CH585756A5 - Substd 7-amino ceph-3-em 4-carboxylic acids - by elimination from the 3-hydroxy or 3-acyloxy cepham analogues - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäu-    reverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe   R1A    darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder   RXa    und Rlb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, oder 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, und die Verwendung erhaltener Verbindungen, worin   R1A,    oder R1b, eine Acylgruppe bedeutet, zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, worin Rla und Rlb für Wasserstoff stehen.



   Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl; insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe.



  Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl.



  Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.



   Eine durch die Reste R1a und R1b zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in   a-Stellung    vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden,   a-Aminoessigsäure,    worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl; wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, darstellen.



   Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-R2A    ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.



   Die Gruppe R2A kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der   -C(=O > Gruppierung    eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.



   Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.



   Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt
Eine mit einer -C(=O > Gruppierung eine Carbamoyl.



  gruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.

  B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.



   In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel   -C(=O)-R2A    kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.



   Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. 

  B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.

  Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carba  moylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls   O-mono-    oder   O,O-disubstituiertes    Phosphono, worin Substituenten z.

  B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.



  Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, dioder pulysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.



   Ein cycloaliphatischer oder   cycloaliphatisch-aliphatischer    Rest, inklusive der cycloaliphatische oder   cycloaliphatisch-ali-    phatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cy   cloaliphatisch-aliphatischer    Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.



  mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6   Ringkohlenstoffatome    enthält, während Cycloalkenyl z. B.



  bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cy   cloaliphatisch-aliphatischen    Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono, di- oder polysubstituiert sein können.



   Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hete   rocyclisch-aliphatischen    Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische, aza-, thia-,   oxa-,    thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder   ss-Stel-    lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.

  B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.



   Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.



  Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylen amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.



   Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist   z    B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

 

   Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder   tert-Butyl,    sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder   3-Methallyl    oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.



   Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Athenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie  3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl   3-aza-1,5-pentylen,    z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.



   Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl,   1,    2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl; Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl,   -1,1-,    -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1; 2- oder   3-Cyclopentenyl;    1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1; 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl,   -1,1-,    -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B.

  Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.



   Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.



     4-Biphenylyl    darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.



   Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B.   2,    3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder   4-Chinolinyl,    Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-,   thiaza;    thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.

  B.   1,2,4-Triazol-3-yl,    Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder   1,2,4-    oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiazaoder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl.   Heterocyclisch-aliphatische    Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.

  Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy,   sek-Butyloxy,    tert-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor; 2-Bromoder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy, oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder   4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy,    oder Heterocyclyloxy oder Heterocycloniederalkoxy z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.



   Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder   t,3,4-Thiadiazo-    lylthio, z. B.   1 ,2,4-Thiadiazol-3-ylthio    oder   1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-    thio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Athoxycarbonyloxy oder   tert-Butyloxycarbonyloxy,    2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycar bonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.



   Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Athoxy carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder   tert-Pentyloxycarbonyl.   



   N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.



   N-Methylcarbamoyl,   N-Athylcarbamoyl,    N,N-Dimethylcarba moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.



   Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.



  Piperazino oder   GMethylpiperazino.    Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino; wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder   tert.-Butyloxycar-    bonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz; wie Alkalimetall; z. B. Natrium; oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.



   Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder   Propionyl.   



   O-Niederalkyl-phosphono ist z. B.   O-Methyl-    oder   O-Athyl-    phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono z. B. O,O-Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkylphosphono z. B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-Ophenyl-phosphono z. B.   O-Benzyl-O-methyl-phosphono.   



   Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder   a4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbo-    nyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B.



  eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B.

 

  2-Thenyloxycarbonyl.



   2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B.



  2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder   2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydra-    zino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.



   Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer   6ss-Amino-penam-3-    carbonsäure- oder   7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbin-    dung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.  



   Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer   6ss-Amino-penam-3-    carbonsäure- oder   7ss-Amino-3-ce-    phem4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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 worin n für 0 steht und   Rl    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

   und jeder der Reste   R11    und   Grill    Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht,   R1    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy   cloaliphatisch-aliphatischen,    aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,   Ril    eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

  B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls   O-mono-    oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azdiogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und   Rill    für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste   Rl    und   Rll    eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und   Grill    Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische,   cycloaliphatisch-aliphati-    schen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und   Rll    und   Grill    zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen,   Ril    einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und   Grill    Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy   cloaliphatischaliphatischen,    aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.



  Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B.



  Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B.

  Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-,   lrImidazolyl-    oder   1-Tetrazolylgruppe,    eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine   Niederalkylthio-,    z. B. n-Butylthio; oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.

  B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte   Phenylthio-,    2-Imidazolylthio-,   1,2,4-Triazol-3-ylthio-,    1,3,4-Triazol-2-ylthio-,   1 ,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-,    wie   5-Methyl- 1 ,2,4-thia-    diazol-3-ylthio-,   t,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-,    wie   5-Methyl-1,3,4-    thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B.



  durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl; z. B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und   Ril    und   Rlll    für Wasserstoff, oder n für 1,   Rl    für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe,   Rll    für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonyl amino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B.   tert.-      Butyloxycarbonylamino    oder   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-    amino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z. 

  B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B.



  Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyan gruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell ab gewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen niederalkoxycarbonyloxy, z. B.   tert-Butyloxycarbonyloxy    oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl  oder   O,O-Diniederalkyl-phosphonogruppe,    z. B. O-Methyl-phosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und Rill für Wasserstoff, oder n für 1,   Rt    und   Ril    je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B.

  Methoxycarbonyl, und   Grill    für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe   Rt,      R11    und   Rill    für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.



   Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-caclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.



  beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie   2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl,    2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl,   tert-Butyloxycarbonyl,    Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyloder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Athoxy-naphthoyl,

   Benzyloxycarbonyl,   Hexahydrobenzyloxyearbonyl,    5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,   342-ChlorphenylS5-methyl4-isoxazolylcarbo-    nyl-,   3(2,6-Dichlorphenyl > 5-methyl4-isoxazolylcarbonyl,    2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl,   2-Pentenoyl    Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxylvaleryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.

  B. in Salz, wie   Natriumsalz;    oder in Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyloder Äthyl; oder Arylniederalkyl; z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Athoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z. B.



  wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl,   Phenylthiacetyi,    Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl,   a-Hydroxy-phenylace-    tyl, a-Methoxy-phenylacetyl,   a-Athoxy-phenylacetyl,    a-Metho   xy-3,4-dichlor-phenylacetyl,    a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl,   4Hydroxyphenylglycyl,    3-Chlor4-hydroxyphenylglycyl oder 3,5-Dichlor4hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydroxy-phenylacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z.

  B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder   a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl    oder a-O,O-Dimethylphosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B.



  wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl,   3-(3-CyanphenylSpropionyl,      4-(3-Methoxyphenyl > butyryl,    2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl,   aEarboxy-2-thienylacetyl    oder   a-Carboxy-3-thie-    nylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl,   1-Imidazolylacetyl,   
1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl,   1 ,2,4-Tria-    zol-3-ylthioacetyl,   1 ,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl,      5-Methyl-1,2,4-    thiadiaxol-3-ylthioacetyl,   5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthioace    tyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.



   Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in a-Stellung mehrfach verzweigter oder durch   Acylcarbonyli    insbesondere Benzoylreste, oder in   B-Stellung    durch Halogenatome substituierter Nieder   alkoxycarbonylrest,    z. B.   tert-Butyloxycarbonyl,    tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder einen in letzteren überführbaren Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B.



  Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder   a4Bipheny-      lyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl,    oder   Furylniederalkoxycarbo-    nyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfury   loxycarbonyl.   



   Eine durch die beiden Reste   R1A    und   Rtb    gebildete Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.



   Ein weiterer, durch die Gruppen   R1A    und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-0xo-3aza-1,4-butylenrest, z. B.   4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-    butylen.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O > Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der   -C(=O > Gruppierung    eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.

 

   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der   -C(=O > Gruppierung    eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach  sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.



   Die Gruppe   R2A    kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der   -C(=O > Gruppierung    eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedin gungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Aryl rest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substitu enten insbesondere Niederalkoxy, z. B.

  Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in   3-,    4- und/oder   5-Stel-    lung stehen),   und/oder    vor allem Nitro (beim bevorzugten
Phenylrest vorzugsweise in   2-Stellung).    Solche Reste sind in erster Linie 3- oder   4-Methoxybenzyloxy,      3,5-Dimethoxy-ben-    zyloxy,   2-Nitrobenzyloxy    oder   4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-    oxy.



   Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der   -C(=O)-Gruppierung    eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.

  Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine,   Elektronen-abgebende    Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein   Ring-    glied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die   a-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.



   Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B.   tert.-Butyloxy,      tert.-Pentyloxy,    Diphenylmethoxy,   4,4Dimethoxy-diphenylmethoxy    oder   2-(4Biphenylyl)-2-propy-    loxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B.   4-Methoxybenzyloxy    oder   3,4-Dimethoxy-benzy-    loxy, bzw. 2-Furyloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.

  Adamantyl, wie   l-Adamantyl,    und ein obgenannter oxaoder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die   a-Stellung    zum Sauerstoff- oder Schwefela- tom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl,   2-Tetrahydropropyranyl    oder   2,3-Dihydro-2-pyranyl    oder entsprechende Schwefelanaloge.



   Der Rest   R2A    kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie   Nitrophenyloxy,    z. B. 4-Nitrophenyloxy oder   2,4-Dinitrophenyloxy,    Nitrophenylniederalkoxy, z. B.   4-Nitro-    benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B.   2,4,6-Trichlorpheny-    loxy oder   2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy,    ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.



   Die Gruppe   R2A    kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.



  gegebenenfalls substituiertes   a-Phenylniederalkoxy,    wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder   4-Nitrobenzyloxy.   



   Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie   Niederalkanoyloxymet-    hoxy, z. B.   Acetyloxymethyloxy    oder Pivaloylmethoxy, darstellen.



   Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe   R2A    enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl; Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B.



     Tri-n-butylstannyloxy,    dar.



   Ein zusammen mit einer   -C(=O)-Gruppierung    eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid- gruppe bildender Acyloxyrest   R2A    enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder   Koh    lensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B.



  Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.   Äthoxycarbo-    nyloxy.



   Ein, zusammen mit einer   -C(=O)-Gruppierung    eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest   R2A    ist   z.    B. Amino,   Niederalkylamino    oder Diniederalkylamino, wie Methylamino,   Äthylamino,    Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.



  Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.



  Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino,   2-Niederalkylhydra-    zino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.



   Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und   Erdalkalimetall-,    z. B. Natrium-, Kalium; Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische,   cycloaliphatischaliphatische    und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.

  B.   2-Hydroxyäthylamin,    Bis-(2-hydroxyät   hylpamin    oder   Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin,    basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B.   4-Aminobenzoesäure-2-    diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B.   1-Äthyl-pipe-    ridin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B.   N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,    ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

 

  Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I z. B., worin Rla für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder   7ss-Amino-3-ce-      phem4carbonsäureverbindungen    vorkommenden Acylrest Ac und Rlb für Wasserstoff stehen, und   R2    Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppe   -C(=OS    eine  unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2A bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z.

  B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.



   1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin   Rta,      Rlb    und R2 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel 1, worin die Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen oder Rla eine von den obgenannten Acylresten verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und   Rob    für Wasserstoff steht, oder   RIA    und   Rtb    zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R2 für Wasserstoff steht, oder Rla und Rlb die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R2 für einen, zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2A darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.

  B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.



   Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, worin   Rta    Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder   78-Amino-3-cephem4-    carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, Rlb für Wasserstoff steht, und R2 für Hydroxy, gegebenenfalls, z. B.



  durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B.



  Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder   tert-Pentyloxy,    gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B.   Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy,    Phenacyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B.



  2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy,   4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy    oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Triniedeialkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niedeialkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B.

  Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyloder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, sowie die 1-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In erster Linie steht in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel 1, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, Rla für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder   7ss-Amino-3-ce-    phem4carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyl oxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.

  B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von   6ss-Amino-penam-3-carbonsäure-    oder   7ss-Amino-3-cephem4carbonsäureverbindungen    vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy, 3-Chlor4-hydroxyoder   3,5-Dichlor4-hydroxy-phenyl,    gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.

  B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder   N'-Trichlor-    methylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B.   Guanidinocarbonyl,    oder einen, vorzugsweise leicht, z.

  B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl,   2-Chloräthoxycarbony1,    2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl,   tert-Butyloxycarbonyl    oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der   78-Aminogruppe    durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl gegebenenfalls mit, z.

  B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in   Salz-,    wie Natriumsalzform, oder in   Ester-,    wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.

  B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe),   a-Phosphonoi    a-O-Methylphosphono- oder   a-O,O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl,    oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,   2-Chloräthoxyearbonyl,    2-Bromäthoxycerbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl,   tert.-Butyloxycarbonyl    oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. 

  B. für einen Acylrest der Formel A, und R1b für Wasserstoff, und R2A stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Nieder  alkoxy, z. B.   tert Butyloxy,    ferner Methoxy oder Athoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy   4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy    oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B.



  Acetyloxy, dar.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, worin Rlb Wasserstoff bedeutet, Rla Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
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 worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder   eHy-    droxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor4-hydroxyphenyl- oder   3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl,    wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.



     tert-Butyloxycarbonyl    oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B.



  verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.



  Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder   O-Niederalkylphosphono    oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie L)ichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.

  Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.



  tert.-Butyloxy,   2-Halogen-niederalkoxy,    z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy steht, ferner die entsprechenden 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel I oder 1-Oxyden davon steht Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes   Niederalkoxycarbonvl-    amino, wie   tert.-Butyloxycarbonylamino,    oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B.   2,2,2-Trichloräthoxycarbonyla-    mino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.

  B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphono, z. B.



  O-Methylphosphono oder O,O-Dimethyl-phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen,   R1b    stellt Wasserstoff dar, und R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalko   xy, wie    Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.

  B, Diphenylmethoxy oder   4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy.   



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I erhalten, indem man in einer Cephamverbindung der Formel
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 worin   Ro    eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-Oxyd davon die Elemente der Verbindung der Formel   Ro-H    (III) abspaltet, und, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel II weist die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.



   In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann   Rta    für Wasserstoff stehen, bedeutet aber vorzugsweise eine Aminoschutzgruppe R1A und insbesondere eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können.

  Die Gruppe   Rtb    ist in erster Linie Wasserstoff, während R2 Hydroxy oder eine, mit der -C(=O > Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer geschützten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O}R2A    in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können.



  Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls  substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder   4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy,    sowie eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B.



  Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy. Die Carboxygruppe in   4-Stellung    und/oder die Aminoschutzgruppe in   i¯Stellung    können auch durch organische Silyl- oder Stannylreste, wie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, geschützt sein.



   Die Gruppe   Ro    in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann freies Hydroxy sein, steht aber vorzugsweise für verestertes Hydroxy. Eine veresterte Hydroxygruppe   Ro    kann durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine starke Mineralsäure, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, inklusive Ameisensäure, wie eine entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Säure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat verestert sein. So stellt   Ro    z. B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Niederalkylsulfonyloxy, z. B.

  Methylsulfonyloxy oder Athylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, z B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Arylcarbonyloxy, z. B. Benzoyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, dar.



   Die Abspaltung der Elemente einer Verbindung der Formel   Ro-H    (III), d. h. von Wasser oder einer Säure, wird vorzugsweise durch Behandeln mit geeigneten Wasser- oder Säure-abspaltenden Mitteln durchgeführt. Wasser wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren wasserabspaltenden Mittels, z. B. einer Säure, vorzugsweise einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie einer Halogen-niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, eines geeigneten Säurederivats, wie Anhydrids oder insbesondere eines Halogenids, wie Chlorids, in erster Linie einer anorganischen, z. B. Phosphor- oder Schwefel-haltigen, Säure, z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, wobei man ein solches Derivat üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer tertiären organischen Base, z. B.

  Pyridin, verwendet, oder eines geeigneten sauren Ionenaustauschers, wie eines Ionenaustauschers auf der Sulfonsäure-Basis, z. B. eines sulfonierten Polystyrolionenaustauschers, abgespalten. Ferner kann man auch dehydratisierende Carbodiimidverbindungen, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder dehydratisierende, über Stickstoffatome disubstituierte Carbonylverbindungen, z. B. Carbodiimidazol, verwenden. Dabei verwendet man diese Mittel üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol oder Toluol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man geeignete saure Mittel, wie Trifluoressigsäure gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwenden kann.

