JPS60224693A - セフアロスポリンエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はシクロアルキ〃基、Ｒ２は置換されてい
てもよい直鎖９分校状もしくは環状ア〃キ〃基を示す〕
で表わされる化合物またはそのｊｊ［Ｋ関する。上記化
合物は抗醒作用を有し、医薬として有用である。

従来技術及び発明が解決しようとする問題点化合物ＣＩ
）の非エステル体、即ち７β−〔２−（２−アミノチア
ゾ−μｍ４−イ／Ｉ／）アセトアミド）−３−（（（１
−（２−ジメチルアミノエチＡ’）−１Ｈ−デトフゾー
／Ｌ／−５−イル〕チオ〕メチ〜〕セブ−３−エム−４
−力μポン酸（−数名：セフオチアム、以下化合物ＣＩ
Ｉ）と略称する。

特公昭５５−１２９１３に記載）は、その経口投与によ
る生体内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分校状アルコキシ（炭素数１から５）力μボニｐ
オキシアμキ〃エステ４４にすることが提案されている
が体内への吸収性、安定性等の点で、さらに改曽が望ま
れる。

問題点を解決するための手段 本発明者等は化合物（ＩＩ）の各種エステｆｉ／ｌ！ｌ
導体について鋭意研究を続けていたところ、化合物ＣＩ
）またはその樵は消化管からの吸収がよく、しかも吸収
後速やかに生体内で化合物ＣＩ）の非エステル体（即ち
化合物〔■〕）を生成して血中に移行し、化合物（ＩＩ
）の高い血中濃度が得られグラム陽性１．グッム陰性菌
さらにそれらの耐性醒のいずれにも抗醒力を有する経口
投与可能な広範囲抗生物質として有用であること、並び
に本化合物ＣＩ）の樵がエステ〃の水溶性を増大させ、
吸収効率を良くすると同時に、化合物ＣＩ）の単隋操作
、安定化及び製剤化を客易にすることを見い出し本発明
を完成した。

上記一般式ＣＩ）において、Ｒ１で示されるシクロアル
キル基としては、例えば、Ｖり！プロピρ、シクロブチ
μ、ＶクロペンチＡ／、５／クロヘキＶＩＶ、Ｖクロヘ
プチル、シクロオクチ／Ｉ／、シクロノニル、シクロデ
シル、シクロウンデシＮ、シクシドグシμ等の炭素数３
から１２のンクロアルキμ基が用いられ、　Ｒ２で示さ
れる置換されていてもよい直鎖９分校状もしくは環状ア
ルキル基における直鎖１分校状もしくは環状アルキル基
としては、例えば、メチ〃、エチル、ｎ−プロピμ、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ／Ｌ’　、　ｔｅｒ
ｔ−グ？／％／、Ｂ〜ベンチμ、イソベンチｌｖ、ネオ
ベンチ、　ｙ　、　ｔａｒｔ−ベンチ〜、ｎ−ヘキシ〃
、イソヘキシρ、ヘデチ〜、オクチル、ノニμ、デシμ
、ウングシρ、ドデシＩ等の炭素数１から１２の直鎖も
しくは分校状アルキル基、例えば、シクロデシルだ、シ
クログチρ、シクロベンチμ、Ｓ／りａヘキシル、シク
ロへブチル）シクーオクチル、シクロノニ〃、シクロデ
￥ＩＶ、ＶりｐウンデシＡ／、シクロドデシル等の炭素
数３から１２のＰｓ和単環状ア〃キ〃基、例えば、ビシ
クロ（２，２，１）へブチ／Ｉ／、ビシクロ（３，２，
１）オクチル、ビシクロ（３，３，１）ノニ〃、トリシ
クロ［３，３゜３．６ ２．１　〕ウンデ５／Ａ／（アダーｖ　ンｆ　Ａ／　）
等の炭素数３から１２の架橋構造を有する環状アルキル
基が用いられる。

Ｒ２で示される置換されていてもよい直鎖９分校状もし
くは環状アルキル基における置換基としテハ、■例えば
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソゾロボキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキン、　５ｅａ−ブトキシ
、　ｔａｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチ〃オキク、イソベ
ンチ〃オキシ、ネオベンチルオキシ、　ｔａｒｔ−ペン
チルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、イソヘキＳ／／ｌ／
オキシ等の炭素数１から６の低級アルコキシ基、■例え
ば、メトキシカμボニ〃）エトキシカμボ：：／Ｉ／、
ｎ−グｐポキシカ〃ボニ／Ｌ’、イソデロボキシカμポ
ニμ、ｎ−ブトキシカμボニρ、イソプトキｙカμボニ
ル、５ｅｐ−プトキシカルボニμ、　ｔａｒｔ−グトキ
シカμボニル、ｎ−ベンチμオキシカルボニμ、インベ
ｌチμオキシカ〜ボニμ、ｎ−ヘキＶｆｉ／オキＶ−ｊ
ＪＩＶボニ／Ｉ／、イソヘキシμオキシカμボニμ等の
炭素数１から６の低級１μコキシカμボ二〜基、■Ｎ、
ｔば、メチ／Ｉ／、エチ／Ｉ／　、　Ｈ−プロピμ、イ
ソプロピｆｉｚ、Ｈ−ブチ／Ｉ／、イソブチＡ／　、　
ｔａｒｔ−グチｆｉ／　、　ｎ−ベンチ〃、イソペンチ
〃、ネオベンチρ、　ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソへキシル等の炭素数１から６の低級アルキル基
、■例えば、ツェ二〜基、ナフチル基等のアリール基で
置換されていてもよい、例えば、アセチル、プロピオニ
ル。

