DE2437607A1

DE2437607A1 - Polyenverbindungen

Info

Publication number: DE2437607A1
Application number: DE2437607A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Bollag; Rudolf Dr Rueegg; Gottlieb Ryser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-08-10
Filing date: 1974-08-05
Publication date: 1975-02-27
Also published as: GB1474561A; ZA744680B; NL7410736A; BE818648A; FR2239996A1; JPS5058041A; AU7174374A; DK425374A; US3984440A; FR2239996B1; GB1474562A; CA1034585A; CH582668A5; SE7410237L; SE420085B

Description

Dr. ing. A. τοπ &ί. Frcifiz er«

fAIENIAMWÄifi

5. Aug. 1974

RAN 4060/63

F. Hoifmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Polyenverbindungen

Die vorliegende Anmeldung betrifft Polyenverbindungen der allgeraeinen Formel

in der eines der Substituentenpaare R-. und Rj-, Rp und R₇, R, und R. oder R. und R,- zu Trinethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3-Oxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein Cou/20.5.1974 509809/1218

,„ 2 -

können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, oder einen N-heterocyclischen Rest.darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist, und Rg Forayl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, sowie Salze von diesen Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und Alkenylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe und die Vinyl-, Allyl- oder Butenyl-gruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxy-gruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe und die Vinyloxy- oder Allyloxygruppe.

Die Aminogruppe kann durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- oder di-substituiert sein. Beispiele sind die Methylamino-, Diäthylamino- oder Isopropylamino-gruppe.

Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.

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Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Ilorpholino- oder"Thiomorpholino-rest.

Die weiterhin genannten Alkoxymethylen- und Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu

6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit

7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage.

Auch die ferner aufgeführten Alkenoxycarbonyl- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie der Allyloxy- und 2-Propinyloxy-rest.

Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.

Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoy!gruppe.

Die N-Heterocyclylreste der TT-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder G-^liedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben der. Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff occr Schwefel als weiteren Heteroatom enthalten,

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BAD ORIGINAL

■ »

Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholine)-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:

9-(4,6-Dimethyl-indan-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester,

9-(8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin-5-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,

9-(4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphthalin-5-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester,

9-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroman-6-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,

9-(5,7,8-Trimethyl-chromen-6-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylester.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

IA Jm

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

■ R

III

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worin eines der beiden Symbole A und B die Forrnyl-, gruppe und das andere die Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CHp-P[Y], © Z ö, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen, bezeichnet, R-i-^c O-^e oben gegebene Bedeutung ' haben, R₇, falls B die Formylgruppe darstellt, . Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, oder falls B die Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt, Formyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, m = O und η = 1-, oder m = 1 und η = O ist,

umsetzt, und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert und dass man eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin erwünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die in den Verbindungen der Formel II und III mit Y bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl.

Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder.das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das.Tosyloxy-ion bevorzugt.

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Die Ausgangssubstanzen der Formel II sind neue Verbindungen. Sie sind z.B. auf-folgendem Wege erhältlich:

Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, in der A eine Triarylphosphoniummethylgruppe bedeutet und m = O ist, können 3.3. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes,durch die Reste R-j-R^-substituiertes,Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserst off säure, z.B. in Gegenwart von konz. Salzsäure in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig,nit Formaldehyd behandelt und das entstehende, durch die Reste R-.-Rj--substituierte Benzylhalogenid in an sich bekannter V/eise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol umsetzt.

Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste R,-Rrsubstituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe, kann z.B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base/wie Kaliumcarbonat, mit einem Alkylhalogenid, z.B. , mit Methyljodid, oder Dimethylsulfat um.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ila, in der A eine Triarylphosphoniunmethylgruppe bedeutet und m = 1 ist, sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste R,-Rc-substituierte Benzol zunächst einer

J- P

Forinylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z.B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid« Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und

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Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphor oxychlorid und Kethansulfochlorid. .

Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Ueberschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen . empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in ITitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Ilethylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen O und dem Siedepunkt des. Reaktionsgemisches liegen.

