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1. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel = NR2 bedeutet, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, in Fällen wo R2 Alkyl ist, dieses mit Rl einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel-SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist; und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet;
oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Y und COOR die oben erwähnte Bedeutung haben, ein Salz davon oder mit einer Carbonsäure der Formel
EMI1.3
worin R1 und X die oben erwähnte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer vorhandenen Iminogruppe zur Reaktion bringt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I zur freien Säure verseift.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I verestert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel
EMI1.4
worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =NR2 bedeutet, in welcher R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, falls R2 eine Alkylgruppe ist, R2 mit R1 einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
Bisherige Forschungen hatten zum Ziel, 7-Aminocephalosporansäure in verschiedene Derivate mit Acylgruppen in 7 Stellung oder an der 3-Acetoxygruppe substituierte Derivate umzuwandeln, um Verbindungen mit breiten oder spezifischen antimikrobischen Spektren zu erhalten. Diese wohlbekannten Cephalosporinverbindungen sind jedoch in ihrer antimikrobischen Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen nicht zufriedenstellend. Daher wurde eine Verbindung gesucht, welche ein breiteres antimikrobisches Spektrum aufweist und auch bei niedriger Konzentration wirksam ist.
Es wurde gefunden, dass neuartige Cephalosporinverbindungen, wie sie durch die obige Formel (I) dargestellt sind, breitere mikrobenabwehrende Spektren besitzen als die bisher bekannten Cephalosporine. Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind günstige Antibiotika besonders gegen gramnegative Bakterien wie beispiwelsweise Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii, welche höhere Inhibitionswirksamkeit zeigen als bereits bekannte Cephalosporine.
Wie gesagt, bedeutet in der vorstehenden Formel (I) Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Äthyl und dergleichen, X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe =NR2, worin R2 entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, wie die oben beispielsweise erwähnten, und im letzteren Fall kann R2 mit R1 einen Ring bilden. Y bedeutet die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -SR3. R3 bedeutet eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, wobei der Stickstoff in Oxydform vorliegen kann, oder die zusätzlich Sauerstoff und/ oder Schwefel enthält. Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome im Ring, der fünf- oder sechsgliedrig sein kann.
Beispiele für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind unter anderen Pyridyl, N-Oxydo-pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxydopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazol, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5 Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3 Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxaziazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxa- diazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 2H Tetrazolyl. Jede dieser stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen kann im weiteren substituiert sein. Als Substituenten seien monovalente Gruppen erwähnt, beispielsweise niedere Alkyle, wie Methyl, Äthyl, Trifluoromethyl, und dergleichen, niedere Alkoxygruppen, wie z.B.
Methoxy, Äthoxy usw., dann Halogene wie Chlor oder Brom, Amino-, Mercapto-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen und dergleichen; oder eine niedere substituierte Alkylgruppe, eine substituierte Mercaptogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe usw. Substituenten der niederen Alkylgruppe können u.a. folgende Gruppen sein: Hydroxyl, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Mono-, Di- oder Trialkylaminogruppen mit niederem Alkyl, bzw. mehreren niederen Alkylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit niederen Alkylgruppen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Morpholinocarbonyl, Acyl, usw.
Beispiele für diese Acyloxygruppen sind Acetoxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Caproyloxy, Benzoyloxy, Phenylacetoxy usw. und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Hexyloxy, Oxtyloxy, Decyloxy, Dodecyloxy und dergleichen im hierin vorstehend beschriebenen Sinn. Der Substituent der Mercaptogruppe kann eine der oben erwähnten substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppen sein. Die Substituenten der mono- oder di-substituierten Aminogruppe können niedere Alkyle, eine niedere, wie oben, substituierte Alkylgruppe, eine Alkoxycarboxyl-, Acyl-, Carbamoyl- oder eine mit niederem Alkyl substituierte Carbomoylgruppe sein.
Spezifische Verwendung können z.B. die folgenden Gruppen finden: Eine substituierte niedere Alkylgruppe wie Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, eine N-niederes Alkylcarbamoylmethyl (z.B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl), ein Hydroxy-niederes Alkyl (z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy äthyl), ein Acyloxy-niederes Alkyl (z.B. Acetoxymethyl, 2 Acetoxyäthyl), ein Alkoxycarbonylmethyl) (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexylcarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl), methylthiomethyl, Methylsulfonylmethyl, ein niederes N Alkylamino niederes Alkyl (z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoäthyl, N,N,N-Trimethylammoniumäthyl), Morpholinomethyl usw.; mono- oder disubstituierte Aminogruppen wie eine mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppe (z.B. Methylamino), eine Sulfo-niederes Alkyl-Aminogruppe (z.B. 2-Solfoäthylamino), eine Hydroxy niederes Alkyl-Aminogruppe (z. B.
Hydroxyäthylamino), ein niederes Alkyl-Amino-niederes Alkyl-Aminogruppe (z.B. 2-Dimethyl aminoäthylamino, 2-Trimethylammoniumäthylamino), eine Acylaminogruppe (z. B. Acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-Trimethylammoniumacetylamino), eine niedere Alkoxy-substituierte Carbonylaminogruppe (z.B. Methoxycarbonylamino) usw.; eine substituierte Mercaptogruppe wie z.B.
Methylthio, 2-Hydroxymethylthio, eine 2-Acyloxyäthylthio gruppe (z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxyäthylthio, 2
Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, eine Alkoxycarbo nylmethylthiogruppe (z.B. Methoxycarbonylmethylthio,
Hexyloxycarbonylmethylthio), Carbamoylmethylthio, eine am Stickstoff mit niederem Alkyl substituierte Carbamoylme thylthiogruppe (z.B. N,N-Dimethylcarbamoylmethylthio),
Acetylmethylthio, eine N-niederes Alkyl-Amino-niederes
Alkyl-Thiogruppe (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio, 2
N,N,N-Trimethylammoniumäthylthio), Morpholinocarbonyl methylthio, 2-Sulfoäthylthio usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten 7-[2-(2-exo-substituier ten-4-Thiazolin-4-yl)Acetamidol -cephalosporinverbindungen (I) können entweder mit freier 4-Carboxylgruppe verwendet werden oder nach ihrer Umsetzung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem ungiftigen Kation wie Natrium,
Kalium und dergl., einer basischen Aminosäure, wie z.B.
Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder einem Polyhydroxylal kylamin wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanol amin, Trihydroxymethylaminomethan oder dergleichen.
Die Verbindungen (I) können auch verwendet werden, nachdem sie durch Veresterung ihrer 4-Carboxylgruppe zu biologisch aktiven Esterderivaten umgesetzt wurden. Solche Esterderivate sind beispielsweise förderlich bei erhöhtem Blutdruck und/oder einer länger anhaltenden Wirksamkeit. Als für diesen Zweck verwendbare Esterreste seien beispielsweise folgende erwähnt: Alkoxymethyl und a-Alkoxyäthyl, andere a-Alkoxy-a-substituierte Methylgruppen, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a Äthoxyäthyl usw.; Alkylthiomethylgruppen, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw. und Acyloxymethyl sowie a-Acyloxy- a-substituierte Methylgruppen, z.B. Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxybutyl usw.
Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) oder deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Y und COOR die vorerwähnte Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin Rl und X die oben erwähnte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer vorhandenen Iminogruppe zur Reaktion bringt.
Hier in der Folge wird das Verfahren genau erklärt.
Verfahren 1
Zur Durchführung dieser Reaktion kann die 4-Carboxylgruppe der 7-Aminoverbindung (II) in jeder Form vorliegen, die sich leicht mittels Alkali, Säure, Enzym oder durch Reduktion in die freie Carboxylgruppe umwandeln lässt, oder in veresterter Form, die in vivo aktiv ist. Das wären die entsprechenden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen und organischen Aminen, z.B. von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, einem Erdmetall wie Aluminium, Triäthylamin usw., und die entsprechenden Ester mit ss-Methylsulfonyläthyl, Trimethylsilenyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, p, p, i3-Trichlor- äthyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Methoxymethyl usw.
Die Verbindungen (III) können in der Acylierungsreaktion als freie Carbonsäuren oder in Form der entsprechenden Salze mit Natrium, Kalium, Calcium, Trimethylamin, Pyridin oder dergleichen oder als reaktive Derivate, z.B. als Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, cyclische Carboxy-Anhydride, aktive Amide, Ester usw. verwendet werden. Unter diesen sind Säurechlorid, Alkylcarbonat-Anhydrid, Anhydrid einer alipahtischen Carbonsäure, saures Azolid usw. in vielen Fällen verwendbar. Als aktive Ester können z.B.
p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester usw. verwendet werden. Als gemischte Säureanhydride sind beispielsweise Anhydrid mit Carbonatmonoestern (u.a. Monomethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat usw.) oder halogensubstituierte oder unsubstituierte niedere Alkansäuren (z.B.
Rivalsäure, Trichloressigsäure usw.)
Wenn X die Iminogruppe bedeutet, ist es vorteilhaft, diese vor der Acylierung durch eine Schutzgruppe wie ein Proton, t Butoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl und dergl. zu schützen. Mit Vorteil kann die Acylierung in einem Lösungs mittel erfolgen. Als Lösungsmittel können die üblichen und deren Mischungen verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht stören. Solche Lösungsmittel sind u.a. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylsulfoxyd usw. Zwar ist die Reaktionstemperatur jeweils wählbar, doch in der Regel wird die Reaktion unter Kühlung oder bei raumtemperatur durchgeführt.
Wenn eine freie Carbonsäure der Formel (III) oder ihr Salz verwendet wird, erfolgt deren Verwendung zusammen mit einem Kondensationsmittel, wie beispielsweise mit disubstituierten Carbodiimiden (u.a. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolidverbindungen (z.B. N,N'-Carbonylimidazol, N,N-Thio- nyldiimidazol usw.) und Dehydratisierungsmitteln wie N Äthoxycarbonyl-2-äthoxy- 1 ,2-dihydrochinolin, Alkoxyacetylen oder Phosphoroxychlorid. Bei Anwendung solcher Kondensationsmittel scheint die Reaktion über ein reaktives Zwischenprodukt an der Carboxylgruppe zu verlaufen.
Wenn die Reaktion unter Freisetzen einer Säure verläuft, wird dem Reaktionssystem mit Vorteil eine Base zur Neutralisierung dieser Säure zugesetzt. Im allgemeinen können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Stickstoff enthaltende Basen oder Alkalicarbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele für solche Basen sind Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin und Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen. Bei Anwendung eines wasserentziehenden Mittels versteht es sich, dass mit Vorteil wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden. Manchmal ist es günstig, dieses Verfahren in einem inerten Gas, z.B. in Stickstoffgas, durchzuführen, um Feuchtigkeit auszuschliessen.
Wenn erforderlich, wird die gebildete Verbindung (I) einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen und sodann in einer vorerwähnten herkömmlichen Weise isoliert und gereinigt. Wenn die Iminogruppe der Ausgangsverbindung (II) durch ein von einer Säure freigemachtes Proton geschützt wird, kann die freie Iminoverbindung (III) nur durch l Übergang des pH-Wertes auf die alkalische Seite in der Reinigungsbehandlung erhalten werden.
Wenn die Iminogruppe mit einer Acylgruppe geschützt ist, wird eine übliche Deacylierung für die betreffende Gruppe angewendet, das heisst z.B. werden Formyl-, Amyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgruppen und dergl. mit Säure behandelt, Gruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergl. werden reduziert, und Alkalibehandlung wird für Gruppen wie 2-Methylsulfonyläthoxycarbo- nyl angewendet.
Herstellung von Ausgangsstoffen
Die Aminoverbindungen (II) können durch Deacylierung von Cephalosporin C oder des Reaktionsproduktes von Cephalosporin C und einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol hergestellt werden, oder indem in 7-Stellung geschützte Aminocephalosporansäure mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umgesetzt und die Schutzgruppe vom Reaktionsprodukt entfernt wird.
