DE1065414B - Process for the preparation of 3,11,17-substituted steroids - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

kl. 12 ο 25/kl. 12 ο 25 /

INTERNAT. KL.INTERNAT. KL.

PATENTAMTPATENT OFFICE

C 07C 07

AUSLEGESCHRIFT 106ΓίΪ4EXPENDITURE 106ΓίΪ4

C15780lVb/12oC15780lVb / 12o

ANMELDETAG·. 14. NOVEMBER 1957REGISTRATION DAY ·. NOVEMBER 14, 1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DES AUSLEGESCHRIFT: 17. SEPTEMBER 1959NOTICE THE REGISTRATION AND ISSUE OF THE EDITORIAL: SEPTEMBER 17, 1959

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten Steroiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture of 3,11,17-substituted steroids of general formula

R"R "

CH,CH,

R'R '

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R' Hydroxyl bzw. eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R" die Substituentenin which R is hydrogen or a methyl group, R 'is hydroxyl or an esterified or etherified hydroxyl group, R "is the substituent

.OH.OH

— O oder '- O or '

den letzteren auch in veresterter oder verätherter Form, und R'" die Substituententhe latter also in esterified or etherified form, and R '"the substituents

OHOH

= 0,= 0,

oderor

,OH,OH

_R1V _R 1V

bedeutet, wobei diese Hydroxylgruppen a\ich in veresterter oder verätherter Form vorliegen können, und Riv für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen steht. Es handelt sich also um Verbindungen der /l⁶-3-Hydroxy-androsten- oder -19-norandrosten-Reihe, ihren Stereoisomeren und Razematen, die in 3-, 11- und 17-Stellung substituiert sind. In 3-, 11- und 17-Stellung kann sich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe befinden, in 11-Stellung statt dessen auch eine Oxogruppe \md in 17-Stellung statt dessen auch eine Oxogruppe oder, zusammen mit einer freien, veresterten oder verätherten tertiären Hydroxylgruppe, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe. Die sterische Lage der genannten einwertigen Substituenten ist beliebig, d. h., sie stehen in α- oder /3-Stellung. Die genannten Esterrestc sind z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie /9-Trimethylpropionsäure, der önanth-, Capryl-, Pclargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cydopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, der Furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Di-Verfahren zur Herstellung
von 3,11,17-substituierten Steroidenmeans, whereby these hydroxyl groups can be present in esterified or etherified form, and Riv stands for a hydrocarbon radical with at most 2 carbon atoms. They are therefore compounds of the ⁶ -3-hydroxy-androstene or -19-norandrostene series, their stereoisomers and racemates which are substituted in the 3-, 11- and 17-positions. In the 3-, 11- and 17-position there can be a free, esterified or etherified hydroxyl group, in the 11-position there can be an oxo group instead; in the 17-position there can be an oxo group instead or, together with a free, esterified or etherified tertiary hydroxyl group, a methyl, ethyl, vinyl or ethynyl group. The steric position of the monovalent substituents mentioned is arbitrary, ie they are in the α- or / 3-position. The Esterrestc mentioned are z. B. those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, caproic acids, such as / 9-trimethylpropionic acid, oenanthic, Caprylic, pclargonic, capric, undecylic acids, e.g. B. undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. B. of oleic acid, cydopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, furan-2-carboxylic acid, nicotinic acids, and also of di-process for production
of 3,11,17-substituted steroids

Anmelder:Applicant:

CIBA Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft,
Basel, Switzerland)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. November 1956Claimed priority:
Switzerland from November 26, 1956

Dr. Albert Wettstein, Basel,Dr. Albert Wettstein, Basel,

und Dr. Charles Meystre, Arlesheim (Schweiz),and Dr. Charles Meystre, Arlesheim (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

carbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie /J-Keto-carbonsäuren, 2. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw. An Stelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen. An Ätherresten sind insbesondere solche von ein- oder mehrwertigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Äthylen- oder Propylenglykolen, Cyclohexanol, Tetrahydropyranol, Benzylalkohol, oder von Phenolen enthalten.carboxylic acids, such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids, such as / J-keto-carboxylic acids, 2. B. the acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, of amino acids, etc. Instead of carboxylic acid residues, those of Sulphonic acids, also of phosphoric, sulfuric or hydrohalic acids are present. There are remains of ether in particular those of monohydric or polyhydric aliphatic or cycloaliphatic alcohols, such as methanol, Ethanol, ethylene or propylene glycols, cyclohexanol, Tetrahydropyranol, benzyl alcohol, or phenols.

Es wurde gefunden, daß solchen Verbindungen sehr hohe, Natrium ausscheidende Wirkung und deshalb großes therapeutisches Interesse zukommt.It has been found that such compounds have very high levels of sodium excreting activity and therefore of great therapeutic interest.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch, daß manThe preparation of these compounds is carried out by

a) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH₃ a) in compounds of the general formula
R "CH ₃

in der R, R" sowie R'" die obengenannte Bedeutung zukommt, die /d⁴-3-Ketogruppierung in an sich bekannterin which R, R "and R '" have the abovementioned meaning, the / d ⁴ -3-keto grouping is known per se

909 628/422909 628/422

Weise in eine freie, veresterte oder verätherte J⁶-3-Hydroxygruppierung umwandelt oderWay into a free, esterified or etherified J ⁶ -3-hydroxy group or

b) in Verbindungen, der allgemeinen Formelb) in compounds of the general formula

R^T
R" CH₈ COR ^T
R "CH ₈ CO

in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt und R^v eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe darstellt und die gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung in 16-Stellung aufweisen, die 17ständige Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Hydroxyl- oder 17-Oxogruppe abbaut oderin which R, R 'and R "have the abovementioned meaning and R ^{v represents} a methyl or oxygenated methyl group and which optionally have an additional double bond in the 16-position, the 17-position side chain in a manner known per se to the 17-hydroxyl or 17 -Oxo group degrades or

c) in Verbindungen der allgemeinen Formelc) in compounds of the general formula

R" CH_{3 c}__R R "CH _{3 c} _ _R

OHOH

in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt, R^v eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe und R^VI die Substituentenin which R, R 'and R "have the abovementioned meaning, R ^v a methyl or oxygenated methyl group and R ^VI the substituents

,OH,OH

= O oder= O or

darstellt, die 17ständige Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 5ständigen Doppelbindung, oderrepresents, the 17-position side chain degrades in a manner known per se to the 17-oxo group, optionally under intermediate protection of the 5-position double bond, or

d) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH, R^vn d) in compounds of the general formula
R "CH, R ^vn

in der R, R' sowie R" obengenannte Bedeutung zukommt und R^vn einen Kohlenwasserstoffrcst darstellt, die 17ständige Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 5ständigen Doppelbindung.in which R, R 'and R "have the abovementioned meaning and R ^{vn represents} a hydrocarbon structure which breaks down the 17-position side chain in a manner known per se to the 17-oxo group, optionally with intermediate protection of the 5-position double bond.

Das Verfahren a) besteht darin, daß man z. B. von J⁴-3-Oxo-androsten- oder J⁴-3-Oxo-19-nor-androsten-Derivaten ausgeht, die in 11- und 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine sekundäre freie, veresterte oder verätherte α- oder /3-ständige Hydroxylgruppe oder in 17-Stellung eine tertiäre freie, veresterte oder verätherteThe method a) consists in that z. B. from J ⁴ -3-oxo-androstene or J ⁴ -3-oxo-19-nor-androstene derivatives, which are an oxo group or a secondary free, esterified or etherified α- or in the 11- and 17-position / 3-position hydroxyl group or in the 17-position a tertiary free, esterified or etherified