Der erhaltene durch die Reste R_n-R^-substituierte Benz-

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aldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in' der Kälte, d.h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-3O⁰C in Gegenwart von Alkali z.B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natronlauge zu dem durch die Reste R-.-Rp--substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z.B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest R-.-R₁--substituierte Phenyl-S-methyl-J-hydroxy-penta-^en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencärbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Aethylencarbinol kann anschliessend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie Chlor- oder Bromwasserstoff in einem Lösungsmittel z.B. in Benzol in das gewünschte Phosphoniumsalz der Fornel Ha,. in-der m = 1 ist, übergeführt werden. . .- . . _;. ■

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Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, in der A die Formylgruppe bedeutet und m = O ist, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste R-.-Rj.-substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, fonnyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste

R_n-R₁. substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste 1 5

substituierten Benzaldehyd.

Verbindungen der allgemeinen Formel lib, in der A die Formylgruppe bedeutet und m = 1 ist, lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Ila näher beschriebene, durch die Reste R-i-Rc substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Aethoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran umsetzt. Der erhaltene durch die Reste R-i-Rc substituierte Phenyl-3-methylpenta-2,4-dien-l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiunihydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder in Tetrahydrofuran zu dem durch die Reste R₁-Rf. substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen O⁰ und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch R₁-Rt; substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel lib oxydiert.

Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu.

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Verbindungen der Formel IHa, in der B eine Triarylphosphoniunmethylgruppe und η = 0 ist lassen sich, in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 3-Halogenmethyl-crotonsäure oder einen verätherten 3-Halogenmethyl-crotylalkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Tripheny!phosphin in Toluol oder Benzol umsetzt.

Verbindungen der Formel IHa, in der B eine Triarylphosphoniunmethylgruppe und η = 1 ist, lassen sich z.B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel III, in der η = 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z.B. in Aethanol oder Isopropanol zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, zum Beispiel mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Haipgen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäure oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel III umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel IHb, in der B die Formylgruppe bedeutet und η = O ist, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z.B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene GIyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem zwischen 60 und 110⁰C liegenden Temperaturbereich', unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 2-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.

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Verbindungen der Formel I Hb in der B die Pormylgruppe bedeutet und η = 1 ist, lassen sich z.B. in der Weise herstellen., dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -IO bis -20⁰C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Pormyl-4-chlor-but-2-en mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-iOrmy!-crotonsäure oder mit einem gegebenenfalls veresterten oder verätherten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IHb verknüpft.

Gemäss der Erfindung werden die Phosphoniumsalze der Formel II mit den Aldehyden der Formel III oder die Aldehyde der Formel II mit den Phosphoniumsalzen der Formel III zu den gewünschten Verbindungen der Formel I kondensiert.

Die Kondensation der jeweiligen Reaktionspartner geschieht nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise, nach der die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriumr methylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt werden.

Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.

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Ein Carbonsäureester der Formel 1 kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer llation- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie-nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.

Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydride oder Alkylinetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[lfethoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiunhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-tMethoxy-äthylenoxyl-natriumaluminiunhydrid eingesetzt werden. ·

Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von ITatriumhydrid, in einen organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalinetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen C und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, verethert werden«

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Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln nit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweekmässig in Gegenwart einer Base, "beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylanin in einen zwischen der Raunteriperatur und den Siedepunkt des Reaktionsgenisehes liegenden lenperaturbereieh verestert werden,

Ein eihaltener Alkoholester kann in an sieh "bekannter Weise, z.B, wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden,

Ein Alkohol der Formel I oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sieh bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen lösungsmittel in einem zwischen der ,Rauntemperatur und den Siedepunkt des üeaktionsgenisehes liegenden Temperaturbereich durchgeführt,

Ein erhaltenes Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze, z.B, Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chloroder Bromwasserstoff säure, Salze mit Mineralsäuren z.B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren z.B, mit Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure,

Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze,

Me Verbindungen der Formel I können als eia/trans-Gemisehe anfallen, welche in an sich !bekannter Weise erwlnsehte^ falls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all tmns-Verbindungen isomerisiert werden können,

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Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zu topischer; und systemischen Therapie von benignen und malignen lleoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systenischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systenische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dernatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologische Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt,werden.

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist-gering. Die akute Toxizität [DL₅₀] der 9-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chronan-6-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure z.B. liegt wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich - bei der Haus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 950 mg/kg.