Struktur und Nomenklatur
Wenn Rl Wasserstoff ist, können die Verbindungen (I) in zwei tautomeren Formen in der Folge gezeigter Formeln auftreten.
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Die physikalischen Daten dieser Verbindungen ergeben, dass, in Fällen wo X Sauerstoff oder Schwefel ist, die Verbindung (I) nur in der Thiazolinform (obere Formel) vorliegt, während in Fällen, in denen X die Iminogruppe ist, sich ein Gleichgewicht zwischen den beiden Formen einstellt, das allerdings mehr gegen die obere Formel neigt. Dazu trägt die in der Folge dargestellte intramolekulare Assoziation bei.
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In der vorliegenden Erfindung wird durch die Nomenklatur der Verbindungen (I) die Thiazolinform (obere Formel) betont, wenn Rl Wasserstoff oder ein Alkyl und X Sauerstoff oder Schwefel sind, und die Thiazolform (untere Formel), wenn Rl Wasserstoff und X die Iminogruppe sind; dies in Übereinstimmung mit der Nomenklatur ähnlicher Verbindungen, gemäss Chemical Abstracts. Alle tautomeren Formen der Verbindungen (I) sind jedoch im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.
Die auf diese Art erhaltenen 7-[2-(exosubstituierten-4 Thiazolin-4-yl)Acetamido]-Cephalosporinverbindungen (I) besitzen ein breites und wirkungsvolles antimikrobisches Spektrum indem sie gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind und besonders gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii. Diese Verbindungen (I) sind wirkungsvoller als die bisher bekannten Cephalosporine. So erzielen diese Verbindungen ausgezeichnete therapeutische Wirkungen in der Behandlung von Infektionen mit den obengenannten Bakterien sowohl bei Tieren als auch bei Menschen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte können wie die bekannten Cephalosporine oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar in Pulverform, als Lösungen oder Suspensionen vermischt mit physiologisch annehmbaren Trägern gemäss herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren.
Im besonderen werden die erfiisdungsgemäss hergestellten Verbindungen (I), wie Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol4-yl)Acetamido]-3-(1 ,3,4-Thiazol-2-yl)Thimethyl-3-cephem-4carbonsäure, Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(1-Methyltetrazol-5-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, die Natriumsalze der 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4 yl)Acetamido]-3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-Thiomethyl-3-ceph- em-3-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3 (5 -Methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, zur Behandlung verschiedener durch die genannten Bakterien verursachter menschlicher Erkrankungen wie Eiterungen, Infektionen der Atmungsorgane, des Gallenkanals, des Darmtrakts und des Harntrakts, sowie Infektionen auf Gebieten der Obstetrie und Gynäkologie anwendbar sein,
wobei sie mit Vorteil parenteral (nicht oral) in täglichen Dosen von etwa 5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht auf 3 bis 4 Dosen pro Tag verteilt verabreicht werden können.
Weitere Verbindungen (I) sind die folgenden, zur gleichen Anwendung geeigneten und bestimmten Substanzen: Natriumsalze der 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido] -3-[2- (2-Hydroxyäthylthio)- 1,3 ,4-Thiadiazol-5 -yljThiomethyl-3 -ce- phem-4-carbonsäure, 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido] 3-[2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)- 1,3,4-Thiadiazol-5-yl] - Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol 4-yl)Acetamido]-3 - [2-(2-Acetoxyäthylthio)- 1,3 -4-Thiadiazol-5 - -yl]Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Dinatriumsalz der 7 [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(2-Carboxymethyl- 1, 3 ,4-thiadiazol-5 -yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die Natriumsalze der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]
3-(2-Carbamoylmethyl- 1,3 -4-Thiadiazol-5-yl)Thiomethyl-3 -c ephem-4-carbonsäure und der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)
Acetamido]-3 -(2-Carbamoylmethylthio- 1,3,4-thiadiazol-5 -yl) -
Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
In der Folge wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele genauer erläutert.
In dieser Beschreibung werden u. a. die folgenden Abkür zungen gebraucht: DMSO für Dimethylsulfoxyd, nm für Nano meter und NMR für kernmagnetisches Resonanzspektrum.
Die hierin erwähnten Polystyrolharze Amberlite werden von der Firma Rohm & Haas, USA, hergestellt.
Prozente sind, wo nicht speziell anders angegeben,
Gewichtsprozente. Die hierin angegebenen NMR-Werte wur den unter Verwendung eines Varian Modells HA 100 (100
MHz) oder T60 (60 MHz) Spektrometer mit Tetramethylsilan als Referenz gemessen und alle o-Werte sind in Teilen je
Million (ppm) angegeben. Die Zeichen s, d, t, q und m bedeu ten Singlett, Doublett, Triplett, Quartett und Multiplett. J ist eine Kupplungskonstante.
Herstellung von Ausgangsstoffen a. Herstellung von (2-Oxo-4-thiozolin-4-yl)essigsäure
1) Äthyl(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)acetat
Eine Mischung von 2,1 g Thiocarbonaminsäure-O-methyl ester, 1 g 4-Brom-Acetoessigsäureäthylester und 1 ml Dime thylacetamid lässt man bei Raumtemperatur während 16 Stun den stehen und versetzt danach mit 40 ml Äthylacetat, wäscht mit Wasser (3 x 40 ml) und dehydratisiert die Mischung. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zur
Trockne verdampft. Die gebildeten Kristalle werden mit Äther verrieben und abgenutscht. Dieses Verfahren ergibt die oben aufgeführte Verbindung.
Ausbeute: 1,07 g (57in), Schmelzpunkt: 106-110oC. IR(cm-',
KBr): 1745 1655
NMR (60 MHz, d6-DMSO, o): 1,23 (J7Hz, CH3CH2-),
3,40(s, CH2CO), 4,17(J7Hz, CH3CH2), 6,05(s, Thiazolin 5
H), 1105(breit s, Thiazolin NH).
2) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure
Von den in der Stufe 1) erhaltenen Kristallen werden 0,83 g in 5 ml 1N wässrigem Natriumhydroxyd und 5 ml Tetrahydro furan gelöst und die Lösung während 3 Tagen im Kühlschrank stehen gelassen. Sodann wird das Tetrahydrofuran unter ver mindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit konzentrier ter Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit einer
Mischung von Äthylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1:1(2 X 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, entwässert und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, und nach Reiben der inneren Gefässwand scheiden sich Kri stalle aus, die durch Filtrieren gewonnen werden.
Ausbeute: 0,39 g (55%) der oben aufgeführten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 1 120C unter Zersetzung.
IR (cm-1, KBr): 1725 NMR (60MHz, d6-DMSO, b): 3,37s, CH2CO), 6,08 (s, Thiazolin 5-H), 11,06 (breit s, Thiazolin NH).
B. Herstellung von (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)essigsäure
1) Äthyl(2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetat
In 25 ml Wasser werden 6,2 g Ammoniumdithiocarbamat gelöst und der Lösung 11,8 g Äthyl-4-bromacetoacetat zugesetzt. Die dadurch entwickelte Wärme bringt die Lösung auf etwa 50"C. Diese Mischung wird zuerst während einem Tag bei Raumtemperatur und dann während 2 Stunden bei 90 100oC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, dann das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Äther zerrieben, wobei Kristalle abgeschieden werden, welche abfiltriert und mit Äther gewaschen werden.
Dieses Verfahren ergibt eine Ausbeute von 2,5 g (22 %).
IR (cm-l, KBr): 1732 NMR (60MHz, d6-DMSO + +CDCl3, o): 1,27(t, J7Hz, CH3CH2), 3,57(s,-CH2CO), 4,19(q, J7Hz, CH3CH2), 6,50(s, Thiazolin 5-H), 12,89 (breit s, Thiazolin NH).
2) (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure
In 19,24 ml wässrigem 1N Natriumhydroxyd werden 1,68 g der in Stufe 1) erhaltenen Kristalle gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wird mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH2 eingestellt, mit je 60 ml Äthylacetat 4mal extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, dehydratisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Äther zugesetzt und die Mischung stehen gelassen. Es scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht werden. Man erhält das oben aufgeführte Produkt mit einer Ausbeute von 1,42 g (98%). Schmelzpunkt: 155-157"C.
IR (cml, KBr): 1697 NMR (60MHz, d6 - DMSO, o): 3,52 (s,CH2CO), 663 (s, Thiazolin 5-H), 5,0 (breit s, COOH), 13,0 (breit s, Thiazolin NH).
Die in den folgenden Tabellen 1-13 aufgeführten Verbindungen sind nach einer oder mehreren der folgenden Beispiele 1 bis 3 hergestellt.
Beispiel I (1) In 4 ml Tetrahydrofuran werden 0,159 g (1 Millimol) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure, 0,115 g (1 Millimol) N Hydroxysuccinimid und 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid gelöst und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt; dann wird der ausgefällte N,N!-Dicyclohexylharnstoff durch Abnutschen entfernt.
Das Filtrat wird einer Lösung von 1,2 Millimol einer 7 Amino-3 - (stickstoffhaltigen heterocyclischen)Thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure und 0,15 g (1,5 Millimol) Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan rasch zugesetzt. Diese Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel sodann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die Reaktionsmischung mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die entstandene Lösung wird mit Äthylacetat (3 X 60 ml) extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Absaugen konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben und stehen gelassen. Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Man erhält eine 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Acetamido]-3-(stickstoffhaltige heterocyclische)Thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure .
Beispiel 2 (1) In 10 ml Dimethylformamid werden 0,4 g (2 Millimol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)Essigsäurehydrochlorid, 0,25 g (2,2 Millimol) N-Hydroxysuccinimid und 0,412 g (2 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird der ausgefällte N,N-Dicyclohexylharnstoff durch Abnutschen entfernt.
(2) Das Filtrat wird einer Lösung von 2 Millimol der 7 Aminocephalosporansäure oder einer 7-Amino-3-(stickstoffhaltigen heterocyclischen)Thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure und 0,404 g (4 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Dichlormethan rasch zugesetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, die zurückbleibende Flüssigkeit durch Zusatz von wässriger 10%der Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, die entstandene Lösung auf einer mit Amber lite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert und nacheinan der mit Wasser und 5 %igem Äthanol entwickelt. Die vereinig ten, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gefriergetrocknet.
Man erhält das Natriumsalz der entspre chenden 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamidoj-3 -Acetoxy- methyl (oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiomethyl)
2-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 3
Zu 3 ml Phosphoroxychlorid werden 0,35 g (2-Thioxo-4 thiazolin-4-yl)Essigsäure zugesetzt und die Mischung durch Erhitzen auf 80-90 C während 15 Minuten in Lösung gebracht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise einer Lösung von 2 Millimol 7-Aminocephalosporansäure oder einer 7-Amino-3 (stickstoffhaltigen heterocyclischen)Thiomethyl-3 -cephem-4carbonsäure in 6 ml Aceton und 10 ml Wasser, die mit wässriger 10%iger Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,8 eingestellt wurde, unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, während der pH-Wert durch weiteren Zusatz 10%der Natriumbicarbonatlösung auf etwa 6-7 gehalten wird.
Nach weiterem Rühren während 2 Stunden wird das Aceton unter Absaugen abdestilliert, der Rückstand auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten
Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält entsprechende 7-[2-(2 Thioxo-4-thiazolin-4-yl)-Acetamido]-3 -acetoxymethyl (oder stickstoffhaltige heterocyclische Thiomethyl)-3-cephem-4 carbonsäure.