  Wenn notwendig, verwendet man zusätzlich ein wasser-absorbierendes Mittel oder einen Wasserabscheider und arbeitet unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer   Inertgas-,    z. B. Stickstoffatmosphäre.



   Vorzugsweise bedeutet   Ro    in einem Ausgangsmaterial der Formel II eine veresterte Hydroxygruppe und man spaltet erfindungsgemäss eine Säure der Formel III ab. Üblicherweise verwendet man zu diesem Zweck basische Säure-abspaltende und/oder -neutralisierende Mittel, wie z. B. anorganische Basen, wie verdünnte Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wobei man neben Wasser auch organische Lösungsmittel, wie geeignete Ketone, z. B. Aceton, oder Äther, z. B. Dioxan, oder wässrige Gemische davon verwenden und bei einem pH-Wert von höchstens etwa 9, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer   Inertgas-,    z. B. Stickstoffatmosphäre arbeiten kann.

  Vorzugsweise verwendet man als Säure-abspaltende Mittel tert.-Amine, insbesondere gute Protonenakzeptoren, die den Lactamring nicht angreifen, in erster Linie   tertali-    phatische oder   tert-cycloaliphatische    Mono- und Diamine, wie Triniederalkylamine, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder bicyclische Diazaverbindungen mit einer Amidin-artigen Anordnung der Ringstickstoffatome, z. B.   1,5-Diazabicyclo:4,3,0non-5-en    oder 1,5-Diazabicy   clo[5,4,0ndec-5-en.    Ferner kann man basische Ionenaustauscher, z. B. auf der Ammoniumhydroxyd-Basis, ebenfalls als Säure-abspaltende Mittel einsetzen. Gewisse veresterte Hydroxygruppen   R0,    insbesondere Sulfonyloxy, z. B.

  Methylsulfonyloxygruppen lassen sich in Form einer Säure der Formel   R0-H    auch durch Adsorption, z.B. an Silikagel,   Aiuminium-    oxyd, usw., und Elution (Chromatographie), aus Verbindungen der Formel II abspalten.



   Die oben beschriebenen Säureabspaltungen werden in Abwesenheit, üblicherweise aber in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Charakters, wie Methylenchlorid, eines Niederalkanons, z. B. Aceton, oder   Athers,    z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre vorgenommen.



   Üblicherweise erhält man erfindungsgemäss die 3-Cephem-Verbindungen der Formel I bzw. ihre   1-Oxyde;    doch können Gemische der 3-Cephem- mit den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
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 entstehen, in welchen die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration aufweist. Die 2-Cephemverbindungen der Formel IV können aus einem Gemisch mit den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I z. B. durch Adsorption (z. B. Chromatographie, wie   Säulen    Papier- oder Dünnschichtchromatographie) und Elution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung (z. B. Gegenstromverteilung), usw. abgetrennt, und wenn erwünscht, zu den 3-Cephemverbindungen isomerisiert werden.

 

   So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IV isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.



   Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine,  ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z.   B.    solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z. B.   N,N-Dimethyl-    anilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder   N,N-Diisopropyl-N-äthyk    amin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methyl-piperidin, oder   N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine,    z. B.



  N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.



   Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäurenhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.



  Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30   "C    bis etwa +100   "C,    in einer   Inertgas-,    z. B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.



   Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.



   Die Isomerisierung von 2-Cephemverbindungen der Formel IV kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.



   Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in
1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjodund Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entspre chende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zuge setzt oder durch Verwendung von wenigstens einem   Aquiva-    lent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebil det werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen  Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essig säure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäu ren sind z. B.

  Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressig säure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoe säure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.



   Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von
Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5   durch-    geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.



   1-2    /e    und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.



   Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10    /0    bis etwa 20    /0,    wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur   1 0fachen    Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.

  B. bei Temperaturen von etwa -50   "C    bis etwa +100   "C,    vorzugsweise von etwa -10   "C    bis etwa +40   "C    durchgeführt.



   In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rla, R1b und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen   Rla,    Rlb und/oder R2 innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren   o-    und   ss-1-Oxyden    kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.



   Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.



  Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle- oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art z. B.



  als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z. B. mit   Äthylendiamintetraessig    säure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B.

  Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B. 

  Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.

  B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di  oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride   oder -bromide,    worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniminiumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.



   Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäuren-Eigenschaften aufweisen, d. h.



  die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.

  Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphdroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton,   1,4-Butansulton    oder 1,3-Hexansulton.



   Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B.

  Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20   "C    bis etwa 100   "C,    wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.



   Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I und ihre 1-Oxyde können ineinander übergeführt werden.



  Dabei können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen, freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, ferner Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren, und freie Carboxy-, Sulfonyl- oder Phosphonogruppen z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren, geschützt werden.



   So können erhaltene 3-Cephemverbindungen der Formel I durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den oben beschriebenen, in 1-Oxyde der von 3-Cephemverbindungen der Formel I übergeführt werden. Erhaltene   oxyde    von 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den oben beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe R1A bzw.   Rlb,    insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie   tert-Butyloxy-    carbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-Verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

  Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe R1A oder   R1b,    worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acylaminogruppen oder silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygruppen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel,   b < a-cyan-a-phenyl-acetylamino)    -cepham4a-carbonsäure-di Umsetzen des entstandenen Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.



   Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalchlorid.



   Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines   N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins,    z. B.



     N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin    oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B.



  N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner   2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-a]pyrimidin    (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B.

 

  Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Überoder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa   1 facher    Menge oder dann in einem etwa bis   10fachen,    insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.



   Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel  wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50   "C    bis etwa   + 10      "C    durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75   OC,    arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.



   Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Al kohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufwei sende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen; Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50   "C    bis etwa 10   "C.   



   Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.



   Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.



   Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R1a    und Rlb Acylgruppen darstellen.



   In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste   R1a    und   R1b    Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.



   Gewisse Acylreste   R1A    einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der   5-Amino-5-carboxy-valerylrest,    worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere mit Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.

  N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitrooder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5 carboxy-valerylrest RIA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und   Rtb    vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.



   Eine   Triarylmethyl-,    wie die Tritylgruppe   RlA    kann z. B.



  durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.



   Ferner kann man z. B. in einer Verbindung der Formel I, worin Rla und   Rlb    Wasserstoff darstellen, die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B.



  durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.

  B. mit Halogenameisensäureniederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutyl estern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet.



   Eine Acylgruppe Ac kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und   Rjb    Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.



   Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche   N-(Halogen-niederalkanoyl >     bzw. N-(Halogencar   bonylfaminoverbindung    mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B.   2-Mercapto-t-methyl-imidazol,    oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z. 

  B. eine Verbindung der Formel I, worin Rla eine, vorzugsweise in   a-Stellung    substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und   R1b    Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin   R1A    und   Rtb    zusammen einen, in Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten   5-Oxo-1,3-    diaza-cyclopentylrest darstellt.



   In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acy  lierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B.   Amino-,      Hydroxy-,    Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z. B. in Form von Acylamino-, wie   2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino;    2-Bromäthoxycarbonylamino- oder   tert.-Butyloxycarbonylaminogruppen,    von Acyloxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxyl wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw.   O,O-disubstituierten    Phosphono; wie   O,O-Diniederalkylphosphonoi    z. B.

  O,O-Dimethylphosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer   2-Brom-    äthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.



   Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.



   In einer Verbindung der Formel   1, worin      R1a    und   R1b    für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basi   schen Mittels,    wie Pyridin, geschützt werden.



   Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-Diniederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten   N4Tri-niederalkyl-silylpamin,    (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073   530 > ,    oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederal   kylzinn > oxyd,    z. B.   Bis-(tri-n-butyl-zinn > oxyd,    einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B.

  Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/17107).



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel   1,    die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie z. B. Diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem   N,N'-disubstituierten    O- bzw.



  S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent, z. B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.

  B. mit Halogen   a meisensäure-niederalkylestern,    wie Chlorameisensäureäthyloder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B.   2-Chloräthoxyearbonyl    oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.



   Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall; z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine   gegebenenfalls    substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischten Anhydride mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall; z. B.

  Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.



   In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B.



  durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert bis etwa 9, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem   Chrom-II-salz,    z. B. 

  Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit  einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290   mll,    wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3; 4- und/oder 5-Stellung, z. B.



  durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290   mpL,    wenn die Arylmethylgruppe z. B.



  einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Ben   zylrest    bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, ge gebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxyl gruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salz säure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall; z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.



   Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.



   Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen   R1A,      R1b    und/oder R2, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder   O,O-disubstituierte    Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen   RlA,    Rlb und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B.



  Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel 1, worin z. B. die Aminoschutzgruppe   R1A    eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.

  B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.



   Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen, sowie von 1-Oxyden davon können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.

  B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektri schen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behan deln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.



   Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.



  durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI14.1     
 worin R2 vorzugsweise für Hydroxy aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z. B.

 

  durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B.



  durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie   N-Methyl-N,N'-di-cyclohexyl-carbodiimidiumjodid,    in eine Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- oder Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-Verbin  dung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z. B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink, in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.



  Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI15.1     
 wird oxydativ abgebaut und in einer so erhältlichen Cepham
3-on-Verbindung oder in einem Gemisch dieser Verbindung mit dem entsprechenden 1-Oxyd wird die Oxogruppe zur Hy droxygruppe reduziert und diese, wenn erwünscht, verestert; diese Reaktionen werden z. B. wie unten beschrieben   durch-    geführt In so erhältlichen Zwischenprodukten und Ausgangs stoffen können, wenn erwünscht oder notwendig, die Grup pen Rla und Rlb ineinander und R2A, sofern möglich, in eine
Gruppe R2 übergeführt werden.



   Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbin dungen der Formel V unter Ausbildung einer Oxogruppe in
3-Stellung des Ringgerüsts kann in verschiedenartiger Weise vorgenommen werden.



   Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Ver bindung der Formel V wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorge nommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwe senheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines
Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromati schen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines   Halogenniederalkans,    wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines
Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -90   "C    bis etwa +40   "C.   



   Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B.

  Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.



  Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkylphosphorigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres, vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.



   Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man verfahrensgemäss eine Cepham-3-on-Verbindung oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Cepham-3-on-Verbindung und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Cepham-3on-Verbindung oxydieren.



   Die Reduktion von Cepham-3-on-Verbindungen oder deren 1-Oxyden, sowie von Gemischen dieser Verbindungen kann unter Anwendung von geeigneten Ketoreduktionsmitteln vorgenommen werden. So kann man katalytisch aktivierten Wasserstoff verwenden, wobei man den Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysators anwendet, und z. B. Wasserstoff zusammen mit Platin oder Platinoxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure und gegebenenfalls unter Druck verwendet
Vorzugsweise reduziert man mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff, wobei man z. B. chemische Reduktionsmittel, in erster Linie aber komplexe Metallhydride verwenden kann.



  Chemische Reduktionsmittel sind z. B. reduzierende Metalle oder reduzierende Metallverbindungen, z. B. -legierungen, -amalgame oder -salze, wie Aluminiumamalgam, die man üblicherweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln anwendet, ein Amalgam, z. B. in Gegenwart eines wasserhaltigen inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Äthers. Komplexe Metallhydride sind vorzugsweise entsprechende Borhydride, wie Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ferner Zinkborhydrid, die man üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere von relativ polaren Lösungsmitteln, wie Al   Alkoholen,    z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Äthern, wie aliphatischen Äthern, z. B.

  Glycol- und Polyglycoläthern, wie Äthylenglycoldimethyläther oder Diäthylenglycoldimethyläther, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Lösungsmittelgemischen, insbesondere auch von wässrigen Lösungsmitteln anwendet, wobei man bei Temperaturen von etwa -20   "C    bis etwa +80   "C,    wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer   Inertgas-,    z. B. Stickstoffatmosphäre arbeitet.

 

   Die obige Reduktion einer Cepham-3-on-Verbindung oder eines 1-Oxyds oder eines Gemisches der beiden Verbindungen kann, je nachdem was für ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, zu einheitlichen Verbindungen oder Gemischen führen. Verwendet man z. B. ein Gemisch einer Ce   pham-3-on-Verbindung    und des entsprechenden 1-Oxyds, so kann man z. B. ebenfalls ein Gemisch einer 3-Hydroxy-cepham-Verbindung und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.



  Ein solches Gemisch kann man mit Hilfe der üblichen Trennmethoden, z. B. Adsorption (wie Chromatographie, z. B. Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) mit Hilfe eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Silikagel, Cellulose oder Alu  miniumoxyd, und Elution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, (z. B. Gegenstromverteilung), usw. in die Einzelkomponenten auftrennen. Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Cepham-3-ol-Verbindung und des entsprechenden 1-Oxyds entweder direkt zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zur Cepham-3-ol-Verbindung reduzieren; diese Oxydation bzw. Reduktion kann z. B. wie oben beschrieben durchgeführt werden.



   In so erhältlichen   Cepham3-ol-Verbindungen    oder in deren 1-Oxyden kann die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in eine veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden, wobei mindestens Rla in einer Cepham-3-ol-Verbindung von Wasserstoff verschieden sein muss, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So kann man z. B. eine durch eine Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel bilden, wobei man z. B. ent sprechende Halogen-Schwefel- oder Halogen-Phosphorver bindungen, wie Thionylhalogenide, z. B. Thionylchlorid, oder
Phosphortrihalogenide, z. B. Phosphortribromid, oder quater näre Halogenide, wie Carbodiimidium-halogenide, z. B.

  N-Met hyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, wenn notwendig, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenen falls halogenierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aro matischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, oder Äthern, z. B. Tetrahydrofuran, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre ver wendet.



   Durch organische Sulfonsäuren veresterte Hydroxygrup pen kann man vorzugsweise durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Sulfonsäurederivat, wie einem entsprechen den Halogenid, z. B. Chlorid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Säure-neutralisierenden basischen Mittels, z. B. einer an organischen oder organischen Base, z. B. in analoger Weise wie die Ester mit Carbonsäuren, bilden.



   Die Hydroxygruppe in den Cepham-3-ol-Verbindungen kann auch in eine durch eine organische Carbonsäure, fer ner durch ein Kohlensäurehalbderivat veresterte Hydroxy gruppe übergeführt werden. Dabei verwendet man die ent sprechende organische Carbonsäure oder ein reaktionsfähi ges Säurederivat davon, wie ein Halogenid, z. B. Fluorid oder Chlorid, ferner ein Pseudohalogenid, wie eine der Car bonsäure entsprechende Cyancarbonylverbindung, oder ein
Anhydrid (worunter auch ein inneres Anhydrid von einer Car bonsäure, d. h. Keten, oder der Carbamin- oder Thiocarbamin säure, d. h. ein Isocyanat, oder ein gemischtes Anhydrid, wie ein solches, das sich z.

  B. mit einem Halogenameisensäure niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylester oder -isobutyl ester, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lässt, zu verste hen ist), oder einen aktivierten Ester, wobei man, wenn not wendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmit teln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidver bindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylver bindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, oder heterocycli schen Basen, z. B. Pyridin, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmit tels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raum temperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.



   Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lö sungsmittel sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbeson dere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphati sche oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder
Toluol, wobei man geeignete Veresterungsreagentien, wie Es sigsäureanhydrid, auch als Verdünnungsmittel verwenden kann.



   In einer so erhältlichen gegebenenfalls O-veresterten Cepham-3-ol-Verbindung oder in einem 1-Oxyd davon kann die geschützte Carboxylgruppe der Formel   C(=O)R2A,    wenn erwünscht, in eine freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 übergeführt werden; ferner kann man R1A und R1b ineinander umwandeln. Diese Reaktionen können z. B. wie oben beschrieben durchgeführt werden.



   In der obigen Umwandlung von Verbindungen der Formel V in die Cepham-3-on- und weiter in die   Cepham-3-ol-Ver-    bindungen der O-Estern davon brauchen die Cepham-3-on Verbindungen oder auch die Cepham-3-ol-Verbindungen oder O-Ester davon nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach ihrer Herstellung auch direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.



   Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit  nieder  bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel 1:
Ein Gemisch von 0,150 g   3i-Acetyloxy-7ss-phenylacetylami-    no-   cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester    und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triäthylamin versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.



  Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 Silikagelplatten von 20 cm Länge, System:   ToluoVEssigsäureäthylester    3   1)    gereinigt. Man erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches Öl, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Produkt stellt den   7XB-Phenylacetyl-    amino-3-cephem4-carbonsäure -diphenylmethylester dar, F.



     161-163 ,      [a]D20    = +300 i 10 (c = 0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4   :1),    Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9   :1) und    Rf = 0,40 (System: ToluoVEssigsäureäthylester 4   :1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  Xmax =   258 m (E = 6100) und h,i,    = 240   mu      (±    = 5250) (in Methylenchlorid) und   Xmax    = 259   mll      (± = 6050) und kamin = 239 mu (± = 4950) (in 950/obigem wässri-    gem Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei   2.90,u,      5.57,u,      5.761l,      5.91u,      6.0911,      6.6611,    7.13 , 8.12 ,   8.631l,      9.07u,      10.43u    und   12.22u    (in Methylenchlorid) und   3.0111,      5.6011,      5.8211,      6.04,1,      6.08    (Schulter), 6.51  und 7.13 (in Mineralöl).



   In analoger Weise kann man durch Behandeln mit Triäthylamin aus dem   3i-Acetyloxy-7p-(D-a-      tert.-butyloxycarbonyl-    amino-a-phenyl-acetylamino) -cepham4a-carbonsäure-diphenyl-methylester den   7ssAD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-    phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester erhalten; diesen kann man wie folgt in die   7p-(D-a-phe-      nyl-glycylaminof3-cephem4-carbonsäure    umwandeln:
Eine Lösung von 19,50 g   7(3D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-    amino-   a-phenyl-acetylaminop3-cephem4-    carbonsäure-diphenylmethylester in einem Gemisch von 200 ml Trifluoressigsäure und 40 ml Anisol wird während 10 Minuten bei   20     stehengelassen. 

  Nach Zugabe von 200 ml absolutem Toluol wird das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 300 ml Diäthyläther digeriert und filtriert. Der farblose pulverige Niederschlag wird gründlich mit Diäthyläther gewaschen  und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; man erhält so das Salz der   7ss-(D-&alpha;-Phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbon-    säure mit Trifluoressigsäure.



   Das obige Produkt wird in 70 ml eines 6   :3: 1-Gemi-    sches von Methanol, Diäthyläther und Wasser gelöst und unter Kühlen auf   0     bis   5     mit einer 50%igen Lösung (v/v) von Triäthylamin im gleichen Lösungsmittelgemisch versetzt, bis ein pH-Wert von 4,5 erreicht wird. Die dabei resultierende Suspension wird nach 2 Stunden bei 0-5  filtriert.



  Der feine weisse Niederschlag wird mit wenig eisgekühltem Lösungsmittelgemisch der obigen Zusammensetzung und gründlich mit Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und getrocknet Nach zusätzlichem Trocknen während 16 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur und über Phosphorpentoxyd erhält man die   7ss-(D-&alpha;-Phenyl-glycylamino)-3-    cephem4-carbonsäure in zwitterionischer Form, F.



     178-179,5     (Zersetzen; unkorr.);   [aL2a    =   +116  i 1     (c = 0,864 in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Ultra    violettlicht, X , oder Ninhydrin): Rf = 0,30 (System: n-Buta-      nol/Essigsäure/Wasser      67 :10 :23),    Rf = 0,61 (System:

  Isopro   panol/Ameisensäure/Wasser    77 :4   19)    und Rf = 0,13 (System:   Essigsäureäthylester/n-Butanol/PyridinlEssigsäure/Was-    ser 42 : 21: 21: 6   10);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max    = 253   mit      (±    = 4950) und   Xmin    = 277   m,u      (±    = 4550);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.83 ,   3.10p,      3.25u    (Schulter),   3.78H    5.59 , 5.90 , 6.10  (Schulter), 6.38 , 7.05 , 7.35 , 7.77 , 7.98 , 8.32 , 8.50 , 8.82 , 10.08 , 12.15 , 13.20 , 13.90  und 14.33 
Die Mutterlaugen werden mit etwa 20 ml Äthanol versetzt und während 16 Stunden bei 0-5  stehengelassen. Die schwach-beige gefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthanol und mit Diäthyläther gewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; das schwach gefärbte Zweitkristallisat ist dünnschichtchromatographisch mit dem obigen Produkt identisch.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der   3-Hydroxymethyl-7-phenylacetylamino-3-cephem4-carbon-    säure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino3-cephem4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.

  Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan verrsetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4  stehengelassen.

  Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure -diphenylmethylester schmilzt bei   176-176,5     (unkorr.);   [aL20    = -6    i    1  (c = 1,231    /0    in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht   Ämt);    Rf = 0,42 (System:   Chloroform/Aceton    4   1),    Rf = 0,43 (System:   Toluol/Aceton    2   1),    und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton   6 :1).   



   Man löst 1,03 g   3-Hydroxymethyl-78-phenylacetylami-    no-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei   35".    Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10    /0    destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.

  Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10 % destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3 : 7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00 , 5.62 , 5.82 , 5.95 ,   6.70u,      7.32i    und 8.16 .



   Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes   N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid    in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70  gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei   40     gelöst.

  Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbo- diimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F.



     111-113 ;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72  und   6.0011.   



   Eine Lösung von 0,400 g   3-Jodmethyl-78-phenylacetylami-      no-3-cephem4    carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf   0     abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei   0     wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. 

  Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein   dampft.    Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10    /O    Wasser) chromatographiert.

  Man eluiert den 3-Met   hylen-7B-phenylacetylamino- cepham4cl-carbonsäure-diphenyl-     methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2    /0    Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.



     144-147 ;      [0l]D20    =   180      i      10    (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol):   Xmax    = 254   mu    (E = 1540) und 260   m,      (±    = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 ,   5.65H    5.7 ,   5.94R,      6.26u    und   6.67u.   



   Eine Lösung von 1,0 g   3-Methylen-7ss-phenylacetylamino-      cepham4a-carbonsäure-    diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei -70  mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt, und das überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid versetzt und während 30 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf   0     ab und versetzt das Reaktionsgemisch, enthaltend den 7ss-Phenyl- acetylamino-cepham-3-on4a- carbonsäurediphenylmethyl ester und das   7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4&alpha;-carbonsäu-    re- diphenylmethylester-1-oxyd, mit einer Lösung von 0,10 g
Natriumborhydrid in 5 ml Wasser.

  Man lässt während 30 Minuten bei   0     reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von
Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Essig säureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.

  Mit einem 2 :1-Gemisch von To luol und Essigsäureäthylester wird der   34-Hydroxy-7p-phenyla-    cetylaminocepham4a- carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei   157-160     schmilzt; [a]D =   +80  i 1     (c = 0,492 in Dioxan):   #max    = 258   mu      (8    = 850); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.82 , 2.94 , 5.63 , 5.74 , 5.92 , 6.25  und 6.63 .



   Ein Gemisch von 0,312 g   3i-Hydroxy-7ss-phenylacetylami-    no-cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei   0     stehengelassen und nach Zugabe von 50 ml Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische
Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm Länge und entwickelt mit einem   1:1-Gemisch    von Toluol und Essigsäureäthylester.

  Man erhält den   34-Acetyloxy-7ss-phenylacetyl-    amino-cepham- 4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Rf = 0,47, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan bei   162-164     schmilzt;   [a]D20    =   +55       #    1  (c = 0,492 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%/igem Äthanol);   #max   = 253   mFL      (±    = 700), 258   m,      (E    = 820) und 265   m,      (±    = 660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 , 5.66 , 5.77 , 5.97 , 6.28  und 6.71 .



   In analoger Weise erhält man den   3#-Acetyloxy-7ss-(D-&alpha;-    tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham 4a-carbonsäure-diphenylmethylester durch Ozonisierung des    3-Methylen-7ss-(D-&alpha;-tert.-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phenyl-ace-      tylaminoScepham4a    -carbonsäure-diphenylmethylesters, gefolgt von Behandeln mit Dimethylsulfid und Reduktion des   7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-phenyl-acetylamino)-    cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylesters oder dessen Gemisches mit der entsprechenden 1-Oxydverbindung mit Natriumborhydrid;

   durch Behandeln des   34-Hydroxy-7-      ss-(D-&alpha;-tert.-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phenyl-acetylamino)-ce-      phama-    carbonsäure-diphenylmethylesters mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin erhält man den   3Acetylo-      xy-7ssAD-a-tert.    -butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)   cephama-    carbonsäure-diphenylmethylester.



  Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,566 g   7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-    4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluor essigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%iger wässriger Phosphorsäure angesäuert.

  Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20    /0    Essigsäuremethylester eluiert.

  Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von   Essigsäuremethyl-    ester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei   190-191 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System:   n-ButanoVEssigsäure/Was-    ser   75 : 7,5 : 21),    Rf = 0,265 (System: n-Butanol/Äthanol/Wasser   40 :10 : 50),    Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser   40:    : 40), Rf = 0,43 (System:

  Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser   62 : 21:      6      :11) und    Rf = 0,43 (System:   Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser    42 : 21 : 21 : 6 : 10).



  Beispiel 3:
Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15  abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -10  und während weiteren 30 Minuten bei -5  gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20  ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über   -10     ansteigt.



  Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei   -10     gerührt, während einer weiteren Stunde bei   25-30     stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

 

   Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5 % Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3 % Essigsäuremethylester den 7ss-Ami-  no-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und
Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristal lisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, F.   153-154 ;    Dünnschichtchromato gramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4 : 1),
Rf = 0,65 (System:

  ToluoVAceton 2   1),    Rf = 0,40 (System:   ToluoVEssigsäureäthylester      1    und Rf = 0,33 (System Tolu ol/Diäthyläther 1 : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max     = 257 m    (#    = 8150) und   #min    = 245 m    (#    = 7730) (in Methy lenchlorid) und   #max = 255    m    (#    = 5500) und   #min    = 236 m     (±    = 4650) (in 95 % Athanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91 , 2.97 , 5.61 , 5.78 , 6.11 ,
7.14 , 8.15 , 8.29 , 9.14  und 9.83  (in Methylenchlorid) und bei 2.99 , 5.65 , 5.77 , 6.08 , 7.14 , 7.74 , 7.84 , 8.08 , 8.53 , 9.14 ,   9.85u    und   10.35u    (in Mineralöl).



   Beispiel 4:
Man übergiesst 0,380 g   7B-Amino3-cephem4-carbonsäure-    diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer   50/oigen    Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche.

  Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei   35     getrocknet Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-3-cephem-4- carbonsäure zersetzt sich bei   215 ;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):

  Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23), Rf = 0,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40 : 24 : 6 : 30) und Rf = 0,21 (System:   Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäu-    re/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.12 , 3.80 , 4.12  (Schulter), 4.92 , 5,54 , 6.05  (Schulter), 6.19 , 6.55 ,   7.05H    7.42 ,   8.23H      8.79u,      9-5511,    12.08 ,   12.69    und   13.0411.   



  Beispiel 5:
Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7ss-Amino-3-cephem-4carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.



   Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g 4-Methylmorpholin, und verdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf -20  ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei -15  reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20  wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes der   7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäure    zugegeben.



  Man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei   -15 ,    weitere 30 Minuten bei   0     und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von   5-molarer    wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.

  Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5 % Wasser) chromatographiert.

  Man eluiert zuerst unreagiertes   tert.-Butyl    oxycarbonyl-D-a-phenylglycin mit Methylenchlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die   7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-&alpha;-phenyl-    glycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure, die man in amorpher Form erhält; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Athanol):   Ämax    = 252   mA      (±    = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,61 , 5,85 , 5.92  und 6.12 ; Dünnschichtchromatogramm Silikagel G; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,6-0,7   (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 44 :12 :44).   



  Beispiel 6:
Eine Lösung von 0,02 g 7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl   D-&alpha;-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure    in 3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines   1:

  :1-Gemisches    von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 mm Hg getrocknet Die   7ss-[N-(D-&alpha;-Phenylglycyl)-amino]-3-    cephem-4-carbonsäure erhält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid digeriert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40 : 24 : 6 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   #max    = 250 m    (#    = 4300).



  Beispiel 7:
Eine Lösung von 0,200 g   3-Hydroxy-7ss-phenylacetamido-    cepham4- carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Pyridin wird mit 2 ml Mesylchlorid 15 Stunden bei   0     stehen gelassen, wobei aus dem intermediär gebildeten   3-Mesyloxy-7ss-phenyl-    acetamido-cepham4-carbonsäure- benzhydrylester Methansulfonsäure abgespalten wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum vom Rest des Lösungsmittels befreit. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 mit Methylenchlorid verdünnt, mit Salzsäure und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

  Das Rohprodukt wird wiederum analog Beispiel 1 mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt und ergibt den   7ss-Phenyla-      cetamidoceph-3-em4-carbonsäure-benzhydrylester    vom Schmelzpunkt 161-163  C (aus Methylenchlorid/Hexan), der dünnschichtchromatographisch und auf Grund seiner spektralen Eigenschaften identisch mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt ist.

 

  Beispiel 8:
Eine Lösung von 105 mg   3-Hydroxy-7B-phenylacetamido-    cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 5 ml Dioxan wird bei   10     mit 47 mg Thionylchlorid und 95 mg s-Collidin versetzt und anschliessend 1 Stunde auf 80  C erwärmt, wobei aus dem intermediär gebildeten   3-Chlor-7ss-phenylacetamido-    cepham4-carbonsäure-benzhydrylester HCI abgespalten wird.

  Die Reaktionsmischung wird in 50 ml Äthylacetat auf  genommen, nacheinander mit 2-N Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein   dampft.    Das Rohprodukt wird analog Beispiel 1 mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt und ergibt den   7ss-Phenylacetamido-ceph-3-em4-carbonsäure-benzhydryl-    ester vom Schmelzpunkt 161-163  C (aus Methylenchlorid/ Hexan), der dünnschichtchromatographisch und auf Grund seiner spektralen Eigenschaften identisch mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt ist.



  Beispiel 9:
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten:    7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-(4,4'-    dimet   hoxydiphenylmethyl > ester;    durch Oxydation des   3-Methy-      len-7ss-phenylacetylamino-cepham-4&alpha;

  ;-    carbonsäure-(4,4'-dimethoxydiphenylmethyl)-esters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on4a-carbonsäure-(4,4'-    di   methoxydiphenylmethyl > ester    mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3Hydroxy-7 ss-phenylacetyla-      minocepham4a-carbonsäure-(4,4'- dimethoxy-diphenylmethylf    ester mit Essigsäurenhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3   #-Acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce-      phama    -carbonsäure(4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl)-esters mit Triäthylamin; 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzylester;

   durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-phenyl-    acetylamino-cepham-4&alpha;-carbonsäure-benzylesters    mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4&alpha;-    carbonsäure-benzylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-phenylacetylamino-      cepham-4&alpha;-    carbonsäurebenzylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3   i-Acetylo-      xy-7B-phenylacetylamino-cepham 4a-carbonsäure-benzyl-    esters mit Triäthylamin; 7ss-Phenyloxyacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf = 0,4-0,5 (System:   n-Butanol/Essigsäure/Wasser    75 : 7,5 : 21); durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-phenyloxyacetylamino-ce- pham-   4a-carbonsäurediphenylmethylesters    mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-Phenyloxyacetylamino-cepham-3-on-4&alpha;

  ;-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3   i-Hydroxy-7ss-phenyloxya-    cetylamino-cepham-   4a-carbonsäurediphenylmethylester    mit
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-phenyloxyacetylamino-cepham-      4a-carbonsäurediphenylmethylesters    mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluor essigsäure und Anisol.