Akute Toxizität DL₁₀ mg/kg DL₅₀ mg/kg BL_qQ mg/kg

nach 1 Tag > 4000 > 4000 > 4000

nach 10 Tagen · ' 690 950 1300 nach 20 Tagen 690 950 1300

Die tuniorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant« Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Erotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 V/ochen bei intraperitonealer Applikation der 9-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroman-6-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure bei 400 mg/kg/Woche um ab. . . · *

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Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate könrier. z.B. dadurch hergestellt werden, dass nan eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.

Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragdes, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien, Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lönuri,;..-n geeigne t. · *

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anuendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einen Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.

Die Präparate können inerte oder auch pharnakodynamisoh aktive !Zusätze enthalten. · Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägorsufc-stanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparat; können beispielsweise in Form einer sterilen, mit V/asser r:;i ohb irer Lösung vorliegen, Kapseln können neben dem './irkstofi :;-.it:''.';zlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. I'es weiteren können geschmacksverbsssernde Zusätze, ε;ϋ".·*:.-ο uij

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BADORfGINAL

als Xcnser^ieraangs-, Stafoilisiearcings— _f ©der En^gieriaittel irerwendeten Stoffe, ferner araeli Salze ¥eränderHng des osootisekem. Brackes, Paffer nand andere sein.

Βίε i^orsteMend ererääihnten TrägersuibstanEen njmd Terdranniangs eittel kömmeaa aus ©rgamiseBaeH oder aaiorjgamisckeii Stoffen, s.E, aus ¥asser, &elaifcijQ.e, JMHjLeuhaaeker, Starke«, ifegnesiiiJiiEastearat, TalJkraiE, Giazmu. aicaibieum,, ]P©lja3Lkjle3igljkoleii mmd dgl» ibestehem« YoraiasEetEaang ist, dass alle !bei der Herstelluaag der !Präparate ■werwemdeteaa Müfsst©ffe 10211t©xiseh siaad.

Sir topisclaeia laMemdBng werden die

ig Im Form -yom !Säubern, Tinkturen, GreBen, Iaoti©nea3.₉ Sprajs, Sjasipemsioneio. naiid dgl. irerweaadet» sind Salben und Creiaen s©wie Iiösongen. Biese zrar topiselaen Jinwendrang Ibestinnten Präparate können dadrarelh. !hergestellt werden, dass iaan die ¥erfalhrensprodii3kte als THirksaiaen Bestandteil nientt'OxisGken, inerten» für topische Belhaiiidlmag geeigneten,' an sick in solcnen iPräparaten ülbliciien, festen ©der flüssigen trägern zaimiselit.

die t©piselte Anwendnang sind zweekiaässig ca. 0,01 Ibis ca. ©,3$ige, i7-©rzaa.g,siisreise 0,02 Ms 0,l|oige₉ IrSsnangen sowie ca. Q₉Ü5 Ms ca. 5^ige, -vorsagsweise ca. ©,1 Ibis ca. 25,S Sallben ©der Creiaem geeignet.

Ben !Präparaten kann gegebenenfalls ein mittel, z.B. T©ie©pner©l, IJ-Ifietkyl—y—toEopkerasin sowie liertes Eydr©3g?anis®l ©der tatjliertes Hjdr©2yt©lia.©l "beigemisciat sein.

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-Ib-

Beispiel 1

52 g 2,2,SjTfB-phosphoniumchlorid werden unter Stickstoffbegasung in 30 ml Toluol eingetragen und nach Zugabe von 30 ml Butylenoxyd und 19,3 g 7-IOrmyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester 6 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 81-85⁰C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird in Hexan aufgenommen. Der Hexanextrakt wird mehrmals mit Methanol/Y/asser 70:30 gewaschen. Der praktisch farblose Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroman-6-yl)-3»7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetran-l-säureäthylester schnilzt nach Adsorption an 300 g Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/ Aether 98:2] gereinigt bei 120-122⁰C.

Der erhaltene Ester wird anschliessend durch Behandeln mit alkoholischer Kalilauge verseift. Das Hydrolysat wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die freie Säure wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 9-(2,2,517,e-Pentamethyl-chroman-6-yl)-3,7-dlmethylnona-2,4f6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei 216-218⁰C.

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Das als Kondensationskomponente der Formel Ha eingesetzte 2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroinan-6--methyltriphenylphos~ phoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

60 g 2,2,5,7,8-Pentamethyl-chroman werden in 150 ml Eisessig eingetragen und nach Zugabe von 280 ml konz. Salzsäure und 30 ml einer 35$igen wässrigen Formaldehydlösung zunächst 3 Stunden, nach Zugabe von weiteren 10,5 ml 35^igem Formaldehyd 3 weitere Stundenbei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wird anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 0,3n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6-Chlormethyl-2,2,5',7,8-pentamethyl-chroman schmilzt bei 75-77⁰C.