Tabelle I
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Ver- <SEP> R4 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (s <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb> Nr. <SEP> cm¯1
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> in <SEP> 5% <SEP> NaHCO3 <SEP> 2,85 <SEP> (s, <SEP> NCH3), <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,52 <SEP> & 3,75
<tb> 1 <SEP> -NHCH3 <SEP> H <SEP> 253 <SEP> nm <SEP> 1780 <SEP> ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2H2), <SEP> 4,04 <SEP> & 4,24 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> (1,28 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,04 <SEP> & 5,65 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 4,5Hz, <SEP> & 7-H),
<tb> <SEP> 6,00 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 8,89 <SEP> (J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> NHCO).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb> <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),3,4-3,7 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,96 <SEP> (s, <SEP> (SCH2),
<tb> 2 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1785 <SEP> 4,20 <SEP> & 4,48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> öH), <SEP> 5,67 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> & 8,0 <SEP> 7-H), <SEP> 6,00 <SEP> (s,
<tb> <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 7,22 <SEP> & 7,62 <SEP> (CONH2).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb> <SEP> fm <SEP> 3,31 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,4-3,8 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4,23 <SEP> & 4,52
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2CON <SEP> O <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),4,29 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 5,06
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,66 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> & 8,0 <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 8,96 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8,0 <SEP> Hz, <SEP> Nie).
<tb>
EMI5.3
EMI5.4
<tb>
IR <SEP> NMR <SEP> 6 <SEP> Metho <SEP> Ver- <SEP> R5 <SEP> M <SEP> WA <SEP> 1k <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb> <SEP> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million
<tb> <SEP> Nr. <SEP> (sinWasser) <SEP> cm¯l
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> HV <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2,44 <SEP> (s, <SEP> Oxadiazol-CH3), <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,54 <SEP> & 3,78
<tb> <SEP> IICH3 <SEP> H <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,13 <SEP> & 4,36 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 4 <SEP> -S/O/¯ <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1784 <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,06 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,6-H),5,66 <SEP> (m, <SEP> 7-H), <SEP> 6.00 <SEP> 1
<tb> <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,98 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 9 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb> Ver- <SEP> R5 <SEP> M <SEP> Wc <SEP> MR <SEP> Ï <SEP> Methyl <SEP> Me(b
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> leilmBllion <SEP> deNr.
<tb>
Nr. <SEP> (Ein <SEP> Wasser) <SEP> cm¯
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6DMSO):
<tb> <SEP> NN <SEP> 2,63 <SEP> (s-Thiadiazol-CH3), <SEP> 3,30 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,53 <SEP> & 3,77
<tb> 5 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,18 <SEP> & 4,49 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 3CH2), <SEP> 5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,65 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 1
<tb> <SEP> 5,98 <SEP> 5,98 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,94 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 3,33 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,69 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 6 <SEP> -S)\/ <SEP> H <SEP> - <SEP> 1780 <SEP> 4 <SEP> 29 <SEP> & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH3),
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1780 <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz, <SEP> öH),
<tb> <SEP> 5,68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 8,98 <SEP> 1
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH), <SEP> 9,50 <SEP> (s, <SEP> Thiadiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO:
<tb> <SEP> 2,44 <SEP> nm <SEP> 3,34 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,70 <SEP> (m,
<tb> <SEP> N-N <SEP> (1,22 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,92 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol-CHs), <SEP> 4,30 <SEP> (m, <SEP> 3CH2),
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> in <SEP> Etol) <SEP> 1785 <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,01
<tb> 7 <SEP> - <SEP> \ <SEP> / <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,48 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH). <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3
<tb> Tabelle 3
EMI6.2
EMI6.3
<tb> Ver- <SEP> R6 <SEP> M <SEP> UV <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMR8 <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (E <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb>
Nr. <SEP> cm
<tb> <SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> 8 <SEP> 11 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2,57 <SEP> (s, <SEP> Oxadiazol <SEP> CH3), <SEP> 3,42 <SEP> & 3,82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,97 <SEP> & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> (1,56 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3CH2), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> o-H), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 2
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6,51 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> CH3 <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3,47 <SEP> & 3,90 <SEP> (ABq, <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> TI <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,67 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,80 <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> CH3), <SEP> 3,83 <SEP> & BR<
<tb> 9 <SEP> > <SEP> > <SEP> Na <SEP> (1,49 <SEP> X <SEP> 104)Na <SEP> (1,49X104) <SEP> 1765 <SEP> 4,37(ABq,J <SEP> 14 <SEP> Hz,3-CH2),5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),5,70
<tb> <SEP> N-N <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,56 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,58 <SEP> 2
<tb> <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> CH3 <SEP> /t <SEP> CH3 <SEP> 2,47 <SEP> (s, <SEP> Pyridazin <SEP> CH3), <SEP> 3,58
<tb> 10 <SEP> N-N <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1750 <SEP> (ABq,2-CH2),3,59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb> <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> öH), <SEP> 5,65 <SEP> (d, <SEP> 7-H), <SEP> 6,46 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,35 <SEP> 2
<tb> <SEP> o <SEP> & 7,74 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> Pyridazin <SEP> 4 <SEP> & 5-H).
<tb>
<SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> Na <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3,56 <SEP> & 3,89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> 11 <SEP> \ <SEP> r <SEP> CF3 <SEP> nu <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3,71 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,32 <SEP> & 4,70 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),
<tb> <SEP> S <SEP> (1,59 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 5,21 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> Hz,6-H),5,78 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVA <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (sin <SEP> Wasser) <SEP> (Kbr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb> Nr.
<SEP> cm-'
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> *2,35 <SEP> & 2,77 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> Thiazol <SEP> 4- <SEP> & 5
<tb> <SEP> II <SEP> 1 <SEP> (1,61x <SEP> 104) <SEP> -CH3), <SEP> 3,40 <SEP> & 3,82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> Sz <SEP> CH3 <SEP> 1757 <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,89 <SEP> & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> <SEP> 5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,56 <SEP> 2
<tb> <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (in <SEP> 2% <SEP> NaHCO3) <SEP> 2,32 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 4-CH3), <SEP> 3,99 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,50 <SEP> & BR<
<tb> <SEP> 259 <SEP> 11 <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,10 <SEP> & 4,48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 13 <SEP> zu <SEP> Sz <SEP> H <SEP> (1,61x <SEP> 104) <SEP> 1759 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> öH), <SEP> 5,67 <SEP> (q, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6,23 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 6,85 <SEP> (breit <SEP> s,NH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 7,15 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,82 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N <SEP> 2,55 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-CH3), <SEP> 3,42 <SEP> & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> II <SEP> 258um <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,90 <SEP> & 4,56 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 14 <SEP> 5CH3 <SEP> Nu <SEP> (1,73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz, <SEP> üH), <SEP> 5,73 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,51 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 4-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D2):
<tb> <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> 2,14 <SEP> & 2,34 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> Oxazol
<tb> <SEP> in <SEP> nm <SEP> 4- <SEP> & 5-CH3), <SEP> 3,42 <SEP> & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> (1,87 <SEP> X <SEP> (1 <SEP> 87x104) <SEP> 1757 <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,91 <SEP> & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 5Hz, <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> H, <SEP> öl), <SEP> 5,75 <SEP> (d,J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3,45 <SEP> & 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,03 <SEP> & 4,27 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> Hz,3-CH2),
<tb> <SEP> ML <SEP> Ji <SEP> 5,12 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,50 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 16 <SEP> N <SEP> Na <SEP> (1,46 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,36 <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> 3-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-CH3),
<tb> <SEP> II <SEP> ILCH3 <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3,43 <SEP> & 3,95 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO <SEP> & BR<
<tb> <SEP> 17 <SEP> Thiazol <SEP> 4-CH3), <SEP> 3,74 <SEP> & 4,41 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 17 <SEP> N <SEP> Na <SEP> (1,60 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 5,14 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> öl), <SEP> 5,70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,57 <SEP> (s, <SEP> 2
<tb> <SEP> Triazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3,32 <SEP> & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> Il <SEP> 7| <SEP> 3,68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,65 <SEP> & 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),
<tb> 18N <SEP> Na <SEP> (1,57 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3,79 <SEP> (s, <SEP> 1,3-Diazol <SEP> 1-CH3), <SEP> 5,13 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> öH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5,69 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,57 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,14
<tb> <SEP> CH3 <SEP> & 7,30 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 1 <SEP> Hz, <SEP> 1,3-Diazol <SEP> 4- <SEP> & 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,41 <SEP> & 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3,60 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> <SEP> In <SEP> im <SEP> 4,09 <SEP> & 4,54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 19 <SEP> \S/ <SEP> S <SEP> / <SEP> Na <SEP> (157 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 6-H), <SEP> 5,65 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,48 <SEP> & 3,81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,63 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> <SEP> III <SEP> 4,06 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol-CHs), <SEP> 4,09 <SEP> & 4,37 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 14-Hz,
<tb> 20 <SEP> NX <SEP> Na <SEP> (1,48 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2,76 <SEP> (s, <SEP> Thiadiazol-CH3), <SEP> 3,42 <SEP> & 3,79 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> II <SEP> li <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,02 <SEP> & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 21 <SEP> S <SEP> CH3SCH3 <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1763 <SEP> 3-CH2) <SEP> 5,11 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6,50 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> Tabelle 4
EMI8.1
EMI8.2
<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVX <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> a <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (s <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb>
Nr. <SEP> com¯1)
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2,70 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3,45-3,70 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb> 22 <SEP> -:SCH3 <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1760 <SEP> 3,95-4,34 <SEP> (ABq <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5,70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6,55 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2,74 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,53 <SEP> & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 2-CH2), <SEP> n <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,88 <SEP> H), <SEP> 4
<tb> <SEP> m\ <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> CH2CO), <SEP> (m, <SEP> H),
<tb> 23 <SEP> -CH2N <SEP> O <SEP> 3 <SEP> (1,53 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 4,15 <SEP> (s, <SEP> = <SEP> NCH2), <SEP> 4,20 <SEP> & 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> H <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),5,76 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,58
<tb> <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,47 <SEP> & 3,88 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,71
<tb> 24 <SEP> -NHCOOCH3 <SEP> Na <SEP> (1,61 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,89 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 3,90 <SEP> & 4,51 <SEP> 2
<tb> <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6,59 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3,43,8 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 3,95 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CH20),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 1765 <SEP> 4,00 <SEP> & 4,40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 25 <SEP> -SCH2CH20H <SEP> Na <SEP> (1,65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 5,05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,62 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2,95 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3,40-4,10 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1760 <SEP> 5,02 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,59 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> 26 <SEP> -NHCOCH2N <SEP> (CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,62 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 6,42 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,12 <SEP> & 3,28 <SEP> (je <SEP> s,N(CH3)2), <SEP> 3,54 <SEP> & 3,89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 27 <SEP> -CH2CON(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,48 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP> & 4,61 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 3-CH2),5,22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5,78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H)
<tb> <SEP> 6,61 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> 60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2,74 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3,2-3,8 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,14 <SEP> & 4,54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 28 <SEP> -SCH2CH2N(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,54 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 5,00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,56 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,23 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2,00 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3,2-3,7 <SEP> (m, <SEP> 6H),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,0-4,4 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 5,00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),
<tb> 29 <SEP> -SCH2CH2 <SEP> Na <SEP> (1,68 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,46 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> <SEP> OCOCH3
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1,23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> CH3 <SEP> CH2), <SEP> 3,44,5,
<tb> 30 <SEP> -SCH2COOC2H5 <SEP> Na <SEP> (1,75 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 1763 <SEP> (m, <SEP> 10 <SEP> H), <SEP> 5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5,64 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,45 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
Tabelle 4 (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (e <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb> Nr. <SEP> cm-'
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,3-4,5 <SEP> (m, <SEP> 16H), <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 31 <SEP> -SCH2CO <SEP> Na <SEP> (1,73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5,63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3,36 <SEP> & 3,76 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 16Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3,60
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CON), <SEP> 3,96 <SEP> & 4,40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> 32 <SEP> -SCH2COONa <SEP> ' <SEP> Na <SEP> (1,67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,49 <SEP> & 3,69 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> 33 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> Na <SEP> (1,69 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 4,04 <SEP> (s, <SEP> SCH2CO), <SEP> 4,00 <SEP> & 4,42 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5,03 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,60 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6,47 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,33,95 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,32 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb> 34 <SEP> -NHCH2CH20H <SEP> Na <SEP> (1,63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4,97 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,53 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6,40 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 255 <SEP> nm <SEP> 2,95 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 3,95 <SEP> (ABq,
<tb> 35 <SEP> -NHCH2CH2N <SEP> Na <SEP> (2,12 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,02 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb> <SEP> (CH3)2 <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H), <SEP> 5,55 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,38 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,56 <SEP> & 3,92 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHi), <SEP> 3,76
<tb> 36 <SEP> -CH2COONa <SEP> Na <SEP> (1,76 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1761 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,16 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP> & 4,62 <SEP> 2
<tb> <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,24 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),
<tb> <SEP> 5,79 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,65 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3,52 <SEP> & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,91 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 4,18 <SEP> & 4,58
<tb> <SEP> 37 <SEP> -CH2COOCH3 <SEP> Na <SEP> (1,64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,60 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3,51 <SEP> & 3,86 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4,18 <SEP> & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 38 <SEP> -CH2CONH2 <SEP> Na <SEP> (1,64X <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3,23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CHiSO3), <SEP> 3,33,7 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,05 <SEP> & 4,45 <SEP> (ABq, <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,04
<tb> <SEP> 39 <SEP> -NHCH2CH2 <SEP> Na <SEP> (1,67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,58 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> 2
<tb> <SEP> SO3Na <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2,40 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3,P3,8 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4,05
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> & 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 4,30 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 40 <SEP> -SCH2COCH3 <SEP> Na <SEP> (1,58 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> CH2CO), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,62 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb> <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,42 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
Tabelle 4 (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb> <SEP> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVG <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> <SEP> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb> <SEP> Nr. <SEP> (Ein <SEP> Wasser) <SEP> cm-'
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 2,24 <SEP> (s, <SEP> CH3S), <SEP> 3,53 <SEP> & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 41 <SEP> -CH2SCH3 <SEP> Na <SEP> (1,63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,21 <SEP> (s, <SEP> CHiS), <SEP> 4,25 <SEP> 2
<tb> <SEP> & 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> OH),
<tb> <SEP> 5,78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH3SO2), <SEP> 3,53 <SEP> & 3,84 <SEP> (ABq,
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 518 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,23 <SEP> & BR<
<tb> 42 <SEP> -CH2SO2CH3 <SEP> Na <SEP> (1,64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> SCHi), <SEP> 5,19 <SEP> & 5,74 <SEP> 2
<tb> <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 0 <SEP> & 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,4-4,4 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H), <SEP> 5,21 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 43 <SEP> -CH2CONUO <SEP> Na <SEP> (1,65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1770 <SEP> 5,77 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,60 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 2,95 <SEP> & 3,14 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> 2 <SEP> CH3),3,5-4,4
<tb> 44 <SEP> -SCH2CON(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,70 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2),5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,64 <SEP> 2
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,45 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>
Tabelle 5
EMI10.2
Ver- R8 M UV# IR NMR# Metho bind. max. (KBr) Teil/Million de Nr.
