CH615190A5 - - Google Patents

Description

615190 1

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel

äfi

X-

R3—k

CH^CONH-

CH^SR3

COOK

worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist;

oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

(I)

worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =NR2 bedeutet, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, in Fällen wo R2 Alkyl ist, dieses mit R1 einen Ring bilden kann, und

R

CH^CONH

(ii)

worin alle Symbole die oben definierten Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R3SH

(III)

worin R3 die oben definierte Bedeutung hat, oder einem Salz dieser Verbindung zur Reaktion gebracht wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel:

rsii

N U-

y

CH2C0NH

R

COOH

worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist,

X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =NR2 bedeutet, in welcher R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, falls R2 eine Alkylgruppe ist, R2 mit R1 einen Ring bilden kann, und R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der obigen Carbonsäure.

Bisherige Forschungen hatten zum Ziel, 7-Aminocephalo-sporansäure in verschiedene Derivate mit Acylgruppen in 7-Stellung oder an der 3-Acetoxygruppe substituierte Derivate umzuwandeln, um Verbindungen mit breiten oder spezifischen antimikrobischen Spektren zu erhalten. Diese wohlbekannten Cephalosporinverbindungen sind jedoch in ihrer antimikrobischen Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen nicht zufriedenstellend. Daher wurde eine Verbindung gesucht, welche ein breiteres antimikrobisches Spektrum aufweist und auch bei niedriger Konzentration wirksam ist.

Es wurde gefunden, dass neuartige Cephalosporinverbindungen, wie sie durch die obige Formel (I) dargestellt sind, breitere mikrobenabwehrende Spektren besitzen als die bisher bekannten Cephalosporine. Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind günstige Antibiotika besonders gegen gramnegative Bakterien wie beispielsweise Escherichia coli,

—N^-^ch^O-CO-CH3 COOII

Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii, welche höhere Inhibitionswirksamkeit zeigen als bereits 25 bekannte Cephalosporine.

Wie gesagt, bedeutet in der vorstehenden Formel (I) R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie z. B. Methyl, Äthyl und dergleichen, X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe =NR2, worin R2 entweder Wasserstoff oder eine 30 Alkylgruppe ist, wie die oben beispielsweise erwähnten, und im letzteren Fall kann R2 mit R1 einen Ring bilden. R3 bedeutet eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, wobei der Stickstoff in Oxydform vorliegen kann, oder die zusätzlich Sauerstoff und/ 3s oder Schwefel enthält. Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome im Ring, der fünf- oder sechsgliedrig sein kann. Beispiele für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind unter anderen Pyri-( X ) dyl, N-Oxydo-pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxydo-pyri-40 dazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5,-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, CH0S]r3 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, c 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H-Tetra-

zolyl, 2H-Tetrazolyl. Jede dieser stickstoffhaltigen heterocy-« clischen Gruppen kann im weiteren substituiert sein. Als Sub-stituenten seien monovalente Gruppen erwähnt, beispielsweise niedere Alkyle, wie Methyl, Äthyl, Trifluoromethyl und dergleichen, niedere Alkoxygruppen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy usw., dann Halogene wie Chlor oder Brom, Amino-, Mer-50 capto-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen und dergleichen, oder eine niedere substituierte Alkylgruppe, eine substituierte Mercaptogruppe oder eine mono- oder disubstitu-ierte Aminogruppe usw. Substituenten der niederen Alkylgruppe können u. a. folgende Gruppen sein: Hydroxyl, Mer-55 capto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alk-oxycarbonyl, Mono-, Di- oder Trialkylaminogruppen mit niederem Alkyl, bzw. mehreren niederen Alkylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit niederen Alkylgruppen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Morpholinocarbo-60 nyl, Acyl, usw. Beispiele für diese Acyloxygruppen sind Acet-oxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Caproyloxy, Benzoyloxy, Phe-nylacetoxy usw. und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Hexyloxy, Octyloxy, Decyloxy, Dodecyloxy und dergleichen im hierin 65 vorstehend beschriebenen Sinn. Der Substituent dbr Mercaptogruppe kann eine der oben erwähnten substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppen sein. Die Substituenten der mono- oder di-substituierten Aminogruppe können

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niedere AJkyle, eine niedere, wie oben, substituierte Alkylgruppe, eine Alkoxycarboxyl-, Acyl-, Carbamoyl- oder eine mit niederem Alkyl substituierte Carbamoylgruppe sein.

Spezifische Verwendung können z. B. die folgenden Gruppen finden: Eine substituierte niedere Alkylgruppe wie Carb-oxymethyl, Carbamoylmethyl, eine N-niederes Alkylcarba-moylmethyl (z. B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl), ein Hydroxy-niederes Alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy-äthyl), ein Acyloxy-niederes Alkyl (z. B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl), ein Alkoxycarbonylmethyl (z. B. Methoxycar-bonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, Octyloxycarbonylme-thyl), Methylthiomethyl, Methylsulfonylmethyl, ein niederes N-Alkylamino-niederes Alkyl (z. B. N,N-Dimethylaminome-thyl, N,N-Dimethylaminoäthyl, N,N,N-Trimethylammonium-äthyl), Morpholinomethyl usw.; mono- oder disubstituierte Aminogruppen wie eine mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppe (z. B. Methylamino), eine Sulfo-niederes Alkyl-Aminogruppe (z. B. 2-Sulfoäthylamino), eine Hydroxy-niede-res Alkyl-Aminogruppe (z. B. Hydroxyäthylamino), eine niederes Alkyl-Amino-niederes Alkyl-Aminogruppe (z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino, 2-Trimethylammoniumäthyl-amino), eine Acylaminogruppe (z. B. Acetylamino, 2-Dime-thylaminoacetylamino, 2-Trimethylammoniumacetylamino), eine niedere Alkoxy-substituierte Carbonylaminogruppe (z. B. Methoxycarbonylamino) usw.; eine substituierte Mercapto-gruppe wie z. B. Methylthio, 2-Hydroxymethylthio, eine 2-Acyloxyäthylthiogruppe (z. B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenyl-acetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, eine Alkoxycarbonylmethylthiogruppe (z. B. Methoxycarbo-nylmethylthio, Hexyloxycarbonylmethylthio), Carbamoylme-thylthio, eine am Stickstoff mit niederem Alkyl substituierte

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Carbamoylmethylthiogruppe (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl-methylthio), Acetylmethylthio, eine N-niederes Alkyl-Amino-niederes Alkyl-Thiogruppe (z. B. 2-N,N-Dimethylamino-äthylthio, 2-N,N,N-Trimethylammoniumäthylthio), Morpholi-s nocarbonylmethylthio, 2-Sulfoäthylthio usw.

Die erfindungsgemäss hergestellten 7-[2-(2-exosubstituier-ten-4-Thiazolin-4-yl)Acetamido]-cephalosporinverbindungen (I) können entweder mit freier 4-Carboxylgruppe verwendet werden oder nach ihrer Umsetzung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem ungiftigen Kation wie Natrium, Kalium und dergl., einer basischen Aminosäure, wie z. B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder einem Polyhydroxyal-kylamin wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanol-amin, Trihydroxymethylaminomethan oder dergleichen.

Die Verbindungen (I) können auch verwendet werden, nachdem sie durch Veresterung ihrer 4-Carboxylgruppe zu biologisch aktiven Esterderivaten umgesetzt wurden. Solche Esterderivate sind beispielsweise förderlich bei erhöhtem 2» Blutdruck und/oder einer länger anhaltender Wirksamkeit. Als für diesen Zweck verwendbare Esterreste seien beispielsweise folgende erwähnt: Alkoxymethyl und a-AIkoxyäthyl, andere a-Alkoxy-a-substituierte Methylgruppen, z. B. Methoxyme-thyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-25 Äthoxyäthyl usw.; Alkylthiomethylgruppen, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw. und Acyl-oxymethyl sowie a-Acyloxy-a-substituierte Methylgruppen, z. B. Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxybutyl usw.

Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) bzw. deren so Salze können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel ciigCONir

/>J-CHo0C0-CH

"V - J

COOII

worin alle Symbole die vorerwähnten Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R3SH (nI )

worin R3 die eingangs definierte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

Das 7-[2-(2-exosubstituierte-4-Thiazolin-4-yl)-Acetamido]-3-acetoxymethylcephalosporinderivat (II), das gemäss dem im Schweiz. Patent Nr. 613 976 beschriebenen Verfahren erhältlich ist, kann mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol der Formel R3SH (III) weiter zur Reaktion gebracht werden, um ein 7-[2-(2-exosubstituiertes -4-Thiazolin-4-yl)Acetamido]cephalosporinderivat (I) zu erhalten. Die zu verwendende Verbindung (II) kann entweder als isolierte Verbindung oder in der Reaktionsmischung des oben erwähnten Verfahrens zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen (III) können in freier Form oder als Salz mit der im oben beschriebenen Verfahren verwendeten Base verwendet werden. Beispielsweise als Salze mit Natrium, Kalium oder anderen Alkalimetallen oder organischen Aminen wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen.

Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol (III) wird entweder in seiner freien Form oder als Salz an seiner Thiolfunktion mit einem Alkalimetall wie Lithium, Natrium, Kalium oder dergl. der Reaktion unterworfen.

In der Regel wird diese Reaktion bei Temperaturen von 40-80°C in annäherend neutraler Lösung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind z. B. Wasser und wasserhaltige hochpolare Lösungsmittel, die nicht in die Reaktion eingreifen, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd usw.

Wenn die Verbindung (II) in freier Form verwendet wird, ist es manchmal günstig, dem Reaktionssystem eine Base wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kalium-carbonat oder dergl. zuzusetzen, um den pH-Wert auf neutral einzustellen. Wenn notwendig, kann auch eine Pufferlösung verwendet werden. Die Reaktionsdauer und andere Reaktionsbedingungen müssen je nach der Art der Ausgangsstoffe und Lösungsmittel, Temperatur usw. bestimmt werden. Die so erhaltenen Cephalosporinderivate (I) können nach herkömmlichen Verfahren, wie z. B. Extraktion mit Lösungsmittel, pH-Anpassung, Destillation, Kristallisation, Chromatographie, Verseifung, etc., isoliert und gereinigt werden.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole (III) schlies-sen neuartige, in der Literatur nicht beschriebene Verbindungen ein. Diese neueartigen Verbindungen sind nach an sich bekannten Synthesen für heterocyclische Verbindungen, beschrieben z. B. im Kapitel 5 der «Heterocyclic Chemistry» 65 (A. R. Katritzky u. J. M. Logwoki, im Verlag John Wiley & Son ..., 1960), oder durch an sich bekannte Modifikationsreaktionen leicht herstellbarer oder im Handel erhältlicher stickstoffhaltiger heterocyclischer Thiole herstellbar.

so

55

615190 4

Struktur und Nomenklatur

Wenn R1 Wasserstoff ist, können die Verbindungen (I) in zwei tautomeren Formen in der Folge gezeigter Formeln auftreten.

X ■ ^S.

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RN-_Ü

■ CHgCONH

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CH2SR3

( a )

COOK

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N U_

1Î '

CHgCONH

CH2SR3 ^ 25 ^

COOH

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen ergeben, dass, in Fällen wo X Sauerstoff oder Schwefel ist, die Verbindung (I) nur in der Thiazolinform (linke Formel) vorliegt, während in Fällen, in denen X die Iminogruppe ist, sich ein Gleichgewicht zwischen den beiden Formen einstellt, das allerdings mehr gegen die obere Formel neigt. Dazu trägt die in der Folge dargestellte intramolekulare Assoziation bei.

CHo-0-NH

-0

/)—N

CH0SR-

COOII

In der vorliegenden Erfindung wird durch die Nomenklatur der Verbindungen (I) die Thiazolinform (obere Formel)

betont, wenn R1 Wasserstoff oder ein Alkyl und X Sauerstoff oder Schwefel sind, und die Thiazolform (untere Formel),

wenn R1 Wasserstoff und X die Iminogruppe sind; dies in Übereinstimmung mit der Nomenklatur ähnlicher Verbindungen, gemäss Chemical Abstracts. Alle tautomeren Formen der Verbindungen (I) sind jedoch im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.

Die auf diese Art erhaltenen 7-[2-(-exosubstituierten-4-Thiazolin-4-yl)Acetamido]-Cephalosporinverbindungen (I) besitzen ein breites und wirkungsvolles antimikrobisches Spektrum, indem sie gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind und besonders gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii. Diese Verbindungen (I) sind wirkungsvoller als die bisher bekannten Cephalosporine. So erzielen diese Verbindungen ausgezeichnete therapeutische Wirkungen in der Behandlung von Infektionen mit den obge-nannten Bakterien sowohl bei Tieren als auch bei Menschen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können wie die bekannten Cephalosporine oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar in Pulverform, als Lösungen oder Suspensionen vermischt mit physiologisch annehmbaren Trägern gemäss herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren.

Im besonderen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (I), wie Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(l,3,4-Thiazol-2-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) Acetamido]-3 -( 1 -Methyltetrazol-5-yl)Thiomethyl-3 -ce-

phem-4-carbonsäure, die Natriumsalze der 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Acetamido]-3-(l-Methyltetrazol-5-yl)Thio-methyl-3-cephem-3-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2s Acetamido]-3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, zur Behandlung verschiedener durch die genannten Bakterien verursachter menschlicher Erkrankungen wie Eiterungen, Infektionen der Atmungsorgane, des Gallenkanals, des Darmtrakts und des Harntrakts, sowie Infektionen 30 auf Gebieten der Obstetrie und Gynäkologie anwendbar sein, wobei sie mit Vorteil parenteral (nicht oral) in täglichen Dosen von etwa 5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht auf 3 bis 4 Dosen pro Tag verteilt verabreicht werden können.

3s Weitere Verbindungen (I) sind die folgenden, zur gleichen Anwendung geeigneten und bestimmten Substanzen: Natriumsalze der 7-[2-(2-Amionothiazol-4-yl)Acetamido]-3-[2-(2-Hydroxyäthylthio)-1,3,4-Thiadiazol-5-yl]Thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-40 3-[2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-l,3,4-Thiadiazol-5-yl]-Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)Acetamido]-3-[2-(2-Acetoxyäthylthio)-l,3,4-Thiadiazol-5-yl]Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Dinatri-umsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(2-45 Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)Thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure und die Natriumsalze der 7-[-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)Acetamido]-3-(2-Carbamoylmethyl-l,3,4-Thia-diazol-5-yI)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-Acetamido]-3-(2-Carbamoyl-sa methylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

In der Folge wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele genauer erläutert.

ss In dieser Beschreibung werden u. a. die folgenden Abkürzungen gebraucht: DMSO für Dimethylsulfoxyd, nm für Nano-meter und NMR für kernmagnetisches Resonanzspektrum. Die hierin erwähnten Polystyrolharze Amberlite werden von der Firma Rohm & Haas, USA, hergestellt.

60

Prozente sind, wo nicht speziell anders angegeben, Gewichtsprozente. Die hierin angegebenen NMR-Werte wurden unter Verwendung eines Varian Modells HA 100 (100 MHz) oder T60 (60 MHz) Spektrometer mit Tetrame-6s thylsilan als Referenz gemessen und alle ô-Werte sind in Teilen je Million (ppm) angegeben. Die Zeichen s, d, t, q und m bedeuten Singlett, Doublett, Triplett, Quartett und Multiple«. J ist eine Kupplungskonstante.