ブチリｐ、イソグチリμ、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキ
サノイ／ｌ／、ｆｉ−ヘデタノイｙ等の炭素数２から７
の低級アμカノイμ基、■の例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイμオキ
Ｖ等の炭素数２から７のアルカノイルオキＶ１＆；■例
えば、ベンシイμオキシ、４−ヒドロキシベンシイ〜オ
キシ、４−メトキシペンゾイμオキＶ等のアリール力μ
ボニρオキシ基；■例えば、フエ二μアセトキシ、４−
ヒドロキシフエニμアセトキＶ、４−メトキシフエニμ
アセトキＶ等のアフルキ〜力〃ボニμオキシ基；＠例え
ば、２−チエ二μカ〜ボニルオキシ、２−フリルカ〃ボ
ニ〃オキシ等の複素環力μボニμオキシ基；Ｏ例えば、
２−１４−１たは５−チアシリｙアセトキＳ’、２−１
たけ３−チェニルアセトキシ、２−または３−ブリルア
竜トキシ、２−アミノ−４ま九は５−チアシリ〃アセト
キシ等の複素環アセトキシ基等のアシμオキシ基、■例
えば、２−または３−チェニル、２−または３−フリル
、２−ｔたは３−ピロリ／Ｌ／、ビツニμ、ビリジ〃、
イミダゾリ〜、ピッシリ／Ｌ／、ビフジニρ、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、キノリｐ。

イソオキサシリｐ、ビフゾリニｐ、ピペリジル。

ビベラジニ、／Ｉｚ、　２　、３−ジオキソビベプジニ
ル。

モｐホリニ／ｌ／、２−，４−４たは５−チアゾリル、
２−アミノ、４−ま九は５−チアゾリル等の複素環基、
■例えばメチルアミノ、エチルアミノ。

プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ
、　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−へブチルアミノ、ｎ
−ヘキシルイミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ、
メチμエチｐアミノ、ジ（ｎ−ゾロヒ／Ｌ／）アミノ、
メチ／Ｉ／ｎ−プロピρアミノ、エチ／Ｌ／ｎ−プロピ
〜アミノ、ジ（ｎ−グチ／Ｉ／）アミノ、ジ（ｎ−へブ
チ／Ｉ／）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ等のモノ
本しくはジ（炭素数１から６の低級アρキ〜基）Ｉ！換
アミノ基、■例えば、エチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、イソプロヒｓｙチオ、ｎ−エチルチオ、イ
ンブチルチオ。

ｔａｒｔ−エチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシμチオ等の炭素
数１から６の低級プルキルチオ基、■例えば、フェニル
チオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基、＠ｆｉｌｖバ
モイｐ基または例えばメチル力！パモイル、エチ〜力〃
パモイ〜、ｎ−ベンチルカｐパモイ〃、イソヘキシ〜力
〃バモイ〜等の炭素数１から６の低級アμキμＮ＆置換
力μパモイル基、＠カルバモイルアミノ基、■フェニル
カルバモイルアミノ基、■例えば、メチルカルバモイル
アミノ、メチルカルバモイルアミノ、ジエチル力だパモ
イルアミノ、プロビルカルパモイρアミノ、ジブチルカ
ルバモイルアミノ、ｎ−へキシルカ〃パモイ／Ｌ／１ミ
ノ等のモノもしくはジ（炭素数１から６の低級アμキ〃
基）置換力ρパそイルアミノ基、０アジド基、■ヒドロ
キＶ／Ｉ／基、［株］保護されたヒドロキシ／Ｉ／基、
＠イミノ基、の例えば、メチルイミノ、グチルイミノ、
ｎ−デービルイミノ、イソプロピルイミノ、ｎ−ブチル
イミノ、イソブチルアミノ、　５ｅａ−グチルイミノ、
　ｔａｒｔ−グチルイミノ、ｎ−ペンチルイミノ、イソ
ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルイミノ、イソヘキシルイミ
ノ等の炭素数１から６の低級アμキμ基置換イミノ基、
■力μボキシｆｉ／基、■保護された力μボキシμ基、
＠例えばフッ素、塩素、臭素、ジウ素等のハロゲン、０
アミノ基、＠保護されたアミノ基、［相］フエ二μ、ａ
−ナフチル、β−ナフチμ等の７９−Ｎ１＆、の例ｊｔ
ば＋−フルオロフエニρ、２−クロロフエニ〜、２　、
４−ｓｙｐａフエニ／Ｉ／、４−ゾロモフエニＡ／、　
２−”ロロー４−りＴ’モフエニ／Ｌ／、４−ヨードフ
ェニル等のモノもしくハシハロケン置換アリ−μ基、■
アミノフエニ＊基、Ｍ護されたアミノ基置換フエ二ｐ基
、等が用いられ、これらの置換基は、直偵１分校状もし
くは環状アルキμ基に１ないし３個置換されでいてもよ
い。

上記のうち好ましくはＲ１が例えばシクロプロピル）シ
クロブチμ、シクロベンチ〜、Ｖクロヘキシμ、シクロ
ヘプチル等の炭素数３から７のシクロブチルｌ”１＆、
”ｐが例えばメチμ、エチρ。

ｎ−プロピμ、イソプロピμ、ｎ−ブチ／Ｉ／、イソグ
チρ、　ｔｅｒｔ−グチμ、ｎ−ベンチ／Ｉ／、イソベ
ンチ〃、ネオベンチＡ／　、　ｔａｒｔ−ベンチρ、ｎ
−ヘキシル、イソベキ５／Ａ／専の炭素数１から６の直
鎖もしくは分校状アμキμ基または例えばシクロプロヒ
ル、シクロブチル、シクロベンチＡ／、シクロヘキＶｆ
ｉ／、シクロヘプチル等の炭素数３から７の飽和単環状
アμキμ基である。最も好ましくは、Ｒ１が例えばシク
ロベンチＡ／、シクリヘキシｐ等の炭素数５ないし６の
シクロアμキρ基、Ｒ２が、例えばメチｆｉ／、エチｌ
ｖ、ｎ−プロピル、イソプロピｆｉ／、Ｑ−ブチ／Ｌ／
、イソブチμｍｎ−ブチ〃、イソブチＡ／　、　ｔｅｒ
ｔ−グチ／Ｌｚ、Ｈ−ベンチ／Ｉ／、イソベンチ〜、ネ
オベンチＡ／　、　ｔｅｒｔ−ベンチ〜、ｎ−ヘキシ〃
、イソヘキＳ／Ａ／等の炭素ａｌから６の直鎖屯しくは
分枝状ア／Ｌ’ＪＩｒＪ′ｖ基または例えばシクロベン
チμ、シクロヘキシμ等の炭素１１に５ないし６の飽和
単環状アμキμ基である。