Nr. (# in Wasser) cm-1 (60 MHz, in D2O):
261 nm 2,79(s, 2xCH3), 3,5-4,8(m, 5xCH2),
45 -CH2CH2N(CH3)2 Na (1,71x104) 1765 5,09 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,65 (d, J 5 Hz,7-H), 2
6,48 (s, Thiazol 5-H).
(100 MHz, in D20):
3,52 & 3,84 (ABq,J 18 Hz,2-CH2),
259 nm 3,72 (s, CH2CO), 4,24 & 4,49 (ABq,
46 -CH2CONH2 Na (1,48 X 104) 1765 J 13 Hz,3-CH2),5,20 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,42 2 (s, NCH2CO), 5,76(d,J 5 Hz, 7-H), 6,62 (s, Thiazol 5-H).
(60 MHz, in D20):
3,55 (q, 2-CH2) 3,58 (s, CH2CO), 3,97 (t, NCH2),
47 -CH2CH2OH Na- 1760 4,22 (q, 3-CH2), 4,49 (t,CH2OH), 5,03 (d,7-H) 2
6,46 (s, Thiazol 5-H).
Tabelle 6
EMI11.1
Ver- R9 M UV#max. IR NMR# Metho- bind. (E in Wasser) (KBr) Teil/Million de Nr.
Nr. cm-1 v (100 MHz, in D20):
3,44 & 3,83 (ABq,J 18 Hz, 2-CH2), 3,69
259 nm (s, CH2CO), 3,76 (s,CH2CO), 3,99 & BR< 48 -CH2COONa Na (1,66x104) 1763 4,57 (ABq,J 14 Hz, 3-CH2), 5,15 (d, J 5 Hz, 6-H), 2
5,72 (d,J 5 Hz, 7-H), 6,58(s, 7Stellung Thiazol 5-H),
7,35 (s, 3Stellung Thiazol 5-H).
Tabelle 7
EMI11.2
EMI11.3
<tb> Ver- <SEP> R55 <SEP> UVA <SEP> max. <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (e <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> Teil/Million <SEP> dc <SEP> Nr.
<tb>
Nr.
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 2,18 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3,44 <SEP> & 3,76 <SEP> (ABq,
<tb> 49 <SEP> -OCOCH3 <SEP> (8,39 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,76 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,78 <SEP> & 4,98 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,87 <SEP> 3
<tb> <SEP> (1,16 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 270 <SEP> nm <SEP> 3,48 <SEP> & 3,81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> Hz,2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> (1,03 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3,75 <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4,09 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol <SEP> CHs), <SEP> 4,39 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 11 <SEP> II <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,13 <SEP> (d,J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> Ob), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 3
<tb> <SEP> 50 <SEP> XN,N <SEP> (8,80 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> 6,84 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> Tabelle 8
EMI11.4
Verbin- R11 M UV# IR NMR# Methodung Nr. max. (KBr) Teil/Million de Nr.
(# in in cm-1
Wasser) (100 MHz, in d6-DMSO):
2,01 (s, CH3CO), 3,33 (s,CH2CO), 3,43 & 3,66 (ABq,
248 nm J 18 Hz, 2-CH2), 4,69 & 5,00 (ABq, J 13 Hz, 3-CH2), 5,08 51 -OCOCH3 (1,14x (d, J 4, 5 Hzm 6-H), 5,69 (dd, J 4,5 & 8,0 Hz, 7-H), 6,00 1
104) (s, Thiazolin 5-H), 8,96 (d, J 8,0 Hz, CONH).
Tabelle 9
EMI12.1
Verbin- R12 M UV# IR NMR# Methodung max. (KBr) Teil/Million de Nr.
Nr. (# in cm-1
Wasser) (100 MHz, in d6-DMSO):
256 nm 2,01 (s, CH3CO), 3,38 (s, CH2CO), 3,40 & 3,63
52 -OCOCH3 (1,35 X (ABq, J 18 Hz, 2-CH2), 4,68 & 4,98 (ABq, J 13 Hz, 2
104) 3-CH2), 5,06(d, J 5 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J 5 & 8 Hz, 7-H),
6,23 (s, Thiazol 5-H), 6,90 (breit s, NH2), 8,82 (d, J 8 Hz,
CONH), 9,20 (breit s, COOH).
Tabelle 10
Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)
Verbindung Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien
Nr. S. aureus S. aureus E. coli E. coli E. coli K.pneumonine P. vulgaris P. morganii
209P 1840 NIHJJC-2 0-111 T-7 DT IFO 3988 Eb53
Cephaloridin 0,39 3,13 1,56 > 100 1,56 6,25 > 100 Cephazolin < 0,2 0,78 1,56 0,78 50 1,56 6,25 100 25 #0,2 0,78 0 0,78 < 0,2 12,5 < 0,2 0,39 6,25 26 0,78 3,13 0,78 #0,2 25 < 0,2 0,39 12,5 27 0,39 0,78 0,78 #0,2 12,5 #0,2 2 0,39 0,2 28 < 0,2 0,78 1,56 0,39 50 < 0,2 6,25 S0,2 2 32 0,78 1,56 0,78 < 0,2 25 < 0,2 < 0,2 3,13 33 #0,2 0,78 0,39 < 0,2 12,5 < 0,2 < 0,2 1,56 34 0,39 3,13 0,39 < 0,2 12,5 < 0,2 0,39 0,78
35 1,56 3,13 0,78 < 0,2 6,25 < 0,2 1,56 1,56 36 0,78 3,13 0,78 < 0,2 25 < 0,2 < 0,2 0,78 38 < 0,2 1,56 0,39 < 0,2 25 < 0,2 #0,2 0,78 39 0,78 3,13 0,78 < 0,2 25 < 0,2 < 0,2 0,78 40 < 0,2 0,78 1,56 0,39 25 < 0,2 0,39 3,13 41 < 0,2 0,78 1,56 0,39 25 < 0,2 0,39 25 42 0,39 0,78 0,39 < 0,2 100 < 0,2 0,39 25 45 0,39 1,56 0,39 < 0,2 3,13 #0,2 0,78 < 0,2
Tabelle 10 (Fortsetzung)
Antibakterielle Spektren (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode
Verbindung Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien
Nr.
S.aureus S.aureus E.coli E.coli E.coli K.pneumoniae P.vulgaris P.morganii
209P 1840 NIHJJC-2 0111 T-7 DT IFO3988 Eb53 46 0,78 1,56 0,39 < 0,2 3,13 < 0,2 < 0,2 < 0,2 48 0,39 1,56 1,56 0,39 100 < 0,05 0,2 50
8 0,39 0,78 1,56 0,39 - 0,39 - 25
9 0,78 1,56 0,2 < 0,05 25 0,1 - 25 10 0,2 0,78 0,39 0,2 - 0,1 - 3,125 16 0,39 0,78 0,78 0,78 - 0,2 - 25 17 0,39 1,56 0,2 0,1 - 0,1 - 1,56 18 0,39 1,56 0,78 0,39 6,25 0,39 0,39 11 < 0,2 0,78 3,13 0,78 25 0,78 0,78 13 #0,2 2 0,78 1,56 0,78 12,5 0,39 0,39
5 0,2 0,78 1,56 0,78 - 1,56 50 < 0,78 1,56 - 1,56 - < 0,78
Tabelle 11
Schutzwirkung (EDso*, mg/kg) auf infizierte Mäuse Verbindung Nr.
ED50* mg/kg 28 0,812 29 0,625 36 0,625 38 0,625 Cephaloridin 2,81
Tabelle 12 Verbindung Nr. ED50* mg/kg 32 < 0,625 33 < 0,625 34 < 0,625 35 < 0,625 Cephaloridin 1,94
Tabelle 13 Verbindung Nr. EDso* mg/kg 10 0,28 17 0,38
9 0,73 20 0,89 19 2,38 Cephaloridin 3,57 Cephazolin 3,1 * Versuchstiere: Männliche Mäuse (ICR/SLC)
5 Mäuse je Gruppe und je Einzeldosis Infektion: intraperitoneal mit Escherichin coli
0-111 Verabreicht: eine einzige subkutane Dosis unmittelbar nach der Infektion Beobachtungsdauer: 7 Tage
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
1. Process for the preparation of cephem derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R1 is hydrogen or an alkyl group, X is oxygen or sulfur or a group of the formula = NR2, where R2 is hydrogen or an alkyl group and, in cases where R2 is alkyl, this can form a ring with R1, Y is the acetoxy group or a Group of formula SR3, wherein R3 is a nitrogen-containing heterocyclic group; and COOR represents a free or esterified carboxyl group;
or of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein Y and COOR have the meaning mentioned above, a salt thereof or with a carboxylic acid of the formula
EMI1.3
wherein R1 and X have the meaning mentioned above, or with a reactive derivative of this carboxylic acid, optionally with intermediate protection of an imino group present.
