DE2609486C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2609486C2
DE2609486C2 DE2609486A DE2609486A DE2609486C2 DE 2609486 C2 DE2609486 C2 DE 2609486C2 DE 2609486 A DE2609486 A DE 2609486A DE 2609486 A DE2609486 A DE 2609486A DE 2609486 C2 DE2609486 C2 DE 2609486C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzodiazepine
chloro
imidazo
formula
methylene chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2609486A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2609486A1 (de
Inventor
Armin West Caldwell N.J. Us Walser
Rodney Ian North Caldwell N.J. Us Fryer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH filed Critical F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Publication of DE2609486A1 publication Critical patent/DE2609486A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2609486C2 publication Critical patent/DE2609486C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinderivate. Die chemische Struktur dieser Verbindungen kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:
worin R¹ und R³ je Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R² die Gruppe -CONR⁵R⁶, R⁴ Halogen oder Nitro, R⁵ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Amino oder Di-C1-4-alkylamino und Y Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "C1-4-Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Ausdruck "C1-7-Alkoxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.
Im Falle, daß R³ C1-4-Alkyl bedeutet, ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R¹ und R³ je Wasserstoff oder Methyl, R⁴ Nitro oder Chlor und Y Halogen, vorzugsweise Fluor, bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Carboxamido oder Dimethylcarboxamido, R³ Wasserstoff und R⁴ und Y Chlor bedeuten.
Verbindungen derFormel I, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² die Gruppen -CONR⁵R⁶, R³ Methyl, R⁴ Nitro oder Chlor und Y Halogen bedeuten, und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine derartige Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form dieser Verbindung zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wäßrigen Base, wie Natrium-tert.-Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X C1-7-Alkoxy oder Chlor bedeutet und R¹, R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    mit einer Aminoverbindung der allgemeinen FormelNHR⁵¹R⁶¹ (III)worin R⁵¹ Wasserstoff oder C1-4--Alkyl und R⁶¹ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Amino oder Di-C1-4- alkylamino bedeuten, mit der Maßgabe, daß R⁵¹ und R⁶¹ nicht beide C1-4-Alkyl bedeuten können, falls X in der Verbindung der Formel II C1-7-Alkoxy bedeutet,
    umsetzt, oder
  • b) eine racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomeren auftrennt, oder
  • c) eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X C1-7-Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin R⁵¹ Wasserstoff und R⁶¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid. Es wird bevorzugt, diesen Reaktionsschritt bei einer Temperatur zwischen etwa 50° und 200°C, vorzugsweise zwischen etwa 100° und 150°C, bei Atmosphärendruck oder einem Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchzuführen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X Chlor bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin R⁶¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chlorbenzol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 50°C, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin R⁶ Amino oder Di-C1-4- alkylamino bedeutet, werden durch direkte Hydrazinolyse einer Verbindung der Formel II, d. h. durch Behandlung mit einem Hydrazin gebildet. Die gleichen Reaktionsbedingungen, welche für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X Chlor bedeutet, mit einer Verbindung derFormel III, worin R⁶¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, angegeben wurden, können auch für die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin R⁶¹ Amino oder Di-C1-4-alkylamino bedeutet, angewendet werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X C1-7-Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin R⁶¹ Amino oder Di-C1-4-alkylamino bedeutet, wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Hexan, Toluol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Äthanol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 50° und 150°C, besonders bevorzugt zwischen etwa 80° und 100°C, durchgeführt.
Die folgenden allgemeinen Reaktionsschemas A und B illustrieren einige der Reaktionen, welche zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II brauchbar sind. In diesen Reaktionsschemas bedeuten A
R C1-7-Alkyl und R⁷ und R⁸ je Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und haben R¹, R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung. Einige Reaktionen gemäß Schema A können auch - wie aus dem Schema A hervorgeht - mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, wobei aber ein in einer Verbindung der Formel VIII vorliegender N-Oxydrest während der Umwandlung VIII→IX entfernt wird.
Stufe IV→V
Verbindungen der Formel V werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel IV hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Eisessig, und wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln: (2) Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierungsreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d. h. im Bereich von -20° bis 25°C durchgeführt werden.