上記におけるアミノ基の保護基としてはβ−フクタムお
よびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが
適宜用いられ、たとえばフタロイ／ｌ／、Ｐ−ニトロペ
ンシイ１９．ｐ−ｔｅｒｔ−ブチＩＷヘンシイｐ等の芳
香族アシμ基；　ｐ　−ｔａｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホニｆｉｙ、ｐ−）／Ｉ／エンヌルホニμ。

ベンゼンスルホニρ等の芳香族スルホニｔ”基；　ｆｔ
−とえはホｐミｆｉ／、アセチｐ、プロピオニ／Ｌ／、
アミノアセチル、メチμアミノアセチ／Ｉ／、モノクロ
ロアセチ〃、ジクロロアセチμ、トリクロロアセチ／Ｉ
’、）リフルオロアセチ／Ｉ／、マレイル、サクシニμ
等の脂肪族アシ／’、！ｔｉ；例えばメタンスμホニル
、エタンスρホニ〃等の脂肪族スμホニμ基；たとえば
、メトキシカルボニ／Ｉ／、エトキシカμボニ／ｌ／ｌ
ｔ−プトキシカμボニｆｉ−／、イソプロポキシカルボ
ニル、２−シアノエトキシカ〃ボニｐ、２゜２　、２−
）リクロロエトキシカｙボニμ、２−トリメチρシリル
エトキシカ〃ボニμ、ベンジルオキシカμボニル、２−
メチルスルホニｙエトキシカμボニρ、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカμボニρ、ｐ−メトキシベンジμオキシカ
〜ボニ！、ジフエニ〜メチルオキシカ〃ボニμ、メトキ
シメチμオキシカｐボニμ、アセチルメチ〃オキシカル
ボニル、インボルニ〜オキシカμボニル、フェニルオキ
Ｖカ〜ボニル等のエステル化されたカルボキシμ基；さ
らに、例えば、トリチル、２−ニトロフエニμチオ、ベ
ンジリデン、４−ニトロベンジリデン、例えばトリエチ
ルシリμ、メチ〜ジエチμシリｙ等のトリ低級アルキｌ
ｖ（炭素数１から６）シリμ、ベンジ〃、ｐ−ニトロベ
ンジμ等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いられ
る。

該保護基の選択は本発明においては、特に限定されるも
のではない。

力〃ホキＶｆｉ／基の保護基としては、β−ラクタムお
よび有機化学の分野で通常力〃ボキシμ基の保護基とし
て使用し得るものはすべて利用でき、たとえばメチｙ、
エチ／Ｌ／、ｎ−プロピ／１／、イソデｐビＩＶ　、　
ｔａｒｔ−ブチＡ／　、　ｔｅｒｔ−アミ〃、ベンジｙ
、ｐ−ニトロベンジ／Ｉ／、０−ニトロベンジＡ／、ｐ
−メトキシベンジ／Ｌ’、ベンツヒドリ−〃、フエナＳ
／Ａ／、フエニＡ／、Ｐ−ニトロフエニ〃、メトキシメ
チｌｖ、エトキシメチ〃、ベンジ〃オキシメチμ、アセ
トキシメチρ、ビバロイｐオキシメチル。

２−メチルスルホニ〃エチ／ｌ’、２−）リメチｐシリ
ｐエチｌｖ、メチｐチオメチ／Ｉ／、トリチｐ、２゜２
．２−）リクロロエチ／ｌ／、２−：１−ドエチμ。

トリメチμシリル、ジメチｐシリ〃、アセチμメチｐ、
ｐ−ニトロベンシイ〃メチル、ｐ−メジ〃ペンシイμメ
チｐ、フタルイミドメチル、プロピオニルオキシメチｐ
、１．１−ジメチルプロピμ、３−メチ／Ｌ’−３−ブ
テニル、サクシンイミドメチ／’、３．５−ジｔｅｒｔ
−ブチ／Ｌ’−４−ｔニトロキシベンジ／Ｉ／ｌメシル
メチ／Ｌ／、ベンゼンスμホニμメ千〃、フェニルチオ
メチμ、イミノメチρアミノエチ／ｌ／、１−イミノエ
チμアミノエチμ、ジメチルアミノエチル、ピリジン−
１−オキサイド−２−メチル、メチルスルフィ＝μメチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフエニＡ／）メチル、２−シア
ノ−１゜１−ジメチμエチμ等のエステμ残基、シリル
基などが用いられる。

さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタムおよび
有機化学の分野で通常水酸基の保護基として使用し得る
ものはすべて利用でき、たとえばアセチμ、クロロアセ
チμなどのエステμ残基；例えば２．２．２−）リクｐ
ロエトキＶカｐボニ／ｌ／、　２−）リメチ〃シリｐエ
トキシカμボー〜などのエステル化されたカルボキシ〃
残基；例えば、糖ｒｔ−グチμ、ベンジμ、ｐ−ニトロ
ベンジル。

トリチｙ、メトキシメチル、メチルチオメチＡ／。

β−メトキシエトキシメチルなどのエーデμ残基；例え
ばトリメチ〃シリ／ｌ／　、　ｔｅｒｔ−ブチμジメチ
／Ｌ／！／すμなどのシリ〜エーデ／ｌ／残基；例えば
２−テトブヒドロビフニμ、４−メトキシ−４−テトラ
ヒドロビフニｐなどのアセター／Ｌ／ｒＡ基；スルホン
酸基などが用いられる。前記保護基の選択は、本発明に
おいてはアミノ基、力μボキシμ基の保護基と同様、特
に限定されるものではない。