5

615190

Herstellung von Ausgangsstoffen A. Herstellung von 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1) Eine Lösung von 4,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wird auf -35°C gekühlt und sodann 3,92 g Chlor eingeleitet und während 15 Minuten gerührt. Unterdessen werden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -30°C gekühlt. Dieser Lösung wird die zuerst bereitete Reaktionsmischung unter Rühren und Kühlen auf -30°C zugesetzt. Die Mischung wird dann im Laufe einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt und dann mit 100 ml 10%iger wässriger Phosphorsäure lebhaft geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, entwässert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird in der Kälte stehen gelassen und zur Gewinnung der gebildeten Kristalle filtriert. Auf diese Art wird 7-(4-Chloro-3-Oxobutyrylamido)-3-acet-oxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Ausbeute: 6,3 g, Schmelzpunkt: 135-140°C (unter Zersetzung)

IR(cm-1, KBr): 1790,1750,1655 NMR (100 MHz Ô in döDMSO): 2,00(s,COCH3), 3,41 & 3,64(ABq,J18Hz, 2-CH2), 3,56(s, COCH2CO), 4,50(s, CICH2-), 4,67 & 5,00 (ABq, J13HZ, 3-CHz), 5,07(d, J4,5Hz, 6-H), 5,66(dd, J4,5 & 8Hz, 7-H), 9,04(d,J8Hz, CONH)

Elementaranalyse als C14H15CIN2O7S:

C H N

Berechnet 43,03% 3,87% 7,17%

Gefunden 43,01% 3,89% 7,18%

(2) In 10 ml Acetonitril werden 0,35 g (1 mMol) 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure und 0,145 g (1,5 mMol) Kaliumthiocyanat gelöst und diese Lösung wird für 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Lösung werden 10 ml gesättigter Kochsalzlösung zugegeben; die Mischung wird mittels 50%iger Phosphorsäure auf pH 3 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und stehengelassen. Die entstandene Fällung wir abgesaugt. Die erhaltene 7-(4-Thiocyano-3-oxo-butyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zeigt folgende spektrale Daten:

IR(cm-i, KBr): 2350(CN), 1785,1730

NMR (100 MHZ, ö in de-DMSO): 2,01(s, COCH3), 3.42 +

3,66 (ABq, J18Hz, 2-CHz), 3,62(s, COCH2CO), 4,37(s,

SCH2CO), 4,68 + 5,00 (ABq, J12Hz, 3-CH2), 5,09(d,

J4,5Hz, 6-H), 5,67 (dd, J4,5 + 8Hz, 7-H), 9,06(d, J8Hz,

CONH)

Elementaranalyse als C15H15N3O7S2 • o • 5 (C2Hs)20:

C H N

Berechnet 43,11% 3,75% 6,13%

Gefunden: 42,98% 3,74% 9,44%

In 5 ml einer Phosphatpufferlösung von pH 6,4 werden

0,413 g 7-(4-Thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird sie mit 50%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, das Wasser entzogen und konzentriert. Nach Zusatz von Äther lässt man das Konzentrat stehen, wobei sich Kristalle ausscheiden, die durch Abnutschen gewonnen werden. Das hier beschriebene Verfahren ergibt die oben aufgeführte Verbindung.

Ausbeute: 0,18 g, Schmelzpunkt: 180°C.

IR(cm-i, KBr): 1775, 1715, 1665 UV X max (e in 1% wässr. NaHŒb): 248 nm(l,14x IO4) NMR (100 MHz Ô in dó-DMSO): 2,01(s, CH3CO), 3,33(s, CH2CO), 3,43 + 3,66 (ABq, J18Hz, 2-CH2), 4,69 + 5,00(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J4,5Hz, 6-H), 5,69(dd, J4,5 + 8,0Hz, 7-H), 6,00(s, Thiazolin 5-H), 8,96(d, J8,0Hz, CONH)

Elementaranalyse als C15H15N3O7S2:

C H N

Berechnet 43,58% 3,66% 10,16%

Gefunden 43,37% 3,48% 9,77%

B. Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cepehm-4-carbonsäure (1) Einer auf -30°C gekühlten Lösung von 3,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 6,4 g Brom in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Separat werden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf — 300 C abgekühlt. Dann wird dieser Lösung unter Rühren und Kühlen auf -30°C die oben hergestellte Reaktionsmischung zugesetzt.

Die Mischung wird im Laufe einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung mit 100 ml wässriger 10%iger Phosphorsäure lebhaft geschüttelt.

Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, entwässert, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und stehen gelassen.

Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht. Auf diese Art erhält man 7-(4-Bromo-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt enthält ein Viertelmol Äthylacetat als Kristallflüssigkeit.

Ausbeute: 8 g.

IR(cm-i, KBr): 1780,1735, 1650

NMR (100 MHz ô in de-DMSO): 2,01(s, CH3CO), 3,54(m, 2-CH2), 3,62(s, COCH2CO), 4,37(s, BrOfeCO), 4,67 + 5,01(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,08(d, J4Hz, 6-H), 5,66(dd, J4 + 8Hz, 7-H), 9,04(d, J8Hz, CONH).

Elementaranalyse als CwHi5BrN207S 1/4 C4H8O2 :

C H N

Berechnet 39,40% 3,75% 6,13%

Gefunden 39,20% 3,63% 6,09%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 190

6

(2) In einer Mischung von 53 ml Wasser und 26,4 ml Tetrahydrofuran werden 0,442 g Thioharnstoff und 0,889 g Natriumbicarbonat gelöst und dieser Lösung allmählich 2,3 g 7-(4-Bromo-3-oxobutyrylamido)-3-Acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugesetzt und darin gelöst. Sodann wird die Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, zur Entfernung des Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und weiter bis auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Das Konzentrat wird an einer mit Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) gefüllten Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten und gute Ultraviolettabsorption bei 254 mu zeigen, werden vereinigt und gefriergetrocknet. Dadurch erhält man die oben aufgeführte Verbindung.

Ausbeute: 1,305 g (52,6%).

IR(cm-!, KBr): 1767

UVX max. (e in Wasser): 256 nm(l,35 X104)

NMR (100 MHz ô in D2O): 2,15(s, CH3CO), 3,39 + 3,69(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,62(s, CH2CO), 4,75 + 4,94(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,15(d, J5Hz, 6-H), 5,71(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, Thiazol 5-H)

Elementaranalyse als Ci5Hi5Nt06S2Na 2H2O:

C H N

Berechnet 38,29% 4,07% 11,91% Gefunden 38,41% 3,90% 11,72%

Beispiel 1

Herstellung von [7-2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In 27 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 werden 0,67 g 7-(4-Thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,116 g Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung wird über Nacht stehen gelassen.

Sodann setzt man 0,168 g l-Methyltetrazol-5-thiol zu und rührt die Mischung während 8 Stunden bei 56-59°C. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt wurde, wird sie mit 50%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt, dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, entwässert, konzentriert und stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht.

Mit dem beschriebenen Verfahren erhält man die oben genannte Verbindung, welche ein Mol Äthylacetat als Kristallflüssigkeit einschliesst.

Ausbeute: 0,25 g, Schmelzpunkt: 107°C (unter Zersetzung).

IR(cm-i, KBr): 1785,1730,1660

UVa max. (e in Äthanol): 244 nm(l,22x 104)

NMR (ò in do-DMSO): 3,34(s, CH2CO), 3,70(m, 2-CH2),

3,92(s, Tetrazol CHa), 4,30(m, 3-CH2), 5,07(d, J5Hz, 6-H),

5,68(dd, J5 + 8Hz, 7-H), 6,01 (s, Thiazolin 5-H), 8,98(d,

J8Hz, CONH).

Elementaranalyse als C15H15N7O5S3 CH3COOC2H5:

C H N

Berechnet 40,92% 4,16% 17,57%

Gefunden 40,51% 4,00% 16,61%

Antibakterielle Spektren (mcg/mI,Agar-Verdünnungsmethode)

Mikroorganismusart

Produkt dieses Beispiels

Cephaloridin

Cephalozin

S. aureus 209P

<0,78

0,05

0,1

S. aureus 1840

<0,78

0,39

1,56

E. coli NIHJ JC-2

<0,78

6,25

1,56

E. coli 0-111

<0,78

3,125

1,56

K. pneumoniae DT

>0,78

3,125

1,56

Beispiel 2

Herstellung von 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-Acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In einer Mischung von 20 ml einer Phosphatpufferlösung von 6,4 pH und 2,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,487 g 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst. Die entstandene Lösung wird über Nacht stehen gelassen. In dieser Lösung löst man 0,13 g l,3,4-Thiadiazol-2-thiol und 0,084 g Natriumbicarbonat und rührt unter Erhitzen auf 58°C während 16 Stunden. Nach dem Abkühlen wird mit wässriger 50%iger Phosphorsäure angesäuert, mit Aktivkohle behandelt und mit Äthylacetat (2x20 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Wasser entzogen, unter vermindertem Druck konzentriert und stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abgenutscht. Mit dem beschriebenen Verfahren erhält man die oben aufgeführte Verbindung. Dieses Produkt schliesst je ein Mol Äthylacetat und Wasser als Kristallflüssigkeiten ein.