Stufe XII→XIII
Verbindungen der Formel XIII können durch Reaktion der Verbindungen der Formel XII mit Dimorpholinophosphinchlorid hergestellt werden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel XII mit dem Phosphorylierungsmittel, um Verbindungen der Formel XIII zu erhalten, wird ausgeführt durch Behandlung der Verbindungen der Formel XII mit einer genügend starken Base, um die Verbindung der Formel XII zur Bildung des entsprechenden Anions zu ionisieren. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide wie Kalium-tert.-Butyloxid oder Natriummethoxid, und Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, und Alkyllithium- Verbindungen wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0° bis 100°C und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenden Salze der Verbindungen der Formel XII vollkommen oder zumindest teilweise löslich macht, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z. B. Dimethylformamid.
Stufe V oder XIII→VI
Verbindungen der Formel V oder XIII können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester ableitet, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel VI herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -hydriden oder -amiden erzeugt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel V oder XIII mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Äthern, z. B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw. bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0° bis 100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe VI→VII
Verbindungen der Formel VII werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel VI durch Reaktion der Verbindung der Formel VI mit einem Alkalimetallhydroxid wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkoholen, Äthern oder DMSO bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise 60° bis 100°C, hergestellt.
Stufe VII→VIII
Verbindungen der Formel VIII werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel VII durch Reaktion derselben mit salpetriger Säure, die z. B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Reaktion mit organischer oder anorganischer Säure erzeugt wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säure, z. B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist.
Stufe VIII→IX
Verbindungen der Formel IX werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VIII, z. B. mit Raney-nickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel IX und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d. h. Verbindungen der Formel
Die obige Reduktionsstufe würde eine allfällig vorhandene N- Oxydfunktion in 4-Stellung entfernen und die als R⁴ allfällig vorhandenen Nitrogruppen reduzieren.
Stufe IX→X
Verbindungen der Formel X werden dann durch Reaktion von Verbindungen der Formel IX mit einem Alkansäureorthoester der Formel
R¹C(OR)₃
worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur darüber, d. h. 25° bis 150°C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung X spontan eintritt, gebildet. Technische Äquivalente des Orthoesters sind Orthoamide, z. B. das Dimethylacetal von N,N-Dimethylformamid; N,N,N′,N′,N′′,N′′- Hexamethylmethantriamin; Nitrile, z. B. Acetonitril; Esterimidate, z. B.
CH₃-C(=NH)-OC₂H₅.
Stufe IX→XV
Verbindungen der Formel XV können durch Acylierung von Verbindungen der Formel IX mit einer Verbindung der Formel
R¹COW oder (R¹CO)₂O
worin W Halogen bedeutet und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet werden. Lösungsmittel für diese Verfahrensstufe sind Methylenchlorid, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel XV sind isomer, d. h. sie können die folgenden stereochemischen Strukturen zeigen.
Stufe XV→X
Verbindungen der Formel X können auch durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel XV oder Isomeren davon unter gleichzeitiger Cyclisierung durch Erhitzen gebildet werden. Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel, z. B. DMF, Äthylenglykol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100° bis 300°C, vorzugsweise 150° bis 250°C, z. B. 200°C, mit oder ohne Katalysator und Wasser­ bindungsmitteln, durchgeführt werden.
Stufe XIII→XIV
Verbindungen der Formel XIV können durch Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel XIII mit dem Anion, das sich vom Acylaminomalonsäureester ableitet, gebildet werden. Das Anion wird durch Deprotonierung von Acylaminomalonsäureester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, -hydriden oder -amiden, erzeugt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel XIII mit dem Acylaminomalonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Äthern, z. B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich von unterhalb von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0° bis 100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe XIV→XV
Verbindungen der Formel XV und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XIV mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie Äthern, Alkoholen, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gebildet. Verbindungen der Formeln XIV und XV brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ in Verbindungen der Formel X übergeführt werden.
Stufe IX→XI
Verbindungen der Formel XI werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel IX mit einem Aldehyd der Formel R¹CHO, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF, DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbindungsmittel, z. B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise von Raumtemperatur, bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Stufe XI→X
Verbindungen der Formel XI können durch Oxydation in situ mit Oxydationsmitteln wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel X übergeführt werden.
