2 Stufen: der erste Schritt ist die Umwandlung, d.h. die Cyclisierug der offenen Verbindungen der Formel I in ein einen 8gliedrigen Ring enthaltendes Zwischenprodukt der Formell II.
Diese Verbindung der Formel II unterliegt im zweiten Reaktionsschritt einer Umlagerung zu einem 7gliedrigen Ringsystem der Formel III.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in die entsprechende Verbindung der Formel III kann mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel II erfolgen. Eine Verbindung der Formel I kann daher mit einer Base in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels behandelt und die Reaktion unterbrochen werden, wobei man eine Verbindung der Formel II isolieren kann. Die so erhaltene Verbindung der Formel II wird dann weiter unter denselben Reaktionsbedingungen wie oben bei der Herstellung der Verbindung der Formel II beschrieben, d.h. mit einer Base in Gegenwart irgend eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel III zu erhalten.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel I wie oben beschrieben, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bis eine Verbindung der Formel III erhalten wird, behandelt werden ohne die Reaktion zu unterbrechen oder ein Zwischenprodukt der Formel II zu isollieren.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel I worin A Phenyl bedeutet, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ist es bevor- zugt, die Reaktion bis zu einer Verbindung der Formel III fortschreiten zu lassen, da Verbindungen der Formel II worin A Phenyl bedeutet, leicht in Gegenwart einer Base einer Umlagerung unterliegen. Wenn einmal solch eine Verbindung hergestellt ist, ist es leicht sie in eine entsprechende Verbindung der Formel III umzulagern. Es ist daher bevorzugt, bei Verbindungen der Formel I, worin A eine Phenylgruppe bedeutet, die Reaktion bis zu entsprechenden Verbindungen der Formel III ohne Unterbrechung oder Isolierung der Zwischenprodukte der Formel II fortschreiten zu lassen.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel I, worin A Pyridyl bedeutet, können die entsprechenden Zwischenprodukte der Formel II leichter isoliert werden als bei den entsprechenden Verbindungen, worin A Phenyl bedeutet. Es ist daher eine Frage der Auswahl, ob die Reaktion bis zu einer Verbindung der Formel III ohne Isolierung der Zwischenprodukte der Formel II, oder mit Unterbrechung d.h. mit Isolierung der letzteren durchgeführt wird.
Die Behandlung mit einer Base in irgend einem der verschiedenen oben beschriebenen Schritte, d.h. entwe der der Weg von I # II # III oder vor I # II und dar- auffolgend von II # III kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise zwischen 15 und 30 C, am besten aber über Raumtemperatur durchgeführt. Die Menge der angewendeten Base ist nicht kritisch, jedoch werden höchste Ausbeuten von Verbindungen der Formel III erhalten, wenn 2 Mol der Base für 1 Mol des Ausgangsmaterials der Formel I verwendet werden.
Obwohl als abspaltbare Gruppe L in den Verbindungen der Formel I Halogen oder eine Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe bevorzugt ist, kann jede äquivalente abspaltbare Gruppe verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellun von 1,4-Benzodiazepinen der Formel
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worin A Pyridyl oder gegebenenfalls ein Halogenatom tragendes Phenyl, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein α-Oxim eines 2-Acetamido-phenyl-aryl-ketons der Formel
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worin R1, R2, R3 und A obgenannte Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einer Base behandelt.
Hierbei kann man auch in der Weise vorgehen, dass man vor der Bildung der Verbindung der Formel III die Reaktion unterbricht, ein intermediär gebildetes 4,1,5benzoxadiazocin der Formel
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worin A, A1, A2 und R3 die obige Bedeutung haben, isoliert und das erhaltene Benzoxadiazoein durch weitere Behandlung mit einer Base in das Benzodiazepin der Formel III umwandelt.