ίο Hydroxylgruppe und zugleich eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten. Diese Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich z. B. aus in Ring A und B gesättigten, in 3-Stellung oxygenierten und in 11-Stellung entsprechend substituierten 17-Oxo-androstan- oder H-Oxo-W-nor-androstan-Verbindungen durch Umsetzung mit Alkyl- oder Alkinyl-Metall-Verbindungen, gegebenenfalls Reduktion des Alkinylrestes, Bildung der 3-Oxogruppe und Einführung der 4ständigen Doppelbindung herstellen. Die verfahrensgemäße Umwandlung der zl*-3-Ketogruppierung zur freien, veresterten oder verätherten A⁵Sa- bzw. 2⁶-3/3-Hydroxylgruppierung geschieht nach an sich bekannten Methoden, wie sie insbesondere zur Überführung von Cholestenon in Cholesterin Verwendung fanden. So kann man nach Reich und Lardon, HeIv. Chim. Acta, 29, S. 671 (1946), das Enolacetat des Zl⁴-3-Ketons mit N-Brom-acetamid in 6-Stellung bromieren, das erhaltene Bromketon mit Salzsäure in Methanol in das Androstan-3,6-dioxo-Derivat überführen und dieses zur 3,6-Dihydroxy-Verbindung hydricren. Aus letzterer läßt sich die 6ständige Hydroxylgruppe partiell mit Salzsäure in Alkohol abspalten, besser aber nach Acylierung nur der 3ständigen Hydroxylgruppe direkt mit Phosphoroxychlorid, oder als Mesylat in Pyridin entfernen. Auch Dimesylierung des 3,6-Diols und Behandlung mit Metallacetaten oder 3-Monotosylierung des 3,6-Diols und Einwirkung von Phosphoroxychlorid in Pyridin führt zum Ziel. Nach anderen Methoden behandelt man das Enolacetat des J⁴-3-Ketons mit Kaliumamid in flüssigem Ammoniak (Birch, J. Chem. Soc, 1950, S. 2325), mit Litm'umaluminiumhydrid (Dauben und Eastham, J. Am. Chem. Soc, 72, S. 2305 [1950]) oder mit Natriumborhydrid in wäßrig-alkoholischer Lösung (Belleau und Gallagher, a. a. Ο., 73, S. 4458 [1951]; Dauben und Eastham, a.a.O., 73, S. 4463 [1951]).ίο contain a hydroxyl group and at the same time a methyl, ethyl, vinyl or ethynyl group. These starting materials are known or can be z. B. from saturated in ring A and B, oxygenated in the 3-position and correspondingly substituted in the 11-position 17-oxo-androstane or H-oxo-W-nor-androstane compounds by reaction with alkyl or alkynyl metal Compounds, optionally reduction of the alkynyl radical, formation of the 3-oxo group and introduction of the 4-position double bond. The conversion of the zl * -3-keto grouping according to the process to the free, esterified or etherified A ⁵ Sa or 2 ⁶ -3 / 3-hydroxyl group takes place according to methods known per se , such as those used in particular for converting cholestenone into cholesterol. According to Reich and Lardon, HeIv. Chim. Acta, 29, p. 671 (1946), ^{brominate the enol acetate of Zl 4} -3-ketone with N-bromoacetamide in the 6-position, the bromine ketone obtained with hydrochloric acid in methanol into the androstane-3,6-dioxo derivative transfer and hydricren this to the 3,6-dihydroxy compound. From the latter, the 6-position hydroxyl group can be partially split off with hydrochloric acid in alcohol, but better, after acylation, only the 3-position hydroxyl group can be removed directly with phosphorus oxychloride or as a mesylate in pyridine. Dimesylation of the 3,6-diol and treatment with metal acetates or 3-monotosylation of the 3,6-diol and the action of phosphorus oxychloride in pyridine also lead to the goal. Other methods are used to treat the enol acetate of I ⁴ -3-ketone with potassium amide in liquid ammonia (Birch, J. Chem. Soc, 1950, p. 2325), with lithium aluminum hydride (Dauben and Eastham, J. Am. Chem. Soc, 72, p. 2305 [1950]) or with sodium borohydride in aqueous-alcoholic solution (Belleau and Gallagher, op., 73, p. 4458 [1951]; Dauben and Eastham, op. Cit., 73, p. 4463 [1951 ]).

Nach Verfahren b) kann die Seitenkette z. B. folgender Verbindungen abgebaut werden: Von J⁶-20-Oxo-pregnen- und -19-nor-pregnen-Derivaten, die eine freie, veresterte oder verätherte α- oder /S-ständige 3-Hydroxylgruppe enthalten, ferner in lla- oder 11/5-Stellung eine freie, \^reresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoffatom 21 ausschließlich Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe und die in 16,17-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen.According to method b) the side chain can, for. B. the following compounds are broken down: From J ⁶ -20-oxo-pregnen- and -19-nor-pregnen derivatives that contain a free, esterified or etherified α- or / S-3-hydroxyl group, also in lla- or 11/5-position a free, \ ^r eresterte or etherified hydroxyl group or an 11-oxo group, or which have esterified or etherified hydroxyl or oxo group and in 16,17-position, optionally containing a double bond at carbon atom 21 excluding hydrogen a free .

Verfahrensgemäß werden die Ausgangsstoffe z.B. zuerst in 20-Stellung oximiert und die erhaltenen 20-Oxime einer Beckmannschen Umlagerung unterworfen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Säurehalogeniden, wie Sulfonsäuren oder ihren Halogeniden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, insbesondere tertiären Aminen. Enthält der Ausgangsstoff eine 16,17ständige Doppelbindung, so gelangt man auf diese Weise zu acylierten 17-Enaminen, die sich durch Hydrolyse leicht in die 17-Ketimine und schließlich in die 17-Kctone verwandeln lassen. Ist der Ausgangsstoff im Ring D gesättigt, so stellen die nach der Beckmannschen Umlagerung anfallenden Reaktionsprodukte acylierte 17-Amine dar, die durch Hydrolyse und Behandlung mittels salpetriger Säure in die 17-0xy-VerbindungenAccording to the process, the starting materials are, for example, first oximated in the 20-position and the 20-oximes obtained subjected to a Beckmann rearrangement, for example by treatment with acids or acid halides, such as sulfonic acids or their halides, preferably in the presence of bases, in particular tertiary amines. If the starting material contains a 16.17 double bond, this will be reached Way to acylated 17-enamines, which are obtained by hydrolysis can easily be converted into the 17-ketimine and finally into the 17-ketone. Is the starting material in the If ring D is saturated, the reaction products obtained after the Beckmann rearrangement are acylated 17-amines are produced by hydrolysis and treatment by means of nitrous acid into the 17-oxy compounds

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übergeführt werden können. Diese beiden Möglichkeiten werden nachstehend formelmäßig erläutert:can be transferred. These two possibilities are explained below using a formula:

CHCH

I coI. co

ch;ch;

I \
C = NOHI \
C = NOH

nhcoch:nhcoch:

ch:ch:

coco

C = NOHC = NOH

nhcoch:nhcoch:

OHOH

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring D ge- 5,6ständige Doppelbindung beispielsweise durch AnThe double bond in the ring D which is used as starting materials and is in the 5.6 position, for example by An

sättigten 20-Ketone lassen sich ferner z. B. durch Ein- lagerung von Halogen oder Halogenwasserstoftsäuresaturated 20-ketones can also be z. B. by incorporating halogen or hydrohalic acid

wirkung von organischen Persäuren, wie Perbenzoe- und intermediär geschützt wird.effect of organic peracids, such as perbenzoic and intermediate protected.

Phthalmonopersäure, in einem Schritt zu 17/J-Acetoxy- Schließlich werden 20-Ketone auch gemäß dem folgen-Phthalmonoperic acid, in one step to 17 / J-acetoxy- Finally, 20-ketones are also produced according to the following-

Verbindungen abbauen. Dabei ist es erforderlich, daß die 45 den Teilformelschema zu 17-Ketoncn abgebaut:Disconnect connections. It is necessary that the 45 break down the partial formula to 17-ketone:

CH = AralkylidenCH = aralkylidene

COCO

l.Red.
2. -H₈O* l.red.
2. -H ₈ O *

CH= ArylalkylidenCH = arylalkylidene

Das Verfahren besteht somit darin, daß man die 20-Ketone in die 21-Aralkyliden-, z. B. Benzylidenderivate überführt, dann die Ketogruppe ζ. Β. mittels Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert, die erhaltenen 20-Öle einer Wasserabspaltung unterwirft, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydratisienmgsmittel, wie organischen oder anorganischen Säuren bzw. ihren Anhydriden. Leicht verläuft z. B. die Abspaltung mittels kochender niederer organischer Fettsäuren, im einfachsten Falle mittels Ameisen-, Essig,- Propion-, Buttersäure. Für den oxydativen Abbau des erhaltenen Scitcnkettendiens eignen sich Verbindungen des owertigen Chroms, wie Chromsäure, Kaliumpermanganat, femer die Ozonisierung oder der oxydative Abbau über 17,20-Glykole mittels Perj odsäure oder Bleitetraacetat. Während der Oxydationsstufe ist Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung in der oben dargelegten AVcise zweckmäßig.The process thus consists in converting the 20-ketones into the 21-aralkylidene, e.g. B. benzylidene derivatives transferred, then the keto group ζ. Β. by means of light metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, Lithium borohydride or sodium borohydride, reduced, subjects the 20 oils obtained to dehydration, for example by treatment with a suitable dehydrating agent, such as organic or inorganic acids or their anhydrides. Easily z. B. the separation by means of boiling lower organic fatty acids, in the simplest case using formic, vinegar, propionic and butyric acid. For The oxidative degradation of the resulting chain diene are compounds of the ovalent Chromium, such as chromic acid, potassium permanganate, also ozonization or oxidative degradation via 17,20 glycols by means of periodic acid or lead tetraacetate. The 5,6 double bond is protected during the oxidation stage expedient in the AVcise set out above.

Nach Verfahren c) wird die 17ständigc Seitenkette ζ. B. von zlM7-Hydroxy-20-oxo- oder J⁵-17,20-Dihydroxy-pregnen- oder -19-nor-pregnen-Derivaten, die eine freie, veresterte oder verätherte α- oder ^-ständige 3-Hydroxylgruppe enthalten, ferner in lla- oder Umstellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoff 21 ausschließlich Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe, zur 17-Oxogruppe abgebaut. Hierzu verwendet man insbesondere oxydierende Mittel, z. B. Perj odsäure oder Natrium wismuthat. Bei diesen relativ milden und spezifischen Oxydationsmethoden kann auf den Schutz der S,6ständigen Doppelbindung verzichtet werden.According to method c) the 17 permanent side chain becomes ζ. B. of zlM7-hydroxy-20-oxo or J ⁵ -17,20-dihydroxy-pregnen- or -19-nor-pregnen derivatives, which contain a free, esterified or etherified α- or ^ 3-hydroxyl group , furthermore in IIIa or conversion a free, esterified or etherified hydroxyl group or an 11-oxo group, exclusively hydrogen on carbon 21 or a free, esterified or etherified hydroxyl or oxo group, degraded to the 17-oxo group. For this purpose, use is made in particular of oxidizing agents, e.g. B. Periodic acid or sodium bismuthat. With these relatively mild and specific oxidation methods, the protection of the S, 6 double bond can be dispensed with.

Beim Verfahren d) geht man z. B. von zJ^s-Androsten- und /J⁶-19-Nor-androsten-Derivaten aus, die eine freie, veresterte oder verätherte α- oder /?-ständige 3-Hydroxyl-Oxyd. In method d) you go z. B. from zJ ^s -androsten- and / J ⁶ -19-nor-androstene derivatives, which have a free, esterified or etherified α- or /? - permanent 3-hydroxyl oxide.