2. The method according to claim 1, characterized in that one saponifies an obtained ester of formula I to free acid.
3. The method according to claim I, characterized in that an acid of the formula I obtained is esterified.
The present invention relates to a process for the preparation of cephem derivatives of the formula
EMI1.4
wherein R1 is hydrogen or an alkyl group, X is oxygen or sulfur or a group of the formula = NR2, in which R2 is hydrogen or an alkyl group and, if R2 is an alkyl group, R2 can form a ring with R1, Y is the acetoxy group or a Group of formula SR3 means wherein R3 is a nitrogen-containing heterocyclic group and COOR represents a free or esterified carboxyl group, or of pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Previous research has aimed to convert 7-aminocephalosporanic acid into various derivatives with acyl groups in the 7-position or derivatives substituted on the 3-acetoxy group in order to obtain compounds with broad or specific antimicrobial spectra. However, these well-known cephalosporin compounds are unsatisfactory in their antimicrobial activity against a large number of microorganisms. A compound was therefore sought which has a broader antimicrobial spectrum and is effective even at a low concentration.
It has been found that novel cephalosporin compounds, as represented by the above formula (I), have broader microbial defense spectra than the previously known cephalosporins. The cephalosporin compounds of the formula (I) are favorable antibiotics, especially against gram-negative bacteria such as, for example, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris and Proteus morganii, which show higher inhibitory activity than known cephalosporins.
As said, in formula (I) above, R1 represents hydrogen or an alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl and the like, X represents oxygen, sulfur or the group = NR2, where R2 is either hydrogen or an alkyl group, such as those mentioned above, for example, and in the latter case R2 can form a ring with R1. Y represents the acetoxy group or a group of the formula -SR3. R3 denotes a nitrogen-containing heterocyclic group with one or more nitrogen atoms, where the nitrogen can be in oxide form, or which additionally contains oxygen and / or sulfur. The nitrogen-containing heterocyclic group preferably has 1 to 4 heteroatoms in the ring, which can be five or six-membered.
Examples of such nitrogen-containing heterocyclic groups include pyridyl, N-oxydopyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxydopyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, thiazole, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,5 thiadiazolyl, 1,2, 4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3 oxadiazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1,2,3 -Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H tetrazolyl. Each of these nitrogen-containing heterocyclic groups can be further substituted. Monovalent groups may be mentioned as substituents, for example lower alkyls such as methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like, lower alkoxy groups such as e.g.
Methoxy, ethoxy, etc., then halogens such as chlorine or bromine, amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl or carboxyl groups and the like; or a lower substituted alkyl group, a substituted mercapto group or a mono- or disubstituted amino group, etc. Substituents of the lower alkyl group may include the following groups: hydroxyl, mercapto, amino, morpholino, carboxyl, sulfo, carbamoyl, alkoxycarbonyl, mono-, di- or trialkylamino groups with lower alkyl, or more lower alkyl groups, mono- or dialkylcarbamoyl with lower alkyl groups, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl , Acyloxy, morpholinocarbonyl, acyl, etc.
Examples of these acyloxy groups are acetoxy, propionyloxy, valeryloxy, caproyloxy, benzoyloxy, phenylacetoxy etc. and examples of the alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, hexyloxy, oxyloxy, decyloxy, dodecyloxy and the like in the sense described hereinbefore. The substituent on the mercapto group may be one of the substituted or unsubstituted lower alkyl groups mentioned above. The substituents of the mono- or di-substituted amino group can be lower alkyls, a lower alkyl group substituted as above, an alkoxycarboxyl, acyl, carbamoyl or a carbomoyl group substituted with lower alkyl.
Specific uses can e.g. find the following groups: a substituted lower alkyl group such as carboxymethyl, carbamoylmethyl, an N-lower alkylcarbamoylmethyl (e.g. N, N-dimethylcarbamoylmethyl), a hydroxy-lower alkyl (e.g. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl), an acyloxy-lower alkyl (e.g. Acetoxymethyl, 2 acetoxyethyl), an alkoxycarbonylmethyl) (e.g. methoxycarbonylmethyl, hexylcarbonylmethyl, octyloxycarbonylmethyl), methylthiomethyl, methylsulfonylmethyl, a lower N alkylamino lower alkyl (e.g. N, N-dimethylaminomethyl, N, N-dimethylaminoethyl, trimethyl, N, , Morpholinomethyl, etc .; mono- or disubstituted amino groups such as an amino group substituted by lower alkyl (e.g. methylamino), a sulfo-lower alkyl amino group (e.g. 2-solfoethylamino), a hydroxy lower alkyl amino group (e.g.
Hydroxyethylamino), a lower alkyl amino lower alkyl amino group (e.g. 2-dimethylaminoethylamino, 2-trimethylammoniumethylamino), an acylamino group (e.g. acetylamino, 2-dimethylaminoacetylamino, 2-trimethylammoniumacetylamino) substituted lower carbonoxyoxy e.g. methoxycarbonylamino) etc .; a substituted mercapto group such as e.g.
Methylthio, 2-hydroxymethylthio, a 2-acyloxyethylthio group (e.g. 2-acetoxyethylthio, 2-phenylacetoxyethylthio, 2
Caproyloxyethylthio), carboxymethylthio, an alkoxycarbonylmethylthio group (e.g. methoxycarbonylmethylthio,
Hexyloxycarbonylmethylthio), carbamoylmethylthio, a carbamoylmethylthio group substituted on nitrogen with lower alkyl (e.g. N, N-dimethylcarbamoylmethylthio),
Acetylmethylthio, an N-lower alkyl amino lower
Alkyl thio group (e.g. 2-N, N-dimethylaminoethylthio, 2
N, N, N-trimethylammoniumethylthio), morpholinocarbonyl methylthio, 2-sulfoethylthio etc.
The 7- [2- (2-exo-substituted-4-thiazolin-4-yl) acetamidol cephalosporin compounds (I) prepared according to the invention can either be used with a free 4-carboxyl group or after their conversion into a pharmaceutically acceptable salt with a non-toxic cation like sodium,
Potassium and the like, a basic amino acid such as e.g.
Arginine, ornithine, lysine, histidine or a polyhydroxyalkylamine such as N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane or the like.
The compounds (I) can also be used after they have been converted to biologically active ester derivatives by esterification of their 4-carboxyl group. Such ester derivatives are beneficial, for example, in the case of increased blood pressure and / or a longer-lasting effectiveness. Examples of ester residues which can be used for this purpose are as follows: alkoxymethyl and a-alkoxyethyl, other a-alkoxy-a-substituted methyl groups, e.g. Methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, a-methoxyethyl, a ethoxyethyl, etc .; Alkylthiomethyl groups, e.g. Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl etc. and acyloxymethyl as well as a-acyloxy-a-substituted methyl groups, e.g. Pivaloyloxymethyl, a-acetoxybutyl, etc.
The cephalosporin compounds of the formula (I) or their salts are prepared according to the invention by using a compound of the formula
EMI2.1
wherein Y and COOR have the aforementioned meaning, or a salt of this compound with a compound of the formula
EMI2.2
wherein Rl and X have the meaning mentioned above, or with a reactive derivative of this carboxylic acid, if appropriate with intermediate protection of an imino group present.
The procedure is explained in detail below.
Procedure 1
To carry out this reaction, the 4-carboxyl group of the 7-amino compound (II) can be in any form which can be easily converted into the free carboxyl group by means of alkali, acid, enzyme or by reduction, or in esterified form which is active in vivo . These would be the corresponding salts of alkali and alkaline earth metals and organic amines, e.g. of sodium, potassium, magnesium, calcium, an earth metal such as aluminum, triethylamine, etc., and the corresponding esters with ss-methylsulfonylethyl, trimethylsilenyl, benzhydryl, trimethylsilyl, p, p, i3-trichloroethyl, phenacyl, p-methoxybenzyl, p -Nitrobenzyl, methoxymethyl etc.
The compounds (III) can be used in the acylation reaction as free carboxylic acids or in the form of the corresponding salts with sodium, potassium, calcium, trimethylamine, pyridine or the like or as reactive derivatives, e.g. used as acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, cyclic carboxy anhydrides, active amides, esters, etc. Among them, acid chloride, alkyl carbonate anhydride, aliphatic carboxylic acid anhydride, acid azolide, etc. can be used in many cases. As active esters e.g.
p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, etc. can be used. Examples of mixed acid anhydrides are anhydride with carbonate monoesters (including monomethyl carbonate, monoisobutyl carbonate, etc.) or halogen-substituted or unsubstituted lower alkanoic acids (e.g.
Rival acid, trichloroacetic acid etc.)
When X represents the imino group, it is advantageous to protect it from acylation by a protecting group such as a proton, t butoxycarbonyl or trichloroethoxycarbonyl and the like. The acylation can advantageously be carried out in a solvent. The customary and mixtures thereof can be used as solvents, provided they do not interfere with the reaction. Such solvents include Water, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichlorethylene, pyridine, dimethylaniline, dimethyl sulfoxide, etc. Although the reaction temperature can be selected in each case, the reaction is usually carried out with cooling or at room temperature.
If a free carboxylic acid of formula (III) or its salt is used, it is used together with a condensing agent, such as, for example, with disubstituted carbodiimides (including N, N-dicyclohexylcarbodiimide), azolide compounds (e.g. N, N'-carbonylimidazole, N, N -Thio- nyldiimidazol etc.) and dehydrating agents such as N ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1, 2-dihydroquinoline, alkoxyacetylene or phosphorus oxychloride. When such condensing agents are used, the reaction appears to proceed via a reactive intermediate on the carboxyl group.
If the reaction proceeds with the release of an acid, a base for neutralizing this acid is advantageously added to the reaction system. In general, aliphatic, aromatic or heterocyclic nitrogen-containing bases or alkali carbonates and bicarbonates of alkali metals can be used for this purpose. Examples of such bases are triethylamine, N, N-dimethylaniline, N-ethylmorpholine, pyridine, collidine, 2,6-lutidine and sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like. When using a dehydrating agent, it goes without saying that anhydrous solvents are advantageously used. Sometimes it is convenient to carry out this process in an inert gas, e.g. in nitrogen gas, to exclude moisture.
If necessary, the compound (I) formed is subjected to a deprotection treatment, and then isolated and purified in a conventional manner as mentioned above. If the imino group of the starting compound (II) is protected by a proton freed from an acid, the free imino compound (III) can only be obtained by changing the pH value to the alkaline side in the cleaning treatment.
If the imino group is protected with an acyl group, a usual deacylation is used for the group in question, i.e. e.g. formyl, amyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl groups and the like are treated with acid, groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and the like are reduced, and alkali treatment is applied for groups such as 2-methylsulfonylethoxycarbonyl .
Production of raw materials
The amino compounds (II) can be prepared by deacylating cephalosporin C or the reaction product of cephalosporin C and a nitrogen-containing heterocyclic thiol, or by reacting aminocephalosporanic acid protected in the 7-position with a nitrogen-containing heterocyclic thiol and removing the protective group from the reaction product.
Structure and nomenclature
When R1 is hydrogen, the compounds (I) can occur in two tautomeric forms following the formulas shown.
EMI3.1
EMI3.2
The physical data of these compounds indicate that in cases where X is oxygen or sulfur, compound (I) is only in the thiazoline form (formula above), whereas in cases where X is the imino group, there is a balance between the two Shapes forms, which tends more against the above formula. The intramolecular association shown below contributes to this.
EMI3.3
In the present invention, the nomenclature of the compounds (I) emphasizes the thiazoline form (upper formula) when Rl is hydrogen or an alkyl and X is oxygen or sulfur, and the thiazole form (lower formula) when Rl is hydrogen and X are the imino group ; this in accordance with the nomenclature of similar compounds, according to Chemical Abstracts. However, all tautomeric forms of compounds (I) are included in the scope of this invention.
The 7- [2- (exosubstituted-4 thiazolin-4-yl) acetamido] cephalosporin compounds (I) obtained in this way have a broad and effective antimicrobial spectrum in that they are active against gram-positive and gram-negative bacteria and especially against gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris and Proteus morganii. These compounds (I) are more effective than the previously known cephalosporins. Thus, these compounds achieve excellent therapeutic effects in the treatment of infections with the above bacteria in both animals and humans.
The process products obtainable according to the invention can, like the known cephalosporins, be administered orally or parenterally, in powder form, as solutions or suspensions mixed with physiologically acceptable carriers in accordance with conventional pharmaceutical processes.