Der Ausdruck α-Oxim soll auch die Syn-Stellung der Oximgruppe in bezug auf die Amino-substituierte Phenylgruppe umfassen.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen der Formel III erfolgt über
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R2 in den Verbindungen der Formel I, II und III Wasserstoff. In einer schr bevorzugten Ausführungsform ist R1 in 7-Stellung von Verbindungen der Formel III (und in 4-Stellung des Acetanalid syn-oxim der Formel I und in 8-Stellung des 4,1,5-Benzoxadiazocin-2-ons der Formel II). Wenn A Phenyl ist und diese Gruppe ein Halogenatom trägt, ist die letztgenannte Halogengruppe vorzugsweise in 2-Stellung der Phenylgruppe. Wenn A Pyridyl bedeutet, so ist gemäss einer bevorzugten Ausfüh- rungsform der Erfindung die Pyridylgruppe in 2-Stellung mit dem übrigen Molekül gemäss Formel I, II und III verbunden.
Geeignete Basen sind z.B. Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd; Erdalkalimetallhydroxyde, wie Caloiumhydroxyd und dergleichen; Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid; Alkalimetallamide, wie Natriumamid. Es ist ledlglich erforderlich, dass die Behandlung miner Verbindung der Formel I zu den entsprechenden Verbindungen der Formel III führt. Bevorzugt sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxyd.
Wie gesagt, verläuft der latztgenannte Verfahrensschnitt in jedem organiischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dioxan. Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran und jedes ähnliche inerte orgamische Lösungsmittel; bevorzugt sind mit Wasser mischbare inerte organische Lösungsmittel.
Es ist aus der Literatur bekannt, dass beispielsweise bie der Behandlung eines ss-Oxims eines 2-Halogenacetamido-benzophenons (anti in bezug auf die Amino-substituierte Phenyigruppe) mit Alkali ein 5-Aryl-3H-1,4- -benzodiazepin-4-Oxyd entsteht. Wenn ein 5-Aryl-1,3 -dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on der Formel III gewünscht wurde, war es nötig, zuerst ein solches 4-Oxid mit einem Acylierungsmittel zu bchandeln, wobei man ein 5-Aryl-3-acyloxy-1,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin erhält und dann die letztere Verbindung zu hydrolisieren, um die Acylgruppe zu entfernen und die Herstellung der 3-Hydroxyverbindung der Formel III zu erreichen. Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass die 3-Hydroxyverbindungen der Formel III in guten Ausbeuten nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden können.
Es sind die bekannten Verfah- ren night speziell zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin A Pyridyl bedeutet, geeignet. Es ist daher ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung, das man leicht za Verbindungen der Formel III, worin A Pyridyl bedeutet, gelangt, wobei diese Verbindungen in gluten Ausbeuten aus den leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod, weun nicht anders angegeben. Wenn R1 Halogen bedeutet, sind Color und
Brom bevorzugt. Als Halogensubstituent einer Phenylgruppe A ist Fluor bevorzugt. Der Ausdruck niederes Alkyl umfasst verzweigte und unverzweigte Kohlenwas serstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, N-Propyl, Isopro pyl und. dgl. Der Ausdruck Alkylsulfonyl umfasst eine Sulfonylgruppe mit einer verzweigten oder unver zweigten niederen Alkylgruppe daran, z.B. Mesyl. Der
Ausdruck Arylsulfonyl umfasst eine Sulfonylgruppe mit vorzugsweise eiger Phenyl- oder einer substituierten
Phenylgruppe, die z.B. mit niederem Alkyl substituiert ist, oder elme Naphthylgruppe wie z.B. Benzolsulfonyl oder Tosyl.
Aus dem vorher Gesagten ist es klar, dass der Ausdruck Aryl vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, z.B. eine niedere Alkylphenylgruppe, wie Tolyl und dgl. umfasst. Der Ausdruck nieder bezeichnet Radikale mit bis zu 6-Kohlenstoffatomen.