-=O- = O

gruppe enthalten, ferner in lla- oder 11/J-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe und in 17-Stellung einen gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest. Dies sind z. B. lla- oder ll/3-Hydroxy- bzw. 11-Oxocholesterin, -Sa-cholesteriri, -sitosterin, -stigmasterin. Dabei ist intermediärer Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung, wie oben aufgeführt, zweckmäßig, da für diesen Seitenkettenabbau energische Oxydationsmethoden erforderlich sind, z. B. die Oxydation mittels Chromsäure in saurer Lösung oder energische Kaliumpermanganatoxydation. group included, also in lla or 11 / J position one free, esterified or etherified hydroxyl group or an 11-oxo group and in the 17-position a saturated, mono- or polyunsaturated hydrocarbon radical. These are e.g. B. lla- or ll / 3-hydroxy or 11-oxocholesterol, -Sa-cholesteriri, -sitosterol, -stigmasterin. Intermediate protection of the 5,6 double bond, as listed above, is expedient here, since it is necessary for this Vigorous oxidation methods are required for side chain degradation, e.g. B. the oxidation with chromic acid in acidic solution or vigorous oxidation of potassium permanganate.

In den nach den obigen Verfahren erhaltenen J⁵-3-Hydroxy-androsten- und -19-nor-androsten-Verbindungen bzw. ihren Stereoisomeren lassen sich Hydroxy- und Oxogruppcn in 11- und/oder 17-Stellung ineinander überführen. Für die Reduktion von Oxogruppen eignen sich die üblichen Methoden, insbesondere die Anwendung von Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid. Zur Dehydrierung von Hydroxy- zu Oxogruppen finden ebenfalls eine Reihe bekannter Verfahren Anwendung, mit oder ohne Schutz der 5,6ständigen Doppelbindung (wie deren Absättigung mit Halogen oder Halogenwasserstoff oder deren Überführung in iso-Steroide), z. B. die Oxydation mittels Chromtrioxyd in Eisessig, Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex oder die Oppenauer-Oxydation in ihren verschiedenen bekannten Ausführungsformen. ^{In the J 5} -3-hydroxy-androstene and -19-nor-androstene compounds or their stereoisomers obtained by the above process, hydroxy and oxo groups in the 11- and / or 17-position can be converted into one another. The usual methods are suitable for the reduction of oxo groups, in particular the use of light metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride or sodium borohydride. A number of known processes are also used for the dehydrogenation of hydroxyl groups to oxo groups, with or without protection of the 5,6 double bond (such as their saturation with halogen or hydrogen halide or their conversion into isosteroids), e.g. B. the oxidation by means of chromium trioxide in glacial acetic acid, chromium trioxide-pyridine complex or the Oppenauer oxidation in its various known embodiments.

Die Verfahrensprodukte mit freiem Hydroxyl- und/oder Oxogruppen lassen sich in. bekannter Weise in ihreThe process products with free hydroxyl and / or oxo groups can be converted into their

funktioneilen Derivate, wie Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thioderivate, z. B. Thioäther, Thioacetale und Ester von Thiosaüren, ferner Hydrazone und Oxime überführen.functional derivatives, such as esters, ethers, enol esters, enol ethers, acetals, their corresponding thio derivatives, z. B. thioethers, thioacetals and esters of thiosacids, also transfer hydrazones and oximes.

In den Estern und Enolestern sind die Säurereste diejenigen der eingangs genannten Säuren.In the esters and enol esters are the acid residues those of the acids mentioned at the outset.

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In den Äthern, Enoläthem, Acetalen oder den In den erhaltenen 17-Ketonen läßt sich gewünschtenentsprechenden Thioderivaten können die Reste der ialls in 17-Steilung ein Kohlenwasserstolirest mit höchaliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aroma- stens 2 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Methyl-, Äthyl-, tischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Solche Vinyl- oder Äthinylrest, einführen. Dazu setzt man das Reste sind beispielsweise Alkyl- oder Alkylen-, wie 5 17-Keton mit der entsprechenden Grignard- oder Alkali-Methyl-, Äthyl- oder Äthylengruppen, Aralkyl-, wie metallverbindung um, z. B. mit Methyl- oder Äthvl-Benzyl-, Di- oder Triphenylmethylgruppen, Tetrahydro- magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Lithiummethyl, pyranylgruppen oder Zuckerreste, wie die der Glucose, Lithiumäthyl, Acetylen-Natrium, -Kalium oder -Lithium. Galactose oder Maltose. Diese Kohlenwasserstoffreste treten vorzugsweise inIn the ethers, enol ethers, acetals or in the 17-ketones obtained, the desired corresponding Thio derivatives can be the radicals of the iall in 17-position a hydrocarbon radical with highly aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic at least 2 carbon atoms, d. H. a methyl, ethyl, tables or heterocyclic series. Introduce such vinyl or ethynyl radicals. This is what you add Residues are, for example, alkyl or alkylene, such as 5 17-ketone with the corresponding Grignard or alkali methyl, Ethyl or ethylene groups, aralkyl, such as metal compound to, for. B. with methyl or Äthvl-benzyl, Di- or triphenylmethyl groups, tetrahydromagnesium chloride, bromide or iodide, lithium methyl, pyranyl groups or sugar residues, such as those of glucose, lithium ethyl, acetylene sodium, potassium or lithium. Galactose or maltose. These hydrocarbon radicals preferably occur in

Für die Verätherung und Acetalisierung verwendet io 17a-Stellung ein; daneben erhält man auch die 17/S-Deriman z. B. reaktionsfähige Ester entsprechender Alkohole, vate. Ein Äthinylrest läßt sich anschließend durch besonders solche der Halogenwasserst off säuren, organischer geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen in einen Sulfonsäuren oder der Orthoameisensäure, ferner auch Vinyl- oder Äthylrest umwandeln. Die in den erhaltenen freie Alkohole, Tetraalkylsilicium u. dgl. Je nach den Verbindungen vorhegende tertiäre 17-Hydroxylgruppe angewendeten Mitteln arbeitet man in Gegenwart von 15 läßt sich ebenfalls nach bekannten Methoden verestern, sauren oder basischen Kondensationsmitteln bzw. Kataly- leicht im Falle der 17a-Hydroxyle, unter energischen satorcn, beispielsweise Sulfonsäuren, Mineralsäuren, wie Bedingungen bei 17jÖ-Hydroxylen, z. B. mit Carbon-Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäuren, oder säureanhydriden in Gegenwart von Katalysatoren, wie organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen. Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure oder mit Carbon-For etherification and acetalization, io 17a-position is used; you also get the 17 / S-Deriman z. B. reactive esters of corresponding alcohols, vate. An ethynyl residue can then be passed through especially those of the hydrogen halide acids, organic suitable choice of the reduction conditions in one Sulfonic acids or orthoformic acid, and also convert vinyl or ethyl radicals. Those in the received free alcohols, tetraalkyl silicon and the like. Depending on the compounds, the tertiary 17-hydroxyl group present applied agents work in the presence of 15 can also be esterified by known methods, acidic or basic condensing agents or catalysis easily in the case of the 17a-hydroxyls, among energetic ones Satorcn, for example sulfonic acids, mineral acids, such as conditions in 17jÖ-hydroxyls, z. B. with carboxylic hydrohalic acids or sulfuric acids, or acid anhydrides in the presence of catalysts such as organic bases, especially tertiary amines. Perchloric acid or p-toluenesulfonic acid or with carboxylic

Die Gewinnung der Thioacetale und Thioenoläther 20 säurehalogeniden und tertiären Basen,
wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen -Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen lassen durchgeführt. Thioenoläther und Schwefelacetale werden sich in pharmazeutisch verwendbare Stoffmischungen vorzugsweise durch Umsetzung erhaltener acyclische! überführen. Die Stoffmischungen werden nach an sich Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetall- bekannten Methoden hergestellt, z. B. unter Verwendung derivaten hergestellt. Als Mercaptoverbindungen ver- 25 von für die parenterale, enterale topicale Applikation geeigwendet man insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, netem pharmazeutischem, organischem oder anorgani-Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan schem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, u. dgl. in Gegenwart von saxiren Katalysatoren, wie z. B. die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol Polyäthylenoder Pyridinhydrochlorid. Mercaptide bildende Schwer- 30 glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat metallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimitteloder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, träger. Man bereitet insbesondere Präparate für die Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Queck- parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in silber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismuth, Cobalt erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspenoder Nickel. Die Reaktion wird zweckmäßig unter 35 sionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Wasscrausschluß und gegebenenfalls in Gegenwart von Applikation werden sinngemäß außerdem Tabletten oder organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, Dragoes, für die topicale Anwendung außerdem Salben z. B. Pyridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, oder Krems hergestellt. Gegebenenfalls kann man die Erdalkali- oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konser-Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen 40 vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungs-Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung mittel, Salze zur- Veränderung des osmotischen Drucks erreicht werden. oder Puffer, zusetzen.The extraction of thioacetals and thioenol ethers, acid halides and tertiary bases,
is z. B. by treatment with mercapto compounds -The compounds prepared according to the process can be carried out. Thioenol ethers and sulfur acetals are preferably converted into pharmaceutically usable mixtures of substances by converting acyclic! convict. The mixtures of substances are prepared by methods known per se thioacetals with mercaptide-forming heavy metals, e.g. B. using derivatives. The mercapto compounds used for parenteral, enteral topical administration are in particular alkyl mercaptans, e.g. B. methyl, netem pharmaceutical, organic or inorganic-ethyl, benzyl mercaptan, or Äthylendimercaptan Shem carrier material. Such substances come into question, and the like. In the presence of natural catalysts, such as e.g. B. which do not react with the process products, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, zinc chloride, water, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene or pyridine hydrochloride. Mercaptide-forming heavy glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate metal derivatives are, in particular, oxides or inorganic talc, petrolatum, cholesterol or other drugs or organic salts, for example chlorides, nitrates, carriers. In particular, preparations are made for the carbonates, acetates, propionates, benzoates of mercury parenteral administration, preferably solutions in silver, cadmium, silver, copper, lead, bismuth, cobalt, primarily oily or aqueous solutions, and also suspen or nickel. The reaction is expediently carried out under 35 ions, emulsions or implants; for enteral water exclusion and optionally in the presence of application, tablets or organic or inorganic acid-binding agents, Dragoes, for topical use also ointments z. B. pyridine, collidine or carbonates, such as alkali or creams. If appropriate, the alkaline earth or heavy metal carbonates can be carried out. The elimination of mercaptan from the acyclic stabilizing, wetting or emulsifying thioacetals can also be achieved by means of thermal action, salts for changing the osmotic pressure. or buffer, add.

Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Die nachfolgenden Beispiele erläutern das crfindungs-By suitable choice of the reaction conditions and the following examples explain the crfindungs-

Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen Oxy- oder gemäße Verfahren.Amount of funds succeeds the existing oxy or moderate procedures.

Oxogruppen vollständig oder auch nur partiell funktionell 45 Beispiel!,
abzuwandeln, wie zu verestern bzw. zu veräthern.Oxo groups fully or only partially functional 45 Example!
to modify how to esterify or to etherify.

..· In erhaltenen Verbindungen lassen sich funktionell 5 g Cortison-21-acetat werden mit 5 cm³ Isopropenyl· abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen in freie Gruppen acetat und 40 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die überführen. Auf diese Weise können insbesondere in Suspension kocht man 2 Stunden am Rückfluß unter polysubstituiertenDerivatendiefunktionellabgewandelten 50 Feuchtigkeitsausschluß, wobei das Cortison acetat all-Gruppen auch teilweise in Freiheit gesetzt werden. Dies mählich in Lösung geht. Dann wird abgekühlt, mit erfolgt z. B. dtirch chemische oder enzymatische Hydro- 100 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt und im lyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene basischer Mittel, durch Umesterung, Umacetalisierung 3-Enol-acetat wird ohne weitere Reinigung für die oder, insbesondere im Falle araliphatischer Säure- oder 55 weitere Umsetzung verwendet, indem man das Produkt Alkoholreste, auch durch Hydrierung. Aus Sauerstoff- in 100 cm³ Methanol löst, die Lösung mit Eis abkühlt Schwefel-Acetalen werden vorzugsweise mittels Schwer- und unter gutem Rühren eine Lösung von 4 g Natriummetallsalzen, wie Quecksilberchlorid, in Gegenwart von borhydrid in 100 cm³ Methanol und 10 cm⁸ 0,1 n-Nabasischen Mitteln, wie z. B. Cadmhuncarbonat, die cy- triumhydroxydlösung langsam zufließen und das Reclischen Halbacetale gewonnen. Aus den auf diese Weise 60 aktionsgemisch 4 Stunden bei 20° C stehenläßt. Anoder auch direkt erhaltenen, nur partiell abgewandelten, schließend wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht xma wie verestertcn bzw. verätherten Derivaten lassen sich vorsichtig mit einem Gemisch von 60 cm* konz. Salzsäure durch anschließende funktionelle Abwandlung, z. B. und etwas Eis versetzt. Hierauf wird im Vakuum einVeresterung oder Verätherung, polysubstituierte Derivate, geengt, in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung insbesondere auch gemischte Ester oder Äther bzw. 65 mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ester-Äther, herstellen. Durch geeignete Wahl der Das Reaktionsprodukt löst man in 250 cm³ Dioxan, Reaktionsbedingungen gelingt es auch, mit den oben versetzt die Lösung mit einer Lösung von 10 gPerjodsäure angeführten Mitteln aus den partiell oder vollständig in 60 cm³ Wasser, läßt 15 Stunden bei 20° C stehen und abgewandelten Derivaten wieder zu den freien Ver- engt die Lösung hierauf im Vakuum ein. Die erhaltene bindungen zu gelangen. ' 70 Suspension nimmt man in Essigester auf, wäscht die.. · The compounds obtained can functionally 5 g of cortisone-21-acetate are ^{mixed with 5 cm 3 of} isopropenyl · modified oxy or oxo groups into free groups acetate and 40 mg of p-toluenesulphonic acid. The convict. In this way, especially in suspension, one can reflux for 2 hours under polysubstituted derivatives of the functionally modified exclusion of moisture, whereby the cortisone acetate all groups are also partially set free. This gradually goes into solution. Then it is cooled, with z. B. dtirch chemical or enzymatic hydro- 100 mg anhydrous sodium acetate added and evaporated in the lysis, for example using acidic or vacuum. The basic agent obtained as a residue, 3-enol acetate by transesterification, transacetalization, is used without further purification for or, especially in the case of araliphatic acid or further reaction, by removing the product alcohol residues, including by hydrogenation. Dissolve from oxygen in 100 cm ^{3 of} methanol and cool the solution with ice. Sulfur acetals are preferably made into a solution of 4 g of sodium metal salts, such as mercury chloride, in the presence of borohydride in 100 cm ^{3 of} methanol and 10 cm ^{8 by means of heavy stirring and with good stirring} 0.1 n-Nabasic agents such as B. cadmium carbonate, the cyanide hydroxide solution slowly flow in and the hemi-acetals are obtained. In this way, 60 action mixture is left to stand at 20 ° C. for 4 hours. Only partially modified, or even directly obtained, is then refluxed for 3 hours . Like esterified or etherified derivatives, they can be carefully mixed with a mixture of 60 cm * conc. Hydrochloric acid by subsequent functional modification, e.g. B. and some ice added. Esterification or etherification, polysubstituted derivatives, are then concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate, and the ethyl acetate solution, in particular mixed esters or ethers or 65, washed with water, dried and evaporated. Ester-ether. The reaction product is dissolved in 250 cm ^{3 of} dioxane, reaction conditions are also successful, the above-mentioned solution with a solution of 10 g of periodic acid from the agents partially or completely in 60 cm ^{3 of} water is left at 20 ° for 15 hours C stand and modified derivatives back to the free. Then constricts the solution in a vacuum. The obtained bindings to arrive. '70 suspension is taken up in ethyl acetate, the washes

Essigesterlösungen mit Wasser, trocknet sie und dampft geht. Die Lösung kühlt man ab, versetzt sie mit'100 mgEthyl acetate solutions with water, dry them and steam goes. The solution is cooled and 100 mg are added

sie ein. Der Rückstand stellt ein Gemisch von Δ ⁵-3,H-Di- wasserfreiem Natriumacetat und dampft sie im Vakuumshe an. The residue represents a mixture of Δ ⁵ -3, H-di anhydrous sodium acetate and evaporates it in vacuo

hydroxy-17-oxo-androstcnen dar, das sich chromate- ein. Durch Umlösen des Rückstandes aus Methanolhydroxy-17-oxo-androstcnene, which is chromate-a. By redissolving the residue from methanol

graphisch trennen läßt. Beide Isomeren zeigen im IR- erhält man das 3-Enol-acetat des Adrcnosterons vomcan be separated graphically. Both isomers show in the IR, the 3-enol acetate of adrenosterone is obtained from

Spektrum die charakteristischen Banden für Ketone, 5 F. = 125 bis 138° C. 1 g dieser Verbindung löst man inSpectrum the characteristic bands for ketones, 5 F. = 125 to 138 ° C. 1 g of this compound is dissolved in

freie Hydroxylgruppen und isolierte Doppelbindungen. 100 cm³ Methanol, kühlt die Lösung auf 0^c C ab und läßtfree hydroxyl groups and isolated double bonds. 100 cm ^{3 of} methanol, the solution cools to 0 ^c C and leaves

Durch lSstündiges Stehenlassen der beiden Isomeren in unter gutem Rühren eine. Lösung von 1 g Nätrium-By letting the two isomers stand for 1 hour with thorough stirring. Solution of 1 g of sodium

cinem Pyridin-Acetanhydrid-Gemischbci20^cCcrhältinan boihydridin 25 cm* Methanol und 10 cm³ 0,1 n-Natrium-a pyridine-acetic anhydride mixture ^{bci20 c} Ccrhaltinan boihydridin 25 cm * methanol and 10 cm ³ 0.1 N sodium

aus den beiden obigen Verbindungen die entsprechenden hydroxydlösung langsam zufließen. Das Reaktions-the corresponding hydroxide solution slowly flows in from the two above compounds. The reaction

3-Monoacetate. Zur Aufarbeitung und Isolierung der- io gemisch läßt man 24 Stunden bei 20" C stehen, kocht3-monoacetate. To work up and isolate the mixture, it is left to stand at 20 ° C. for 24 hours and then boiled

selben werden die Lösungen mit Wasser versetzt und es kurz- am Rückfluß, engl. im Vakuum ein und versetztThe same the solutions are mixed with water and it briefly on reflux, engl. in a vacuum and displaced

im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird hernach in vorsichtig mit einem Gemisch von 15 ein® konz. Salzsäureconcentrated in vacuo. The residue is then carefully concentrated with a mixture of 15 a®. hydrochloric acid

Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösungen werden und etwas Eis. Die Suspension nimmt man in EssigesterEthyl acetate added. The ethyl acetate solutions and some ice. The suspension is taken in ethyl acetate

mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und auf, wäscht die Essigesterlösungen mit Wasser, trocknetwashed with hydrochloric acid and water, dried and washed up, the ethyl acetate solutions are washed with water and dried

eingedampft, wobei als Rückstand die entsprechenden 15 sie und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand erhältevaporated, with the residue as the corresponding 15 them and evaporated them in vacuo. Received as residue

3a- und 3/J-Acetoxy-Derivate erhalten werden. man ein Gemisch von zl⁵-3,ll,17-Triliydroxy-androstcneii.3a- and 3 / J-acetoxy derivatives are obtained. a mixture of zl ⁵ -3, ll, 17-trilydroxy-androstcneii.

