<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, u. zw. von 1,4-Benzo-diazepinen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Ar R,-Phenyl oder Pyridyl, R und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein x-Oxim eines 2-Acetamido- phenyl-Ar-ketons der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R1, R2, Ra und Ar ob genannte Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe wie z. B. ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygru. ppe steht, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bis zur Bildung einer Verbindung der Formel III behandelt oder die Reaktion unterbricht, ein gebildetes 4, 1, 5-Benzoxadiazocin der allgemeinen Formel :
EMI1.3
worin Ar, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, isoliert und das Benzoxadiazocin in das entsprechende Benzodiazepin durch weitere Behandlung mit einer Base umwandelt.
Der Ausdruck "a-Oxim" soll auch die Syn-Stellung der Oximgruppe in bezug auf die Amino-substituierte Phenylgruppe umfassen.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen der Formel III erfolgt über zwei Stufen : der erste Schritt ist die Umwandlung, d. h. die Cyclisierung der offenen Verbindungen der Formel I in ein einen 8gliedrigen Ring enthaltenes Zwischenprodukt der Formel II.
Diese Verbindung der Formel II unterliegt im zweiten Reaktionsschritt einer Umlagerung zu einem 7gliedrigen Ringsystem der Formel III.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in die entsprechende Verbindung der Formel III, kann mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel II erfolgen. Eine Verbindung der Formel I kann daher mit einer Base in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels behandelt und die Reaktion unterbrochen werden, wobei man eine Verbindung der Formel II isolieren kann. Die so erhaltene Verbindung der Formel II wird weiter unter denselben Reaktionsbedingungen wie oben bei der Herstellung der Verbindung der Formel II beschrieben, d. h. mit einer Base in Gegenwart irgendeines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels behandelt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel III zu erhalten.
Anderseits kann eine Verbindung der Formel I, wie, oben beschrieben, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bis eine Verbindung der Formel III erhalten wird, behandelt werden, ohne die Reaktion zu unterbrechen oder ein Zwischenprodukt der Formel II zu isolieren.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet, mit einer Base in
Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ist es bevorzugt, die Reaktion bis zu einer Ver- bindung der Formel III fortschreiten zu lassen, da Verbindungen der Formel II, worin Ar Phenyl bedeutet, leicht in Gegenwart einer Base einer Umlagerung unterliegen. Wenn einmal solch eine Verbindung hergestellt ist, ist es leicht, sie in eine entsprechende Verbindung der Formel III umzulagern. Es ist daher bevorzugt, bei Verbindungen der Formel I, worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die Reaktion bis zu entsprechenden Verbindungen der Formel III ohne Unterbrechung oder Isolierung der Zwischenprodukte der Formel II fortschreiten zu lassen.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel I, worin Ar Pyridyl bedeutet, können die entspre- chenden Zwischenprodukte der Formel II leichter isoliert werden als bei den entsprechenden Verbin- dungen, worin Ar Phenyl bedeutet. Es ist daher eine Frage der Auswahl, ob die Reaktion bis zu einer
Verbindung der Formel III ohne Isolierung der Zwischenprodukte der Formel II oder mit Unterbrechung, d. h. mit Isolierung der letzteren, durchgeführt wird. Aus dem Vorhergesagten ist es klar, dass die letzt- genannte isolierte Verbindung der Formel II später in die entsprechende Verbindung der Formel III umgelagert wird.
Die Behandlung mit einer Base in irgendeinem der verschiedenen oben beschriebenen Schritte, d. h. entweder der Weg von I--+II--+III oder von I--+II und darauffolgend von II--+III kann bei Raum- temperatur oder oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevor- zugten Ausführungsfbrm wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise zwischen 15 und 30 C, am besten aber über Raumtemperatur, durchgeführt. Die Menge der ange- wendeten Base ist nicht kritisch, jedoch werden höchste Ausbeuten von Verbindungen der Formel III erhalten, wenn 2 Mol der Base für l Mol des Ausgangsmaterials der Formel I verwendet werden.
