AT390256B

AT390256B - Verfahren zur herstellung von neuen dicarbamaten

Info

Publication number: AT390256B
Application number: AT0091083A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-03-16
Filing date: 1983-03-15
Publication date: 1990-04-10
Also published as: US4565869A; GB2116554A; FR2523580B1; NL8300391A; IT8320102A1; BE896152A; CH649291A5; DE3308037A1; GB8307169D0; IT8320102A0; JPS58167574A; ATA91083A; GB2116554B; IT1163146B; FR2523580A1

Description

Nr. 390 256

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dicarbamaten der allgemeinen Formel

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und X eine Abgangsgruppe bedeuten.

Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie können beispielsweise zur Herstellung von Oxadiazolopyrimidinen der allgemeinen Formel

worin R die obige Bedeutung besitzt, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon verwendet werden, welche langanhaltende wertvolle gefäßerweiternde und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen und demnach zur Behandlung gefäßbedingter Hypertonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden können.

Die Ausdrücke "niederes Alkyl", "niedere Alkylgruppe” und dergleichen sollen gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen, welche geradkettig oder verzweigt sein können, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkyloxy" bezeichnet eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe im Sinne obiger Definition.

Der Ausdruck "Abgangsgruppe" umfaßt in erster Linie Halogenatome, wie Chlor, Brom und Jod, und Sulfonsäurereste,' wie Methansulfonyloxy, p-Toluoisulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy und Benzolsulfonyloxy.

Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit für R ist niederes Alkyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. X bedeutet vorzugsweise Chlor. -2-

Nr. 390 256

Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamaL Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man ein 2,4-Diaminopyrimidin der allgemeinen Formel

(HD worin X die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O II (IV)

Z-C-OR worin Z die Gruppe R-O-, Halogen oder 1-Imidazolyl bedeutet, und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt. Die anzuwendenden Reaktionsbedingungen richten sich dabei nach der Natur der eingesetzten Verbindung der Formel IV.

Verwendet man beispielsweise eine Verbindung der Formel IV, worin Z Halogen bedeutet, so kommen in erster Linie Chlorameisensäureester in Frage, und die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen oder Gemische davon. Die Reaktion kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensystem, wie z. B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden. Als Basen kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin, Trimethylamin und Pyridin, Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalimetallalkoxide, wie z. B. Kalium-t-butylat, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen etwa -10 °C und Raumtemperatur durchgefühlt, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10 °C.

Verwendet man eine Verbindung der Formel IV, worin Z 1-Imidazolyl bedeutet, d. h. ein Imidazolid, so arbeitet man zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen besonders geeignet sind. Als Basen kommen insbesondere Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethylat, Kalium-t-butylat und dergleichen, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, in Frage. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise in einem Bereich von etwa 0 °C bis Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

In einer bevorzugten Äusführungsform verwendet man jedoch Verbindungen der Formel IV, worin Z die Gruppe R-O-bedeutet, d. h. entsprechende Carbonate. Die Reaktion erfolgt dabei in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, überschüssiges Carbonat der Formel IV oder Mischungen davon besonders geeignet sind. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von überschüssigem Carbonat der Formel IV als Lösungsmittel. Als Basen kommen insbesondere Natriumhydrid und die dem eingesetzten Carbonat der Formel IV entsprechenden Alkalimetallalkoxide bzw. -alkyloxyalkoxide, wie z. B. Natriummethylat, in Frage; bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel ΠΙ verwendet man vorzugsweise mindestens 2 bis etwa 4 Äquivalente an Base. Die obige Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.

Wie bereits eingangs erwähnt sind die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Oxadiazolopyrimidinen der Formel II. Die erfindungsgemäße -3-

Nr. 390 256

Verbindungen der Formel I in Oxadiazolopyrimidinen der Formel II wird durch das Umwandlung^Y^lscbenta näher erläutert, wobei R und X die obige Bedeutung besitzen:

Formelschema

ROOC

H

—COOR

ROOC

H

—COOR

N ►

,N X r x v

Die N-Oxidaüon einer Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel V kann mit einer organischen Persäure durchgeführt werden. Für den vorliegenden Aspekt geeignete organische Persäuren and z. B. Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Pertrifluoressigsäure, Monopermaleinsäure, Dichlormonopermaleinsäure, p-Nitroperbenzoesäure und Perbenzoesäure. Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in p.inftm haingp.niftrtp.n Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder dergleichen, in ftjn«™ Ester, wie Essigester, Isopropylacetat oder dergleichen, oder in Acetonitril oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Durch Reaktion einer Verbindung der Formei V mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin erhält man eine Verbindung der Formel VI. Diese bekannte Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und dergleichen oder Gemische davon in Frage kommen. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1,2,5,6-Tetrahydropyridin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argon oder -4-

Nr. 390 256

Stickstoff, durchgeführt, wobei die Temperatur zweckmäßigerweise zwischen etwa 0° und 50 °C liegt.

Durch Cyclisieren einer Verbindung der obigen Formel VI erhält man schließlich ein Oxadiazolopyrimidin der Formel Π. Diese ebenfalls bekannte Reaktion erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel VI auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 200 °C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150 °C. Die Reaktion kann dabei in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkohole wie Butanol oder Isobutanol, Äther, wie Dibutyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen oder Gemische davon in Frage.

Die Oxadiazolopyrimidine der Formel Π können mit anorganischen oder organischen Basen in bekannter Weise in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel ΙΠ, sowie die Verbindungen der Formeln Π, V und VI sind bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V aus Verbindungen der Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung; alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Unter Stickstoff und unter Rühren erwärmt man eine Mischung aus 144,6 g (1 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin und 2170 ml Dimethylcarbonat auf etwa 80° und versetzt dann tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 373 ml (2 Mol) einer 30-proz. Lösung von Natriummethylat in Methanol, wobei eine weiße Suspension entsteht. Anschließend rührt man noch während 1 Stunde bei etwa 70°, gießt auf eine Mischung aus 3 kg Eis und 1 1 Wasser, versetzt mit 1440 g Natriumchlorid und rührt während 1 Stunde in der Kälte. Die weiße Fällung wird anschließend unter schwachem Vakuum abgenutscht, worauf der Rückstand dreimal mit je 500 ml eiskaltem Wasser neutral gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat als weißen Festkörper vom Schmelzpunkt 156-158°.

Beispiel 2

Man versetzt eine unter Argon gerührte und auf etwa 0° gekühlte Mischung aus 18,7 g (0,385 Mol) 70-proz. Wasserstoffperoxid und 400 ml Methylenchlorid mit 49,0 g (0,5 Mol) Maleinsäureanhydrid. Man rührt während 5 Minuten bei obiger Temperatur und versetzt anschließend über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat in 1500 ml Methylenchlorid so, daß die Temperatur 2° nicht übersteigt Man entfernt das Kühlbad, rührt das Reaktionsgemisch noch während 15,5 Stunden, kühlt auf 3° ab und filtriert. Der weiße, feste Rückstand wird anschließend mit 400 ml halbgesättigter, eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit 100 ml Eiswasser gewaschen. Man nimmt das erhaltene Material in 150 ml Benzol auf und dampft ein; man wiederholt dieses Verfahren noch einmal und trocknet dann bei 60° im Vakuum. Man erhält Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid als weißen Festkörper vom Schmelzpunkt 224-225°.

Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid kann wie nachfolgend beschrieben in bekannter Weise in das entsprechende Oxadiazolopyrimidin der Formel Π übergeführt werden: a) Eine Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid in 100 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml (0,22 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin versetzt und unter Argonatmosphäre und unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden erhitzt Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man reines Dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 206°. b) 32,3 g (0,1 Mol) Dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid werden in einem Gemisch aus Methylenchlorid und 3-proz. Natronlauge während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird sauer gestellt, wobei man Methyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H[l,2,4]oxadiazolo[23-a]pyrimidin-7-carbainat vom Schmelzpunkt 210-212° erhält

Beispiel 3

Man versetzt eine Lösung von 2,7 g (0,041 Mol) Imidazol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 °C mit

1.8 g (0,041 Mol) 55 bis 60-proz. Natriumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffbüdung werden bei 0 °C 3.8 g (0,041 Mol) Chlorameisensäuremethylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft, worauf man die erhaltene Suspension bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (0,021 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin und 4,5 g (0,041 Mol) Kalium-t-butylat in 30 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0° gerührt und dann bei 50° während 3 Stunden, worauf man 3 ml Methanol hinzufügt und das Lösungsmittel zum größten Teil abdampft Man gießt den Rückstand auf eiskaltes Wasser, stellt mit IN-Salzsäure auf pH 2 und extrahiert mit Methylenchlorid und wenig Methanol. Nach Trocknen des -5-

Claims

Nr. 390 256 organischen Auszuges über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat erhält. Beispiel 4 Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 50 g (0,45 Mol) Kalium-t-butylat versetzt, worauf man die erhaltene gelbe Suspension auf 0° abkühlt und mit einer Lösung von 42,5 g (0,45 Mol) Chlorameisensäuremethyiester in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, mit 3N-Natronlauge auf pH 10 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird unter Eiskühlung mit 3N-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand Chromatographien man unter Eluieren mit Toluol/Essigester (7:3) an Kieselgel, wobei man reines Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat erhält Beispiel 5 Eine Lösung von 7,25 g (50 mMol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin in 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Triäthylamin wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 10 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt Man rühn das Reaktionsgemisch während 70 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht das ausgefallene Material ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit 1N-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Das erhaltene Rohprodukt Chromatographien man an Kieselgel, wobei man reines Diäthyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat vom Smp. 153-154° erhält PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dicarbamaten der allgemeinen Formel

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und X eine Abgangsgruppe bedeuten, sowie von N-3-Oxyden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Diaminopyrimidin der allgemeinen Formel -6- Nr. 390 256

(DD worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung da- allgemeinen Formel 0 Z-C-OR (IV) worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und Z ein Halogenatom, die Gruppe R-O- oder 1-Imidazolyl bedeuten, umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, N-oxidiert
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R niederes Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin X Chlor bedeutet
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethyl-6-chlor-2,4 pyrimidindicarbamat herstellt
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethyl-6-chlor-2,4 pyrimidindicarbamat-3-oxyd herstellt -7-