25 g 6-Chlo:methyl-2_f2,5,7,8-pentamethyl-chrOman werden in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 27 g Triphenylphosphin versetzt und 6 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt·. Das ausfallende 2,2,5,7,S-Pentamethyl-chroman-ö-methyl-

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triphenylphosphoniumchlorid wird ohne Reinigung wie oben beschrieben weiterverarbeitet.

Der als Kondensationskomponente der Formel IHb eingesetzte 7-IOrmyl-3-methyl-octa-2,4»6-trien-l-säureäthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

27OO ml flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer geringen Menge Eisen(III)nitrat unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 169,5 g Kalium versetzt. Sobald die anfänglich blaue Farbe verschwunden ist, d.h. nach etwa 30-45 Minuten, wird Acetylengas in einem Strom von 3 l/min, solange eingeleitet/ bis die dunkle Parbe des Reaktionsgemisches sich aufhellt. Danach wird der Gasstrom auf 2 l/min, gedrosselt und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Kethylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml abs. Aether versetzt. Das Begasen mit Acetylen wird unter Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend portionenweise mit 425 g Ammoniumchlorid versetzt, unter Abdampfen des Ammoniaks innerhalb 12 Stunden allmählich auf 30⁰C erwärmt und mit 1600 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 33⁰C/ 0,03 Torr; n^⁵ = 1,4480.

198 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedendem Petroläther gelöst und nach Zugabe von 19»3 g 5^igem PalladiunkataLysator und 19,3 g Chinolin unter Normalbedingungen hydriert. !lach Aufnahme von 33,5 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-nethyl-but-l-en-3-ol siedet'nach der Rektifikation bei 70-72°C/l8 Torr.

. ' 509809/1218

195 ml Phosgen werden bei -10⁰C in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff eingeleitet. Die Lösung wird nach Zugabe von 213 g Fyridin bei einer Temperatur von -10 bis -20⁰C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird.unter Rühren langsam bis auf 25⁰C erwärmt, 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 15⁰C gekühlt und mit 895 al Wasser versetzt. Die Wasserphase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12-stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5i°iger Schwefelsäure versetzt, 5 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Formyl-4-chlor-but-2-en siedet nach der Rektifikation bei 37-40°C/l,8 Torr; n^⁵' = 1,4895.

165,7 g 2-Formyl-4--chlqr-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffbegasung 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach auf 20⁰C abgekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt nach den Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250-252⁰C.

212,6 g 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-Formylcrotonsäureäthylester werden in 1100 ml Aethanol eingetragen und bei 5⁰C mit einer Lösung von 57 g Triäthylamin in 60 ml Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliesoend 6 Stunden bei 25⁰C gerührt, danach gekühlt und in V/asser eingetragen und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit l'ethanol/Wasser (6:4), dann mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 Stunden durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Hatriumthicsulfat entfernt. Das Filtrat wird erneut mit V/asser gewaschen, getrocknet und ur.⁴:er vermindertem Druck Eingedampft. Der zurückbleibende 7-Forr.:yl-3-methyl-octa-2,4 ,6-trien-l-säureäthylester siedet nach der Rektifikation bei 102-103°C/0,09 Torr.

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BAD ORIGINAL ,

Beispiel 2

27 g e-Methoxy-o^-dimethyl-tetralin^-methyltriphenylphosphoniumchlorid werden unter Stickstoffbegasung in 15 ml Toluol eingetragen und nach Zugabe von 25 ml Butylenoxyd und 25,6 g 7-IOrmyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 80-81⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend in Hexan aufgenommen. Der Extrakt wird mit Methanol/Wasser 80:20 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(8-Methoxy-6,7-dimethy1-tetralin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester wird durch Adsorption an 600 g Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Aether 98:2] gereinigt und anschliessend durch Behandeln mit alkoholischer Kalilauge verseift. Das Hydrolysat wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die freie Säure wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende 9-(8-Methoxy-6,7-dimethy1-tetralin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 188-190⁰C.