Obwohl als abspaltbare Gruppen in Verbindungen der Formel I eine Halogengruppe und eine Sulfonyloxygruppe bevorzugt sind, ist es klar, dass jede äquivalente abspaltbare Gruppe in Verbindungen der Formel I ver- wendet werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R2 in Verbindungen der Formeln I, II und III
Wasserstoff. In einer sehr bevorzugten Ausführungsform ist R, in 7-Stellung von Verbindungen der
Formel III (und in 4-Stellung des Acetanilid syn-oxim der Formel I und in 8-Stellung des 4,1, 5-Benz- oxadiazocin-2-ons der Formel II). Wenn Ar Phenyl und R Halogen bedeuten, ist die letztgenannte Halogengruppe vorzugsweise in 2-Stellung der Phenylgruppe. Wenn Ar jedoch Phenyl bedeutet, so ist Ra vorzugsweise Halogen. Wenn Ar Pyridyl bedeutet, so ist gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Pyridylgruppe in 2-Stellung mit dem übrigen Molekül gemäss Formel I, II und III verbunden.
Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetall-hydroxyd wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd ; Erdalkalimetall-hydroxyde wie Calciumhydroxyd u. dgl. ; Alkalimetall-alkoholate wie Natriummethoxyd ; Alkalimetall-hydride, wie Natriumhydrid ; Alkalimetall-amide, wie Natriumamid. Es ist lediglich erforderlich, dass die Behandlung einer Verbindung der Formel I hiemit zu den entsprechenden Verbindungen der Formel III führt. Bevorzugt sind Alkalimetall-hydroxyde wie Natriumhydroxyd ujid Alkalimetallalkoholate wie Natriummethoxyd.
Wie vorstehend gesagt, verläuft der letztgenannte Verfahrensschritt in jedem organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran und jedes ähnliche inerte organische Lösungsmittel ; bevorzugt sind mit Wasser mischbare inerte organische Lösungsmittel.
Es ist aus der Literatur bekannt, dass beispielsweise bei der Behandlung eines ss-Oxims eines 2-Halogenacetamido-benzophenons (anti in bezug auf die Amino-substituierte Phenylgruppe) mit Alkali ein 5-Aryl- 3H-1, 4-benzodiazepin-4-Oxyd entsteht. Wenn ein 5-Aryl-1, 3-dihydro-3-hydroxy-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on der Formel III gewünscht wurde, war es nötig, zuerst ein solches 4-Oxid mit einem Acylierungsmittel zu behandeln, wobei man ein 5-Aryl-3-acyloxy-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin erhält und
<Desc/Clms Page number 3>
dann die letztere Verbindung zu hydrolisieren, um die Acylgruppe zu entfernen und die Herstellung der 3-Hydroxyverbindung der Formel III zu erreichen.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass 3-Hydroxyverbindungen der Formel III in guten Ausbeuten nach dem hierin beschriebenen Verfahren erhalten werden können. Weiterhin sind die bekannten Verfahren nicht speziell zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin Ar Pyridyl bedeutet, geeignet. Es ist daher ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass man leicht zu Verbindungen der Formel III, worin Ar Pyridyl bedeutet, gelangt, wobei diese Verbindungen in guten Ausbeuten aus den leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Fluor, Brom und Jod, wenn nicht anders angegeben. Wenn R Halogen beudeutet, sind Chlor und Brom bevorzugt. Wenn
R4 Halogen bedeutet, ist Fluor bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst ver- zweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, N-Propyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck Alkylsulfbnyl"umfasst eine Sulfbnylgruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten niederen Alkylgruppe daran, z. B. Mesyl. Der Ausdruck "Aryl-sulfonyl" umfasst eine Sulfonylgruppe mit vorzugsweise einer Phenyl-oder einer substituierten Phenylgruppe, die z. B. mit niederem Alkyl substituiert ist, oder eine Naphthylgruppe wie z. B. Benzolsulfonyl oder Tosyl.
Aus dem Vorhergesagten ist et, klar, dass der Ausdruck "Aryl" vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, z. B. eine niedere Alkylphenylgruppe, wie Tolyl u. dgl., umfasst. Der Ausdruck "nieder"bezeichnet Radikale mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0 C angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösungvon20g (61, 9mMol) 2'-Benzoyl-2,4'-dichloracetanilidsyn-Oxim (x-Form) in 190 ml Dioxan werden unter Rühren vorsichtig 62 ml einer IN Natriumhydroxydlösung gegeben.