化合物（Ｉ）は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔工〕１七μに対して酸
１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、ツ
マμ酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタ
ンス〜ホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロ
スポリンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸と
して知られている酸が用いられる。

化合物ＣＩ）の堆として好ましいものを示せばモノ塩酸
塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である。

化合物ＣＩ）またはその塩におけるアミノチアゾ−ｉｖ
％は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として
存在することもある。化合物ＣＩ）またはその塩には、
セフェム骨格の４位のカルボキンμ基のエステル部分に
不斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光学
活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。従って
化合物〔工〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいがＤ
−異性体またはＬ−異性体等の光学活性体やこれらの光
学活性体の適宜の割合の混合物を用いることができる。

化合物ＣＩ）またはその塩は、消化管からの吸収がよく
、吸収後速やかに生体内酵素により４位カルボキμ基の
エステル部分が加水分解されて化合物ＣＩ）の非エステ
ル体、即ち化合物（ＩＦ）に変換される。

化合物ＣＩ）またはその塩は、自体公知の方法（例えば
、特開昭５１−５６４８７　、特開昭５３−２１１９２
．特開昭５７−７７６９０等に記載の方法）で製造する
ことができる。さらに例えば化合物ＣＩ）またはその塩
性、化合物〔π〕またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によって、エステル化す
ることによシ製造される。

上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｘで示されるハロゲン
原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物を用いるエス
テル化が好ましい。

化合物（Ｎ）は、不斉炭素原子を有しているので自体公
知の手段によシ光学分割を行ない、Ｄ−異性体あるいは
Ｌ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物〔π〕は、例えば塩酸、ｖ
Ｌ酸、硝酸などの無機酸、例えばシュウ酸、ｐ−）ρエ
ンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例、ｔば力μ
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えばト
リエチルアミン、トリメチ〃アミン、ピリジン、コリジ
ン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩として反応
に供してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物（Ｎ）は化合
物（ＩＩ）またはその塩に対して約１から１０倍モル用
いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｈ−
ジメチ〃ホｙムアミド（以下ＤＭｒと略記）、Ｎ、Ｈ−
ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド（以下ＨＭＰＡと略記）等の
アミド類、例えばジクロロメタン、クロロホμム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキシド（以
下ＤＭ８０と略記）、スμホツン等のスμホキシト類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと
略記）等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリ
μ類、液化無水亜硫酸などが用いられる。このうち特に
好ましい溶媒は、ＤＭ）’　、ＤＭＡＣ、ＩＩＩＭＰＡ
　、アセトン、プセト二トリμ、液化無水亜硫酸等であ
る。

このエステル化反応は、一般には約−２０から２０℃の
温度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば１８−
クツラン−６等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよ
い。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この
溶媒の沸点（−１０℃）近くすなわち−１０から一２０
℃で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、
反応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分
から１時間程度である。

さらに、化合物ＣＩ）またはその塩は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチアゾ−
／％’−４−イア％／）アセチルアミノ基以外の１シμ
アミノ基を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化
合物（Ｎ）とを上記のエステμ化度応と同様の方法で反
応させ、ＡがアＶ／Ｉ／アミ７基の場合にはさらに得ら
れるエステμ体を五塩化リンクいでアルコ−１ｖ（例え
ば、メタノ−μ、エタノー〃、プロパノーμ、イソプロ
パノ−／Ｌ’、ｎ−ブタノー〜等）（例えばジャーナル
・オグ・メデイシナ／Ｉ’−ケミスＦリー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＭｅｊｉｏｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　
）第１８巻　９９２頁（１９７５年）。

を反応させることにより得られる一般式〔式中の記号は
前記と同意義〕で表わされる化合物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾ−／
Ｌ’−４−イ／％／）酢酸またはその反応性誘導体によ
ジアジｙ化反応を行うことによシ製造できる。

上記一般式（ｆｆ）において、Ａがアシルアミノ基の場
合、このアＶｆｉ／基としては、セファロスポリン化合
物の分野で自体公知のものをいずれも用いることができ
る。好ましいアシルアミノ基としては、例えば、アセチ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フエニｙアセチ〃アミノ
、チエ二μアセチμアミノ、フエ二μオキシアセチ〃ア
ミノ、５−アミノ−５−力μボキンバレリμアミド基（
アミノ基は例えばツタロイル等で保護されていてもよい
）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはアミノ基置
換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保
護されているのが好ましく、このアミノ基の保護基とし
ては、上記したものの他、自体公知のアミノ基の保護基
、例えばｔ−グトキｙカルボニ／ｌ／、力〃ボキシベン
ジ〜オキシ、２−ヒドロキシ−１−ナフトカｐボニμ、
トリクロロエトキシカルポニＡ／、２−エトキシカρボ
ニ／Ｌ’−１−メチルビニルおよび２−メトキシカルボ
ニル−１−メチルビニル基などが用いられる。

化合物［）（Ａがアシルアミノ基の場合）と化合物ＣＩ
［）とを反応させて得られるエステル化合物の脱アシル
化反応は自体公知の方法によシ行われ通常原料のエステ
ル化合物１七μに対し五塩化リンを約２から５倍モ／Ｌ
／、アμコー〃約１０から４０倍モル用いる。反応は通
常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化ｍ化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促
進の丸めに、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｈ９
に一ジメチμアニリンなどの三級アミンを加えてもよい
。反応温度は約−４０から一２０℃の範囲で行なわれる
。反応時間は１時間程度で十分である。

このようにして得られる化合物（Ｖ）またはその塩を化
合物（ＶＩ）、即ち２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／−
４−イ〃）酢酸またはその反応性誘導体と反応させて化
合物ＣＩ）またはその塩を製造する際、化合物（ＶＩ）
のアミノ基線、保護されているのが好ましく、この保護
基は、化合物ＣＩＶ）のアミノ基の保護基と同様のもの
が用いられる。本反応において化合物〔■〕はその反応
性誘導体として用いてもよく、例えば対応する酸ハフイ
ド。

酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エステル
等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供される。こ
のうち好ましくは活性化エステμ。

混合酸無水物、酸ハフイドなどである。活性化エステ〃
としては、たとえばｐ−ニトロフェニルエステだ、２，
４−ジニトロフエニμエステ〜、ベンタク四μフエニμ
エステ／Ｌ’、Ｍ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
ビρスマイヤ試薬もしくハこれと類似の試薬によシ形成
されるエステ〃などが用いられる。混合酸無水物として
は、次酸モノメチｐエステＡ／Ｊｊ酸モノイソブチμエ
ステ〃などの炭酸モノエステ〜との混合酸無水物や例え
ばピパリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換され
ていてもよい炭素数２から５のアルカン酸との混合酸無
水物が用いられる。酸ハフイドとしては、酸クロフィト
、Ｄブロマイド等が用いられる。

本反応において化合物（ＶＩ）またはその反応性誘導体
は化合物〔ｖ）ｔたはその墳に対して約１から２倍モル
使用する。

化合物ＣＶＩ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合
適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤としては、たとえ
ば、１１．Ｎ’−ジＶクロヘキシρヵ〃ポジイミド等の
Ｎ、ｖ−ジ置検力〃ポジイミド類、Ｎ　、　Ｎ’−カμ
ボニｙイミダゾール、Ｎ、ｒ−チオ二〃ジイミダゾーｐ
等のアゾフィト化合物、Ｎ−エトキシカルボニ１ｖ−２
−エトキシ−１、２−３’ヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、ア〃コキＳ／７セｆＶン（例えば、エトキシアセ
チレン等）ナトの脱水剤などが用いられる。これらの縮
合剤を用いた場合、反応は力ｙボン酸の反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。

ＴＨＦ’、酸１エチ〃、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、ＤＭ）’。

ＤＭＡＣ，ＤＭＢＯなど化合物ＣＩ）の生成反応を阻害
しない隈シ一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常約−２０〜２
０℃で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には、
必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基と
しては、脂肪族、芳香族もしくは複素環式窒素塩基また
紘次酸もしくはＭ炭酸アルカリ金属堆、たとえばトリエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、ピリジン、スリジン、２．６−Ａ’チジン１
度酸ナトリウム、＃２酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応が
脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を排除する
のが好ましい。また場合によっては窒素のような不活性
ガスの中で湿気をさけて操作することもある。反応生成
物が保護基を有する場合は、自体公知の方法によって保
護基を除去する。

さらに、化合物ＣＩ）またはその塩は化合物（Ｖ）とジ
ケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素等）を等七μ量反
応させて得られる４−ハロゲノ−３−オキソブチリ！ハ
ロゲニドと反応させて得られる一般式 〔式中、ｙＨハロゲン原子、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物〔■〕を得、ついでこれに
チオ尿素を反応させることによシ製造することができる
。上記一般式〔■〕に訃いてＹで示されるハロゲン置換
としては、例えば塩素。

臭素等が用いられる。

化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との樵また酸ア
ンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通常溶
媒中で両者の等ＪｅＡ／量を混合することによって実施
され、必要に応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施
してもよい。

このような反応に適した溶媒としては、例えば、水、メ
タノ−！、エタノー／Ｉ／、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリ〜、クロｐホ〃ム、塩化エチレン、ＴＨＦ、
酢酸エチ／ｌ／、ＤＭｒ、ＤＭＡＣ。

ＤＭＢＯなどが用いられる。このうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。適当な塩基としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脚酸ア〃カ
リ金属、次酸水素ナトリウム等Ｏ脚酸水素ア〃カリ金属
、トリエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機３級アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特
に限定されないが、通常的−２０〜１０℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し１０分以内で完結す
るのが普通であるが、場合によっては３０分以上要する
こともある。化合物〔■〕は上記の方法またはその他の
自体公知の方法によって容易に製造できる。

さらに化合物ＣＩ）またはその塩は、一般式〔式中、Ｗ
けアセトキシ基、アセトアセトキシ基、カルパモイμオ
キシ基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩と化合物（Ｍ）とを上記エステ！化反応と
同様の方法で反応させることＫよシ得られる一般式 ％式％ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と１−（２−ジメチ〃アミノエチ／ｌ／）−５
−メμカプトーＩＨ−テトヲゾールとを反応させること
により製造できる。上記一般式〔■）　、　（ＩＸ）に
おいて、Ｗで示されるハロゲン原子としては、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。本反応において原
料の１−（２−ジメチ〃アミノエチ／Ｉ／）−５−メル
カプト−ＩＨ−テトラゾ−〜は化合物（ＩＸ）またはそ
の塩に対してほぼ等七μ程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ＴＨＦ　、酢酸エチル。

ジオキサン、アセトニトリ〜、クロロホ！ム、ジクｏｐ
メタン、ＤＭＦ’　、ＤＭＡＣ、ＤＭ８０などが用いら
れる。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を用い
てもよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる
。適当な塩基としては、炭酸または重病酸アμカリ金属
塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム。

炭酸水素カリウム等）等の弱塩基が用いられる。

反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメチ
ρアミノエチ／Ｉ／）−５−メルカプト−ＩＨ−テトツ
ゾー／Ｌ／に対してはぼ等七〃程度用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温（約１５〜２
０℃）ないし４０から６０七程度で行なわれる。反応時
間線用いる溶媒の種類や反応温度等によっても異なるが
３０分から３時間径度である。

これらの反応において、目的化合物ＣＩ）またはその塩
にΔ２−異性体が混入している場合には、必要に応じ自
体公知の方法、たとえばジャーナル、オブ・メデイクナ
！・ケミストリー（、Ｔｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｓｄｉｃ
ｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻　９８６頁（
１９７５年）に記載の方法によシム３−異性化させるか
、又は対応するＳ−オキシド体に誘導することによ）△
３−異性体に戻し、次に還元することによシ化合物（Ｉ
）ｔたはその塩にすることができる。