Ausbeute: 0,1 g, Schmelzpunkt: 122-140°C (unter Zersetzung).

IR(cm-i, KBr): 1780,1650,1535

NMR (100 MHz ô in de-DMSO): 3,33(s, CH2CO), 3,69(m, 2-CH2), 4,29 + 4,57(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,07(d,J4,5 + 8HZ, 6-H), 5,68(dd, J4,5 + 8Hz, 7-H), 8,98(d, J8Hz, CONH), 9,50(s, Thiadiazol 5-H).

Elementaranalyse als C15H13N5O5S4 CH3COOC2H5 H2O:

C H N

Berechnet 39,50% 4,01% 12,12%

Gefunden 39,25% 3,15% 11,74%

Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)

Art des

Mikroorganismus

Produkt dieses Beispiels

Cephaloridin

Cephalozin

S. aureus 209P

<0,78

0,05

0,01

S. aureus 1840

<0,78

0,39

1,56

E. coli 0-111

1,56

3,125

1,56

K. pneumoniae DT

1,56

3,125

1,56

Beispiel 3

Herstellung der 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In einer Mischung von 20 ml Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 und 2,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,487 g 7-(4-Thio-cyano-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung lässt man über Nacht stehen und löst sodann darin 0,13 g 6-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol und 0,084 g Natriumbicarbonat und rührt die Lösung unter Erhitzen auf 58°C während 7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

615190

Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit wässriger 50%iger Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat (2 X 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, entwässert und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann lässt man das Konzentrat stehen und nutscht die gebildeten Kristalle ab. Dieses Verfahren ergibt die obge-nannte Verbindung, die je ein Mol Äthylacetat und Wasser als Kristallflüssigkeiten.

Ausbeute: 0,1 g, Schmelzpunkt: 122-140°C (unter Zersetzung).

IR(cm-i, KBr): 1784

NMR (100 MHz ô in de-DMSO): 2,44(s, Oxadiazol CHs), 3,32(s, CH2CO), 3,54 + 3,78(ABq, J18Hz, 2-CH2), 4,13 + 4,36(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,06(d, J4,5Hz, 6-H), 5,66(m, 7-H), 6,00(s, Thiazolin 5-H), 8,98(d, J9Hz, CONH).

Elementaranalyse als CióHisNsOóSi CH3COOC2H5 H2O:

C H N

Berechnet 41,72% 4,38% 12,17%

Gefunden 41,40% 3,71% 12,04%

Beispiel 4

Herstellung der 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In 20 ml einer Phosphatpufferlösung von 6,4 pH werden 0,417 g 7-(4-Thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen.

In dieser Lösung werden 0,145 g 5-Methyl-l,3,4-Thiadia-zol-2-thiol und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird während 6,5 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 50%iger wässriger Phosphorsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer Mischung von Äthylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis 2:1 (3 X20 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, entwässert und konzentriert. Man lässt das Konzentrat stehen und gewinnt die gebildeten Kristalle durch Filtration. Das beschriebene Verfahren ergibt die obgenannte Verbindung.

Ausbeute: 0,232 g (49%).

IR(cm_1, KBr): 1786,1655,1535

NMR (Ô in dô-DMSO): 2,63(s, Thiadiazol 5-CHs), 3,30(s,

CH2CO), 3,53 + 3,77(ABq, J18Hz, 2-CH2), 4,18 + 4,49

(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,04(d, J5Hz, 6-H), 5,65(dd, J5 +

8Hz, 7-H), 5,98(s, Thiazolin 5-H), 8,94(d, J8Hz, CONH).

Beispiel 5

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In 20 ml Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 werden 0,47 g Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carboxylat und 0,14 g l,3,4-Thiadiazol-2-thiol gelöst und die Lösung wird unter Erhitzen auf 55-60°C während 15 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsmischung 0,084 g Natriumbicarbonat zugesetzt und diese dann auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert, mit Wasser entwickelt und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und gefriergetrocknet. Das beschriebene Verfahren ergibt die obgenannte Verbindung.

Ausbeute: 0,096 g.

IR(cm-i, KBr): 1763

UV = \ max. (e in Wasser): 262 nm(l,57 X 104)

NMR (100 MHz ô in D2O): 3,41 + 3,77(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,60(s, CH2CO), 4,09 + 4,54(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J5-Hz, 6-H), 5,65(d, J5Hz, 7-H), 6,48(s, Thiazol 5-H), 9,42(s, Thiadiazol 5H)

Elementaranalyse als Ci5Hi3N604S4Na 3,5H20:

C H N

Berechnet 32,43% 3,63% 15,13% Gefunden: 32,32% 3,05% 14,36%

Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode

Art des

Mikroorganismus

Produkt dieses Beispiels

Cephaloridin

Cephazolin

S. aureus 209P

<0,78

0,05

0,1

S. aureus 1840

<0,78

0,39

1,56

E. coli 0-111

<0,78

3,125

1,56

K. pneumoniae DT

<0,78

3,125

1,56

P. vulgaris EB-58

<0,78

12,5

6,25

Beispiel 6

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In einer Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 werden 0,47 g des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,138 g 1-Methyl-tetrazol-5-thiol und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst und unter Rühren während 16 Stunden auf 50-55°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird diese Reaktionsmischung auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Auf diese Art erhält man die obgenannte Verbindung.

Ausbeute: 0,173 g.

IR(cm-i,KBr): 1763

UV X max. (e in Wasser): 260 nm(l,48 X104)

NMR (100 MHz ô in D2O): 3,48 + 3,81(ABq, J17Hz, 2-CHz), 3,63(s, CH2CO), 4,06(s, Tetrazolyl l-CHa), 4,09 + 4,37(d, J14Hz, 3-CH2), 5,13(d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, Thiazol 5-H).

Elementaranalyse als CifiHi.sNsO-tSîNa 2,5H20:

C H N

Berechnet 33,64% 3,76% 20,92%

Gefunden 33,80% 3,33% 19,86%

Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)

Art des

Produkt

Cephaloridin

Cephalozin

Mikroorganismus dieses Beispiels

S. aureus 209P

0,39

0,05

0,1

S. aureus 1840

0,78

0,39

1,56

E. coli NIHJ JC-2

0,39

6,25

1,56

E. coli 0-111

0,2

3,125

1,56

K. pneumoniae DT

<0,1

3,125

1,56

P. vulgaris Eb 58

0,39

12,5

6,25

P. morganii Eb 53

3,125

>100

100

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615190

8

Beispiel 7

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Amino-

thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure In 20 ml Phosphatpuffer vom pH 6,4 werden 0,47 g Natri- s umsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,157 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung unter Erhitzen auf etwa 5 5°C während 15 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf io einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die vereinigten das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gefriergetrocknet. Die beschriebene Verfahrensweise ergibt das oben aufgeführte Produkt. is

Ausbeute: 0,118 g.

IR(cm-i,KBr): 1763

NMR (100 MHz ò in D2O): 2,76(s, Thiadiazol 5-CHs), 3,42 + 3,79(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,62(s, CH2CO), 4,02 + 4,51 (ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,ll(d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 20 7-H), 6,50 (s, Thiazol 5-H).

Elementaranalyse als Ci6Hi5N604S4Na2,5H20:

C H N 25

Berechnet 34,84% 3,65% 15,23%

Gefunden 34,87% 3,47% 14,82%

Beispiel 8 3#

Die in den Tabellen 1-12 aufgeführten Verbindungen sind nach einer oder mehreren der folgenden Methoden 1 bis 4 hergestellt.