Das als Kondensationskomponente der Formel Ha eingesetzte 8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetraelin-5-methyltriphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

62 g 8-Hydroxy-6,7-dimethyl-tetralin werden in 231 ml Methanol eingetragen und nach Zugabe von 22,9 ml Wasser unter Rühren mit 30,3 g festem Kaliumhydroxyd versetzt. In die nach einiger Zeit klar werdende Lösung werden innerhalb 20 Minuten bei 0-5⁰C 78,5 g Methyljodid eingetropft. Das Gemisch wird zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 12 Stunden unter Rückfluss!^ J \nirungen auf 60⁰C erhitzt, anschliessend erneut mit 10 g Ilaliumhydroxyd und 2G _f- Methyljodid verse+zt

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BAD ORIGINAL

und wiederum 12 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit 1000 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit insgesamt 1500 ml Aether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 3 η Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin siedet nach Rektifikation im Hochvakuum bei 58-'59°C/Ö,01 Torr.

41,5 g 8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin werden in 104 ml Essigsäure eingetragen und nach Zugabe von 192 ml 37?eiger Salzsäure und 18,9 g 357»igem Formaldehyd zunächst 3 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wird danach erneut mit 7,26 g 35?°igem Formaldehyd versetzt; wiederum 3 Stunden bei 70⁰C gerührt, anschliessend gekühlt und mit 600 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit einer wässerigen Natriumcarbonat lösung und Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-Chlormethyl-8-methoxy-6,7-dimethyl-tetralin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 80-81⁰C.

27 g 5-Chlormethyl-8-methoxy-6,7-dimethyl-tetralin werden in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 29 g Triphenylphosphin versetzt und 6 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das ausfallende 8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin-5-methyltriphenylphosphoniumchlorid wird ohne weitere Reinigung wie vorstehend beschrieben weiter verarbeitet.

Der als Kondensationskomponente der Formel IHb eingesetzte 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester kann, analog wie der im Beispiel 1 eingesetzte 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trxjen-l-säureäthylester hergestellt werden. Der Butylester siedet bei 102-105°C/0,09 Torr.

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Beispiel 3

.21 g 4-Methoxy-2,3~dimethyl-naphthalin-l-ioethyltrip^;ior.ylphosphoniUEichlorid werden unter Stickstoffbegasung in 15 ml Toluol eingetragen und nach Zugabe von 35 ml Butylenoxyd und 19 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäth;/lester 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 80-81⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung wird danach mit Petroläther [Siedebereich 80-110⁰G] extrahiert. Der Extrakt wird mit Methanol/V/asser 70:30 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3-dimethy1-naphthalin-1-y1)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthy!ester wird durch Adsorption an 500 g Kieselgel [Elutionsmittel: Benzol] gereinigt. Der Ester schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 90-92⁰C.

Das als Kondensationskomponente der Formel XIa eingesetzte 4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphthalin-l-methyltriphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

17,7 g 4-Methoxy-2,3-dimethy1-naphthalin werden in 40 ml Eisessig eingetragen und nach Zugabe von 74 ml konz. Salzsäure und 9 ml Formaldehyd [35#] 1 Stunde unter Rühren auf 70⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach erneuter Zugabe von 2 ml Formaldehyd eine weitere Stunde bei 70⁰C gerührt, danach gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende l-Chlormethyl-4-methoxy-2,3-dimethy1-naphthalin schmilzt bei 93-94⁰C

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BAD ORIGINAL

27 g l-Chlori3ethyl-4-niethoxy~2,3-dimethyl-naph.tlialin werden in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 24 g Tripheny]phosphin versetzt und 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das ausfallende 4-Methoxy-2,3-dimethylnaphthalin-l-methyltriphenylphosphoniumchlorid wird ohne weitere Reinigung wie vorstehend beschrieben weiterverarbeitet,

Γ 0 9 ί- Π 9 / ■

BAD ORIGINAL Beispiel 5

Herstellung, einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung;

9-(4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphth-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester

Wachsmischung
Pflanzenöl

Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure

Einzelgewicht einer Kapsel
Wirkstoffgehalt einer Kapsel

Beispiel 6

Herstellung einer 2,0$ Wirkstoff-haltigen Salbe
folgender Zusammensetzung:

9-(4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphth-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-lsäureäthylester 2,0 g