Ig des so erhaltenen /1''-3/3-AcClOXy-11/3-hydroxy- Das erhaltene Gemisch löst man in 5 cm³ Pyridin undIg of the / 1 ″ - 3/3-AcClOXy-11/3-hydroxy- The resulting mixture is dissolved in 5 cm ^{3 of} pyridine and

17-oxo-androstens löst: man in 20 cm* Chloroform und 10 cm³ Acetanhydrid und läßt 15 Stunden bei 20" C17-oxo-androstens is dissolved: one in 20 cm * chloroform and 10 cm ³ acetic anhydride and left at 20 "C for 15 hours

versetzt die Lösung mit 0,2 cm³ Brom. Nach kurzer Zeit stehen. Hierauf versetzt man vorsichtig mit Wasser,the solution is mixed with 0.2 cm ^{3 of} bromine. Stand after a short time. Water is then carefully added

ist die Lösung entfärbt und wird nun im Vakuum vor- 20 dampft die Suspension im Vakuum ein und nimmt denIf the solution is decolorized and is now pre-evaporated in vacuo, the suspension evaporates in vacuo and takes the

sichtig eingedampft. Der Rückstand, das 3/?-Acetoxy- Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mitEvaporated visibly. The residue, the 3 /? - Acetoxy residue in ether. The essential solution is using

ll/?-hydroxy-l7-0X0-5,6-dibrom-andiOstan, löst man in verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknetll /? - hydroxy-l7-0X0-5,6-dibromo-andiOstan, is dissolved in dilute hydrochloric acid and water, washed, dried

20 cm³ 9O^o/oiger Essigsäure und 2 cm* Äthylenchlorid. und eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand laßt20 cm ³ 9O ^o / cent acetic acid and 2 cm * ethylene chloride. and evaporated. Let from the residue obtained

Die Lösung kühlt man auf 0° C ab und versetzt sie mit sich durch Umlösen aus Ather-Pcntan-Gemisch dasThe solution is cooled to 0 ° C. and mixed with it by dissolving from an ether-Pcntane mixture

einer Lösung von 0,23 g Chromtrioxyd in 10 cm³ 90°/₀iger 35 zJ⁶-3,17-Diacetoxy-ll-hydroxy-androsten vom F. =200a solution of 0.23 g of chromium trioxide in 10 cm ^{3 of} 90 ° / ₀ iger 35 zJ ⁶ -3,17-diacetoxy-II-hydroxy-androsten of F. = 200

Essigsäure, läßt sie 20 Stunden bei 20° C stehen, versetzt bis 203° C erhalten; [a]£ = —68° (c = 1,009 in Dioxan).Acetic acid, left to stand for 20 hours at 20 ° C, added up to 203 ° C; [a] £ = -68 ° (c = 1.009 in dioxane).

sie dann mit etwas Nattiutnbisulfit, engt sie auf Wasser- Im I R-Spektrum 7.eigt es charakteristische Banden unterthen with a little sodium bisulfite it narrows it down to water - in the IR spectrum it shows characteristic bands

zusatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in anderem bei 2,77 μ (OH), 5,79 μ (Ester) sowie bei 7,30 μAddition in a vacuum and takes the residue in other places at 2.77 μ (OH), 5.79 μ (ester) and at 7.30 μ

Essigester auf. Die Essigesterlösungen werden mit und 9,71 μ im Fingersprintbereich,Ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are with and 9.71 μ in the fingerprint area,

verdünnter Salzsätire und Wasser gewaschen, getrocknet 30 80 mg des erhaltenen Diacetats werden in 10 cm³ diluted salt and water washed, dried 30 80 mg of the diacetate obtained in 10 cm ³

und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 2 cm³ and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methanol. The solution is mixed with 2 cm ³

in 20 cm³ Eisessig, schüttelt die Lösung mit kleinen Wasser und 80 mg Kaliumcarbonat, kocht sie 1 Stundein 20 cm ^{3 of} glacial acetic acid, shake the solution with small water and 80 mg of potassium carbonate, boil it for 1 hour

Portionen von insgesamt 5 g Zinkpulver bei 20° C und am Rückfluß und engt sie im Vakuum ein. Die erhaltenePortions of a total of 5 g of zinc powder at 20 ° C and at reflux and concentrated in vacuo. The received

verdampft die filtrierte: Lösung im Vakuum. Den Rück- Suspension wird mit Essigester ausgeschüttelt. Diethe filtered: solution evaporates in vacuo. The back suspension is extracted with ethyl acetate. the

stand löst man in Essigester, wäscht die Essigester- 35 Essigesterlösungen wäscht man mit Wasser, trocknet siestand is dissolved in ethyl acetate, the ethyl acetate solutions are washed with water and dried

lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand, wird aus Accton-solutions with dilute hydrochloric acid and water, dry and evaporate them. The residue is made from Accton-

sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene Peiitan-Gemischumkristam'siert,wobeidasZ)⁵-3,ll,17-Tri-them and steams them up. The Peiitan mixture obtained as residue crystallizes, with the Z) ⁵ -3, ll, 17-tri

Zl⁵-3/?-Acetoxy-ll,17-dioxo-androsten löst man in 50 cm³ hydroxy-androsten vom F. = 227 bis 230° C erhaltenZl ⁵ -3 /? - Acetoxy-ll, 17-dioxo-androstene is dissolved in 50 cm ^{3 of} hydroxy-androstene with a temperature of 227 to 230 ° C

Methanol, versetzt die Lösung mit 0,5 g Soda und wenig wird,Methanol, the solution is mixed with 0.5 g of soda and little is

Wasser und kocht die Lösung 1 Stunde am Rückfluß. 40 Ig des oben beschriebenen /d^s-3,17-Diacetoxy-ll-hy-Water and reflux the solution for 1 hour. 40 Ig of the above-described / d ^s -3,17-diacetoxy-ll-hy-

Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, droxy-androstens vom F. = 200 bis 203° C wird inThe reaction solution is then concentrated in vacuo;

der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigester- 10 cm³ Pyridin gelöst. Bei 0° C versetzt man diese Lösungthe residue taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate 10 cm ^{3 of} pyridine dissolved. This solution is added at 0 ° C

lösungen mit Wasser ge\vaschen, getrocknet und ein- mit einer Lösung von 500 mg Chromtrioxyd in 30 cm³ solutions washed with water, dried and mixed with a solution of 500 mg chromium trioxide in 30 cm ³

gedampft. Das als Rückstand erhaltene Δ ⁵-3/?-Hydroxy- Pyridin und läßt 20 Stunden bei 2O⁰C stehen. Dassteamed. The Δ obtained as the residue ⁵ -3 / - hydroxy pyridine, leaving 20 hours at 2O ⁰ C are. That

11,17-dioxo-androstenzeigtim I R-Spektrum die charaktc- 45 Reaktionsgemisch gießt man dann auf ein Gemisch von11,17-dioxo-androsten shows in the IR spectrum the charaktc- 45 reaction mixture is then poured onto a mixture of

ristischen .Banden des Hydroxyls, der 5- und 6-Ring- konz. Salzsäure und Fis und fügt etwas Natrium-ristic .Bands of the hydroxyl, the 5- and 6-ring conc. Hydrochloric acid and Fis and adds some sodium

Ketone und der isolierten Doppelbindung. bisulfitlösung bei. Nach 5 Minuten Rühren schüttelt manKetones and the isolated double bond. bisulfite solution. After stirring for 5 minutes, shake

In analoger Weise wird das J⁵-3a,li/?-Dihydroxy- die Suspension mit Essigester aus. Die EssigesterlösungenIn an analogous manner, the J ⁵ -3a, li /? - dihydroxy- the suspension with ethyl acetate is made. The ethyl acetate solutions

17-oxo-androsten in das /l⁵-3ot-hydroxy-ll,17-dioxo- wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, ver-17-oxo-androsten in the / l ⁵ -3ot-hydroxy-ll, 17-dioxo is washed with dilute hydrochloric acid, water,

androsten übergeführt. 50 dünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampftandrosten convicted. 50 dilute soda solution and water, dry them and steam

Der Abbau der Seitenkette des bei der Natrium- sie ein. Aus dem Rückstand läßt, sich durch Umkristalli-The breakdown of the side chain of the sodium one. From the residue can, by recrystalline

borhydrid-Reduktion erhaltenen 3,11,17,20,21-Pentols sieren aus Äther-Pentaii-Gemisch das Zl³-3,17-Diacetoxy-borohydride reduction obtained 3,11,17,20,21-pentols sieren from ether-pentai mixture the Zl ³ -3,17-diacetoxy-

zum 17-Kcton kann auch statt mit l'erjodsäurc mit Hilfe 11-oxo-androstcn vom F. = 173 bis 175° C gewinnen,to 17-Kcton can also be obtained with the help of 11-oxo-androstcn instead of with l'eriodic acid at a temperature of 173 to 175 ° C,

von 40 g Natriumwismuthat in einem Gemisch von Im IR-Spektrum zeigt es charakteristische Banden unterof 40 g of sodium bismuthate in a mixture of In the IR spectrum it shows characteristic bands below