Methode 2

In 40 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 werden 0,824 g (2 Millimol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2,2 Millimol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols und 0,336 g (4 Millimol) Natriumbicarbonat gelöst. Diese Lösung wird unter Erhitzen auf 60-65°C während 7 bis 8 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und das Konzentrat auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert, der Reihe nach mit Wasser, 5%igem und 10%igem Äthanol eluiert und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(stickstoffhaltigen heteroxyclischen)Thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Methode 3

Eine Lösung von 0,824 g (2 Millimol) 7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure, 0,596 g (2 Millimol) 2-(2-BenzoyloxyäthyIthio)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol und 0,336 g (4 Millimol) Natriumbicarbonat in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wird während 5 Stunden auf 65°C erhitzt, sodann zur Trockne verdampft und der Rückstand in 4 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf einer mit Silikagel gefüllten Säule chromatographiert und nacheinander mit 5 %iger und 15 %iger wässriger Acetonitril-lösung entwickelt. Die vereinigten, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden konzentriert, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Man erhält 0,43 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-2-(2-benzoyloxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Methode 1

Eine Lösung von 0,824 g (2 Millimol) der 7-2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure, 2,2 Millimol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols und 0,336 g (4 Millimol) Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser (falls keine homogene Lösung erreicht wird, setzt man 4 ml Tetrahydrofuran zu) wird während 6 bis 8 Stunden unter Erhitzen auf 60-65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert und abgestuft mit Wasser bis zu wässrigem 60%igem Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz einer 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(stick-stoffhaltigen heterocyclischen)Thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure.

35

Methode 4

In 8 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran werden 0,974 g (2 Millimol) 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,1 Millimol eines 40 stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols und 0,336 g (4 Millimol) Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird unter Erhitzen auf 60-65°C während 6 bis 8 Stunden gerührt, nach dem Erkalten durch Zusatz von Phosphorsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben und sodann stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält eine 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(stickstoffhaltigeheterocyclische)thiomethyl-3-cephem-4-so carbonsäure in Pulverform.

45

^Sìì

IN ^

HN^S HN

Tabelle 1

CligCONH

COOM

Verbindung R4

Metall UVX

IR

NMRö

Meth.

Nr.

max.

(KBr)

Teil/Million

Nr.

(einH20)

cm 1

1 -SH

Na -

1760

(60 MHz, in D2O): 3,4-3,7

1

(m, 2 XCH2), 3,9-4,31

(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,08

(d, J5Hz, 6-H), 5,64 (d, J5Hz,

7-H) 6,50 (s, Thiazol 5-H)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung R4 Nr.

Metall ma max.

(e in Wasser)

IR

(KBr) cm '

NMRô Meth. Teil/Million Nr.

2

-SCH3

Na

1760

(60 MHz, in D2O): 2,70 1 (s, CH3), 3,45-3,70 (m, 2 X CH2), 3,95-4,34 (ABq J14Hz, 3-CH2), 5,10 (d, J5Hz, 6-H), 5,70 (d,J5Hz, 7-H) 6,55 (s, Thiazol 5-H)

3

"f j >

-CH2N O H

262 nm

(1,53

X104)

1760

(100 MHz, in D2O): 2,74 2 (m, 4H), 3,53 & 3,87 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,70 (s, CH2CO), 3,88 (m, 4H), 4,15 (s, =NCH2), 4,20 &4,59 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,20 (d, J5Hz, 6-H), 5,76 (d, J5Hz, 7-H), 6,58 (s, Thiazol 5-H)

4

-NH2

Na

260 nm (1,61 ' X104)

1760

(100 MHz, in D2O): 3,44 & 3,88 2 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,70 (s, CH2CO), 3,89 & 4,51 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,19 (d, J5Hz, 6-H), 5,75 (d, J5Hz, 7-H), 6,60 (s,Thiazol 5-H)

5

-NHCOOCH3

Na

261 nm (1,61 XlO4)

1760

(100 MHz, in D2O): 3,47 & 3,88 2 ' (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,71 (s, CH2CO), 3,89 (s, OCH3), 3,90 & 4,51 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,19 (d, J5Hz, 6-H), 5,75 (d, J5Hz, 7-H) 6,59 (s, Thiazol 5-H)

6

-SCH2CH20H

Na

260 nm (1,65 X104)

1765

(60 MHz, in D2O): 3,4-3,8 1 (m, 3 X CH2), 3,95 (t, J6Hz, CH2O), 4,00 & 4,40 (ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,05 (d, J5Hz, 6-H), 5,62 (d, J5Hz, 7-H), 6,52 (s, Thiazol 5-H)

7

-NHCOCH2N(CH3)2 Na

261 nm (1,62 X104)

1760

(60 MHz, in D2O): 2,95 1 (s, 2 X CH3), 3,40-4,10 (m, 4 X CH2), 5,02 (d, J5Hz, 6-H), 5,59 (d, J5Hz, 7-H), 6,42 (s, Thiazol 5-H)

'8

-CH2CON(CH3)2

Na

260 nm (1,48 X104

1757

(100 MHz, in D2O): 3,12 & 3,28 2 (je s, N(CH3)2), 3,54 & 3,89 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,72 (s,CH2CO), 4,20 & 4,61 (ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,22 (d, J5Hz, 6-H), 5,78 (d, J5Hz, 7-H) 6,61 (s, Thiazol 5-H)

9

-SCH2CH2N(CH3)2

Na

260 nm (1,54 X104)

1768

60 MHz, in D2O): 2,74 1 (s, 2 XCH3), 3,2-3,8 (m, 4 X CH2), 4,14 & 4,54 (ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,00 (d, J5Hz, 6-H), 5,56 (d, J5Hz, 7—H), 6,23 (s, Thiazol 5-H)

10

-SCH2CH2OCOC6H5 H

in 1% NaHCCb 233 nm (2,14 X104) 260 nm (1,71 X104)

1772

(60 MHz, in D2O-d6-DMS0): 3 3,3-3,8 (m, 3 XCH2),

4,12 & 4,52 (ABq, J14 Hz, 3-CH2), 4,58 (t, J6Hz, CH2O), 5,02 (d, J5Hz, 6-H), 5,60 (d, J5Hz, 7-H), 6,28 (s, Thiazol 5-H), 7,4-7,9 (m, 5H)

615190 10

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung R4 Nr.

Metall

UV À max.

(e in H,0)

IR

(KBr) cm '

NMR ô Meth. Teil/Million Nr.

H

-SCH2CH2OCOCH3

Na

260 nm (1,68 XlO4)

1763

(60 MHz, in D2O): 2,00 1 (s, CHsCO), 3,2-3,7 (m, 6H), 4,0-4,4 (m,4H), 5,00 (d, J5Hz, 6-H), 5,57 (d, J5Hz, 7-H), 6,46 (s, Thiazol 5-H)

12

-SCmCHzSOaNa

Na

261 nm (1,70 XlO4)

1763

(60 MHz, in D2O): 3,0-3,8 (m,8H), 4,00 & 4,27 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,03 (d, J5Hz, 6-H), 5,58 (d, J5Hz, 7-H), 6,48 (s, Thiazol 5-H)

13

-SCH2COOC2H5

Na

261 nm (1,75 XlO4)

1763

(60 MHz, in D2O): 1,23 1 (t, J7Hz, CH3CH2), 3,4-4,5 (m, 10H), 5,04 (d, J5Hz, 6-H), 5,64 (d, J5Hz, 7-H), 6,45 (s, Thiazol 5-H)

14

—SCH2C0N y>

Na

260 nm (1,73 X104)

1763

(60 MHz, in D2O): 3,3-4,5 (m, 16H), 5,07 (d, J5Hz, 6-H), 1 5,63 (d, J5Hz, 7-H), 6,48 (s, Thiazol 5-H)

15

—scmcooNa

Na

261 nm (1,67 X104)

1763

,(60 MHz, in D2O): 3,36 & 3,76 1 (ABq, J16HZ, 2-CH2), 3,60 (s,CH2CON), 3,96 & 4,40 (ABq, J14Hz, 3-CHz), 5,08 (d, J5Hz, 6-H), 5,63 (d, J5Hz, 7-H), 6,48 (s, Thiazol 5-H)