In particular, the compounds (I) prepared according to the invention, such as the sodium salt of 7- [2- (2-aminothiazol4-yl) acetamido] -3- (1, 3,4-thiazol-2-yl) thimethyl-3-cephem- 4-carboxylic acid, sodium salt of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, the sodium salts of 7- [2- (2-Oxo-4-thiazolin-4 yl) acetamido] -3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-ceph-em-3-carboxylic acid, 7- [2- (2-aminothiazol-4 -yl) acetamido] -3 (5 -methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, for the treatment of various human diseases caused by the bacteria mentioned, such as suppuration, respiratory infections , the bile duct, the intestinal tract and the urinary tract, as well as infections in the fields of obstetrics and gynecology,
whereby they can advantageously be administered parenterally (not orally) in daily doses of approximately 5 to 20 mg per kg of body weight in 3 to 4 doses per day.
Further compounds (I) are the following substances which are suitable and determined for the same application: sodium salts of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2- (2-hydroxyethylthio) - 1,3 , 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] 3- [2- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl) - 1, 3,4-thiadiazol-5-yl] - thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- [2- (2-aminothiazol 4-yl) acetamido] -3 - [2- (2-acetoxyethylthio) - 1, 3 -4-thiadiazol-5 - -yl] thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid,
Disodium salt of 7 [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-carboxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-5 -yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the sodium salts of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]
3- (2-carbamoylmethyl-1,3 -4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-c ephem-4-carboxylic acid and 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)
Acetamido] -3 - (2-carbamoylmethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
In the following, the present invention is explained in more detail by examples.
In this description, u. a. the following abbreviations are used: DMSO for dimethyl sulfoxide, nm for nanometers and NMR for nuclear magnetic resonance spectrum.
The Amberlite polystyrene resins mentioned herein are manufactured by Rohm & Haas, USA.
Unless otherwise specified, percentages are
Weight percent. The NMR values given herein were determined using a Varian model HA 100 (100
MHz) or T60 (60 MHz) spectrometer measured with tetramethylsilane as reference and all o-values are in parts each
Million (ppm). The characters s, d, t, q and m mean singlet, doublet, triplet, quartet and multiplet. J is a clutch constant.
Production of raw materials a. Preparation of (2-oxo-4-thiozolin-4-yl) acetic acid
1) ethyl (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetate
A mixture of 2.1 g of thiocarbonamic acid O-methyl ester, 1 g of 4-bromo-acetoacetic acid ethyl ester and 1 ml of dime thylacetamide is left to stand at room temperature for 16 hours and then mixed with 40 ml of ethyl acetate, washed with water (3 x 40 ml) and dehydrated the mixture. The
Solvent is distilled off and the residue
Dry evaporated. The crystals formed are triturated with ether and suction filtered. This procedure gives the connection listed above.
Yield: 1.07 g (57in), melting point: 106-110oC. IR (cm- ',
KBr): 1745 1655
NMR (60 MHz, d6-DMSO, o): 1.23 (J7Hz, CH3CH2-),
3.40 (s, CH2CO), 4.17 (J7Hz, CH3CH2), 6.05 (s, thiazoline 5
H), 1105 (broad s, thiazoline NH).
2) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid
0.83 g of the crystals obtained in stage 1) are dissolved in 5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide and 5 ml of tetrahydro furan and the solution is left to stand in the refrigerator for 3 days. Then the tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, the residue is adjusted to pH 2.5 with concentrated phosphoric acid and with a
Extracted mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran in the ratio 1: 1 (2 X 5 ml). The organic layers are combined, dewatered and reduced under reduced pressure
Evaporated to dryness. The residue is mixed with ether, and after rubbing the inner wall of the vessel, crystals separate out, which are obtained by filtration.
Yield: 0.39 g (55%) of the above-listed compound with melting point 1 120C with decomposition.
IR (cm-1, KBr): 1725 NMR (60MHz, d6-DMSO, b): 3.37s, CH2CO), 6.08 (s, thiazoline 5-H), 11.06 (broad s, thiazoline NH) .
B. Preparation of (2-thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid
1) ethyl (2-thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetate
6.2 g of ammonium dithiocarbamate are dissolved in 25 ml of water and 11.8 g of ethyl 4-bromoacetoacetate are added to the solution. The heat thus generated brings the solution to about 50 ° C. This mixture is stirred first for one day at room temperature and then for 2 hours at 90 100 ° C. After cooling, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried, then the solvent evaporated, the residue triturated with ether, whereby crystals are separated, which are filtered off and washed with ether.
This procedure gives a yield of 2.5 g (22%).
IR (cm-1, KBr): 1732 NMR (60MHz, d6-DMSO + + CDCl3, o): 1.27 (t, J7Hz, CH3CH2), 3.57 (s, -CH2CO), 4.19 (q , J7Hz, CH3CH2), 6.50 (s, thiazoline 5-H), 12.89 (broad s, thiazoline NH).
2) (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid
1.68 g of the crystals obtained in stage 1) are dissolved in 19.24 ml of aqueous 1N sodium hydroxide and stirred for 4 hours at room temperature. This reaction mixture is adjusted to pH 2 with concentrated phosphoric acid, extracted 4 times with 60 ml of ethyl acetate each time, the extracts are combined, dehydrated and concentrated under reduced pressure. Ether is added to the residue and the mixture is left to stand. Crystals separate out which are sucked off. The product listed above is obtained with a yield of 1.42 g (98%). Melting point: 155-157 "C.
IR (cml, KBr): 1697 NMR (60MHz, d6 - DMSO, o): 3.52 (s, CH2CO), 663 (s, thiazoline 5-H), 5.0 (broad s, COOH), 13, 0 (broad s, thiazoline NH).
The compounds listed in Tables 1-13 below are prepared according to one or more of the following Examples 1 to 3.
Example I (1) 0.159 g (1 millimole) (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid, 0.115 g (1 millimole) N hydroxysuccinimide and 0.206 g dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 4 ml tetrahydrofuran and for 1 hour at room temperature touched; then the precipitated N, N! -dicyclohexylurea is removed by suction filtering.
The filtrate is rapidly added to a solution of 1.2 millimoles of a 7 amino-3 - (nitrogen-containing heterocyclic) thiomethyl-3cephem-4-carboxylic acid and 0.15 g (1.5 millimoles) of triethylamine in 15 ml of dichloromethane. This mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the solvent is then distilled off, the residue is mixed with water and the reaction mixture is adjusted to pH 2.5 with concentrated phosphoric acid. The resulting solution is extracted with ethyl acetate (3 X 60 ml), the extract washed with water, dried and concentrated with suction. The residue is ground with ether and left to stand. A precipitate is formed, which is filtered off. A 7- [2- (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetamido] -3- (nitrogen-containing heterocyclic) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.
Example 2 (1) In 10 ml of dimethylformamide 0.4 g (2 millimoles) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetic acid hydrochloride, 0.25 g (2.2 millimoles) of N-hydroxysuccinimide and 0.412 g (2 millimoles ) Dicyclohexylcarbodiimid dissolved and the solution is left for 3 hours at room temperature. The precipitated N, N-dicyclohexylurea is then removed by suction.
(2) The filtrate is rapidly dissolved in a solution of 2 millimoles of 7 aminocephalosporanic acid or a 7-amino-3- (nitrogen-containing heterocyclic) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.404 g (4 millimoles) of triethylamine in 20 ml of dichloromethane added and stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, the remaining liquid is adjusted to pH 7 by adding aqueous 10% of the sodium bicarbonate solution, the resulting solution is chromatographed on a column filled with Amber lite XAD-2 and developed in succession with water and 5% ethanol. The combined fractions containing the desired product are freeze-dried.
The sodium salt of the corresponding 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoj-3-acetoxy-methyl (or nitrogen-containing heterocyclic thiomethyl) is obtained
2-cephem-4-carboxylic acid.
Example 3
0.35 g (2-thioxo-4 thiazolin-4-yl) acetic acid is added to 3 ml of phosphorus oxychloride and the mixture is brought into solution by heating to 80-90 ° C. for 15 minutes. The excess phosphorus oxychloride is then distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 5 ml of acetone and dropwise a solution of 2 millimoles of 7-aminocephalosporanic acid or a 7-amino-3 (nitrogen-containing heterocyclic) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in 6 ml of acetone and 10 ml of water, which is treated with aqueous 10% Sodium bicarbonate solution was adjusted to pH 6.8, added with ice cooling and stirring, while the pH is kept at about 6-7 by further addition 10% of the sodium bicarbonate solution.
After further stirring for 2 hours, the acetone is distilled off under suction, the residue on a filled with Amberlite XAD-2
Chromatographed column and developed with water. The fractions containing the desired product are combined and freeze-dried. The corresponding 7- [2- (2 thioxo-4-thiazolin-4-yl) -acetamido] -3 -acetoxymethyl (or nitrogen-containing heterocyclic thiomethyl) -3-cephem-4 carboxylic acid is obtained.
Table I
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Ver <SEP> R4 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> (see <SEP> in <SEP> water) <SEP> (KBr) <SEP> part / million <SEP> de <SEP> no.
<tb> No. <SEP> cm¯1
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> in <SEP> 5% <SEP> NaHCO3 <SEP> 2.85 <SEP> (s, <SEP> NCH3), <SEP> 3.32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.52 <SEP> & 3.75
<tb> 1 <SEP> -NHCH3 <SEP> H <SEP> 253 <SEP> nm <SEP> 1780 <SEP> ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2H2), <SEP> 4.04 <SEP> & 4.24 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> (1.28 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.04 <SEP> & 5.65 <SEP> (each <SEP> d, <SEP> J <SEP> 4.5Hz, <SEP> & 7-H),
<tb> <SEP> 6.00 <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> H), <SEP> 8.89 <SEP> (J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> NHCO).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb> <SEP> 3.32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), 3.4-3.7 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.96 <SEP> (s, <SEP> (SCH2),
<tb> 2 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1785 <SEP> 4.20 <SEP> & 4.48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5.07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> öH), <SEP> 5.67 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> & 8.0 <SEP> 7-H), <SEP> 6.00 <SEP> (s,
<tb> <SEP> thiazoline <SEP> H), <SEP> 7.22 <SEP> & 7.62 <SEP> (CONH2).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb> <SEP> fm <SEP> 3.31 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.4-3.8 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4.23 <SEP> & 4.52
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2CON <SEP> O <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, 3-CH2), 4.29 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 5.06
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5Hz, <SEP> öH), <SEP> 5.66 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> & 8.0 <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6 <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> H), <SEP> 8.96 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8.0 <SEP> Hz, <SEP> never).
<tb>
EMI5.3
EMI5.4
<tb>
IR <SEP> NMR <SEP> 6 <SEP> metho <SEP> Ver <SEP> R5 <SEP> M <SEP> WA <SEP> 1k <SEP> part / million <SEP> deNr.
<tb> <SEP> bind <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> part / million
<tb> <SEP> no. <SEP> (sinWasser) <SEP> cm¯l
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> HV <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2.44 <SEP> (s, <SEP> oxadiazole-CH3), <SEP> 3.32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.54 <SEP> & 3.78
<tb> <SEP> IICH3 <SEP> H <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4.13 <SEP> & 4.36 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 4 <SEP> -S / O / ¯ <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1784 <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.06 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> Hz, 6-H), 5.66 <SEP> (m, <SEP> 7-H), <SEP> 6.00 <SEP> 1
<tb> <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> 5-H), <SEP> 8.98 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 9 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
Table II (continued)
EMI6.1
<tb> Ver <SEP> R5 <SEP> M <SEP> toilet <SEP> MR <SEP> Ï <SEP> methyl <SEP> Me (b
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> leilmBllion <SEP> deNr.