Stufe X→XVI
Verbindungen der Formel XVI werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel X zu den entsprechenden Säuren vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z. B. NaOH oder KOH, gebildet. Diese Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen muskelrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Ein Vergleich mit dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 22 37 592 spezifisch beschriebenen 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin sowie den bestens bekannten und bewährten Verbindungen Chlordiazepoxyd, Diazepam und Bromazepam, die alle ebenfalls muskelrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften besitzen, zeigt, daß die Aktivität der Verbindungen der Formel I im Mäusekampftest und/oder Antimetrazoltest gegenüber ihrer Aktivität im Test an der geneigten Ebene hervorsticht, und/oder daß die Verbindungen geringere Toxitätswerte aufweisen. Demnach besitzen die Verbindungen der Formel I eine ausgeprägte anxiolytische Wirkung gegenüber den o. a. Vergleichsverbindungen und/oder sie können aufgrund der geringeren Toxizitätswerte therapeutisch breiter angewendet werden.
Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dgl., um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixiere, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dgl. zu liefern.
Beispiel 1
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2 l Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylen­ chlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
  • A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
  • B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N- nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t-butoxyd und 500 ml Diemethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-1,3- dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-1,4- benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.
Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonyl­ methylen)-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160°.
Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.
8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxy­ carbonylmethylen)-2H-1,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- α-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-α-hydroxyimino- 3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure (5%ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1 : 3) als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester vom Schmelzpunkt 162-164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 ½ Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).
10 ml 2,2-Dimethylhydrazin werden zu einer Lösung des Säurechlorides, welches aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]­ [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid hergestellt wurde, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Äthanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid als farbloses Produkt. Eine analytische Probe wird ein einer 30fachen Menge Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Essigester/Hexan zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 238-240°.
Beispiel 2
1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren im Eisbad werden erst 15 ml Diäthylamin und dann 100 ml 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Zweiphasensystem wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-N,N-diäthyl-6-(2- fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxam-id vom Schmelzpunkt 182-188°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 183-185°.
Beispiel 3
5 ml 2-(Dimethylamino)äthylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt aus 1,85 g (5mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Äther erhält man 8-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)- 6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carboxamid vom Schmelzpunkt 209-211°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 210-213°.
Beispiel 4
20 ml 25%iges methanolisches Ammoniak werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 10minütigem Rühren werden 50 ml 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, worauf während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthanol gelöst. Die Lösung wird über Silicagel filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Äthanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 300-305°.
Beispiel 5
4 ml Dimethylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazep-in- 3-carbonsäure (hergestellt aus 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid) in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,N,N-trimethyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 177-179°. Eine niedriger schmelzende Modifikation (Schmelzpunkt 158-160°) wird ebenfalls beobachtet.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 7,7 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 100 ml Isobutanol und 20 ml Hydrazin wird während 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 5%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydrazid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237°.
Beispiel 7
26 g Kalium-t-butoxyd (0,232 M) werden zu einem Gemisch von 300 ml Dimethylformamid und 50 ml (0,44 M) Dimethylmalonat gegeben. Nach 10minütigem Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 66 g (0,209 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann langsam auf dem Dampfbad erwärmt und während 10 Minuten bei 65° gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml Eisessig und anschließend während einer Zeit von 30 Minuten 1 Liter Wasser zugegeben, wobei zeitweilig gekratzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Hexan fällt kristallines 7-Chlor-1,3-dihydro- 2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 188-190° an. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 194-195°.
  • A) Die Mischung von 40,8 g (0,1 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, 250 ml Methanol, 250 ml Tetrahydrofuran und 1 Teelöffel Raneynickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 165-166°.
    Bei einigen Gelegenheiten wurde eine zweite Kristallmodifikation vom Schmelzpunkt 138-140° erhalten.
  • B) 4 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 4 g (0,01 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalonyliden)-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 7-Chlor-1,3- dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 165-166°.
Eine Mischung von 115 g (0,3 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin, 1,5 l Methanol und 14,4 g (0,36 M) Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff während 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung nach und nach mit 2,5 l Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet und liefern 7-Chlor-1,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin als weißliches Produkt vom Schmelzpunkt 167-170°. Eine analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 171-173°.
2,8 g (0,04 M) Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 8 g (0,025 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert ein Produkt aus. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor- α-hydroxyimino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure- methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237° (Zers.).
3,6 g (0,01 M) 7-Chlor-α-hydroxyimino-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 Teelöffel Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1 Stunde und 10 Minuten) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,3 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird die Lösung während 5 Minuten auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8- Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Hexan den Schmelzpunkt 254-256° zeigt.