生成する化合物ＣＩ）が遊離型で得られる場合、これを
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物ＣＩ）に対し１から１０倍モル
程度の酸を作用させることに導いてもよい、これらは自
体公知の手段に従って行われてよい。化合物ＣＩ）また
はその塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性
体）として単離することができる。生成する化合物ＣＩ
）またはその塩が保護基を有する場合には、必要に応じ
て自体公知の方法〔例えば、プロテクテイブ・グμｍデ
ス・イン・オーガニック・シンセシイス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉ８　）テオドーツ・ダグリュー・グリーン（
Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓ　）著　ジＥＭ
／−ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　＆　５ｏｎｓ　）　、　＝ニーヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ　）　１９８１年に記載の方法〕によシその保護基
を除去することができる。

さらに保護基の除去反応について具体的に示せば、化合
物ＣＩ）またはその塩における力μボキシρ基の保護基
がハログノアｐキμ基、アフ〃キ〃基、ベンズヒドリμ
基などの場合は還元剤と接触させることによって達成さ
れる。本反応に使用される還元剤としては力μボキシ〃
基の保護基が例えば、２．２−ジグロムｘｆｖ、２．２
　＋　２−トリクロρエチ〜等のハロゲノア〃キμ基で
らる場合には亜鉛および酢酸が好適であシ、保護基が例
えばベンジ〃、ｐ−ニトロベンジルのようなアヲルキ〃
基または、ベンズヒドリｙ基である場合には水素および
、例えば酸化白金、白金ブラック、白金海綿、バッジラ
ム−次素、バラジウムープフック、パラジウム−硫酸バ
リウム、バヲジウムー炭酸バリウム、還元ニッケル、ラ
ネーニッケル、漆原ニッケル等の接触還元触媒または、
例えば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等の７μカリ金
属硫化物が好適である。を九、０−ニトロベンジｙ基の
場合社光照射による除去、ｐ−メトキシベンジ／Ｌ’基
の場合は電解還元による除去を行なうことができる。反
応は溶媒の存在下で行なわれる。使用される溶媒として
は、例えば、メタノ−μ、エタノーμ等のアルコール類
、例えばテトフヒドロフフン、ジオキサン等のエーテ／
！／頬、例ｉｕｕｐｍ、プロピオン酸等の低級（炭素数
２から７）脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。

反応温度は通常は０〜４０℃付近である。度応待間は通
常は５分間ないし１２時間程度であ石。

化合物ＣＩ）またはその墳におけるアミノ基の保護基が
、たとえば、ｐ−ニトロベンジ〃オキＶカ〃ポニμ基、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ＝ＮａＬ　ｐ−メトキ
ンベンジ〃オキＶカ〃ボニｙ基、ベンジルオキシカルボ
ニル基などである場合には、前記カルボキシル基の保護
基除去反応と同様にして除去される。

まえ、水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリμ等のトリ低級（炭素数１から６）アμキμシリ〃
基が用いられる場合には、例えば、フッ化テトップチ〜
アンモニウムあるいは、フッ化カリウム等のフッ素イオ
ンと処理することにより除去される。使用される溶媒と
してはテトフヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
が好適である。反応は室温附近で１０から１８時間程度
で完結する。

このようにして得られる化合物ＣＩ）またはその塩は自
体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、＆
出、再結晶、クロマトグフフイーなどによシ単離精製す
ることができる。

原料化合物ＣＩ［）は、自体公知の手段により製造され
る（例えば、特開昭４９−２８９記載の方法）。さらに
化合物〔貝〕は、例えば次の図式に示される方法によっ
て製造するととができる。

〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義を示す〕。

上記図式中の反応の第１段階における、原料化合物のク
ロロホーメート〔ｘ〕は、自体公知ノ方法で製造される
（例えば、特開昭５７−９７４４に記載の方法）。さら
に化合物（Ｘ）は一般式、ＲＩＣＨＯ（式中の記号社前
記と同意義）で表わされるアルデヒド類とホスゲンとを
触媒の存在下に反応させること（ホスゲン化反応）によ
り製造される。ここで用いられる触媒としては、例えば
Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、ｍｌ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等の芳
香族モノアジン類、ＤＭＦ’等の置換アミド類、テトヲ
プチル尿素、テトフメチ〜尿素。

テトフプチルチオ尿素、テトフメチμチオ尿素等のテト
ラ低級アルキＡ／（炭素数１〜４）尿素またはチオ尿素
、トリオクチルホスフィン等の脂肪族第三ホスフィン類
、１１ＭＰＡ等の置換ホスホフミド類等が用いられる。

原料化合物のアルデヒド類はホスゲンに対してほぼ等七
ル程度用いる。触媒の量は原料のアルデヒド類に対して
０．０１〜０．１倍電ｐ量使用することができる。

このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒中で行な
われる。適当な溶媒として杜、四塩化脚素、クロロホμ
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン
、ベンゼン等の芳香Ｎ次代水素類、ヘキサン等の脂肪族
炭化水素類等が用いられる。

このホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行なわれるが
、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、大気圧よ）や＼
高い圧力下で反応を行うこともできる。

反応温度は融媒の種類や使用量によっても異なるが、通
常−４０から１００℃程度である。反応時間は、３０分
から５時間程度でらる。

このホスゲン化反応終了後、生成する化合物（Ｘ）は、
大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留等によって単離精
製することができる。

一般式（ＩＩＩ）においてＸがヨウ素を示す化合物、即
ちヨードアルキルカーボネートは、化合物（Ｘ、）と化
合物（ＸＩ）とを塩基存在下に反応させ（第１段階の反
応）、得られる化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させ
る（１８２段階の反応）ことによ〕製造される。