Man setzt das Rühren 20 h fort. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert, das erhaltene Dioxanfiltrat wird unter vermindertem Druck unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser eingeengt, um das Dioxan zu entfernen. Das so konzentrierte Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Kristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man rohes 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on.
Eine weitere Reinigung des Produktes erreicht man durch Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 25 g (77,4 mMol) 2'-Benzoyl-2, 4'-dichloracetanílid syn-Oxim (a-Form) in 238 ml Dioxan werden über einen Zeitraum von 10 min unter Rühren vorsichtig 77,4 ml einer 2N Natriumhydroxydlösung gegeben. Man lässt die Reaktionsmischung 22 h stehen und trennt das kristallisierte Produkt durch Filtration ab. Dieses Produkt wird mit Methanol gewaschen und getrocknet und gibt das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-
EMI3.1
von l bis 2 angesäuert wurde, erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on.
Das im ersten Verfahrensschritt erhaltene Dioxanfiltrat wird mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser eingedampft, um das Dioxan zu entfernen.
Nach dem Verteilen des in Wasser unlöslichen Rückstandes zwischen Chloroform und Wasser erhält man unlösliches rohes 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, das ab- filtriert wird.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 10 g (27,2 mMol) 2'-Benzoyl-2-brom-4'-chloracetanilid syn-Oxim in 95 ml Dioxan werden unter Rühren 31 ml 2N Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach 18stündigem
Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert 1,6 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird unter Wasserzugabe unter vermindertem Druck eingeengt, um das Dioxan zu entfernen. Nach Zugabe von 100 ml Chloroform zu dem wässerigen Rückstand scheidet sich ein Niederschlag ab. Dieser wird abfiltriert und gibt 7-Chlor-l, 3-dihydro-3- hydroxy-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid gereinigt.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 5 g (20 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon syn-Oxim in 100 ml Dioxan werden auf 120 gekühlt und in 40 min tropfenweise 1,6 m1 (2,4 g, 21 mMol) Chloracetylchlorid hinzugefügt, wobei die Reaktionsmischung durch gleichzeitige Zugabe von 10% igem Natriumhydroxyd leicht basisch gehalten wird. Nach 45 min werden 20,3 ml 2N Natriumhydroxydlösung zugegeben und das Rühren 20 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Filtration erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 196-255 (Zersetzung). Dieses Produkt wird in 50% igem wässerigem Äthanol (pH-Wert 11,5) gelöst und durch Zugabe von 3N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert.
Nach Filtration erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 195 bis 196 .
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
temperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zu der klaren gelben Lösung bildet sich ein weisser Niederschlag (Schmelzpunkt 296-2990, Zersetzung), der durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird durch Zugabe von 3N Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Das abgeschiedene gelbe Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Kristallisation des Rückstandes aus Benzol gibt ein Produkt vom Schmelzpunkt 165-166 o. Nach Zugabe von Hexan zu dem Filtrat scheidet sich eine kleine Menge eines amorphen Materials ab, das durch Dekantieren der klaren Lösung entfernt wird. Nach weiterer Zugabe von Hexan wird ein kristallisiertes Produkt vom Schmelzpunkt 122 bis 135'abfiltriert. Nach Eindampfen des so erhaltenen Filtrates zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man 8-Chlor-l, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197-199 o.
Eine Lösung von l g 8-Chlor-l, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on in 50 ml Methanol das 2,5 ml 2,79 N Natdummethoxydiösung in Methanol enthält, wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das gebildete Produkt (Schmelzpunkt 196-210 , Zersetzung) wird filtriert u. nd in 50%igem wässerigem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 2, kristallisiert 7-Chlor-l, 3dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 198-200 ) aus. Eine weitere Menge des Produktes wird aus der methanolischen Mutterlauge nach Ansäuerung erhalten.