   7ss-(2-Thienyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38   :24 :8: 30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax    bei 237   mull;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

   charakteristische Bande bei 5,62 ; durch Oxydation des   3Methylen-7 B-(2-thienyl-acetylamino)-    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(2-Thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   34-Hydroxy-7ss-(2-thienylace-      tylaminof    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-(2-thienyl-acetylamino)-cepham-    4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

  ;
7ss-(1-Tetrazolyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System:   n-ButanoVPyridin/Essigsäure/Wasser    42 :24 :4 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   #max    bei 255   mull;    durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(1-tetrazolyl-acetyla-   minop3-    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7B-(l-Tetrazolyl-acetylamino)-cepham-      3-ona-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(1-      tetrazolylacetylamino)-cepham-4&alpha;

  ;-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-(1-tetrazolyl-acetylamino)    -cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7ss41-Methyl-2-imidazolylthio-acetylaminof3-cephem4-car-    bonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf = 0,3-0,4 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 24 : 4 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):   Ämax    bei 252   mp;    durch Oxydation des   3-Methylen-7ss-(1-    methyl-2-imidazolylthio- acetylamino)-3-cepham-4a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss41-Methyl-2-imidazolylthioacetylamino)-cepham-3-on-4a-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   34-Hydroxy-7ss-(1-methyl-2-      imidazolylthio-acetylamino)-cepham-4&alpha;

  ;-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-(1-methyl-2-imidazolyl-    thio-acetylamino)-   cepham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethyl-    esters mit   Triäthylamin,    gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7ss-(D-&alpha;-Hydroxy-&alpha;-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-car-    bonsäure, F.   184-187     (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Diäthyläther und Trocknen im Hochvakuum bei 45  während 24 Stunden; Dünnschichtchromatographie (Silikagel):

  Rf = 0.51 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 75 : 7.5 : 21), Rf = 0.25 (System:   n-ButanoVÄthanoVWasser      40:    : 50), Rf = 0.56 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 44 :12 : 44), Rf = 0.32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser   62 : 21: 6 :11) und Rf = 0.51 (System: n-ButanoVPyridin/Essig-    säure/Wasser 38 :24 : 8 : 30); [a]D =   +7203:    1  (c = 1.079 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol):   Ämax    = 254   mu      (±    = 5450) und   #min   = 238   m,      (±    = 5280);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.83 , 3.00 , 5.67 , 5.93  (Schulter), 5.96 , 6.16 , 6.75 , 8.03 , 8.30 , 9.04 , 9.25 , 9.45 , 12.33 , 13.05 , 13.38 ,   13.57KL    und   14.2311;    durch Oxydation des 3-Met   hylen-7ss-(D-&alpha;-phenyl-&alpha;-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetyl-    amino)-   cepham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylesters    mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(D-&alpha;-phenyl-&alpha;-2,2,2-trichloräthoxy-    carbonyloxy-   acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;-carbonsäure-    diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(D-&alpha; 

  ;-phenyl-2,2,2,2-trichlor-     äthoxycarbonyloxy-   acetylamino)-cepham-4&alpha;-carbonsäure-di-    phenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3i-Acetyloxy-7ss-(D-a-phe-    nyl-a-2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxyace   tylamino > cepham4a-carbonsäure-    diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol und der Hydroxygruppe durch Behandeln mit Zink und   900/ < ;iger    wässriger Essigsäure; 7ss-(4-Pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbon  säure, amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf = 0,35-0,45 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäure/ Wasser 42 :24 :4   :30);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei   5.62u;    durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)-cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(4-Pyridylthio-acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;-    carbonsäure -diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(4-pyridylt-    hioacetylamino)-cepham-   4&alpha;

  ;-carbonsäure-diphenylmethyle-    ster mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3Ç-Acetyloxy-7p-(4-pyridylthio-      acetylamino > ce-      pham-4&alpha;-carbonsäurediphenylmethylesters    mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;
7ss-Acetoacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);

  Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 : 7,5 : 21), Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #max    bei 238 m  und 265 m ; durch Oxydation des   3-Methylen-7ss-acetoacetyl-amino-cepham-4&alpha;-    carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-Acetoa-    cetyl-amino-cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-acetoacetylamino-cepham-4&alpha;-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-ace-      toacetyl-aminocepham-4&alpha;

  ;-carbonsäure-diphenylmethylesters    mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7B-Cyanacetylamino3-cephem4-carbonsäure,    Dünnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf = 0,45-0,55 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 : 24 : 8 : 30);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax    bei 254   m;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   4.32u    und   5.60u;    durch Oxydation des   3Methylend B-cyanacetylami-      no-cephamo-    carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-Cyanacetylamino-cepham-3-on-4&alpha;

  ;-car-    bonsäure- diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3i-Hydroxy-7ss-cyanacetylami-    no- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-cyanacetylamino-cepham-4&alpha;-carbonsäure-di-    phenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7a-Cyanpropionyl-amino)3-    cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):

  Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 : 24 : 8   30);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   #max    bei 255   m;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

   charakteristische Banden bei 4,44  und 5.62 ; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(cyanpropionyl-amino)-cepham-   4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylester    mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7(a-Cyanpropionyl-amino > ce-      pam-3-on4a-    carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   34-Hydro-      xy-7ss4a-cyanpropionyl-amino)-    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   35-Acetyloxy-7B-(a-cyanpropionyl-      amino)-cepham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylesters    mit Tri äthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

  ;    7B(a-Cyan-a-phenyl-acetylamino > 3-cephem4    carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,3-0,4   (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 75 : 7,5 :21); Ultravio-    lettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):   Ämax    bei 260 m ;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   4,42u    und   5,62;    durch Oxydation des   3-Methylen-7ss-(&alpha;-cyan-&alpha;-phe-    nyl-   acetyl-amino)-cepham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethyle-    sters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(&alpha;-Cyan-&alpha;-phenyl-acetyl-    amino)-cepham-   3-on-4&alpha;-diphenylmethylester   mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7-      b-(&alpha;-cyan-&alpha;-phenyl-acetylamino) -cepham-4&alpha;

  ;-carbonsäure-di-    phenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3i-Acetyloxy-7ss4a-cyan-a-      phenyl-acetylamino)-cepham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethyl-    esters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7ss-(D-&alpha;-Amino-&alpha;-4-hydroxyphenyl-acetylamino)-    3-cephem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 220-227  (Zersetzung); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser):   XInflexion    = 259 m    (±    = 5450),   Man    = 229   mFL      (±    = 2250) und   kamin    = 218   mu      (±    10700);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2.85u    (Schulter), 3.14 , 5.66 , 5.94 , 6.21  (Schulter), 6.27 , 6.38  und 6.59 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht   Ä    = 254   my,    Ioddampf oder Ninhydrin und   p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): : Rf = 0,255 (System: n-Buta-    nol/Essigsäure/Wasser 67   :10 : 23),    Rf = 0.61 (System:

  IsopropanoVAmeisensäure/Wasser 77 :4   19)    und Rf = 0.12 (System:   Essigsäureäthylester/n-ButanoVPyridin/Wasser    42 : 21 : 21 : 6 : 10); durch Oxydation des   3-Methylen-7ss-(D-&alpha;-    tert.-butyloxycarbonylamino-   &alpha;-4-hydroxyphenyl-acetylamino)-    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-4-hy-    droxyphenyl   -acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;-carbonsäure-diphe-    nylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(D-&alpha;

  ;-tert.-butyloxycarbonyla-    mino- a4-hydroxyphenyl-acetylamino > cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-(D-&alpha;-      tert-butyloxycarbonylamino- -a-4-hydroxyphenyl-acetyla-    mino) -cepham4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7ss-(D-&alpha;-Amino-&alpha;-2-thienyl-acetylamino)-    3-cephem-4-carbonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System:

  Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/Ameisensäure/Wasser 50 :30 : 10 : 10); durch Oxydation des   3-Methylen-7ss-(D-&alpha;-tert.-butyloxycarbonylamino-      a-2-thienylacetylamino > cepham4a-    carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxy-    carbonylamino-   &alpha;-2-thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;-car-    bonsäurediphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(D-&alpha;-tert.-    butylo   xycarbonylamino-&alpha;-2-thienyl-acetylamino)-cepham-4&alpha;    -carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-(D-&alpha; 

  ;-    tert.-   butyloxycarbonylamino-&alpha;-2-thienyl-acetylamino)-    cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;    7ss-(D-&alpha;-Amino-&alpha;-4-isothiazolyl-acetylamino)-    3-cephem-4carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.32 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75   :7.5 :21)    und Rf = 0.62 (System:

  Isopropano     VAmeisensäure/Wasser    77 :4   19);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 248   m,      (±    = 6100) und   kamin    230 m    (±    = 4100);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei   2.85Z,      3.10H      3.25p,      5.62      5.9211,      6.10u    und   8.02F;    durch Oxydation des 3-Methylen-7   ss4D-a-tert.-    butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetyla   mino > cepham-      4a-carbonsäure-diphenylmethylesters    mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im   7ss-(D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylami-      no-&alpha;-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham-3-on-4&alpha;