0,74 g (2mMol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo­ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester werden in 30 ml methanolischem Ammoniak während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 335-340°.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 20 ml Äthanol, enthaltend 25% Methylamin, werden während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-N-methyl-carboxamid vom Schmelzpunkt 260-263°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert.
Beispiel 9
Eine gerührte Suspension von 4 g (0,09 M) einer 54%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 315 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff in mehreren Portionen mit 21 g (0,096 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach 30minütigem Weiterrühren bei Raumtemperatur werden auf einmal 31,4 g (0,06 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)­ phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 7stündigem Weiterrühren bei Raumtemperatur wird die schwarze Mischung unter Rühren auf Eis und Essigsäure gegossen und mit 2 l Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhält. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert Acetylamino-[7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthylester. Das getrocknete Produkt wird mit einer geringen Menge 2-Propanol unter Wärmen auf dem Dampfbad gerührt, bis Lösung eintritt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur erhält man einen weißlichen Feststoff. Durch Umkristallisation einer Probe aus einer 8fachen Menge Äthanol erhält man weißliche Mikronadeln vom Schmelzpunkt 153-155°.
Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat her durch Lösen von 0,8 (0,04 g Atom) Natriummetall in 50 ml abs. Äthanol, wobei die Lösung durch ein Trockenrohr geschützt wird. Zu der gerührten Lösung werden in einer Portion 10,1 g (0,02 M) Acetylamino- [7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]- malonsäure-diäthylester gegeben, worauf man während weiteren 5 Stunden in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen verdünntem Ammoniumhydroxyd und Methylenchlorid verteilt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen amorphen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in 75 ml wasserfreiem Äther gelöst und zu einer warmen Lösung von 4 g Maleinsäure in 200 ml Äther gegeben. Nach Abdekantieren eines geringen Anteils an braunem Gummi wird die Lösung auf dem Dampfbad auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und gelegentliches Kratzen erhält man nach ungefähr 30 Minuten Kristallisation. Sobald die Kristallisation beendet ist, werden die orangen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-maleat. Durch Umkristallisation einer kleinen Probe aus Essigester (5 ml/g) erhält man gelbe Mikronadeln vom Schmelzpunkt 139-142° (Zers.).
Eine Lösung von 3,2 g (0,0073 M) 2-[(Acetylamino)äthoxy- carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin in 15 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf 200-210° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Wasser verdünnt bis die Ausfällung vollständig ist. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird unter Rühren in Essigester (2 ml/g) gelöst, wobei sofort wieder Kristallisation erfolgt. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester/Petroläther (1 : 1) gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo­ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Essigester unter Entfernen des Methylenchlorids durch Kochen gibt weißliche Nadeln vom Schmelzpunkt 214-215°.
Eine gerührte Lösung von 4,1 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2- chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-äthylester in 100 ml Methanol, enthaltend 3 ml Wasser und 1,2 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd, wird während 4 ½ Stunden unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält einen weißlichen Feststoff, welcher über Nacht an der Luft getrocknet wird und 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure liefert. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/Äthanol (1 : 1) erhält man weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 265-267° (Zers.).
Eine gerührte Suspension von 1,2 g (0,0031 M) 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 0,7 g (0,004 M) Phosphorpentachlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Trockenrohr geschützt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt, in welcher Zeit das meiste des Feststoffes gelöst wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren wird das Reaktionsgemisch während 5 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem hellen Feststoff eingedampft. Dieser wird mit verdünntem wäßrigen Ammoniak gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carboxamid. Umkristallisieren einer Probe aus Methylenchlorid/Äthanol (2 : 1) liefert weiße Platten vom Schmelzpunkt 318-320° (Zers.).
Beispiel 10
5,3 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)- phosphinoyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor- 5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus Essigester um­ kristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt.
Ein Gemisch von 12,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- 2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin, 300 ml Methanol und 2,1 g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während 4 ½ Stunden auf Rückfluß erhitzt. 200 ml Methanol werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)­ methylen]-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 154-158°. Für Analysezwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°.
2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxy­ carbonyl)methylen]-1H-1,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben. Nach 15minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- α-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert.
7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-α-hydroxyimino- 3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-nickel während 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2- chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.). Durch Umkristallisation dieses solvatisierten Produktes aus Äther/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150° (Zers.).