EMI4.1
material verwendet :
1. 2-Brom-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid syn-Oxim (Schmelzpunkt 148-149 ) ; und
2. 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-jodacetanilid (Schmelzpunkt 146-148 ) eher als das vorher beschriebene 2'-Benzoyl-2, 4'-dichloracetanilid syn-Oxim.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 20 g (62 mMol) 2'-Benzoyl-2, 4'-dichloracetanilid syn-Oxim in 300 ml Dioxan werden 125 ml 2N Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach 15stündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, man erhält das Natriumsalz von 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy- 5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 180-260 . Während dieser Reaktion wird zuerst 8-Chlor-l, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzodiazocin-2-on gebildet. Das oben genannte Natriumsalz wird in 350 ml 70% igem Äthanol gelöst, geringe Mengen unlöslichen Materials durch Filtration abfiltriert und das Filtrat dann durch Zugabe von 3N Salzsäure auf einen pH-Wert 1,5 angesäuert.
Das kristalline Produkt wird abfiltriert und gibt 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 191-193, 50. Weiteres Produkt (Schmelzpunkt 179-1830) bildet sich beim Stehenlassen.
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 236-2380 nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 3 g (9 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-nitroacetanilid syn-Oxim in 150 ml Dioxan und 18 ml 2N Natriumhydroxydlösung werden 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird 3N Salzsäure zugefügt, um einen pH-Wert von 5 zu erreichen. Das Dioxan wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Niederschlag wird abfiltriert (Schmelz-
EMI5.1
nd 1, 3-Dihydro-8-nitro-6-phenyl-2H-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onvom Schmelzpunkt 214-215 , Zersetzung. Umkristallisation aus
Acetonitrol ergibt keine Änderung des Schmelzpunktes.
Beispiel 12 : Eine Lösung von 20 g (62 mMole) 2'-Benzoyl-2, 4'-dichloracetanilid syn-Oxim in einer Mischung von 400 ml Äthanol und 125 ml 2N Natriumhydroxydlösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der sich abscheidende Niederschlag vom Schmelzpunkt 200-220" (Zersetzung) wird abfiltriert und in 300 ml 66% igem wässerigem Äthanol (pH-Wert 11,8) gelöst und mit 3N Salzsäure auf einen pH-Wert 1,8 angesäuert. Nach Filtration erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l, 4benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197-1980 Zersetzung.
Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 21 g (56 mMol) 4'-Brom-2-chlor-2'-picoli. noylacetanilid syn-Orim in 700 ml Dioxan werden 39,9 ml 2,79 N Natriummethoxydlösung gegeben und die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren einer kleinen Menge gelatinösen Materials wird das Filtrat mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 3 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,1 gebracht. Ein gelbes Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert (Schmelzpunkt 322-323 , Zersetzung). Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft, in Äthylacetat gelöst und durch eine Kolonne von Magnesiumsilikatgel (14 x i) geleitet.
Nach Konzentration des Äthylacetateluates kristallisiert 8- Brom-1, 3-dihydro-6- (2-pyridyl) - 2H -4, 1, 5-benzoxadiazocin- 2-on vom Schmelzpunkt 225-228 aus. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Stäbchen von 229 bis 231 . Nach weiterem Eluieren mit Äthyl- acetat erhält man eine zweite Fraktion, die nach Konzentration Kristalle ergibt. Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril ergibt ein Produkt, das durch Filtration abgetrennt wird. Aus dem Aceto- nitrilfiltrat kristallisiert 7-Brom-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5- (2-pyridyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 198-2000 (Zersetzung).
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan und darauffolgendem Trocknen bei 1000 erhält man ein Produkt in analytisch-reiner Form.
Beispiel 14 : Zu einer Lösung von 3,0 g (9 mMole) 8-Brom-l, 3-dihydro-6- (2-pyridyl) -2H-4, 1, 5benzoxadiazocin-2-on in 300 ml Dioxan werden 9 ml 2N Natriumhydroxydlösung gegeben und die Reaktionsmischung 20 h gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von 3N Salzsäure auf 3,95 gebracht. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, das wässerige Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Benzol zu dem öligen Rückstand erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183-184 o. Umkristallisation aus Acetonitril gibt 7-Brom-l, 3-dihydro-3-hydroxy-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197-198 o.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.