400 cm^s Sooger Essigsäure durch 2stündigcs Schütteln 55 anderem bei 5,78 μ, 5,86 μ, 7,30 μ, 7,36 μ, 9,5S μ und400 cm ^s Sooger acetic acid by shaking for 2 hours 55 others at 5.78 μ, 5.86 μ, 7.30 μ, 7.36 μ, 9.5S μ and

bei 20" C durchgeführt weiden, wobei das /J^s-3,11-Di- 9,75 μ.performed at 20 "C, with the / J ^s -3,11-Di- 9.75 μ.

hydroxy-17-oxo-androsten erhalten wird. Zur Isolierung 80 mg des erhaltenen 11-Keto-diacetats werden'ähnlich.hydroxy-17-oxo-androstene is obtained. To isolate 80 mg of the 11-keto-diacetate obtained are similar.

wird das Reaktionsgemisch filtriert, die Wismutsalze wie das oben beschriebene 11-Hydroxy-diacctat mitthe reaction mixture is filtered, the bismuth salts such as the 11-hydroxy diacctate described above with

mit Äthanol gewaschen und die Lösung im Vakuum Kaliumcarbonat hydrolysiert. Nach ähnlicher Aufar-washed with ethanol and the solution hydrolyzed potassium carbonate in vacuo. After a similar review

eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Essigester 60 beitung wird das erhaltene J⁵-3,17-Dihyäroxy-ll-kcto-evaporated. The residue is taken in ethyl acetate 60 processing, the resulting J ⁵ -3,17-Dihyäroxy-ll-kcto-

auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter androsten aus Aceton-Pentan- oder Äther-Pentan-Gc-on, washes the ethyl acetate solutions with dilute rust from acetone-pentane or ether-pentane-Gc-

Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. misch unikristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt beiHydrochloric acid and water, dries them and evaporates them. mixed unicrystallized. The pure connection melts at

Als Rückstand erhält man das J *-3,11-Dihydroxy- 230 bis 232° C und zeigt' im I R-Spektrum charakte-The residue obtained is the J * -3,11-dihydroxy- 230 to 232 ° C and shows characte-

17-oxo-androsten. ristische Banden unter anderem bei 2,77 μ, 5,87 μ, 8,86 μ.17-oxo-androstening. ristic bands at 2.77 μ, 5.87 μ, 8.86 μ, among others.

Beispiel 2 . 65 und 9,46 μ.Example 2. 65 and 9.46 µ.

1 g Adrenosteron wird mit 10 cm^a Isopropenylacetat1 g adrenosterone with 10 cm ^a isopropenyl acetate

und 50 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die Suspension 1 g des nach Beispiel 2 erhaltenen zl⁵-3,ll,17-Trihy-and 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added. The suspension 1 g of the obtained according to Example 2 zl ⁵ -3, ll, 17-Trihy-

kocht man 20 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeits- droxy-androstens vom F. = 227 bis 23O⁰C wird in 10 cm³ boiled for droxy-androstens 20 hours under reflux under moisture mp = 227 to 23O ⁰ C in 10 cm ³

ausschluß, wobei das Andrcnostcron allmählich in Lösung 70 Pyridin gelöst und mit 2 g Bcrnsteinsäure-anhydridexclusion, with the andrcnostcron gradually dissolved in solution 70 pyridine and with 2 g succinic anhydride

11 1211 12

versetzt. Die Lösung läßt man 2 Stunden bei 40 bis 5O⁰C dioxo-androsten. Das IR-Spektrum zeigt deutlich eineoffset. The solution can androstene-dioxo to 2 hours at 40 to 5O ⁰ C. The IR spectrum clearly shows one

stehen, versetzt sie dann mit etwas Wasser und engt sie Ester-Bande, eine isolierte Doppelbindung, ein 6-Ring-stand, then mixes them with a little water and narrows them ester band, an isolated double bond, a 6-ring

im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Essigester und ein 5-Ring-Keton.in a vacuum. The residue is dissolved in ethyl acetate and a 5-ring ketone.

auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salz- Der verwendete Ausgangsstoff läßt sich z.B. wie folgton, washes the ethyl acetate solutions with dilute salt- The starting material used can be, for example, as follows

säure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als 5 gewinnen:acid and water, dries them and evaporates them. Win as 5:

Rückstand erhält man das zl⁵-3-Succinyloxy-ll,17-di- 5g3,ll-Dioxo-22a,5a-spirostanwerdenin lOOcm'Eishydroxyandrosten. Dieses löst man in 20 cm³ Chloroform essig gelöst und mit wenig Bromwasserstoff in Eisessig und versetzt die Lösung mit 0,15 cm³ Brom in etwas versetzt. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von Chloroform. Nach kurzer Zeit dampft man die Lösung 3,8 g Brom in 50 cm³ Eisessig langsam zugetropft. Die im Vakuum ein, löst das gebildete 3-Succinyloxy-l 1,17-di- io Lösung läßt man 24 Stunden bei 2O⁰C stehen, verdünnt hydroxy-5,6-dibrom-androstan in 50 cm³ 9O°/oiger Essig- sie dann mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit säure und 5 cm³ Äthylenchlorid, versetzt die Lösung bei Äther. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser O⁰C mit einer Lösung von 0,6 g Chromtrioxyd in 20 cm³ gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den 90⁰/„iger Essigsäure und läßt die Lösung 24 Stunden bei Rückstand löst man in 100 cm³ Aceton, versetzt die 20° C stehen. Hierauf versetzt man das Oxydationsgemisch 15 Lösung mit 10 g Natriumiodid, kocht sie 2 Stunden am mit etwas Natriumbisulfitlösung, dampft auf Wasser- Rückfluß und engt sie im Vakuum ein. Das so erhaltene zusatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Δ ⁴-2-Jod-3-keton liefert nach reduktiver Eliminierung Essigester auf. Die Essigestcrlösungen wäscht man mit des 2-jod-Atoms das J⁴-3,ll-Dioxo-22a-spirosten.
verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und Zur Verschiebung der 4ständigen Doppelbindung verdampft sie ein. Das so erhaltene 3-Succinyloxy-ll,17-di- 20 setzt man das obige /H-Spirosten mit 8 cm³ Isopropenyloxo-5,6-dibrom-androstan löst man in 20 cm³ Eisessig acetat und 50 mg p-Toluolsulfosäure und kocht die Lösung und schüttelt die Lösung mit kleinen Portionen von total 2 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß. 5 g Zinkpulver bei 20° C und dampft die filtrierte Lösung Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man das im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Essig- 3-Enol-acetatdes^1⁴-3,ll-Dioxo-22a-spiiOstens, dasebenester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter 25 falls nach Beispiel 1 mittels Natriumborhydrid zum Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie im d⁵-3,ll-Dihydroxy-22a-spirosten reduziert wird.
Vakuum ein. Das so erhaltene Δ ⁵-3-Succinyloxy-l 1,17-di- Nach Acetylierung und Auftrennung des Isomerenoxo-androsten löst man in 50 cm³ Methanol, versetzt die gemisches gewinnt man das J⁵-3/?-Acetoxy-l.l/?-hydroxy-Lösung mit 1 g Soda und etwas Wasser und kocht sie 22a-spirostcn, das zum zJ^B-3/3-Acetoxy-ll-oxo-22a-spi-1 Stunde am Rückfluß. Hierauf engt man im Vakuum 30 rosten oxydiert wird.The residue is obtained from ⁵ -3-succinyloxy-ll, 17-di-5g3, ll-dioxo-22a, 5a-spirostane become in 100 cm'Eishydroxyandrosten. This is dissolved in 20 cm ^{3 of} chloroform, dissolved in vinegar, and a little hydrogen bromide in glacial acetic acid, and 0.15 cm ^{3 of} bromine is added to the solution. A solution of chloroform is then added with stirring. After a short time, 3.8 g of bromine in 50 cm ^{3 of} glacial acetic acid are slowly added dropwise to the solution. The in vacuo, the formed 3-succinyloxy-l 1,17-di- io dissolved solution is allowed to 24 hours at 2O ⁰ C are diluted hydroxy-5,6-dibromo-androstane in 50 cm ³ 9O ° / ethyl cent - She then with water and extracted the mixture with acid and 5 cm ^{3 of} ethylene chloride, the solution is mixed with ether. The ethereal solutions are ^{washed with water at 0} ° C. with a solution of 0.6 g of chromium trioxide in 20 cm ³ , dried and evaporated in vacuo. The 90 ⁰ / "acetic acid and the solution is left for 24 hours at residue is dissolved in 100 cm ³ of acetone, added to the 20 ° C are. The oxidation mixture is then mixed with 10 g of sodium iodide, boiled for 2 hours with a little sodium bisulfite solution, evaporated to reflux of water and concentrated in vacuo. The additive obtained in this way is taken up in vacuo and the residue is taken up in Δ ⁴ -2-iodo-3-ketone to give ethyl acetate after reductive elimination. The ethyl acetate solutions are washed with the 2-iodine atom, the ^{I 4} -3, ll-dioxo-22a-spiro.
dilute hydrochloric acid and water, it dries and to shift the 4-position double bond it evaporates. The 3-succinyloxy-ll, 17-di-20 obtained in this way is put into the above / H-Spirosten with 8 cm ^{3 of} isopropenyloxo-5,6-dibromo-androstane is dissolved in 20 cm ^{3 of} glacial acetic acid and 50 mg of p-toluenesulfonic acid and the solution boils and shakes the solution in small portions of a total of 2 hours under reflux with the exclusion of moisture. 5 g of zinc powder at 20 ° C. and the filtered solution is evaporated. After working up as in Example 1, this is obtained in vacuo. The residue is taken up in acetic 3-enol acetate des ^ 1 ⁴ -3, ll-dioxo-22a-spiiOstens, the sub-ester, the ethyl acetate solutions are washed with dilute 25, if according to Example 1 using sodium borohydride to give hydrochloric acid and water, dried and evaporated it is reduced in the d ⁵ -3, ll-dihydroxy-22a-spirosten.
Vacuum a. The resulting Δ ⁵ -3-succinyloxy-l 1,17-di- After acetylation and separation of the isomer oxo-androstene, it is dissolved in 50 cm ^{3 of} methanol, the mixture is obtained the J ⁵ -3 /? - acetoxy-II / ? -hydroxy-solution containing 1 g of sodium carbonate and some water and boil them 22a-spirostcn that the zJ ^B -3/3-acetoxy-ll-oxo-22a-spi-reflux for 1 hour. Then one concentrates in a vacuum 30 is oxidized rust.

ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht Für den Abbau der Seitenkette, d. h. die Isomerisierunga, takes up the residue in ethyl acetate, washes for the breakdown of the side chain, d. H. the isomerization

die Essigesterlösungcn mit Wasser, trocknet sie und zum Furostcnderivat, Oxydation desselben und Abspal-the ethyl acetate solution with water, dries it and becomes the furo-ester derivative, oxidation of the same and

entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Als Rückstand tung des 16-Acylrestes, verwendet man die bekanntenremoves the solvent in vacuo. The known residue is used as the residue for the 16-acyl radical

erhält man das zl⁵-3-Hydroxy-ll,17-dioxo-androsten. Methoden und gelangt auf diese Weise zum Δ ⁵>'^e-3/3-Acet-the zl ⁵ -3-hydroxy-ll, 17-dioxo-androstene is obtained. Methods and in this way arrives at Δ ⁵ >' ^e -3 / 3-acet-

Dieses wird zwecks Acetylierung in 3-Stellung mit einem 35 oxy-ll^O-dioxo-pregnadien.
Gemisch von 5 cm³ Pyridin und 10 cm³ AcetanhydridThis is for the purpose of acetylation in the 3-position with a 35 oxy-ll ^ O-dioxo-pregnadiene.
Mixture of 5 cm ^{3 of} pyridine and 10 cm ^{3 of} acetic anhydride

während 1.5 Stunden bei 2O⁰C stehengelassen, worauf Beismel 5
das Reaktionsgemisch auf Wasseraisatz im Vakuumallowed to stand for 1.5 hours at 2O ⁰ C, followed Beismel 5
the reaction mixture to Wasseraisatz in vacuo

eingeengt wird. Den Rückstand nimmt man in Essigester 5 g /l⁵-^ie-3/?-Acetoxy-ll,20-dioxo-pregnadien werden in auf, wäscht die Essigestcrlösungen mit verdünnter Salz- 40 200 cm³ Methanol mit 0,5 g 5°/_oigem Palladium-Calciumsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als carbonat-Katalysator bei 20⁰C hydriert. Die filtrierte Rückstand erhält man das J⁵-3-Acetoxy-ll,17-dioxo- Lösung dampft man im Vakuum ein und erhält als Rückandrosten, das im IR-Spektrum die charakteristischen stand das /l⁶-3/3-Acetoxy-ll,20-dioxo-pregnen. Dieses Banden der 5- und 6-Ring-Ketone, der Acetatgruppe wird in 50 cm³ Chloroform gelöst und bei 0° C mit 2,6 g und der 5,6-ständigen Doppelbindung zeigt; Hydroxyl- 45 Brom behandelt. Die entfärbte Lösung dampft man im banden fehlen. Vakuum ein, behandelt das erhaltene Dibromid bei 0°C Beispiel 4 ¹^ ^e'^ner Lösung von 4 g Perbenzoesäure in 30 cm³ is narrowed. The residue is taken up in ethyl acetate 5 g / l ⁵ - ^ie -3 /? - Acetoxy-ll, 20-dioxo-pregnadiene, the ethyl acetate solutions are washed with dilute salt 40 200 cm ³ methanol with 0.5 g 5 ° / _o palladium-calcium acid and water, dried and evaporated. Hydrogenated ^{at 20 °} C. as a carbonate catalyst. The filtered residue is obtained. The ^{I 5} -3-acetoxy-ll, 17-dioxo solution is evaporated in vacuo and the ^{residue obtained is the / l 6} -3 / 3-acetoxy-ll, which is characteristic in the IR spectrum , 20-dioxo-pregnen. This banding of the 5- and 6-ring ketones and the acetate group is dissolved in 50 cm ^{3 of} chloroform and shows at 0 ° C. with 2.6 g and the 5.6 double bond; Hydroxyl 45 bromine treated. The decolorized solution is evaporated in the band missing. Vacuum, treated the dibromide obtained at 0 ° C. Example 4 ¹ ^ ^e ' ^ner solution of 4 g of perbenzoic acid in 30 cm ³

Chloroform und anschließend mit 3 cm³10°/₀iger Schwe-Chloroform and then with 3 cm ³ 10 ° / ₀ sodium sulfur

5 g zlV-S/f-Acetoxy-ll^O-dioxo-pregnadien werden in feisäure in Eisessig, läßt 2 Tage bei O⁰C und anschließend 100 cm³ Methanol gelöst und mit 1.0 cm³ Pyridin und 2 g 50 8 Tage bei 2O⁰C im Dunkeln stehen. Dann wird die Reak-Hydroxylamin-Chlorhydrat versetzt. Die Lösung kocht tionslösung mit Wasser und Äther versetzt, die ätherische man 30 Minuten am Rückfluß, engt sie im Vakuum ein Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essig- Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der esterlösungen werden mit verdünnter Salzsäure und Rückstand wird in 100 cm³ Eisessig gelöst und portionen-Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 55 weise bei 20° C mit total 25 g Zinkstaub unter Rühren vererhaltene rohe Oxim wird in 20 cm³ Pyridin gelöst, die setzt. Die filtrierte Lösung engt man dann im Vakuum Lösung unterhalb 5° C mit 5 g p-Toluolsulfonsäure-chlorid ein und extrahiert den Rückstand mit Essigestcr. Die versetzt, 2 Stunden bei 10⁰C und 2 Stunden bei 2O⁰C Essigesterlösungen wäscht man mit verdünnter Salzsäure gerührt, dann in ein Gemisch von 50 cm³ konz. Schwefel- und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Das als RücksäureundEisgegossen.DieSuspensionläßtman20Stunden 60 stand erhaltene J⁵-3,17j9-Diacetoxy-l.l-oxo-androsten bei 0° C stehen, extrahiert sie dann mit Essigester, wäscht zeigt im IR-Spektrum eine deutliche Ester-Bande sowie die Essigesterlösungen mit Wasser, verdünnter Sodalösung die Banden einer isolierten Doppelbindung und eines und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. 5-Ring-Ketons.
Den erhaltenen Rückstand löst man zwecks Acetylierung Beisniel 6
in 10 cm³ Pyridin und 20 cm³ Acetanhydrid, versetzt 65 ■ ■ r 5 g of zlV-S / f-acetoxy-II ^ O-dioxo-pregnadiene are dissolved in acid in glacial acetic acid, left for 2 days at ⁰ ° C. and then 100 cm ^{3 of} methanol and mixed with 1.0 cm ^{3 of} pyridine and 2 g of 50 for 8 days 2O ⁰ C stand in the dark. Then the reac-hydroxylamine-chlorohydrate is added. The solution boils tion solution mixed with water and ether, the ethereal one under reflux for 30 minutes, it is concentrated in vacuo and a solution with dilute sodium bicarbonate solution and the residue is taken up in ethyl acetate. The vinegar-water washed, dried and evaporated. ^{The ester solutions are dissolved in 100 cm 3 of} glacial acetic acid with dilute hydrochloric acid and the residue is washed in portions with water, dried and evaporated. The crude oxime, kept under stirring at 20 ° C. with a total of 25 g of zinc dust, is dissolved in 20 cm ^{3 of} pyridine, which sets. The filtered solution is then concentrated in a vacuum solution below 5 ° C. with 5 g of p-toluenesulfonic acid chloride and the residue is extracted with ethyl acetate. The added, 2 hours at 10 ⁰ C and 2 hours at 2O ⁰ C ethyl acetate solutions are washed with dilute hydrochloric acid, stirred, then concentrated ^{in a mixture of 50 cm 3.} Sulfur and water, dries and evaporates them. The suspension is left to stand for 20 hours for 60 hours, the obtained J ⁵ -3,17j9-diacetoxy-ll-oxo-androstene stand at 0 ° C, then extracted with ethyl acetate, washed shows a clear ester band in the IR spectrum and the ethyl acetate solutions with water , dilute soda solution, the bands of an isolated double bond and one and water, dry and evaporate them in a vacuum. 5 ring ketones.
The residue obtained is dissolved for the purpose of acetylation, Example 6
in 10 cm ^{3 of} pyridine and 20 cm ^{3 of} acetic anhydride, offset 65 ■ ■ r

nach 20 Stunden mit etwas Wasser und engt im Vakuum 5 g J⁵-3/9-Hydroxy-ll,20-dioxo-21-benzyliden-pregncnafter 20 hours with a little water and concentrate 5 g of I ⁵ -3 / 9-hydroxy-ll, 20-dioxo-21-benzylidene-pregncn in vacuo

ein. Die erhaltene Suspension schüttelt man mit Essig- (durch Umsetzung von /d^B-3-Hydroxy-li,20-dioxo-pre-a. The suspension obtained is shaken with vinegar (by reacting / d ^B -3-hydroxy-li, 20-dioxo-pre-

ester aus, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter gnen mit Benzaldehyd und Natriumäthylat in äthanoli-ester, washes the ethyl acetate solutions with dilute gnen with benzaldehyde and sodium ethylate in ethanol

Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum scher Lösung erhältlich) und 15 g AluminiumisopropylatHydrochloric acid and water, dried and evaporated in a vacuum shear solution) and 15 g of aluminum isopropoxide

ein. Als Rückstand erhält man das Δ ⁵-3/?-Acetoxy-l 1,17- 70 werden in 200 cm⁸ wasserfreiem Isopropanol gelöst.a. The residue obtained is the Δ ⁵ -3 /? - Acetoxy-1 1.17-70 are dissolved in 200 cm ^{8 of} anhydrous isopropanol.