<tb>
No. <SEP> (on <SEP> water) <SEP> cm¯
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6DMSO):
<tb> <SEP> NN <SEP> 2.63 <SEP> (s-thiadiazole-CH3), <SEP> 3.30 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.53 <SEP> & 3.77
<tb> 5 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4.18 <SEP> & 4.49 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 3CH2), <SEP> 5.04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5.65 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 1
<tb> <SEP> 5.98 <SEP> 5.98 <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> 5-H), <SEP> 8.94 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 3.33 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.69 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 6 <SEP> -S) \ / <SEP> H <SEP> - <SEP> 1780 <SEP> 4 <SEP> 29 <SEP> & 4.57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH3),
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1780 <SEP> 5.07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> Hz, <SEP> öH),
<tb> <SEP> 5.68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 8.98 <SEP> 1
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH), <SEP> 9.50 <SEP> (s, <SEP> thiadiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO:
<tb> <SEP> 2.44 <SEP> nm <SEP> 3.34 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.70 <SEP> (m,
<tb> <SEP> N-N <SEP> (1.22 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.92 <SEP> (s, <SEP> tetrazole CHs), <SEP> 4.30 <SEP> (m, <SEP> 3CH2),
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> in <SEP> Etol) <SEP> 1785 <SEP> 5.07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5.68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.01
<tb> 7 <SEP> - <SEP> \ <SEP> / <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> 5-H), <SEP> 8.48 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH). <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3
<tb> Table 3
EMI6.2
EMI6.3
<tb> Ver <SEP> R6 <SEP> M <SEP> UV <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMR8 <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> (E <SEP> in <SEP> water) <SEP> (KBr) <SEP> part / million <SEP> de <SEP> no.
<tb>
No. <SEP> cm
<tb> <SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> 8 <SEP> 11 <SEP> Well <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2.57 <SEP> (s, <SEP> oxadiazole <SEP> CH3), <SEP> 3.42 <SEP> & 3.82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Well <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.97 <SEP> & 4.51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> (1.56 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3CH2), <SEP> 5.10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> o-H), <SEP> 5.67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 2
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6.51 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> CH3 <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3.47 <SEP> & 3.90 <SEP> (ABq, <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> TI <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3.67 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.80 <SEP> (s, <SEP> triazole <SEP> CH3), <SEP> 3.83 <SEP> & BR <
<tb> 9 <SEP>> <SEP>> <SEP> Well <SEP> (1.49 <SEP> X <SEP> 104) Well <SEP> (1.49X104) <SEP> 1765 <SEP> 4.37 (ABq, J <SEP> 14 <SEP> Hz, 3-CH2), 5.15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, 6-H), 5.70
<tb> <SEP> N-N <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.56 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 8.58 <SEP> 2
<tb> <SEP> (s, <SEP> triazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> CH3 <SEP> / t <SEP> CH3 <SEP> 2.47 <SEP> (s, <SEP> pyridazine <SEP> CH3), <SEP> 3.58
<tb> 10 <SEP> N-N <SEP> Well <SEP> - <SEP> 1750 <SEP> (ABq, 2-CH2), 3.59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.20 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb> <SEP> 5.10 <SEP> (d, <SEP> öH), <SEP> 5.65 <SEP> (d, <SEP> 7-H), <SEP> 6.46 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 7.35 <SEP> 2
<tb> <SEP> o <SEP> & 7.74 <SEP> (each <SEP> d, <SEP> pyridazine <SEP> 4 <SEP> & 5-H).
<tb>
<SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> Well <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3.56 <SEP> & 3.89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> 11 <SEP> \ <SEP> r <SEP> CF3 <SEP> nu <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3.71 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.32 <SEP> & 4.70 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, 3-CH2),
<tb> <SEP> S <SEP> (1.59 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 5.21 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> Hz, 6-H), 5.78 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> Table 3 (continued)
EMI7.1
<tb> Ver <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVA <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (sin <SEP> water) <SEP> (Kbr) <SEP> part / million <SEP> de <SEP> no.
<tb> No.
<SEP> cm- '
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> Well <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> * 2.35 <SEP> & 2.77 <SEP> (each <SEP> s, <SEP> thiazole <SEP> 4- <SEP> & 5
<tb> <SEP> II <SEP> 1 <SEP> (1.61x <SEP> 104) <SEP> -CH3), <SEP> 3.40 <SEP> & 3.82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> Sz <SEP> CH3 <SEP> 1757 <SEP> 3.69 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.89 <SEP> & 4.51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> <SEP> 5.15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.56 <SEP> 2
<tb> <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (in <SEP> 2% <SEP> NaHCO3) <SEP> 2.32 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 4-CH3), <SEP> 3.99 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.50 <SEP> & BR <
<tb> <SEP> 259 <SEP> 11 <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3.77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4.10 <SEP> & 4.48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 13 <SEP> too <SEP> Sz <SEP> H <SEP> (1.61x <SEP> 104) <SEP> 1759 <SEP> 3CH2), <SEP> 5.05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> öH), <SEP> 5.67 <SEP> (q, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6.23 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 6.85 <SEP> (broad <SEP> s, NH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 7.15 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 8.82 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N <SEP> 2.55 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-CH3), <SEP> 3.42 <SEP> & 3.85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> II <SEP> 258um <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.90 <SEP> & 4.56 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 14 <SEP> 5CH3 <SEP> Nu <SEP> (1.73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3CH2), <SEP> 5.15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> Hz, <SEP> üH), <SEP> 5.73 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4.5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 7.51 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 4-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D2):
<tb> <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> 2.14 <SEP> & 2.34 <SEP> (each <SEP> s, <SEP> oxazole
<tb> <SEP> in <SEP> nm <SEP> 4- <SEP> & 5-CH3), <SEP> 3.42 <SEP> & 3.87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> Well <SEP> (1.87 <SEP> X <SEP> (1 <SEP> 87x104) <SEP> 1757 <SEP> 3.70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.91 <SEP> & 4.57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 5Hz, <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> H, <SEP> oil), <SEP> 5.75 <SEP> (d. J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3.45 <SEP> & 3.77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3.62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.03 <SEP> & 4.27 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> Hz, 3-CH2),
<tb> <SEP> ML <SEP> Ji <SEP> 5.12 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5.67 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.50 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 16 <SEP> N <SEP> Well <SEP> (1.46 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 8.36 <SEP> (s, <SEP> triazole <SEP> 3-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2.52 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-CH3),
<tb> <SEP> II <SEP> ILCH3 <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3.43 <SEP> & 3.95 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO <SEP> & BR <
<tb> <SEP> 17 <SEP> thiazole <SEP> 4-CH3), <SEP> 3.74 <SEP> & 4.41 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 17 <SEP> N <SEP> Well <SEP> (1.60 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 5.14 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> oil), <SEP> 5.70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.57 <SEP> (s, <SEP> 2
<tb> <SEP> triazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3.32 <SEP> & 3.85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> <SEP> Il <SEP> 7 | <SEP> 3.68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.65 <SEP> & 4.35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, 3-CH2),
<tb> 18N <SEP> Well <SEP> (1.57 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3.79 <SEP> (s, <SEP> 1,3-diazole <SEP> 1-CH3), <SEP> 5.13 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> öH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5.69 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.57 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H), <SEP> 7.14
<tb> <SEP> CH3 <SEP> & 7.30 <SEP> (each <SEP> d, <SEP> J <SEP> 1 <SEP> Hz, <SEP> 1,3-diazole <SEP> 4- <SEP> & 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3.41 <SEP> & 3.77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3.60 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> <SEP> In <SEP> in <SEP> 4.09 <SEP> & 4.54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5.08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 19 <SEP> \ S / <SEP> S <SEP> / <SEP> Well <SEP> (157 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 6-H), <SEP> 5.65 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.48 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3.48 <SEP> & 3.81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.63 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> <SEP> III <SEP> 4.06 <SEP> (s, <SEP> tetrazole CHs), <SEP> 4.09 <SEP> & 4.37 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 14 Hz,
<tb> 20 <SEP> NX <SEP> Well <SEP> (1.48 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3-CHz), <SEP> 5.19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6.52 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> N-N <SEP> 2.76 <SEP> (s, <SEP> thiadiazole-CH3), <SEP> 3.42 <SEP> & 3.79 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> II <SEP> left <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.02 <SEP> & 4.51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 21 <SEP> S <SEP> CH3SCH3 <SEP> Well <SEP> - <SEP> 1763 <SEP> 3-CH2) <SEP> 5.11 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 7-H), <SEP> 6.50 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> Table 4
EMI8.1
EMI8.2
<tb> Ver <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVX <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> a <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (see <SEP> in <SEP> water) <SEP> (KBr) <SEP> part / million <SEP> deNr.
<tb>
No. <SEP> com¯1)
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2.70 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3.45-3.70 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb> 22 <SEP> -: SCH3 <SEP> Well <SEP> - <SEP> 1760 <SEP> 3.95-4.34 <SEP> (ABq <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5.70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6.55 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2.74 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.53 <SEP> & 3.87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 2-CH2), <SEP> n <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3.70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.88 <SEP> H), <SEP> 4
<tb> <SEP> m \ <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> CH2CO), <SEP> (m, <SEP> H),
<tb> 23 <SEP> -CH2N <SEP> O <SEP> 3 <SEP> (1.53 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 4.15 <SEP> (s, <SEP> = <SEP> NCH2), <SEP> 4.20 <SEP> & 4.59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> H <SEP> 5.20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, 6-H), 5.76 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.58
<tb> <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3.47 <SEP> & 3.88 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.71
<tb> 24 <SEP> -NHCOOCH3 <SEP> Well <SEP> (1.61 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.89 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 3.90 <SEP> & 4.51 <SEP> 2
<tb> <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6.59 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3.43.8 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 3.95 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CH20),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 1765 <SEP> 4.00 <SEP> & 4.40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 25 <SEP> -SCH2CH20H <SEP> Well <SEP> (1.65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 5.05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.62 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.52 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 2.95 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3.40-4.10 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1760 <SEP> 5.02 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5.59 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> 26 <SEP> -NHCOCH2N <SEP> (CH3) 2 <SEP> Well <SEP> (1.62 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 6.42 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3.12 <SEP> & 3.28 <SEP> (each <SEP> s, N (CH3) 2), <SEP> 3.54 <SEP> & 3.89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 27 <SEP> -CH2CON (CH3) 2 <SEP> Well <SEP> (1.48 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.20 <SEP> & 4.61 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 3-CH2), 5.22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5.78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H)
<tb> <SEP> 6.61 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> 60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2.74 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3.2-3.8 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4.14 <SEP> & 4.54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 28 <SEP> -SCH2CH2N (CH3) 2 <SEP> Well <SEP> (1.54 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 5.00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5.56 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.23 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2.00 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3.2-3.7 <SEP> (m, <SEP> 6H),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4.0-4.4 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 5.00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, 6-H),
<tb> 29 <SEP> -SCH2CH2 <SEP> Well <SEP> (1.68 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.46 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> <SEP> OCOCH3
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1.23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> CH3 <SEP> CH2), <SEP> 3,44,5,
<tb> 30 <SEP> -SCH2COOC2H5 <SEP> Well <SEP> (1.75 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 1763 <SEP> (m, <SEP> 10 <SEP> H), <SEP> 5.04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5.64 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.45 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
Table 4 (continued)
EMI9.1
<tb> Ver <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (e <SEP> in <SEP> water) <SEP> (KBr) <SEP> part / million <SEP> deNr.