Eine Mischung von 4,5 g (0,0107 m) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]- 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- äthanolat, 100 ml Methylenchlorid, 2 ml Butylaldehyd und 5 g Molekularsiebe 5A werden bei Raumtemperatur 15 min gerührt. 10 g aktiviertes Mangandioxid wird dann zugesetzt und das Rühren wird für weitere 15 min fortgesetzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazep-in- 3-carbonsäure-methylester mit dem Schmelzpunkt 196-198°. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Tetra­ hydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 197-198°.
Die Reaktion von 1,5 g (3,5 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1- propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester mit 20 ml methanolischem Ammoniak liefert unter den in Beispiel 11, Absatz 2 angegebenen Bedingungen 8-Chlor-6-(2- chlorphenyl)-1-propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carboxamid, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol einen Schmelzpunkt von 298-300° hat.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10, Absatz 5, jedoch durch Austausch von Butylaldehyd durch Isobutylaldehyd erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia-zepin- 3-carbonsäure-methylester, der aus Äther umkristallisiert wird. Für die Analyse wird er aus Äthylacetat/Tetra­ hydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 234-235°.
Eine Mischung von 1,3 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)- 1-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester und 20 ml Methanol, enthaltend 20 Gew.-% Ammoniak, wird in einem Autoklaven bei 130° 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Methylen­ chlorid/Äthanol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)- 1-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carboxamid mit dem Schmelzpunkt von 328-330° erhält. Die analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 12
43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)- 2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-1,4- benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 6-(2-Chlor­ phenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure-äthylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-235°.
Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-1- methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazep-in- 3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).
1,1 g (5,2 mMol) Phosphorpentachlorid wird zu einer in Eiswasser gekühlten Suspension von 1,6 g (4mMol) 6-(2-Chlor­ phenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren in Eiswasser wird ein Ammoniakstrom eingeleitet, bis das Reaktionsgemisch basisch ist, worauf man während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur rührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a]­ [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt <300°. Eine analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 13
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-α-hydroxyimino- 3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluß noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2- fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- methylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/­ Äther/Hexan den Schmelzpunkt 179-181° zeigt.
Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).
2,6 g (0,0125 ml) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 3,55 g (0,01 m) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid, gekühlt mit Eis/Wasser, gegeben. Nach Rühren für 30 min wird Ammoniakgas eingeleitet, bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Nach weiteren 15 min wird wäßriger Ammoniak zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann zwischen Wasser und Methylenchlorid, enthaltend 10% (v/v) Äthanol, verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und über ein Silicagelbett geschickt. Die Lösung wird eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo­ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid erhält. Die analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert, Schmelz­ punkt 292-294°.
Beispiel 14
2 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 10 g (0,028 Mol) 7-Chlor-alpha-hydroximino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin- 2-essigsäure-methylester in einer Mischung von 200 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Atmosphärendruck 5 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ml Triäthylorthoformiat und 5 ml äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Erhitzen der Mischung am Rückfluß für 10 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester, welcher für die Analyse aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 235-236°.
Eine Mischung von 5 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure-methylester und 100 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, wird in einem Autoklaven 8 h auf 130° erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert; man erhält 8-Chlor- 6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid mit dem Schmelzpunkt 295-296°. Die analytische Probe wird aus Dimethyl­ formamid/Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 296-297°.
Beispiel 15
Eine Mischung von 5 g (0,014 mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo­ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,4 g (0,043 mol) Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 140 ml Methanol wird am Rückfluß 6 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, man erhält 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 268-270°.
1 g dieser Säure wird mit 1,3 g Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 2 h verrührt. Dimethylamin wird in die Mischung unter Kühlung eingeblasen bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert entsteht. Die Lösung wird dann mit Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wird getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-N,N- dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 231-233°.
Beispiel 16
Eine Mischung von 9 g 2-[(Amino)methoxycarbonyl-methylen]-7- chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinäthanolat, 100 ml Toluol und 20 ml Triäthyl-orthoformiat werden am Rückfluß 15 min erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert; man erhält 8-Chlor-6-(-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure-methylester mit dem Schmelzpunkt 206-208°.
Eine Mischung von 5 g (0,013 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 75 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, wird in einem Autoklaven auf 130° erhitzt. Die Reaktionsmischung, aus welcher das Produkt kristallisiert, wird in Methanol/Methylenchlorid erhitzt bis die Lösung vollständig ist. Filtration und Einengung liefern 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carboxamid mit dem Schmelzpunkt <300°. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert.