反応の第１段階において、原料の化合物（Ｘ）は化合物
〔夏〕に対してほぼ等七〃程度用いる。

本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
、例えばジクロロメタン、クロロホμム。

ジエチルエーテル、酢酸エチ〜等の反応に不活性な溶媒
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えば
、ピリジン、ｆｉ／チジン、トリエチμアミン、ジイソ
プロピ〃エチ〜アミン等の有機五Ｒアミンがあげられる
。用いる塩基の量は化合物ＣＸ）とほぼ等モル程度であ
る。反応は−８０から４０℃で進行する。反応時間は反
応温度によっても異なるが通常３０分から数日間程度で
ある。

得られるクロシアμキルカーボネートをａつ化ナトリウ
ムと反応させるととにより、ヨードア〃キμカーボネー
トが得られる（第２段階の反応）。

第２段階の反応におｈて、用いられるヨウ化ナトリウム
の量はクロリアμキ〃カーボネートと等電μから１０倍
七〃程度でよい。この第２段階の反応はアセトン、アセ
トニトリ／ｌ’、　ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯ等の汎用溶媒
の存在下に行なわれる。

反応温度は、約室温（約１５〜２０℃）から７０℃で進
行する。反応時間は、通常１５分から２４時間程度であ
る。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出Ｉ
Ｆｆｌ性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。

発明の作用及び効果 冬の化合物（ＩＩ）は、アンチマイクロバイアμ・エー
ジェント・アンド・ケモテフビー（Ａｎｔｉ−ｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅ＋ｎｏｔｈｅ
ｒａｐｙ　）第１４巻　５５７−５６８頁（１９７８年
）Ｋ記載されているように優れた抗菌活性を有している
。即ち化合物（Ｉｆ）は、グフム陽性菌たとえばスタフ
ィロコッカス・アウレウス（８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕａａｕｒｅｕｓ　）、グラム陰性菌たとえばエシェリ
ヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｏｈｉａ　ａｏｌｉ　）　
、クレープジーフ瞼＝　ニー　（＝ア１（Ｋｌｅｂａｉ
ｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ　）、プロテウス・プ
μガリス（Ｐｒｏｔａｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、デミ
テラ、ｚ・ミフビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉ
ｌｉｓ）、プロプウス・モルガニイ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　
ｍｏｒｇａｎｉｉ　）などの菌にすぐれた抗菌活性を示
す。

化合物（Ｉ）またはその塩は経口投与によシ体内で生じ
た化合物（Ｉｆ）の高い血中濃度が得られるので、人訃
よび哺乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例え
ば細菌起炎性の呼吸器感染症および***症の治療に
有効である。

本発明の化合物ＣＩ）またはその塩社、毒性が低（（Ｌ
Ｄ５Ｑ：１以上／に４．マウス（経口））、経口投与が
可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦形剤（例
えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸力〃シ
ク五等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、
力μボキシメチルセ〃ロース、ヒドロキシデ豐ヒルセ！
ロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば力〃
ボキシメチ〃力〃シウム、りｙり等）と混合して、常法
によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤とする
ことができる。又化合物ＣＩ）またはその樵に対して約
１から５倍七μの固体有機酸（例えばクエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、アスコμピン酸、マンデル酸等
）を配合し、常法により顆粒を製造することができる。

この顆粒は公知方法によシカデセ〃剤９錠剤等にするこ
とができる。

投与量は成人１人に対して化合物ＣＩ）また呟その塩を
１日量α３から５ｇ、よシ好ましくは０．５から３ｆを
３から４回に分けて与えることができる。

参考例及び実施例 以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するがこれらによって本発明が何ら限定されるものでは
ない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

８：シンブレラ）、ｂ：幅広い、ｄ：ダプレッ）　、　
ｄ、ｄ　：ダプ〃ダブレット、ｔニトリプレットＩｑ：
クアルテット、　ｓｅｐ　：セデテット、ＡＢｑ：ＡＢ
型のクア〃チット、ｍ：マルチプレット。

ＴＭ８：テトツメチ〃シツン ＷＭＲ（核磁気共鳴スペクト〃）は特記しない場合、バ
リアｙ（Ｖａｒｉａｎ　）ＸＬ−１０ＯＡ　＋１００　
ＭＨｚを用いて測定した。

参考例１ シクロヘキＶμクロロメチ！　クロロホーメート シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（Ｑ−ｃａｏ　）
２８ｆとピリジン１９８ｆの四塩化炭素５０ｇ／溶液全
溶液に冷却し、ホスゲンガス３０１Ｆを１時間で通ずる
。ついで反応混合物を３４〜４０℃に加熱し、同温度で
１時間攪拌する。窒素ガスを通じて残留するホスゲンを
除去し、ろ過後ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を
減圧蒸留に付し、沸点９０〜９３℃／１０ｗＨｇの留分
を集めると表記化合物２５ｇが得られる。

ＩＲ（液膜）Ｉ！ｌＩ−”：　１７８０，１４５５．１
３１０゜１２４０．１１５０．１１２０ Ｍ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３，６０ＭＨ２）δ：　０．８〜
３．０（口［１，ｍ）、　６．１２（１Ｂ　、　ｔｌ　
、　Ｊ−５Ｈｚ　）参考例２ シクロヘキシルクロロメチル　シクロヘキシルカーボネ
ート シクロヘキサノ−／Ｉ’１１９ｆ、ピリジン１，７３９
、塩化メチレン７０ｓｌを一７８℃に冷却し、攪拌下、
これにシクロヘキＳ／Ａ／クロロメチ〃　りｐロホーメ
ー）４．６３すを１０分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で１６時間攪拌した後、飽和食塩水１００ｇ／
で３回洗浄する。

ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると、無色油状物として表記化合物５．４１９（収率
９０％）が得られる。

工Ｒ（液１１！りα　、１７６０．１４５５，１３８０
゜１３６０．１３３５，１３１０．１２５０）Ｊ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣ１３，６０ＭＨｆｆｉ）δ：α８−４５（２
１Ｌ１１１）、４．６５（１１１，ｂ）、６．１０（１
１１，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）元素分析値：Ｃ１４Ｈ２３Ｃ１
０３として計算Ｗ１ｅ４：　Ｃ６１，１９ｉ　Ｈ８，４
４実測値Ｎ：　Ｃ６１，１６逼Ｈ＆３１ 参考例３〜６ 参考例２と同様にして得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表１に示す。