16

-SCH2CONH2

Na

261 nm (1,69 XlO4)

1768

(60 MHz, in D2O): 3,49 & 3,69 2 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,59 (s, CH2CO), 4,04 (s, SCH2CO), 4,00 & 4,42 (ABq, J 14 Hz, ;3—CH2), 5,03 (d, J5Hz, 6-H), 5,60 (d, J5Hz, 7-H), 6,47 (s, Thiazol 5-H)

17

—NHCH2CH2OH

Na

260 nm (1,63 XlO4)

1765

(60 MHz, in D2O): 3,3-3,95 1 (m, 8H), 4,32 (ABq, 3-CH>), 4,97 (d, J5Hz, 6-H), 5,53 (d, J5Hz, 7-H), 6,40 (s, Thiazol 5-H)

18

-NHCH2CH2N(CH3)2 Na

255 nm (2,12 XlO4)

1760

(60 MHz, in D2O): 2,95 1 (s, 6H), 3,55 (m, 6H), 3,95 (ABq, 2-CH2), 4,35 (ABq, 3-CH2), 5,02 (d, J5Hz, 6-H), 5,55 (d, J5Hz, 7-H), 6,38 (s, Thiazol 5-H)

19

-CTteCOONa

Na

262 nm (1,76 XlO4)

1761

(100 MHz, in D2O): 3,56 & 3,92 (ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,76 (s, CH2CO), 4,16 (s, CH2CO), 4,20 & 4,62 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,24 (d, J5Hz, 6-H), 5,79 (d, J5Hz, 7-H), 6,65 (s, Thiazol 5-H)

20

-CH2COOCH3

Na

261 nm (1,64 X104

1757

(100 MHz, in D2O): 3,52 & 3,87 2 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,70 (s, CH2CO), 3,91 (s, OCHj), 4,18 & 4,58 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,20 (d, J5Hz, 6-H), 5,75 (d, J5Hz, 7-H), 6,60 (s, Thiazol 5-H)

11 615190

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung R4 Nr.

Metall uvx max.

(einH20)

IR

(KBr) cm '

NMRô Teil/Million

Meth. Nr.

21

-CH2CONH2

Na

260 nm (1,64 XlO4)

1762

(100 MHz, in D2O): 3,51 & 3,86 (ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,70 (s, CH2CO), 4,18 & 4,57 (ABq, 3-CH2), 5,19 (d, J5Hz, 6-H), 5,75 (d, J5Hz, 7-H), 6,58 (s, Thiazol 5-H)

2

22

-NHOEfeOFfeSCbNa

Na

260 nm (1,67 XlO4)

1760

(60 MHz, in D2O): 3,23 (t, J6Hz, CH2SO3), 3,5-3,7 (m, 3 X CH2), 4,05 & 4,45 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,04 (d, J5Hz, 6-H), 5,58 (d, J5Hz, 7-H), 6,48 (s, Thiazol 5-H)

1

23

-SCH2COCH3

Na

260 nm (1,58 XlO4)

1765

(60 MHz, in D2O): 2,40

(s, CH3), 3,4-3,8 (m, 2 X CH2),

4,05 & 4,35 (ABq, J14Hz,

3-CH2), 4,30 (s, CH2CO),

5,08 (d, J5Hz, 6-H), 5,62

(d, J5Hz, 7-H), 6,42 (s, Thiazol

5-H)

1

24

-CH2SCH3

Na

262 nm (1,63X10"

1762

(100 MHz, in D2O): 2,24 (s, CHsS), 3,53 & 3,85 (ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,72 (s, CH2CO), 4,21 (s, CH2S), 4,25 & 4,59 (ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,20 (d, J5Hz, 6-H), 5,78 (d, J5Hz, 7-H), 6,58 (s, Thiazol 5—H)

2

25

-CH2SO2CH3

Na

261 nm (1,64 XlO4)

1765

(100 MHz, in D2O): 3,32

(s, CH3SO2), 3,53 & 3,84 (ABq,

J18Hz, 2—CH2), 3,70

(s, CH2CO), 4,23 & 4,59

(ABq, J14Hz, 3-CH2),

5,19 & 5,74 (je d,J5Hz,

6- & 7-H), 6,58 (s, Thiazol H)

2

26

/ \

-CH2CON D

w

Na

262 nm (1,65 X104)

1770

(100 MHz, in D2O): 3,4-4,4 (m, 12H), 5,21 (d, J5Hz, 6-H), 5,77 (d, J5Hz, 7-H), 6,60 (s, Thiazol 5-H)

2

27

-SCH2CON(CH3)2

Na

260 nm (1,70 XlO4

1765

(60 MHz, in D2O): 2,95 & 3,14 (je s, 2 XCH3), 3,5-4,4 (m,4xCH2),5,04 (d, J5Hz, 6-H), 5,64 (d, J5Hz, 7-H), 6,45 (s, Thiazol 5—H)

1

615190

12

Tabelle 2

iim

S5

s-

IIM

ch^conh-

n cf~n^-lch2s JL u co gm n h n

r

Verbdg. R5 Nr.

M UVXmax. ir NMRÔ

(e in (KBr) Teil/Million

Wasser) cm"'

Methode Nr.

28

-CH2CH2N(CH3)2 Na

261 nm 1765 (1,71 XlO4)

(60MHz, in D2O): 2,79(S,2XCH3), 3,5-4,8 (m, 5 X CH2), 5,09 (d, J5Hz, 6-H) 5,65 (d, J5Hz, 7—H) 6,48 (s, Thiazol 5-H).

29

-CH2CONH2

Na 259 nm 1765 (1,48 XlO4)

30

-CH2CH2OH

Na -

1760

(lOOMHz, in D2O): 3,52 & 3,84 (ABq, J18Hz,2-CH2), 3,72(s,CH2CO), 4,24 & 4,49(ABq, J13Hz,3-CH2), 5,20 (d,J5Hz,6-H), 5,42 (s, NCH2CO), 5,76 (d,J5Hz,7-H), 6,62 (s,Thiazol 5-H).

(60MHz, in D2O): 3,55(q,2-CH2), 3,58 (s,CH2CO), 3,97(t,NVH2), 4,22 (q,3-CH2), 4,49(t, CH20H),5,03(d,6-H), 5,56(d,7-H), 6,46 (s, .Thiazol 5-H).

UN

Tabelle 3

HN

ch2conh

N

s-Cj

R

COOf4

Verbdg. R6 Nr.

M UVXmax. IR NMR 6

(e in Wasser) (KBr) Teil/Million cm-1

Methode Nr.

31 -CmCOONa Na 259 nm 1763 (lOOMHz, in D2O):

(1,66 3,44 & 3,83(ABq,

X104) J18Hz,2-CH2), 3,69

(s,CH2CO), 3,76(s, CH2CO), 3,99 & 4,57(ABq,J14Hz, 3-CH2), 5,15(d, J5Hz,6-H), 5,72 (d,J5Hz, 7-H), 6,58(s,7Stellung Thiazol 5-H), 7,35 (s,3Stellung, Thiazol 5-H).

13

Tabelle 4

615190

HN

I

HM

Cfl„CONIl ci

0

—N

C||2si jl

C00M

N R CII3

Verbdg. R7

M immax.

IR

NMRô

Metho

Nr.

(e in Wasser)

(KBr) cm 1

Teil/Million de Nr.

32 —NH2

Na 257 nm

1758

(100 MHz, in D2O):

(1,43

3,45 & 3,95 (ABq,

2

XlO4)

J18Hz,2-CH2), 3,57 (s,N-CH3), 3,68 & 4,36 (ABq,J13Hz, 3-CH2), 3,70(s, CH2CO), 5,17 (d, J5Hz,6-H), 5,72(d, J5Hz,7-H), 6,60(s, Thiazol 5-H).

HN

Y)

HN K

Tabelle 5

•CHgCONHi—C

H

CH0S —li J o r <■ n

COOM

Verbdg. Rs Nr.

M

IR

(KBr) cm 1

NMRÔ Teil/Million

Methode Nr.