Beispiel 17
Eine Mischung von 2 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo­ [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,5 g Lithiumchlorid wird auf 225° erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit wässeriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Äther liefert 8-Chlor-6-(2- chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carboxamid, welches für die Analyse aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 240-242°.
Beispiel 18
Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 4 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure als weißliches Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 270-273° (Zers.).
Ein Gemisch von 1,5 g (4,2 mMol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, 1,7 g (8 mMol) Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid wird unter Argon 3 h gerührt. Dimethylamin wird bei Raumtemperatur eingeleitet, bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert resultiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthyl­ acetat/Äther/Hexan und Umkristallisation aus Äther erhält man 8-Chlor-6-phenyl-1,N,N-trimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]­ benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 173-175°.
Beispiel 19
Eine gerührte Suspension von 3,6 g (0,0093 Mol) 8-Chlor-6-(2- chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3- carbonsäure in 75 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 2,1 g (0,01 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Die Reaktion wird mit Hilfe eines Trockenrohres geschützt und das Rühren in der Kälte weitere 30 min fortgesetzt. Unter weiterer Kühlung wird Dimethylamin 5 min lang in die Lösung eingeleitet und das Rühren weitere 30 min fortgeführt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird mit Wasser gerührt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Extraktion mit Methylenchlorid und nachfolgende Trocknung und Eindampfen im Vakuum liefert gelb-braunen Schaum. Der Schaum wird in 600 ml siedendem Äther gelöst und zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert. Nach Einengung des Filtrates auf dem Dampfbad bis auf etwa 250 ml wird es erneut filtriert. Weiteres Einengen auf etwa 100 ml unter gelegentlichem Kratzen löst Kristallisation aus. Der Kolben wird vom Dampfbad genommen und über Nacht bei Raumtemperatur gekühlt. Die weißlichen Prismen werden filtriert, mit Äther gewaschen und im Abzug zum 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)- 1,N,N-trimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid mit dem Schmelzpunkt 225-230° luftgetrocknet. Umkristallisation einer Probe aus Benzoläther erhöht den Schmelzpunkt auf 228-232°.
Versuchsbericht

Claims (6)

1. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ je Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R² die Gruppe CONR⁵R⁶, R⁴ Halogen oder Nitro, R⁵ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R⁶ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Amino oder Di-C1-4-alkylamino und Y Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
2. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a]­ [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
3. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
4. Arzneimittel enthaltend ein Imidazo[1,5-a][1,4]­ benzodiazepinderivat gemäß gemäß einem der Ansprüche 1-3.
5. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a][1,4]­ benzodiazepinderivaten gemäß einem der Ansprüche 1-3 und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X C1-7-Alkoxy oder Chlor bedeutet und R¹, R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    mit einer Aminoverbindung der allgemeinen FormelHNR⁵¹R⁶¹ (III)worin R⁵¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R⁶¹ Wasserstoff, C1-4--Alkyl, Amino oder Di-C1-4- alkylamino bedeuten, mit der Maßgabe, daß R⁵¹ und R⁶¹ nicht beide C1-4-Alkyl bedeuten können, falls X in der Verbindung der Formel II C1-7-Alkoxy bedeutet,
    umsetzt, oder
  • b) eine racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomeren auftrennt, oder
  • c) eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
6. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ je Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R⁴ Halogen oder Nitro, Y Wasserstoff oder Halogen und Z Wasserstoff oder C1-7-Alkyl bedeuten.