表１ 一般式 ％式％） 実施例１ （ａ）　シクロヘキシ／ｌ／ヨードメチル　シクロヘキ
シルカーボネートの製造 シクロヘキシＡ／Ｐクロロメチル　シクロヘキシルカー
ボネート５．４１ｇ、ヨウ化ナトリウム１２ｆを、アセ
トニトリ／’５０ｍ中で６０℃で６０分間かきまぜた後
、減圧濃縮し、得られる捜査を工−テ／’１００ｇ１！
、水１００ｇ？で分配する。エーテル層を分取し、５％
チオ硫酸ナトリウム５０　ｍｌ　＋飽和食塩水１００ｍ
１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧留去すると、表記化合物が、油状物として
得られる。

（ｂ）　シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−（シ
クロヘキシ／Ｌ／）メチ／Ｌ’７β−（２−（２−アミ
ノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３
−（（（１−（２−ジメチμアミノエチ／ｌ／−１Ｈ−
テトヲゾー１ｖ−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−
エム−４−カルボキシレート・２塩酸填の製造 ７β−（２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４−イＡ／
）アセトアミド）−３−（（（１−（２−ジメチμアミ
ノエチ／Ｌ／）−１Ｈ〜テトラゾ＝Ｉｖ−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフー３−エム−４−力ｙポン酸カリウム
塩１．２ｔをジメチμホρムアミド８ｄに溶解し、水冷
攪拌下、この溶液に上記（−で得られるシクロヘキシｆ
ｉ／ｇ−ドメチμ　シクロヘキシルカーボネートのジメ
チμホμムアミド溶液１０−を一度に加え、５分間はげ
しくかきまぜる。

ついで、２Ｎ塩化水素−エーテル溶液２０１ｄを添加し
、５分間攪拌した後エーテ１Ｖ１５０ｄを加えかきまぜ
、上層を傾斜法によシ除去する（本操作を２度行う。）
。得られる餅状物をｏ、ｉｎ塩酸２０＊ｅに溶解した後
、ダイヤイオンＭＣＩ［Ｆ］ゲ〃ＣＨＰ２０Ｐ（１５０
〜３００μ、三費化成工業１１＋１１）を用いるカヲム
クｐマトグヲフイに付し、１０％アセトニトリ／Ｌ／１
０．ＯｔＷ塩酸、ついで４０％アセトニトリ／ｌ’１０
．０１１１ｒ塩酸で溶出し、目的化合物を含む溶出画分
を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥すると、無色粉末として
、表記化合物０．２ｇが得られる。

元素分析値：　０３２Ｆ１４５Ｍ９０７８３−２ＨＣ１
−２−５Ｈ２，０計算（１１Ｈ：　Ｃ４３，５８ｉ　Ｈ
５，９４ｉ　Ｎ　１４．２９実測値ｆＡ：　Ｃ４３，４
９ｉ　Ｈ５，６３；　Ｎ　１４．４０ＩＲ（液膜）傭−
”ｉ　１７Ｂ０．１７６０．１６６０゜１６２０．１５
４０．１４５０．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｃ１
６）δ；　０．８〜ｚｚ（２ｔａ、ｍ）。

２．８３（６Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、３．６
５（２Ｈ。

ｔ　、　！−６１１１ｇ　）　、　３．７２と３．９４
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、４．２４と４．５０
．４．３０（２１？、各ＡＢｑとｂｓ）、４．７８（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、４．０〜５．０（ＩＬｂ）、＆
１３．５．１６（ｉｌｌ、各ｄ、Ｊ−５Ｔｆｚ）、５．
７３．５．７７（ＩＬ各ｄ、ｄ、Ｊ−５とＱＦ！ｚ）。

６．５７，６．６３（１Ｂ、各＋１．Ｊ−５）ＩＺ）、
６．６６（ｌｌ’１、ｓ）、９．２１．９．２４（１Ｂ
、各ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）実施例２〜５ 実施例１と同様圧して得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表２に示す。

表２ 一般式 実施例６ 実施例１で得られるシクロヘキシ〜オキシカμボニルオ
キシ−（シクロヘキシＩｖ）メチ／Ｉ／７β−（２−（
２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イμ）アセトアミド）−
３−（（Ｃ１−（２−ジメチルアミノエチル−１Ｈ−テ
トフゾー／ｌ／−５−イμ〕チオ〕メチル〕セフー３−
エム−４−カμボキシレート・２塩酸塩４１９．５９（
非エステル体として２５（１）とハイドロキシプロピル
セルロース７０．５ｆ、カルボキシメチルセルロース７
０．５９を均一に混合する。この混合物を常法に従い１
カブ七μ当り２８０．２１ｙ（非エステル体として１２
５ＩＦ）充填する。

実施例７ 実施例１で得られるシクロヘキシルオキシカ〜ボニ〃オ
キシ−（Ｖクロヘキシ／Ｉ／）メチ／Ｉ／７β−（２−
（２−１ミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル）アセトアミド
）−３−（Ｃ（１−（２−ジメチ〜アミノエチ／Ｌ’−
ＩＨ−テトヲゾ−Ａ／−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ
ー３−エム−４−カ〜ボキシレ−ト・２塩酸塩４１９．
５ｆ（非エステμ体として２５（１）とデンプン７０　
ｆ　、　／Ｎイドロキシプロピｐセルロース６ｇを均一
に混合する。この混合物を常法に従い１錠当り　２４７
．８ダ（非エステ〜体として１２５４）で打錠する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１はシクロアルキル基、Ｒ２は置換されてい
   てもよい直鎖−分校状もしくは環状アμキｐ基を示す〕
   で表わされる化合物また杜その塩。