Cetylalkohol 2,7 g

Wollfett 6,0 g

Weisse Vaseline 15,0 g

Best» Wasser q.s. ad 100,0 g

0,1	g
51,4	g
103,0	s-
0,5	g
150	mg
10	mg

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Beispiel 7

Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff-haltigen Wasser-Fett-Emulsion folgender Zusammensetzung:

9-( 8-Methoxy-6,7-dime thyl-tetralini-5-yl)-3»7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure . 0,3 g

Magnesiumstearat 2,0 g

Perhydrosqualen 13,0 g

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Claims

Pat entanspräche

1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
R,

in der eines der Substituentenpaare R₁ und Rp-,

R₀ und R,, R„ und R. oder R. und R,- zu 2 3 3 4 4 5

Trimethylen, Tetränethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3-Oxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylres.te substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,

sowie von Salzen.dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 9 0 0 j / ! ;: i η

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere die TriarylphosphoniuiEietny!gruppe der "Formel -CH -P[f] worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen, bezeichnet, R_n-R₁- die oben gegebene Bedeutung haben, R₁₇, falls B die Fprmylgruppe darstellt, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, oder falls B dieTriaryl-' phosphoniuranethy!gruppe darstellt, Fornyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyi, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, m = O und η = 1, oder m = 1 und η = O ist,

umsetzt, und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert und dass nan eine erhaltene. Säure oder ein-erhaltenes Amin erwünschtenfalls in ein Salz tiberführt,

509809/121 C

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure durch Behandeln mit einer Base in ein Salz überführt, oder ein erhaltenes Amin durch Behandeln mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Epoxyds, insbesondere in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds, wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8-IIethoxy-6,7-dimethyl-tetralin-5-methyltriarylphosphonium-halogenid mit 7-Formyl-3-niethyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphthalin-lmethyl-triarylphosphonium-halogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,2,5,7_fe-Pentamethyl-chroman-omethyl-triarylphocphoniun-halogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4»6-trien-l-säureäthylester umsetzt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure überführt,

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel I in ein Säurehalogenid überführt und mit Ammoniak oder mit einem mono- oder di-Uiederalkylamin umsetzt.

9. Verfahren nach. Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel I mit Hilfe von Silber(I)-oxyd in einer Lösung eines Alkalimetallhydroxydes in einem Alkanol oxydiert.

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24376Ü7

10-. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass/eine Verbindung der allgemeinen Formel

|2

R,

in der eines der Substituentenpaare R, und R₁-,

R„ und R,. R, und R. oder R. und R₁- zu 2 33 4 4 5

Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3-Oxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes .Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxyearbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,

oder ein Salz dieser Verbindung in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(4-iIethoxy-2,3-dimethyl-naphth-l-yl)-3,7-aineth;rL-nona-2,4,6,8-tetraen~l-säureäthylester als wirksamen Bestandteil verwendet,

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12· rharnakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen. Formel

in der eines der Substituentenpaare R, und R^,

R₀ und R_, R_ und R. oder R- und R_c zu 2 3 3 4 4 5

Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrinethylen oder 3-Öxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder einen N-hetirocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einei dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist, und R, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxy-

methyl, Alkanoyloxynethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenox;carbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Hetorocycüylc -ibonyl bezeichnet,
oder ein Salz dieser Vtrbindung enthält.

13« Phar:::akodynwiiBch wirksames Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es "9-(4-Methoxy-2_>3-dimethyl-n'iphth-1-y 1) -3,7- dir·-¹ \ hyl-nona-2,4,6,8-tc t raen-3 -säureäthy lest er enthalt.

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BAD ORIGINAL

14. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel R,

in der eines der Substituentenpaare R₁ und R₁-, R₂ und R₅, R und R. oder R. und R^ zu

. oder R.

Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3>-0xypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist, und R₆ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclclcarbonyl bezeichnet,
sowie Salze dieser Verbindungen.

1⁵. 9- (2,2,5,7,8-Pentaaiethyl-chroman-6-yl )-3,7-dinethylnona-2 ₁ 4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.

16. 9-(2,2,5,7,8-Pentamethyl-chronan-6-yl)-3,7-di=ethylnona-2,4,6,θ-tetraen-l-säure.

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17, 9-(8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2, 4»6, e-tetraen^-l-säurebutylester.

IS, 9-(8-Methoxy-6,7-dimethyl-tetralin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure_f

19. 9-(4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphthalin-l-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthy!ester.

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