33 4-NH2.5-CH3 Na 1758 (lOOMHz, in D2O): 2,04

(S,CH3), 3,43 & 3,74 (ABq,J18Hz,2-CH2), 3,66(S,CH2CO),3,91& 4,57(ABq,J14Hz,3-CH2), 5,12(d,J5Hz,6-H), 5,73 (d,J5Hz,7-H), 6,52 (s,

Thiazol 5-H), 7,79(s, ' Pyrimidin-H).

34 4-NH2,6-OH Na 1758 (lOOMHz, in D2O): 3,52 &

3,80(ABq,J18Hz,2-CH2), 3,69(s,CH20),4,10& 4,59(ABq,3-CH2), 5,17 (d,J5Hz,6-H), 5,75 (d, J5Hz,7-H), 6,55(s,

Thiazol-H).

35 4-OH,6-CH3 Na 1760 (lOOMHz, in D2O): 2,31(s,CHs),

3,58 & 3,82(ABq,J18Hz,2-CH2), 3,67(s,CH2CO), 4,13 & 4,13 (ABq,J14Hz,3-CH2), 5,22 (d, J5Hz,6-H), 5,75(d,J5Hz, 7-H), 6,08(s,Pyrimidin-H), 6,52(s, Thiazol-H).

615 190

14

Tabelle 6

conh n-

■n

X

r"

coom

Verbdg. R9 Nr.

M UVXmax. IR NMRÔ

(ein (KBr) Teil/Million

Wasser) cm-1

36

-NHCH3

37

-SCH2CONH2

38

-CtaCOI^ \>

H in 5% 1780 (lOOMHz, in de-DMSO): NaHCOs 2,85(s,NCH3), 3,32(s,

253 nm CH2CO), 3,52 & 3,75

(1,28 ABq,J18Hz,2-CH2), 4,04

X104) & 4,24 (ABq,J13Hz,3-CH2),

5,04 & 5,65 (je d,J4,5Hz, 6- & 7-H), 6,00(s,Thiazolin H), 8,89(J8Hz,

NHCO).

H - 1785 (lOOMHz, in de-DMSO):

3,32(s,CH2CO), 3,4-3,7 (m,2-CH2), 3,96(s,SCH2), 4,20 & 4,48(ABq,J13Hz, 3-CH2), 5,07(d,J4,5Hz, 6-H), 5,67(dd,J4,5 & 8, OHz,7-H), 6,00(s, Thiazolin H), 7,22 & 7,62 (CONH2).

(lOOMHz, in dö-DMSO): H - 1786 3,31(s,CH2CO), 3,4-3,8

(m,5XCH2), 4,23 & 4,52 (ABq,J13Hz,3-CH2), 4,29 (s,CH2CO), 5,06(d,J4,5Hz, 6-H), 5,66(dd,J4,5 & 8,0 Hz,7-H), 6(s,Thiazolin H), 8,96(d,J8,OHz,NH),

Metho-de Nr.

nu .s.

r Ì

hn il

Tabelle 7

chgconh -w"' ^

0^

CHgSR

10

coom

Verbdg. R11 Nr.

M

UVXmax.

(ein

Wasser)

IR

(KBr) cm""1

NMRô Teil/Million

Methode Nr.

39

N-

-N

-O'

i'-CH.i

Na 258 nm 1763 (lOOMHz, in D2O):

(1,56 2,57(s,OxadiazolCH3),

X104 3,42 & 3,82 (ABq,J18Hz,

2-CH2), 3,62 (s,CH2CO), 3,97 &4,51(ABq,J13Hz,

3-CH2), 5,10(d,J5Hz,

6-H), 5,67(d,J5Hz,

7-H), 6,5 l(s,Thiazol 5-H).

15

Tabelle 7 (Fortsetzung)

615190

Verbdg. R10 M UVXmax. IR NMRô Metho-

Nr. (ein (KBr) Teil/Million de Nr.

Wasser) cm-1

40

CH3

V

■N

Na 261 nm 1765 (lOOMHz, in D2O): 3,47 &

(1,49 3,90 (ABq,17Hz,2-CH2),

X104) 3,67(s,CH2CO), 3,80(S,

Triazol CH3), 3,83 & 4,37(ABq,J14Hz,3-CH2), 5,15(d,J5Hz,6-H), 5,70 (d,J5Hz,7-H), 6,56 (s, Thiazol 5-H), 8,58 (s, Triazol 5-H).

41

42

\ >CH3

N—N

I

O

jsr

—n

CH3

43

N-

-N

-N H

44

N-

-N

Na -

Na

259 nm

(150

X104

Na

259 nm

(1,46

XlO4)

Na vN'

CH3

CH3

250 nm

(1,60

XlO4)

45

N-

Na

-N CH3

250 nm

(1,57

XlO4)

(100MHz, in D2O): 2,47

1750 (s,Pyridazin CH3), 3,58

(ABq,2-CH2), 3,59(s, CH2CO), 4,20(ABq,3-CH2), 5,10(d,6-H), 5,65(d,7-H), 6,46(s,Thiazol 5-H), 7,35 & 7,74(je d, Pyridazin 4 & 5-H).

1763 (lOOMHz, in D2O):

3,47 & 3,89 (ABq, J18Hz,2-CH2)3,70(s, CH2CO), 3,98(s,Thiazol -CH3), 3,98 & 4,44 (ABq,J13Hz,3-CH2), 5,18(d,J5Hz,6-H), 5,74(d,J5Hz,7H), 8,10 (s,Thiazol 3-H).

1768 (lOOMHz, in D2O): 3,45

&377(ABq,J18Hz,2-CH2), ;3,62(s,CH2CO),4,03 & 4,27(ABq,J14Hz, 3-CH2), 5,12(d,5Hz,6-H), 5,67 (d,5Hz,7-H), 6,50(s,

Thiazol 5-H), 8,36 (s,Thiazol 3-H).

1760 (lOOMHz, in D2O): 2,52

(s,Thiazol 5-CH3), 3,43 & 3,95(ABq,J18Hz, 2-CH2), 3,68(S,CH2CO & Triazol 4-CHs), 3,74 & 4,41(ABq,J14HZ,3-CH2), 5,14(d,J4Hz,6-H), 5,70 (d,J4Hz,7-H), 6,57 (s, Thiazol 5-H).

1758 (lOOMHz, in D2O): 3,32

& 3,85(ABq,J18Hz,2-CH2), 3,68(s,CH2CO), 3,65 & 4,35(ABq,J13Hz,3-CH2), 3,79(s,l,3-Diazol 1-CHa), 5,13(d,J5Hz,6-H), 5,69(d,J5Hz,7-H), 6,57 (s,Thiazol 5-H), 7,14 & 7,30 (je d,JlHz,l,3-Diazol 4- & 5-H).

615190

16

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Verbdg. R>° M UVXmax. IR NMRô Metho-

Nr. (ein (KBr) Teil/Million de Nr.

Wasser) cm"1

46

N N-C2H5

47

Na 260 nm 1763 (lOOMHz, in D2O): 1,57

(1,48 (t,CHsCH2),3,42 & 3,89

X IO4) (ABq,J17Hz, 2-CH2), 3,70

(s,CHiCO),3,87 & 4,49 (ABq,J13Hz,3-CH2), 4,33 (q,CH3CH2),5,16(d,J5Hz, 7-H), 6,45(s,Thiazol 5-H), 8,45(s,Thiazol 3-H).

N N Na 261 nm 1763 (lOOMHz, in D2O): 3,56

II (1,59 & 3,89(ABq,J18Hz,2-CH2),

LcFi XlO4) 3,71(s,CH2CO),4,32&

4,70(ABq,J13Hz,3-CH2), 5,21(d,J5Hz,6-H), 5,78 (d,J5Hz,7-H), 6,58(s, Thiazol 5-H)

48

49

Na 258 nm 1757 (lOOMHz, in D2O): 2,35

(1,61 &2,77(jes,Thiazol4-&5

X104) —CHs), 3,40 & 3,82(ABq,

J18Hz,2-CH2), 3,69(s, CH2CO), 3,89 & 4,51 (ABq,J13Hz,3-CH2), 5,15 (d,J5Hz,6-H), 5,75(d, J5Hz,7-H), 6,56(s,

Thiazol 5-H).