DE19762609486 1975-08-07 1976-03-08 Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2609486A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60272075A 1975-08-07 1975-08-07
US60269175A 1975-08-07 1975-08-07
US66366076A 1976-03-04 1976-03-04
US05/766,637 US4076939A (en) 1975-08-07 1977-02-08 2-(4-Substituted-1,2,5-thiadiazole-3-yloxy)-acetaldehydes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2609486A1 DE2609486A1 (de) 1977-05-12
DE2609486C2 true DE2609486C2 (de) 1988-11-03

Family

ID=27505060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762609486 Granted DE2609486A1 (de) 1975-08-07 1976-03-08 Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4076939A (de)
AT (1) AT361486B (de)
AU (1) AU509371B2 (de)
BE (1) BE839364A (de)
CA (1) CA1076572A (de)
CH (4) CH630381A5 (de)
DE (1) DE2609486A1 (de)
FR (2) FR2342735A1 (de)
GB (6) GB1549833A (de)
LU (1) LU74512A1 (de)
NL (1) NL7602469A (de)
SE (1) SE422580B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4226768A (en) * 1979-05-29 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4508725A (en) * 1982-12-22 1985-04-02 American Hospital Supply Corporation Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives
ZA845757B (en) * 1983-08-25 1985-04-24 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
US4555521A (en) * 1983-11-16 1985-11-26 Fmc Corporation Nematicidal 3-substituted-4-phenyl-1,2,5-thiadiazoles
CA2184802C (en) * 1995-10-10 2007-07-31 Karl-Heinz Bender Process for manufacture of imidazo benzodiazepine derivatives
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6512114B1 (en) * 1999-06-30 2003-01-28 Abbott Laboratories Process for the preparation of Midazolam
US6262260B1 (en) 2000-03-23 2001-07-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of midazolam
EP1554572B1 (de) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP2671508B1 (de) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-Informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US3619370A (en) * 1969-04-21 1971-11-09 Frosst & Co Charles E Microbial reduction of thiadiazoles
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
JPS4932874B1 (de) * 1970-12-11 1974-09-03
US3933794A (en) * 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
US3917627A (en) * 1971-08-04 1975-11-04 Upjohn Co 6-Substituted 4H-imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines and process for their production
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
US3927016A (en) * 1971-08-04 1975-12-16 Upjohn Co 6-Substituted 4H-imidazo (1,2-a) (1,4)-benzodiazepine-1-carboxaldehydes and processes for their production
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
CA1005443A (en) * 1972-06-22 1977-02-15 Michio Nakanishi Thienodiazepine compounds
US3770762A (en) * 1972-08-29 1973-11-06 Parke Davis & Co Diazepine compounds and methods for their production
US3823157A (en) * 1972-12-15 1974-07-09 Wald H De Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production
US3910946A (en) * 1974-09-12 1975-10-07 Upjohn Co 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
US4076939A (en) 1978-02-28
NL7602469A (nl) 1977-02-09
LU74512A1 (de) 1977-09-27
CH631985A5 (de) 1982-09-15
GB1549832A (en) 1979-08-08
FR2342736A1 (fr) 1977-09-30
CH631177A5 (de) 1982-07-30
SE422580B (sv) 1982-03-15
BE839364A (fr) 1976-09-09
FR2342736B1 (de) 1979-03-09
GB1549836A (en) 1979-08-08
AU509371B2 (en) 1980-05-08
CA1076572A (en) 1980-04-29
GB1549835A (en) 1979-08-08
FR2342735A1 (fr) 1977-09-30
GB1549833A (en) 1979-08-08
GB1549834A (en) 1979-08-08
GB1549831A (en) 1979-08-08
DE2609486A1 (de) 1977-05-12
AU1176576A (en) 1977-09-15
FR2342735B1 (de) 1981-12-31
AT361486B (de) 1981-03-10
CH630381A5 (de) 1982-06-15
ATA167676A (de) 1980-08-15
SE7603085L (sv) 1977-02-08
CH632511A5 (de) 1982-10-15
US4145550A (en) 1979-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2609486C2 (de)
EP0150040B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
DE60016566T2 (de) Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren
EP0801651B1 (de) Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
DE2540522C2 (de)
DE2614406A1 (de) Tetracyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen
EP0031080A1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69907675T2 (de) Ein substituiertes triazolo-pyridazin-derivat, davon hergestellte arzneimittel
EP0022078A1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
CH633799A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
EP0288431B1 (de) 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine
DD210456A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridin-verbindungen
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
EP0285837B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
EP0135770A2 (de) Imidazobenzodiazepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE3020267C2 (de)
DD238235A5 (de) Verfahren zur herstellung von ringkondensierten pyrazolo/3,4-d/-pyridin-3-on-derivaten
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
AT395154B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
EP0045520B1 (de) Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT395152B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
DE2540586A1 (de) Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen
AT395153B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
AT378960B (de) Verfahren zur herstelllung von neuen imidazo (1,5-a) (1,4)diazepinverbindungen, ihren salzen und optisch aktiven formen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., 8000 MUENCHEN RIEDERER FRHR. VON PAAR ZU SCHOENAU, A., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8300 LANDSHUT