In den folgendem Beispielen sind alle Temperaturen in C angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 20 g (61,9 mMol) 2'-Benzoyl -2,4'-dichloracetanilid-syn-oxim (α-Form) in 190 ml Dioxan werden unter Rühren vorsichtig 62 ml einer 1n Natriumhydroxydlösung gegeben. Man setzt das Rühren 20 Stunden fort. Die Reaktionsmischung wird daim filtriert, das erhaltene Dioxanfiltrat wird unter verminder tern Druck unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser eingeengt, um das Dioxan zu entfernen. Das so konzentrierte Flltrat wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Nach Kristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man rohes 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Bine weitere Reinignng des Produktes erreicht man durch Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 2
Zu elner Lösung von 25 g (77A mMol) 2'-Benzoyl -2,4'-dichloracetanilid-syn-oxim (α-Form) in 238 ml Dioxan werden tiber linen Zeitraum von 10 Minuten unter Rühren vorsichtig 77,4 ml einer 2n Natriumhydroxyd- lösung gegeben. Man lässt die Reaktionsmischung 22 Stunden stehen und trennt das kristallisierte Produkt durch Filtration ab. Dieses Produkt wird mit Methanol gewaschen und getrocknet und gibt das Natriumsalz von 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 220-238 (Zers.). Das rohe Produkt wird dann mit heissem Chloroform extrahiert und man erhält eine Verbindung vom Schmelzpunkt 210-225 (Zers.).
Nach Kristaliisation der letztgenannten Verbindung aus wässrigem Äthanol, das mit Salzslure auf ein pH vom 1-2 angesäuert wurde, erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-ben zodiazepin-2-on.
Das im ersten Verfahrensschritt erhaltene Dioxanfiltrat wird mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser eingedampft, urn das Dioxan zu entfernen. Nach dem Verteilen des in Wasser unlöslichen Riickstandes zwischen Chloroform und Wasser erhält man unlösliches rohes 7-Chlor-1,3-dihydro- 3 - hydroxy-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on, das abfiltriert wird
Beispiel 3
Zu eiger Lösung von 10 g (27,2 mMol) 2'-Benzoyl-2 -brom-4'-chloracetanilid-syn-oxim in 95 ml Dioxan, werden unter Rühren 31 ml 2n Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert und das Filtrat mit verdünn- ter Salzsäure auf ein pH 1,6 angesäuest und filtriert.
Das Filtrat wird unter Wasserzugabe unter vermindertem
Druck eingeengt, urn das Dioxan zu entfernen. Nach
Zugabe von 100 ml Chloroform zu dem wässerigen Riick- stand scheidet sich ein Niederschlag ab. Dieser wird ab filtriert und gibt 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phe nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid gereinigt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5 g (20 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-syn-oxim in 100 ml Dioxan werden auf 12 gekühlt und in 40 Minuten tropfenweise 1,6 ml (2,4 g, 21 mMol) Chloracetylchlorid hinzugefügt wobei die Reaktionsmischung durch gleichzeitige Zugabe von 10%igem Natriumhydroxyd leicht basisch gehalten wird. Nach 45 Minuten werden 20,3 ml 2n Natriumhydroxydlösung zugegeben und das Rühren 20 Stunden bie Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Filtration erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 196-255 (Zers.). Dieses Produkt wird in 50%igem wässserigem Äthanol (pH-Wert 11,5) gelöst und durch Zugabe von 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert. Nach Filtration erhält man 7-Chlor -1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2 -on vom Schmelzpunkt 195-196 .
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5 g (15 mMol) 2'-Benzoyl-2,4' -dichloracetanilid-syn-oxim in 200 ml Dioxan, werden 15 ml 2n Natriumhydroxydlösung gegeben und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zu der klaren gelben Lösung bildet sich ein weisser Niederschlag (Schmelzpunkt 296299 Zers.) der durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird durch Zugabe von 3n Salzsäure auf ein pH von 6 angesäuert und das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Das abgeschiedene gelbe Öl wird mit Methylenchlorid, extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus Benzol gibt ein Produkt vom Schmelzpunkt 165-166 . Nach Zugabe von Hexan zu dem Filtrat scheidet sich eine kleine Menge eines amorphen Materials ab, das durch Dekantieren der klaren Lösung entfernt wird.