H (in 2% 1759 (lOOMHz, in de-DMSO):

NaHC03) 2,32(s,Thiazol 4-CH3),

259 nm 3,99(s,CH2CO), 3,50 &

(1,61 3,77(ABq,J18Hz,2-CH2),

XlO4) 4,10 & 4,48(ABq,J13Hz,

3-CH2), 5,05(d,J5Hz,6-H), 5,67(q,J5 & 8Hz,7-H), 6,23(s,Thiazol 5-H), 6,85(breits,NH2),7.15 (s,Thiazol 5-H), 8,82(d,J8Hz,CONH).

50 N-

51

Na 258nm 1758 (lOOMHz, in D2O):

(1,73 2,55(s,Thiazol 5-CH3),

-CH3 X104) 3,42 & 3,85(ABq,J18Hz,

2-CH2), 3,70(s,CH2CO), 3,90 &4,56(ABq,J14Hz,

3-CH2), 5,15(d,J4,5Hz,

6-H), 5,73(d,J4,5Hz,

7-H), 6,58(s,Thiazol

5-H), 7,5 l(s,Thiazol

4-H).

Na - 1765 (60MHz, in D2O):

3,28 &3,64(ABq, J18Hz,

2-CH2), 3,50(s,CH2CO), 3,80 & 3,64(ABq,J14Hz,

3-CH2), 4,95(d,J4,5Hz,

6-H), 5,54(d,J4,5Hz,

7-H), 6,41(s,Thiazol

5-H), 7,0-7,9(m,Pyridin 3,4,5-H), 8,28(m,

Pyridin 6-H).

17

Tabelle 7 (Fortsetzung)

615190

Verbdg. R10 M UVXmax. IR NMR 6 Metho-

Nr. (ein (KBr) Teil/Million de Nr.

Wasser) cm-1

52 /N=\ Na - 1763 (60MHz, in D2O):

y 3,63(s,CH2CO), 3,42 &

XN—? 3,95(ABq,J18Hz,2-CH2),

3,85 & 4,35(ABq,J14Hz,

3-CH2) 5,01(d,J5Hz,

6-H), 5,60(d,J5Hz,

7-H), 6,40(s,Thiazol 5-H), 7,15(t,J5,5Hz, Pyrimidin 5-H), 8,47 (d,J5,5Hz,Pyrimidin

4- & 6-H).

53 N Na 262 1763 (lOOMHz, in D2O): 3,44

II (1,82 & 3,87 (ABq,J18Hz,2,-CH2),

ß XlO4) 3,92 & 4,31(ABq,J14Hz,

-N 3-CH2), 3,71(s,CH2CO),

I 5,17(d,J5Hz,6H), 5,70(d,

H J5Hz, 7H), 6,59(s,Thiazol

5H)8,02(s,Thiazol 4-H).

O .S.

Y Ì

HN IL

Tabelle 8

CIIgCONH -j—S

cj^r11 coom

Verbdg. R11 Nr.

M

UVXmax.

(ein

Wasser)

IR

NMRô

Metho

(KBr) cm 1

Teil/Million de Nr.

1760

(lOOMHz, in D2O):

4

2,48(s,Pyridazin-

CH3), 3,61(s,CH2CO),

3,64(ABq,2-CH2),

4,20(ABq,3-CH2),

5,10(d,6-H), 5,64

(d,7-H), 6,25(s,

Thiazolin 5-H),

7,37 & 7,71 (je d,

Pyridazin 4 & 5-H),

1760

(lOOMHz, in D2O):

4

2,48(s,Thiazol

4-CHa), 3,43 & 3,86

(ABq,J18Hz, 2-CH2),

3,70(S,CH2CO), 3,95

& 4,59(ABq,J13Hz,

3-CH2), 5,15(d,J4,5Hz,

6-H), 5,72(d,J4,5Hz,

7-H), 6,34(s,Thiazolin

5-H), 7,21(s,Thiazol

5-H).

54

55

-S-;

N-

-s4

-CH3

Na -

\ / N *r

-N

I

O

-CH3

Na -

615190

IS

Tabelle 9 Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode

Verbdg. Nr.

Grampositive Bakterien

Gramnegative Bakterien

S. au

S. au

E.

E.

E.

K.

p.

p.

reus reus coli coli coli pneu vul mor-

209P

1840

NIHJ

o-m

T-7

mo garis ganii

JC-2

niae

IFO

Eb53

DT

3988

Cepha

loridin

^0,2

0,39

3,13

1,56

>100

1,56

6,25

>100

Cepha-

zolin

«0,2

0,78

1,56

0,78

50

1,56

6,25

100

4

0,2

0,78

0,78

0,1

100

0,2

0,2

50

6

=£0,2

0,78

0,78

=£0,2

12,5

«0,2

0,39

6,25

7

0,78

3,13

0,78

=£0,2

25

«0,2

0,39

12,5

8

0,39

0,78

0,78

=£0,2

12,5

«0,2

0,39

0,2

9

=£0,2

0,78

1,56

0,39

50

«0,2

6,25

«0,2

12

0,39

1,56

0,78

=£0,2

50

«0,2

«0,2

25

15

0,78

1,56

0,78

=£0,2

25

«0,2

«0,2

3,13

16

=£0,2

0,78

0,39

=£0,2

12,5

«0,2

«0,2

1,56

17

0,39

3,13

0,39

«0,2

12,5

«0,2

0,39

0,78

18

1,56

3,13

0,78

«0,2

6,25

«0,2

1,56

1,56

19

0,78

3,13

0,78

«0,2

25

«0,2

«0,2

0,78

21

=£0,2

1,56

0,39

«0,2

25

«0,2

«0,2

0,78

22

0,78

3,13

0,78

«0,2

25

«0,2

^0,2

0,78

23

=£0,2

0,78

1,56

0,39

25

«0,2

0,39

3,13

24

=£0,2

0,78

1,56

0,39

25

«0,2

0,39

25

25

0,39

0,78

0,39

«0,2

100

«0,2

0,39

25

28

0,39

1,56

0,39

«0,2

3,13

«0,2

0,78

«0,2

29

0,78

1,56

0,39

«0,2

3,13

«0,2

«0,2

«0,2

31

0,39

1,56

1,56

0,39

100

<0,05

0,2

50

32

0,78

1,56

0,2

«0,1

3,13

«0,1

0,2

1,56

33

0,2

1,56

1,56

0,78

50

0,39

0,78

100

39

0,39

0,78

1,56

0,39

—

0,39

-

25

40

0,78

1,56

0,2

<0,05

25

0,1

-

25

41

0,2

0,78

0,39

0,2

—

0,1

-

3,125

54

0,2

0,78

1,56

0,78

—

1,56

-

12,5

43

0,39

0,78

0,78

0,78

—

0,2

-

25

44

0,39

1,56

0,2

0,1

—

0,1

-

1,56

45

0,39

1,56

0,78

0,39

6,25

0,39

0,39

-

47

=£0,2

0,78

3,13

0,78

25

0,78

0,78

-

49

=£0,2

0,78

1,56

0,78

tj

12,5

0,39

0,39

—

Tabelle 10

Tabelle 12

Schutzwirkung (EDso», mg/kg)

Verbindung Nr.

EDgo* mg/kg

auf infizierte Mäuse

41

0,28

Verbindung Nr. ED5(r mg/kg

50

44

0,38

9

0,812

40

0,73

11

0,625

Bsp. 6

0,89

19

0,625

Bsp. 5

2,38

21

0,625

•Cephaloridin

3,57

Cephaloridin 2,81

55

Cephazolin

3,1

Tabelle!!

Verbindung Nr. ED30® mg/kg

12

15

16

17

18

Cephaloridin

<0,625 <0,625 <0,625 <0,625 <0,625 1,94

60

* Versuchstiere:

Infektion:

Verabreicht:

Beobachtungsdauer:

Männliche Mäuse (ICR/SLC)

5 Mäuse je Gruppe und je Einzeldosis intraperitoneal mit Escherichia coli 0-111

eine einzige subkutane Dosis unmittelbar nach der Infektion 7 Tage

B