<tb> No. <SEP> cm- '
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3.3-4.5 <SEP> (m, <SEP> 16H), <SEP> 5.07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 31 <SEP> -SCH2CO <SEP> Well <SEP> (1.73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5.63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.48 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<SEP> 2
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3.36 <SEP> & 3.76 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 16Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3.60
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CON), <SEP> 3.96 <SEP> & 4.40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> 32 <SEP> -SCH2COONa <SEP> ' <SEP> Well <SEP> (1.67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3CH2), <SEP> 5.08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5.63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.48 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3.49 <SEP> & 3.69 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> 33 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> Well <SEP> (1.69 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 4.04 <SEP> (s, <SEP> SCH2CO), <SEP> 4.00 <SEP> & 4.42 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5.03 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.60 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6.47 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3.33.95 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4.32 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb> 34 <SEP> -NHCH2CH20H <SEP> Well <SEP> (1.63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4.97 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5.53 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb> <SEP> 6.40 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 255 <SEP> nm <SEP> 2.95 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 3.55 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 3.95 <SEP> (ABq,
<tb> 35 <SEP> -NHCH2CH2N <SEP> Well <SEP> (2.12 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 2-CH2), <SEP> 4.35 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5.02 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb> <SEP> (CH3) 2 <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, 6-H), <SEP> 5.55 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.38 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3.56 <SEP> & 3.92 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHi), <SEP> 3.76
<tb> 36 <SEP> -CH2COONa <SEP> Well <SEP> (1.76 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1761 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.16 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.20 <SEP> & 4.62 <SEP> 2
<tb> <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5.24 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, 6-H),
<tb> <SEP> 5.79 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.65 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 3.52 <SEP> & 3.87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.70
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3.91 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 4.18 <SEP> & 4.58
<tb> <SEP> 37 <SEP> -CH2COOCH3 <SEP> Well <SEP> (1.64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5.20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb> <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.60 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3.51 <SEP> & 3.86 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.70
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4.18 <SEP> & 4.57 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CH2), <SEP> 2
<tb> <SEP> 38 <SEP> -CH2CONH2 <SEP> Well <SEP> (1.64X <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 5.19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> 7-H),
<tb> <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3.23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CHiSO3), <SEP> 3.33.7 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4.05 <SEP> & 4.45 <SEP> (ABq, <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.04
<tb> <SEP> 39 <SEP> -NHCH2CH2 <SEP> Well <SEP> (1.67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.58 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.48 <SEP> 2
<tb> <SEP> SO3Na <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 2.40 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3, P3.8 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4.05
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> & 4.35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 4.30 <SEP> (s,
<tb> <SEP> 40 <SEP> -SCH2COCH3 <SEP> Well <SEP> (1.58 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> CH2CO), <SEP> 5.08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.62 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb> <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.42 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
Table 4 (continued)
EMI10.1
<tb> <SEP> Ver <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVG <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> metho
<tb> <SEP> bind <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> part / million <SEP> de <SEP> no.
<tb> <SEP> no. <SEP> (on <SEP> water) <SEP> cm- '
<tb> <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 2.24 <SEP> (s, <SEP> CH3S), <SEP> 3.53 <SEP> & 3.85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 41 <SEP> -CH2SCH3 <SEP> Well <SEP> (1.63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.21 <SEP> (s, <SEP> CHiS), <SEP> 4.25 <SEP> 2
<tb> <SEP> & 4.59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.20 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> OH),
<tb> <SEP> 5.78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> <SEP> 3.32 <SEP> (s, <SEP> CH3SO2), <SEP> 3.53 <SEP> & 3.84 <SEP> (ABq,
<tb> <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 518 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.23 <SEP> & BR <
<tb> 42 <SEP> -CH2SO2CH3 <SEP> Well <SEP> (1.64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4.59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> SCHi), <SEP> 5.19 <SEP> & 5.74 <SEP> 2
<tb> <SEP> (each <SEP> d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 0 <SEP> & 7-H), <SEP> 6.58 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3.4-4.4 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H), <SEP> 5.21 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 43 <SEP> -CH2CONUO <SEP> Well <SEP> (1.65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1770 <SEP> 5.77 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.60 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb> <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 2.95 <SEP> & 3.14 <SEP> (each <SEP> s, <SEP> 2 <SEP> CH3), 3.5-4.4
<tb> 44 <SEP> -SCH2CON (CH3) 2 <SEP> Well <SEP> (1.70 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2), 5.04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.64 <SEP> 2
<tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.45 <SEP> (s, <SEP> thiazole <SEP> 5-H).
<tb>
Table 5
EMI10.2
Ver R8 M UV # IR NMR # Metho bind. Max. (KBr) part / million de no.
No. (# in water) cm-1 (60 MHz, in D2O):
261 nm 2.79 (s, 2xCH3), 3.5-4.8 (m, 5xCH2),
45 -CH2CH2N (CH3) 2 Na (1.71x104) 1765 5.09 (d, J 5 Hz, 6-H), 5.65 (d, J 5 Hz, 7-H), 2
6.48 (s, thiazole 5-H).
(100 MHz, in D20):
3.52 & 3.84 (ABq, J 18 Hz, 2-CH2),
259 nm 3.72 (s, CH2CO), 4.24 & 4.49 (ABq,
46 -CH2CONH2 Na (1.48 X 104) 1765 J 13 Hz, 3-CH2), 5.20 (d, J 5 Hz, 6-H), 5.42 2 (s, NCH2CO), 5.76 ( d, J 5 Hz, 7-H), 6.62 (s, thiazole 5-H).
(60 MHz, in D20):
3.55 (q, 2-CH2) 3.58 (s, CH2CO), 3.97 (t, NCH2),
47 -CH2CH2OH Na- 1760 4.22 (q, 3-CH2), 4.49 (t, CH2OH), 5.03 (d, 7-H) 2
6.46 (s, thiazole 5-H).
Table 6
EMI11.1
R9 M UV # max. IR NMR # methobind. (E in water) (KBr) part / million de no.
No. cm-1 v (100 MHz, in D20):
3.44 & 3.83 (ABq, J 18 Hz, 2-CH2), 3.69
259 nm (s, CH2CO), 3.76 (s, CH2CO), 3.99 & BR <48 -CH2COONa Na (1.66x104) 1763 4.57 (ABq, J 14 Hz, 3-CH2), 5.15 (d, J 5 Hz, 6-H), 2
5.72 (d, J 5 Hz, 7-H), 6.58 (s, 7-position thiazole 5-H),
7.35 (s, 3-position thiazole 5-H).
Table 7
EMI11.2
EMI11.3
<tb> Ver <SEP> R55 <SEP> UVA <SEP> max. <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> metho
<tb> bind. <SEP> (e <SEP> in <SEP> water) <SEP> part / million <SEP> dc <SEP> no.
<tb>
No.
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 2.18 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3.44 <SEP> & 3.76 <SEP> (ABq,
<tb> 49 <SEP> -OCOCH3 <SEP> (8.39 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3.76 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4.78 <SEP> & 4.98 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CHz), <SEP> 5.10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6.87 <SEP> 3
<tb> <SEP> (1.16 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb> <SEP> 270 <SEP> nm <SEP> 3.48 <SEP> & 3.81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> Hz, 2-CH2),
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> (1.03 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3.75 <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4.09 <SEP> (s, <SEP> tetrazole <SEP> CHs), <SEP> 4.39 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb> <SEP> 11 <SEP> II <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CH2), <SEP> 5.13 <SEP> (d. J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> whether), <SEP> 5.67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 3
<tb> <SEP> 50 <SEP> XN, N <SEP> (8.80 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> 6.84 <SEP> (s, <SEP> thiazoline <SEP> 5-H).
<tb>
<SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> Table 8
EMI11.4
Connection R11 M UV # IR NMR # Method No. max. (KBr) part / million de no.
(# in in cm-1
Water) (100 MHz, in d6-DMSO):
2.01 (s, CH3CO), 3.33 (s, CH2CO), 3.43 & 3.66 (ABq,
248 nm J 18 Hz, 2-CH2), 4.69 & 5.00 (ABq, J 13 Hz, 3-CH2), 5.08 51 -OCOCH3 (1.14x (d, J 4.5 Hzm 6- H), 5.69 (dd, J 4.5 & 8.0 Hz, 7-H), 6.00 1
104) (s, thiazoline 5-H), 8.96 (d, J 8.0 Hz, CONH).
Table 9
EMI12.1
Connection R12 M UV # IR NMR # method max. (KBr) part / million de no.
No. (# in cm-1
Water) (100 MHz, in d6-DMSO):
256 nm 2.01 (s, CH3CO), 3.38 (s, CH2CO), 3.40 & 3.63
52 -OCOCH3 (1.35 X (ABq, J 18 Hz, 2-CH2), 4.68 & 4.98 (ABq, J 13 Hz, 2
104) 3-CH2), 5.06 (d, J 5 Hz, 6-H), 5.68 (dd, J 5 & 8 Hz, 7-H),
6.23 (s, thiazole 5-H), 6.90 (broad s, NH2), 8.82 (d, J 8 Hz,
CONH), 9.20 (broad s, COOH).
Table 10
Antibacterial spectra (mcg / ml, agar dilution method)
Connection Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria
No. S. aureus S. aureus E. coli E. coli E. coli K.pneumonine P. vulgaris P. morganii
209P 1840 NIHJJC-2 0-111 T-7 DT IFO 3988 Eb53
Cephaloridine 0.39 3.13 1.56> 100 1.56 6.25> 100 cephazoline <0.2 0.78 1.56 0.78 50 1.56 6.25 100 25 # 0.2 0.78 0 0.78 <0.2 12.5 <0.2 0.39 6.25 26 0.78 3.13 0.78 # 0.2 25 <0.2 0.39 12.5 27 0.39 0.78 0.78 # 0.2 12.5 # 0.2 2 0.39 0.2 28 <0.2 0.78 1.56 0.39 50 <0.2 6.25 S0.2 2 32 0.78 1.56 0.78 <0.2 25 <0.2 <0.2 3.13 33 # 0.2 0.78 0.39 <0.2 12.5 <0.2 <0.2 1.56 34 0.39 3.13 0.39 <0.2 12.5 <0.2 0.39 0.78
35 1.56 3.13 0.78 <0.2 6.25 <0.2 1.56 1.56 36 0.78 3.13 0.78 <0.2 25 <0.2 <0.2 0.78 38 <0.2 1.56 0.39 <0.2 25 <0.2 # 0.2 0.78 39 0.78 3.13 0.78 <0.2 25 <0.2 <0.2 0.78 40 <0.2 0.78 1.56 0.39 25 <0.2 0.39 3.13 41 <0.2 0.78 1.56 0.39 25 <0.2 0.39 25 42 0.39 0.78 0.39 <0.2 100 <0.2 0.39 25 45 0.39 1.56 0.39 <0.2 3.13 # 0.2 0.78 <0.2
Table 10 (continued)
Antibacterial spectra (mcg / ml, agar dilution method
Connection Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria
No.
S.aureus S.aureus E.coli E.coli E.coli K.pneumoniae P.vulgaris P.morganii
209P 1840 NIHJJC-2 0111 T-7 DT IFO3988 Eb53 46 0.78 1.56 0.39 <0.2 3.13 <0.2 <0.2 <0.2 48 0.39 1.56 1.56 0.39 100 <0.05 0.2 50
8 0.39 0.78 1.56 0.39 - 0.39 - 25
9 0.78 1.56 0.2 <0.05 25 0.1 - 25 10 0.2 0.78 0.39 0.2 - 0.1 - 3.125 16 0.39 0.78 0.78 0.78 - 0.2 - 25 17 0 , 39 1.56 0.2 0.1 - 0.1 - 1.56 18 0.39 1.56 0.78 0.39 6.25 0.39 0.39 11 <0.2 0.78 3.13 0.78 25 0.78 0.78 13 # 0.2 2 0.78 1.56 0.78 12.5 0.39 0.39
5 0.2 0.78 1.56 0.78 - 1.56 50 <0.78 1.56 - 1.56 - <0.78
Table 11
Protective effect (EDso *, mg / kg) on infected mice Compound no.
ED50 * mg / kg 28 0.812 29 0.625 36 0.625 38 0.625 cephaloridine 2.81
Table 12 Compound No.ED50 * mg / kg 32 <0.625 33 <0.625 34 <0.625 35 <0.625 cephaloridine 1.94
Table 13 Compound No. EDso * mg / kg 10 0.28 17 0.38
9 0.73 20 0.89 19 2.38 cephaloridine 3.57 cephazoline 3.1 * test animals: male mice (ICR / SLC)
5 mice per group and per single dose of infection: intraperitoneally with Escherichin coli
0-111 administered: a single subcutaneous dose immediately after infection observation period: 7 days