Nach weiterer Zugabe von Hexan wird ein kristallisiertes Produkt vom Schmelzpunkt 122-135 abfiltriert. Nach Eindampfen des so erhaltenen Filtrates zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man 8-Chlor-1,3-dihydro -6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197-199 .
Eine Lösung von 1 g des so erhaltenen 8-Chlor-1,3 -dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-ons in 50 ml Methanol, das 2,5 ml 2,79 n Natriummethoxydlösung in Methanol en thält, wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Produkt (Schmelzpunkt 196210 Zers.) wird filtriert und in 50%igem wässerigem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3 n Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 2, kristallisiert 7-Chlor-1,3-dihydro-3 -hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Smp. 198200 ) aus. Eine weitere Menge des Produktes wird aus der methanolischen Mutterlauge nach Ansäuern erhalten.
Die gleiche Verfahrensweise kann angewendet werden, wenn man die folgende Verbindung als Ausgangsmaterial: 2-Brom-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid-syn-oxim (Smp. 148149 ) oder 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-jodacetanilid (Smp. 146-148 ) anstatt das vorher beschriebene 2'-Benzoyl-2,4'-dichloracetanilid-syn-oxim verwendet.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 20 g (62 mMol) 2'-Benzoyl-2,4' -dichloracetanilid-syn-oxim in 300 ml Dioxan, werden 125 ml 2n Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach 15stündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, man erhält das Natriumsalz von 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin - 2 -on vom Schmelzpunkt 180-260 . Während dieser Reaktion wird zuerst 80Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzodiazocin-2-on gebildet. Das oben genannte Natriumsalz wird in 350 ml 70%igem Äthanol gelöst, geringe Mengen unlöslichen Materials durch filtration abfiltriert und das Filtrat dann durch Zugabe von 3n Salzsäure auf einen pH-Wert 1,5 angesäuert. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und gibt 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 191 193,5 .
Weiteres Produkt (Schmelzpunkt 179-183 ) bildet sich beim Stehenlassen.
Die nach der ersten Filtration erhaltene Dioxanlösung wird mit 3n Salzlösung auf einen pH-Wert 1,6 angesäuert. Sie wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, um das Dioxan zu entfernen. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Nach Filtration erhält man rohes 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 171-176 , das sich an der Zwischenphase gebildet hat. Die rohen Fraktionen werden durch Kristallisation aus wässerigem Dimethylformamid gereinigt und geben 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 196-197,5 (Zers.).
Beispiel 7
2'-Benzoyl- 2 -chlor -4' -trifluormethylacetanilid-syn -oxim vom Schmelzpunkt 174-176 wird wie in Beispiel 6 beschrieben in 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl -7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on über das 1,3 -Dihydro-6-phenyl-8-trifluormethyl-2H-4,1-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 212-2140 nach Kristallisation aus Methanol übergeführt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 5 mMol 2-Amino-5-chlor-benzophenon-syn-oxim in 500 ml Äther wird mit 200 ml Wasser gerührt und i n einerm Eisbad von 0-5 gekühlt. Mesyloxyacetylchlorid (55 mMol) werden tropfenweise zugefügt, während die Reaktionsmischung durch Zugabe von 5%iger Natriumbicarbonatlösung leicht basisch gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird nach vollständiger Säurechloridzugabe 50 Minuten gerührt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und. Hexan kristallisiert und gibt 2'-Benzoyl-4' -chlor-2-mesyloxy-acetanilid-syn-oxim vom Schmelzpankt 136-1380.
Das so gebildete syn-Oxim wird über das 8-Chlor -1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on als Zwischenprodukt, wie in Beispiel 6 beschrieben in 7 -Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on übergeführt.