  ;-    carbonsäure diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-(D-&alpha;-tert.-    butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetylamino >  cepham4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des   3i-Acetyloxy-7ssAD-a-tert.-bu-      tyloxycarbonylamino-a4- isothiazolyl-acetylamino)-ce-      pham-4&alpha;-carbonsäure-diphenylmethylesters    mit Trimethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

   und    7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-diphenyl-    methylester-1-oxyd, F.   198-202     (unkorr.);   [a]D20    = +   1120 3:   
1  (c = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95    /n    wässriger Äthanol):   Ämax    = 264 m    (±    = 6860) und   Ä    = 240   (8 =    3930);

   durch Oxydation mit   3-Methylen-7ss-phenylacetyla-    minocepham4-a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit
Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid und
Abspalten des als Nebenprodukt erhaltenen 7ss-Phenylacetyla mino-cepham-3-on4a-   carbonsäure-diphenylmethylester-1 -    oxyds und Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhy drid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im   3#-Hydroxy-7ss-phe-    nylacetylamino-cepham4a- carbonsäurediphenylmethyle ster-1-oxyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyri din und Behandeln des   3#-Acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce-       phama-carbonsäure-      diphenylmethylester-1-oxyds    mit Triät hylamin.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von   7ss-Amino-3-cephem-4-car-    bonsäuren und deren Derivaten der Formel
EMI22.1     
 worin Rla Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rla und R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Cephamverbindung der Formel
EMI22.2     
 worin   R0 eine    freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-Oxyd davon die Elemente einer Verbindung der Formel   R0-H    (III) abspaltet,

   und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Rla eine Aminoschutzgruppe   R1A,    insbesondere eine Acylgruppe Ac bedeutet, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R1b Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy oder eine mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe   R2A    darstellt, wobei gegebenenfalls funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel   -C(=O)-R2A    geschützt sein können, und   R0 die    im Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat.



   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylnieder alkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe darstellt.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy darstellt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II eine Hydroxygruppe Ro durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine starke Mineralsäure oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, inklusive Ameisensäure, wie eine entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Säure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat verestert ist.



   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R0 in einem Ausgangsmaterial der .Formel II Halogen, Niederalkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Niederalkanoyloxy, Arylcarbonyloxy oder Niederalkoxycarbonyloxy bedeutet.

 

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Wasser- oder Säure-abspaltenden Mittel behandelt.



   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure, vorzugsweise eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure, wie eine Halogen-niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, ein geeignetes funktionelles Säurederivat, wie ein Anhydrid oder ein Halogenid, z. B.



  Chlorid, insbesondere einer anorganischen Säure, wie einer Phosphor- oder Schwefel-haltigen Säure, z. B. Phosphoroxychlorid, oder Thionylchlorid, wobei man ein solches funktionelles Säurederivat insbesondere in Gegenwart einer Base verwendet, oder einen geeigneten sauren Ionenaustauscher oder eine dehydratisierende Carbodiimid- oder über Stickstoff 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. VAmeisensäure/Wasser 77 :4 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 248 m, (± = 6100) und kamin 230 m (± = 4100);

   Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.85Z, 3.10H 3.25p, 5.62 5.9211, 6.10u und 8.02F; durch Oxydation des 3-Methylen-7 ss4D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetyla mino > cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham-3-on-4α

   ;- carbonsäure diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(D-α-tert.- butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetylamino > cepham4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7ssAD-a-tert.-bu- tyloxycarbonylamino-a4- isothiazolyl-acetylamino)-ce- pham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Trimethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

   und 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-diphenyl- methylester-1-oxyd, F. 198-202 (unkorr.); [a]D20 = + 1120 3: 1 (c = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95 /n wässriger Äthanol): Ämax = 264 m (± = 6860) und Ä = 240 (8 = 3930);

   durch Oxydation mit 3-Methylen-7ss-phenylacetyla- minocepham4-a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid und Abspalten des als Nebenprodukt erhaltenen 7ss-Phenylacetyla mino-cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylester-1 - oxyds und Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhy drid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-phe- nylacetylamino-cepham4a- carbonsäurediphenylmethyle ster-1-oxyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyri din und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce- phama-carbonsäure- diphenylmethylester-1-oxyds mit Triät hylamin.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem-4-car- bonsäuren und deren Derivaten der Formel EMI22.1 worin Rla Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rla und R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Cephamverbindung der Formel EMI22.2 worin R0 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-Oxyd davon die Elemente einer Verbindung der Formel R0-H (III) abspaltet,

   und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Rla eine Aminoschutzgruppe R1A, insbesondere eine Acylgruppe Ac bedeutet, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R1b Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy oder eine mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A darstellt, wobei gegebenenfalls funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A geschützt sein können, und R0 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylnieder alkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe darstellt.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy darstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II eine Hydroxygruppe Ro durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine starke Mineralsäure oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, inklusive Ameisensäure, wie eine entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Säure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat verestert ist.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R0 in einem Ausgangsmaterial der .Formel II Halogen, Niederalkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Niederalkanoyloxy, Arylcarbonyloxy oder Niederalkoxycarbonyloxy bedeutet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Wasser- oder Säure-abspaltenden Mittel behandelt.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure, vorzugsweise eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure, wie eine Halogen-niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, ein geeignetes funktionelles Säurederivat, wie ein Anhydrid oder ein Halogenid, z. B.

   Chlorid, insbesondere einer anorganischen Säure, wie einer Phosphor- oder Schwefel-haltigen Säure, z. B. Phosphoroxychlorid, oder Thionylchlorid, wobei man ein solches funktionelles Säurederivat insbesondere in Gegenwart einer Base verwendet, oder einen geeigneten sauren Ionenaustauscher oder eine dehydratisierende Carbodiimid- oder über Stickstoff

   atome disubstituierte Carbonylverbindung, als Wasser-abspaltendes Mittel verwendet 8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man basische Säure-abspaltende bzw. Säureneutralisierende Mittel, wie anorganische Basen, z. B. Alkalimetallhydroxyde bei einem pH-Wert von etwa 9, tertiäre Amine, z. B.

   tert-aliphatische oder tert-cycloaliphatische Mono- und Diamine, wie Triniederalkylamine, oder bicyclische Diazaverbindungen mit einer Amidin-artigen Anordnung der Ringstickstoffatome, oder basische Ionenaustauscher, z. B. auf der Ammoniumhydroxyd-Basis, als Säure-abspaltende Mittel verwendet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Veibindung der Formel I eine freie Aminogruppe acyliert.

   10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit geschützten funktionellen Gruppen in einer Acylgruppe R1A oder Rlb und geschützter Carboxylgruppe -C(=O)-R2, die Schutzgruppen, je nach ihrer Art, hydrolytisch, acidolytisch, hydrogenolytisch, reduktiv oder photolytisch abspaltet.

   11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangstoffe in Form von Derivaten verwendet, in denen freie funktionelle Gruppen geschützt sind.

   12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 --11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I oder 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rla Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6ss-Amino-pe- nam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäu- reverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats darstellt, Rlb für Wasserstoff steht, und R2 Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist.

   13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I oder 1-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rlb und R2 die im Unteranspruch 12 gegebenen Bedeutungen haben, und Etla für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel EMI23.1 steht, worin n für 0 steht und Rt Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.

   B. veresterte oder veretherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rt Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,

   und jeder der Reste Rit und Grill Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rit eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.

   B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und RItt für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rt und Rt eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatische-aliphatischen,

   aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rit und Rilt zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati- schen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rtt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,

   cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rlll Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I, oder die 1-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rtb Wasserstoff bedeutet, Rla Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel EMI23.2 worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder 0-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet,

   worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, und

   R2 Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet 15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 2, 4-9 oder 11 dadurch gekennzeichnet, dass man den 7SPhenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-diphe- nylmethylester herstellt.

   16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 2, 4-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7b-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- phenylacetylamino)-3cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt 18. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ssAD-a- Phenyl-glycylaminoS3-cephem-4- carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruches I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Rla und R1b Wasserstoff bedeuten, R1A oder R,b zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Acylgruppe durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet.