Verfahren zur Herstellung von 19-Alkylsteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l9-Alkylsteroiden der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Cl-6-Alkyl, R2 Hydroxy, Acyloxy oder C1-6-Alkoxy und R3 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C@ 6-Alkinyl darstellen.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel list diejenige, in der R3 einen Alkenyl oder Alkinylrest darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 19-Alkylsteroiden der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
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worin Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 eine Alkylgruppe ist, oxydiert.
Die vorstehend verwendeten Bezeichnungen C1 6-AI- kyl, Ce -Alkenyl und C16-Alkinyl beziehen sich auf solche Kohlenwasserstoffreste, die 1-6 bzw. 2-6 C-Atome enthalten und die geradkettig oder verzweigt sein können.
Beispiele für Cl 6-Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl Pentyl und Hexyl.
Beispiele für C, 6-Alkenyl sind Vinyl, Allyl und Methallyl.
Beispiele für C2 6-Alkinylreste sind Äthinyl, Propinyl und Propargyl.
Eine durch das Symbol R2 dargestellte Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Buttersäure, Isobuttersäure und Benzoesäure. Beispiele für eine C1 6-Alkoxygruppe sind Methoxy, Äthoxy und tert.Butoxy.
Als Mittel zur erfindungsgemässen Oxydation einer Verbindungen der Formel II kommen insbesondere Benzochinone, wie Dichlordicyanobenzochinon, in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Wasser, in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die 19-Alkylsteroide der Formel I sind hormonal wirksam. Sie beeinflussen den Gonadotropin-Haushalt des Körpers und hemmen die Wirkung von Progesteron. Sie können als Mittel zur Fertilitätskontrolle Verwendung finden in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,48 g 19-Äthyl-17-äthinyl-17p- hydroxyd-3-methoxyandrosta-3,5-dien in 210 ml 95%igem Aceton wird bei Zimmertemperatur unter Argon eine Lö sung von 1,92 g Dichlordicyanobenzochinon in 42 ml 95%igem Aceton getropft. Man rührt noch 2 Minuten, giesst das Gemisch auf ca. 1 Liter Wasser und extrahiert mit ÄtherlMethylenchlorid. Die Extrakte werden mit 2n Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid II filtriert und hier auf an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Äther 1:1 chromatographiert. Nach Umkristallisation des Pro duktes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 1,75 g 19 Äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on.
Schmelzpunkt 164-165 ; UV: #285 = 26000; [α] 589 = -42 (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 2
2,4 g 19-Äthyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-17α-methyl- -androsta-3,5-dien werden in 250 ml 95%-igem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von 2,16 g Dichlordicyanobenzochinon in 70 ml 95%igem Dioxan versetzt. Man rührt noch 2 Minuten, gibt dann 300 ml Benzol zu, filtriert über die 30-fache Menge Aluminiumoxid und wäscht mit Essigester nach. Chromatographie an der 100fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Aceton 5 : 1 liefert 1,6 g reines 1 9-Äthyl- 17A-hydroxy- 17z-methyl-androsta-4,6-dien-3-on, welches nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan bei
110-112 schmilzt UV: #2@@ = 25000; [α]589 = 68 (c 0.1 in Dioxan).
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 19-Äthyl -17ss-hydroxy-3-methoxy-androst-3,5-dien das 19-Äthyl -17ss-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt 152
153 (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 4 in Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 19-Me thyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-androsta-3,5- -dien das 19-Methyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-androsta- -4,6-dien-3-on. Schmelzpunkt 176-177 (aus Aceton/Hexan); UV: #284 = 26000; [α]589 = -66 (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 17α,19-Di- methyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien das 1 7i.. 1 9-Dimethyl-17ss- hydroxy - androsta - 4,6 - dien - 3- on.
Schmelzpunkt 137-139 (aus Äther); UV: #284 = 26000; [α]589 = +580 (c = 0,1 in Dioxan).
Process for the preparation of 19-alkyl steroids
The invention relates to a process for the preparation of 19-alkyl steroids of the formula
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wherein R1 is hydrogen or C1-6-alkyl, R2 is hydroxy, acyloxy or C1-6-alkoxy and R3 is C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl or C @ 6-alkynyl.
A preferred group of compounds of the formula I which can be obtained according to the invention is that in which R3 represents an alkenyl or alkynyl radical.
The process according to the invention for the preparation of 19-alkyl steroids of the formula 1 is characterized in that a steroid of the formula
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in which Rl, R2 and R3 have the meanings given above and R4 is an alkyl group, oxidized.
The terms C1 6-alkyl, Ce -alkenyl and C16-alkynyl used above refer to those hydrocarbon radicals which contain 1-6 or 2-6 C atoms and which can be straight-chain or branched.
Examples of Cl 6 -alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
Examples of C, 6-alkenyl are vinyl, allyl and methallyl.
Examples of C2-6-alkynyl radicals are ethynyl, propynyl and propargyl.
An acyloxy group represented by the symbol R2 preferably contains the residue of a saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic carboxylic acid having 1-10 carbon atoms. Examples of such acids are acetic acid, propionic acid, caproic acid, pivalic acid, butyric acid, isobutyric acid and benzoic acid. Examples of a C1-6 alkoxy group are methoxy, ethoxy and tert-butoxy.
Particularly suitable agents for the inventive oxidation of a compound of the formula II are benzoquinones, such as dichlorodicyanobenzoquinone, in a solvent such as acetone or dioxane, optionally in the presence of a little water.
The starting compounds of the formula II are known or can be prepared by methods known per se.
The 19-alkyl steroids of the formula I are hormonally active. They influence the body's gonadotropin balance and inhibit the effects of progesterone. They can be used as fertility control agents in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
example 1
To a solution of 2.48 g of 19-ethyl-17-äthinyl-17p-hydroxyd-3-methoxyandrosta-3,5-diene in 210 ml of 95% acetone, a solution of 1.92 g of dichlorodicyanobenzoquinone is added at room temperature under argon dropped into 42 ml of 95% acetone. The mixture is stirred for a further 2 minutes, the mixture is poured into about 1 liter of water and extracted with ether / methylene chloride. The extracts are washed with 2N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is filtered through aluminum oxide II and chromatographed here on 50 times the amount of silica gel with hexane / ether 1: 1. After recrystallization of the product from methylene chloride / ether, 1.75 g of 19-ethyl-17α-ethinyl-17ss-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-one are obtained.
Mp 164-165; UV: # 285 = 26,000; [α] 589 = -42 (c = 0.1 in dioxane).
Example 2
2.4 g of 19-ethyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-17α-methyl-andandrosta-3,5-diene are dissolved in 250 ml of 95% dioxane and a solution of 2 is added dropwise at room temperature under argon , 16 g of dichlorodicyanobenzoquinone in 70 ml of 95% dioxane are added. The mixture is stirred for a further 2 minutes, then 300 ml of benzene are added, the mixture is filtered through 30 times the amount of aluminum oxide and washed with ethyl acetate. Chromatography on 100 times the amount of silica gel with hexane / acetone 5: 1 gives 1.6 g of pure 19-ethyl-17A-hydroxy-17z-methyl-androsta-4,6-dien-3-one, which after recrystallization from acetone / Hexane
110-112 melts UV: # 2 @@ = 25000; [α] 589 = 68 (c 0.1 in dioxane).
Example 3
In analogy to Example 2, 19-ethyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-androst-3,5-diene is obtained 19-ethyl-17ss-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-one, melting point 152
153 (from acetone / hexane).
Example 4 Analogously to Example 1, 19-methyl-17α-ethinyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-androsta-3,5- diene is obtained from 19-methyl-17α-ethinyl-17ss-hydroxy- androsta- -4,6-diene-3-one. M.p. 176-177 (from acetone / hexane); UV: # 284 = 26,000; [α] 589 = -66 (c = 0.1 in dioxane).
Example 5
In analogy to Example 2, 17α, 19-dimethyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-androsta-3,5-diene is obtained from 17α, 19-dimethyl-17ss-hydroxy-androsta-4, 6 - dien - 3- on.
Melting point 137-139 (from ether); UV: # 284 = 26,000; [α] 589 = +580 (c = 0.1 in dioxane).