Beispiel 9
Wie in Beispiel 8 beschrieben, wird 2'-Benzoyl-4' -chlor-2-(p-tolylsulfonylxy)-acetanilid-syn-oxim vom schmelzpunkt 159-160 durch Reaktion von Tosyloxyacetylchlorid mit 2-Amino-5-chlorbezophenon-syn-oxim hergestellt. Das so gebildete syn-Oxim wird in 7-Chlor -1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2 -on über das 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-ben zodiazocin-2-on als Zwischenprodukt, wie in Beispiel 6 beschrieben, übergeführt.
Beispiel 10
Aus dem 2-Amino-benzophenon-syn-oxim erhält man gemäss Beispiel 8 2'-Benzoyl-2-chlor-acetanilid-syn-oxim vom Schmelzpunkt 136-137 nach Umkristallisation in Methylenchlorid-Hexan. Nach Behandlung des syn-Oxims mit einer Base wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2 -on über das 1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 236-238 nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 11
Eine Lösung von 3 g (9 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4' -nitroacetanilid-syn-oxim in 150 ml Dioxan und 18 ml 2n Natriumhydroxydlösung werden 15 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird 3n Salzsäure zugefügt um einen pH-Wert von 5 zu erreichen. Das Dioxan wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Niederschlage wird abfiltriert (Schmelzpunkt 185-190 Zers.). Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Nach der Filtration erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 247-249 , das aus eiger Mischung von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert wird und 1,3-Dihydro-8-nitro-6- -phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on, vom Schmelzpunkt 254-255 gibt. DEr vorher erhaltene Rückstand vom Schmelzpunkt 185-190 wird mit Äther verrieben und gibt 1,3-dihydro-3-hydroxy-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 214-215 Zers.
Umkristallisation aus Acetonitrol ergibt keine Änderung des Schmelzpunktes.
Beispiel 12
Eine Lösung von 20 g (62 mMole) 2'-Benzoyl-2,4' -dichloracetanilid-syn-oxim in einer Mischung von 400 ml Äthanol und 125 ml 2n Natriumhydroxydlösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der sich abscheidende Niederschlag vom Schmelzpunkt 200-220 (Zers.) wird abfiltriert und in 300 ml 66%igem wässerigem Äthanol (pH-Wert 11,8) gelöst und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert 1,8 angesäuert. Nach Filtration erhält man 7 -Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197-198 Zers.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 21 g (56 mMol) 4'-Brom-2 -chlor-2'-picolinoylacetanilid syn-oxim in 700 ml Dioxan werden 39,9 2,79 n Natriummethoxydlösung gegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren einer kleinen Menge gelatinösen Materials wird das Filtrat mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 3n Salzsäure auf linen pH-Wert von 4,1 gebracht. Ein gelbes Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert (Schmelzpunkt 322-323 Zers.) Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft, in Äthylacetat gelöst und durch eine Kolonne von Magnesiumsilikatgel (14 x 3/4) geleitet.
Nach Konzentration des Äthylacetateluates kristallisiert 8-Brom-1,3-dihy -pyridyl)-2H-4,1,5-benzoxadiazodin-2-on vom Schmelzpunkt 225-228 aus. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan, erhält man farblose Stäbchen von 229-231 . Nach weiterem Eluieren mit Äthylacetat erhält man eine zweite Fraktion, die nach Konzentration Kristalle ergibt. Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril ergibt ein Produkt, das durch Filtration abgetrennt wird. Aus dem Acetonitrilfiltrat kristallisiert 7-Brom-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 198-200 (Zers.). Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan und darauffolgendem Trocknen bei 100 erhält man ein Produkt in analytisch reiner Form.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 3,0 g (9 mMole) 8-Brom-1,3 -dihydro-6-(2-pyridyl)-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on in 300 ml Dioxan werden 9 ml 2n Natriumhydroxydlösung gegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden gerührt.
Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von 3n Salzsäure auf 3,95 gebracht. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, das wässerige Filtrat mit Methylenchlorid und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Benzol zu dem öligem Rückstand erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183-184 . Umkristallisation aus Acetonitril gibt 7-Brom-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-(2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197-198 .