 1 Liter wasserfreiem Äther verdünnt und filtriert, wobei Cis-2,6-dimethyl-piperidinchlorwasserstoff entfernt wird. Das Filtergut wird mit 1 Liter Äther gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden kombiniert. Die resultierende Ätherlösung wird fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 300 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 3 Liter Wasser extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 500 ml Äther gewaschen, auf 70-80°C erwärmt und dann während 16 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Die resultierende Lösung wird mit 50% wässerigem Natriumhydroxid verbast und die organische Schicht wird getrennt.Die wässerige Lösung wird mit 500 ml Äther extra5 A mixture of 619 g of y-chlorobutyrophenone ethylene ketal, 700 g of cis-2,6-dimethylpiperidine and 16 g of sodium iodide is stirred and heated under reflux for 48 hours. The mixture is cooled, diluted with 1 liter of anhydrous ether and filtered, removing cis-2,6-dimethyl-piperidine hydrogen chloride. The filter material is washed with 1 liter of ether and the filtrate and the washing liquid are combined. The resulting ether solution is washed five times with 500 ml of water each and then extracted with a solution of 300 ml of concentrated hydrochloric acid in 3 liters of water. The acidic extract is washed with 500 ml of ether, warmed to 70-80 ° C and then allowed to cool to room temperature for 16 hours. The resulting solution is gassed with 50% aqueous sodium hydroxide and the organic layer is separated. The aqueous solution is extra5 with 500 ml ether
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
635 095 635 095
hiert und der Extrakt wird mit der organischen Schicht kombiniert. Der kombinierte Extrakt wird mehrmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei reduziertem Druck destilliert, wobei Cis-y-2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon erhalten wird; Siedepunkt 138-141°C/0,1 mm. and the extract is combined with the organic layer. The combined extract is washed several times with water, dried and evaporated. The oily residue is distilled under reduced pressure to give cis-y-2,6-dimethylpiperidino) butyrophenone; Boiling point 138-141 ° C / 0.1 mm.
b) y-Chlorobutyrophenon äthylenketal b) y-chlorobutyrophenone ethylene ketal
Eine Mischung von 500 gy-Chlorobutyrophenon, 225 g Äthylenglykol, lOgp-Toluolsulfonsäureund 1,5 Liter Benzol wird bei Rückfluss unter einem Wasserseparator erwärmt, bis kein Wasser mehr aufgefangen wird. Die resultierende Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Triäthylamin neutralisiert und bei reduziertem Druck eingedampft, wobei ohne weitere Reinigung verwendbares y-Chlorobutyrophe-nonäthylenketal erhalten wird. (Das reine Material siedet bei 100-118°C/0,1 -0,8 mm und schmilzt bei 57-59°C.) A mixture of 500 g of chlorobutyrophenone, 225 g of ethylene glycol, 10gp-toluenesulfonic acid and 1.5 liters of benzene is heated under reflux under a water separator until no more water is collected. The resulting solution is cooled, neutralized with 10 ml of triethylamine and evaporated under reduced pressure, y-chlorobutyrophe-non-ethylene ketal which can be used without further purification being obtained. (The pure material boils at 100-118 ° C / 0.1-0.8 mm and melts at 57-59 ° C.)
Beispiel 2 Example 2
Eine Lösung von 18,9gCis-l-(3-chloropropyl)-2,6-dime-thylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 2 Stunden in eine gerührte Mischung von 1,4 g Lithium und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach erfolgter Eingabe wird die Mischung während 4 weiterer Stunden unter Stickstoff gerührt, der Lithiummetallüberschuss wird von Hand entfernt und eine Lösung von 18,3 g 2-Benzoylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran wird über eine Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren tropfenweise eingegeben. Die Mischung wird während 16 Stunden gerührt und dann mit 5 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wird vom ausgefällten Feststoff dekantiert und zu etwa einem Viertel seines vorherigen Volumens eingedampft. Diese Lösung wird in 400 ml Wasser geschüttet, die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit Äther gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit wässerigem Natriumhydroxid verbast und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei (+)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-1 -piperidinyl)propyl)-a-phenyl-2-pyridylmethanol erhalten wird; Kristallisation aus wässerigem Methanol ergibt bei 100-102°C schmelzendes Monohydrat. A solution of 18.9 g of cis-l- (3-chloropropyl) -2,6-dimethylpiperidine in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under a nitrogen atmosphere over a period of 2 hours to a stirred mixture of 1.4 g of lithium and 50 ml Given tetrahydrofuran. After the entry has been made, the mixture is stirred under nitrogen for a further 4 hours, the excess lithium metal is removed by hand and a solution of 18.3 g of 2-benzoylpyridine in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over a period of 2 hours with stirring. The mixture is stirred for 16 hours and then treated with 5 ml of water. The organic phase is decanted from the precipitated solid and evaporated to about a quarter of its previous volume. This solution is poured into 400 ml of water, the solution obtained is acidified with acetic acid and washed with ether. The aqueous acidic solution is gassed with aqueous sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated to give (+) - cis-a- (3- (2,6-dimethyl-1-piperidinyl) propyl) -a-phenyl-2-pyridylmethanol; Crystallization from aqueous methanol gives monohydrate melting at 100-102 ° C.
Zwischenprodukte a) Cis-1 -(3-chloropropy l)-2,6-dimethy lpiperidin Eine gerührte Lösung von 171 g Cis-2,6-dimethyl-l-piperi-dinpropanol in 400 ml Benzol wird auf 0-5°C abgekühlt und s 143 g Thionylchlorid werden über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise eingegeben. Die Mischung wird dann bei Rückfluss wärhend zwei Stunden erwärmt, abgekühlt und mit 1 Liter Äther verdünnt. Das resultierende Präcipitat von Cis-1 -(3-chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidinchlorwasser-lo stoff wird durch Filtrieren aufgefangen; Kristallisation aus 2-Propanol-äther ergibt ein bei 173-174°C schmelzendes Produkt. Zur Erhaltung der freien Base wird der Chlorwasserstoff in einer Mindestmenge von Wasser gelöst, abgekühlt und ein leichter Überschuss von 50% wässerigem Natriumhy-15 droxid wird eingegeben. Die freigesetzte Base wird mit Benzol mehrmals extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, getrocknet und eingedampft, wobei Cis-l-(3-chloro-propyl)-2,6-dimethylpiperidin erhalten wird. Intermediates a) Cis-1 - (3-chloropropyl) -2,6-dimethy lpiperidine A stirred solution of 171 g of cis-2,6-dimethyl-l-piperidino propanol in 400 ml of benzene is at 0-5 ° C cooled and 143 g of thionyl chloride are added dropwise over a period of 30 minutes. The mixture is then heated at reflux for two hours, cooled and diluted with 1 liter of ether. The resulting precipitate of cis-1 - (3-chloropropyl) -2,6-dimethylpiperidine hydrochloric acid is collected by filtration; Crystallization from 2-propanol ether gives a product melting at 173-174 ° C. To maintain the free base, the hydrogen chloride is dissolved in a minimum amount of water, cooled and a slight excess of 50% aqueous sodium hydroxide is introduced. The released base is extracted several times with benzene. The extracts are combined, dried and evaporated to give cis-1- (3-chloro-propyl) -2,6-dimethylpiperidine.
2o b) Cis-2,6-dimethyl-1 -piperidinpropanol 2o b) Cis-2,6-dimethyl-1-piperidinepropanol
Eine gerührte Lösung von 460 g Cis-2,6-dimethylpiperidin in 300 ml Xylol wird während einer Zeitspanne von 15 Minuten mit 278 g 3-Bromopropanol behandelt. Die Mischung wird gerührt, bei Rückfluss während zwei Stunden 25 erwärmt und dann während 16 Stunden unter Rühren abkühlen gelassen. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei reduziertem Druck destilliert, wobei Cis-2,6-dimethyl-l-piperidinmethanol erhalten wird; Siedepunkt bei 30 417-149°C/25 mm. A stirred solution of 460 g of cis-2,6-dimethylpiperidine in 300 ml of xylene is treated with 278 g of 3-bromopropanol over a period of 15 minutes. The mixture is stirred, heated at reflux for two hours and then allowed to cool with stirring for 16 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is distilled under reduced pressure to give cis-2,6-dimethyl-1-piperidinemethanol; Boiling point at 30 417-149 ° C / 25 mm.
Beispiel 3 Example 3
Herstellung einer Kapselformulierung Bestandteil mg/Kapsel Preparation of a capsule formulation component mg / capsule
35 (+,-)-Cis-a-(3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl)-a- 35 (+, -) - cis-a- (3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propyl) -a-
phenyl-2-pyridylmethanolchlorwasserstoff 200 phenyl-2-pyridylmethanol hydrochloride 200
Stärke 80 Strength 80
Magnesiumstearat 5 Magnesium stearate 5
40 Der aktive Bestandteil, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt. Die Mischung wird in harte Kapseln geeigneter Grösse gefüllt, wobei das Einfüllgewicht 285 mg pro Kapsel beträgt. 40 The active ingredient, starch and magnesium stearate are mixed. The mixture is filled into hard capsules of a suitable size, the filling weight being 285 mg per capsule.
B B
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