Während 12 Stunden erwärmt man das Gemisch zum Sieden und läßt dabei langsam etwas Lösungsmittel abdestillieren. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 800 cm⁸ einer Seignettesalzlösung versetzt, die Suspension mit Essigester geschüttelt, die Essigesterlösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand erhaltene 21-Benzylidenverbindung des d^s-3,ll,20-Trihydroxy-pregnens wird zwecks Abspaltung des 20-Hydroxyds in 100 cm³ Eisessig gelöst. Die Lösung kocht man 6 Stunden am Rückfluß, dampft hierauf die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Die so gewonnene 21-Benzylidenverbindung desii⁵>^17(!!0)-3-Acetoxy-ll|3-hydroxy-pregnadiens löst man in 50 cm³ Chloroform, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 2,10 g Brom in 20 cm* Chloroform, dampft sie nach der Entfärbung im Vakuum ein und löst das 5,6-Dibromid in 200 cm³ Essigester. Die Essigestcrlösung kühlt man auf — 40⁰C ab und leitet so ao lange Ozon ein, bis der Ozonverbrauch deutlich nachläßt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum etwas eingeengt, mit 100 cm* Eisessig versetzt und nochmals im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Eiscssiglösung schüttelt man bei 20⁰C mit total 25 g Zinkpulver, die man portionenweise zugibt. Die filtrierte Lösung engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein, wobei das J^s-3-Acetoxy-ll|3-hydroxy-17-oxo-androsten erhalten wird, welches, aus Äthanol umkristallisiert, bei 237 bis 240⁰C schmilzt.The mixture is heated to the boil for 12 hours and some solvent is slowly distilled off. For working up, 800 cm ^{8 of} a Seignette salt solution are added to the reaction mixture, the suspension is shaken with ethyl acetate, and the ethyl acetate solutions are washed with water, dried and evaporated. The 21-benzylidene compound of d ^s -3, ll, 20-trihydroxy-pregnens obtained as residue is ^{dissolved in 100 cm 3 of} glacial acetic acid for the purpose of splitting off the 20-hydroxide. The solution is refluxed for 6 hours, the acetic acid is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solutions are washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The 21-benzylidene compound desii ⁵ > ^{17 (!! 0)} -3-acetoxy-ll | 3-hydroxy-pregnadiene obtained in this way is dissolved in 50 cm ^{3 of} chloroform, and a solution of 2.10 g of bromine in 20 cm is added to the solution * Chloroform, it evaporates after decolorization in a vacuum and dissolves the 5,6-dibromide in 200 cm ^{3 of} ethyl acetate. The Essigestcrlösung cooled to - from 40 ⁰ C and forwards so long ao ozone a significantly decreases until the ozone consumption. For working up, the solution is concentrated somewhat in vacuo, 100 cm * glacial acetic acid is added and the mixture is concentrated again in vacuo. The Eiscssiglösung obtained by shaking at 20 ⁰ C with a total of 25 g of zinc powder that is added in portions. The filtered solution is concentrated in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solutions are washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated, the J ^s -3-acetoxy-II | 3-hydroxy-17-oxo- androstene is obtained which, recrystallized from ethanol, melts at 237-240 ⁰ C.

Claims (4)

PatentANSPBücHE;PATENT APPLICATIONS; 1. Verfahren zur Herstellung von 3,11,17-substituierten Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man1. Process for the preparation of 3,11,17-substituted Steroids, characterized in that one a) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH,a) in compounds of the general formula
R "CH, 3535 4040 4545 b) in Verbindungen der allgemeinen Formelb) in compounds of the general formula R^v R ^v in der R sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt, R' eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R^v eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe darstellt, und die gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung in 16-Stellung aufweisen, die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise, durch Verseifung der über die 20-Oxime erhaltenen 17-Acylamine oder 17-Enolacylamine oder durch oxydativen Abbau mittels organischer Persäuren oder durch Oxydation von aus 21-Aralkylidenpregnan-20-Ketonen über die 20-Hydroxyverbindungen erhaltenen zl^l7-^i!0-21-Aralkyhdenpregnenen, zur 17-Hydroxyl- oder 17-Oxogruppe abbaut, oderin which R and R "have the abovementioned meaning, R 'represents a free or esterified or etherified hydroxyl group and R ^{v represents} a methyl or oxygenated methyl group, and which optionally have an additional double bond in the 16-position, the 17-side chain itself in a known manner, by saponification of the 17-acylamines or 17-enolacylamines obtained via the 20-oximes or by oxidative degradation using organic peracids or by oxidation of zl ^l7 - ^{i! 0 obtained from 21-aralkylidenepregnane-20-ketones via the 20-hydroxy compounds} -21-Aralkyhdenpregnenen, degrades to 17-hydroxyl or 17-oxo group, or c) in Verbindungen der allgemeinen Formelc) in compounds of the general formula OHOH in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt, R^v eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe und R^VI die Substituentenin which R, R 'and R "have the abovementioned meaning, R ^v a methyl or oxygenated methyl group and R ^VI the substituents .OH.OH = O oder= O or in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R" die Substituentenin which R is hydrogen or a methyl group, R "is the substituent = O oder= O or OHOH 5555 den letzteren auch in veresterter oder verätherter Form, und R'" die Substituententhe latter also in esterified or etherified form, and R '"the substituents OH OHOH OH = 0, oder= 0, or ^VH ^VR^{1V V} H ^V R ^1V bedeutet, wobei die Hydroxylgruppen auch in veresterter oder verätherter Form vorliegen können und R^IV für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen steht, die /j⁴-3-Ketogruppe durch Reduktion in an sich bekannter Weise in eine freie, veresterte oder verätherte Zl⁶-3-Hydroxygruppe umwandelt, odermeans, where the hydroxyl groups can also be present in esterified or etherified form and R ^{IV stands} for a hydrocarbon radical with at most 2 carbon atoms, the / j ⁴ -3-keto group by reduction in a manner known per se into a free, esterified or etherified Zl ⁶ - 3-hydroxy group converts, or 6060 6565 70 darstellt, die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von milden Oxydationsmitteln zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 5ständigen Doppelbindung, oder 70 represents, which degrades the 17-side chain in a manner known per se by the action of mild oxidizing agents to form the 17-oxo group, optionally with intermediate protection of the 5-position double bond, or d) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R" CH₃ R™d) in compounds of the general formula
R "CH ₃ R ™ in der R, R' sowie R" die obengenannte Bedeutung zukommt und Rv*¹ einen Kohlcnwasserstoffrcst darstellt, die 17ständige Seitenkette in an sich bekannterin which R, R 'and R "have the abovementioned meaning and Rv * ^{1 represents} a hydrocarbon residue, the 17-position side chain is known per se Weise durch Einwirkung starker Oxydationsmittel zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Sständigen Doppelbindung.Way by the action of strong oxidizing agents to 17-oxo group, if necessary under intermediate Protection of the permanent double bond. 2. Verfairren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von solchen Androsten- oder 19-Nor-androstcn-Derivaten ausgeht, die in 17-Stclhuig eine tertiäre freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zugleich eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten.2. Verfairren according to claim 1, characterized in that that one starts from such androstene or 19-nor-androstene derivatives, which come in 17 pieces a tertiary free, esterified or etherified hydroxyl group and at the same time a methyl, ethyl, Contain vinyl or ethynyl group. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von Zl ^r'-20-Oxo-pregnen- und -19-nor-pregnen-Derivaten ausgeht, die eine freie veresterte oder verätherte a- oder ^-ständige 3-Hydroxyl·- grappe enthalten, ferner in Ha- oder llß-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw.3. The method according to claim 1, characterized in that one ^{starts from Zl r} '-20-oxo-pregnen- and -19-nor-pregnen derivatives, which have a free esterified or etherified a- or ^ 3-hydroxyl · - contain grappe, furthermore a free, esterified or etherified hydroxyl group or hydroxyl group in the Ha- or llß-position eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoffatom 21 ausschließlich Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxj'l- oder Oxogruppe, und die in 16,17-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen. an 11-oxo group, exclusively on carbon atom 21 Hydrogen or a free, esterified or etherified hydroxyl or oxo group, and the in 16,17-position optionally have a double bond. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von J⁶-17-Hydroxy-20-oxo- oder .Z^-lT^O-Dihydroxy-pregnen- oder -19-nor-pregnen-Derivaten ausgeht, die eine freie, veresterte oder verätherte a- oder /3-ständige 3-Hydroxylgruppe enthalten, ferner in lla- oder 11/S-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoff 21 ausschließlich Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe.4. The method according to claim 1, characterized in that one ^{starts from J 6} -17-hydroxy-20-oxo or .Z ^ -lT ^ O-dihydroxy-pregnen- or -19-nor-pregnen derivatives, the one contain free, esterified or etherified a- or / 3-position 3-hydroxyl group, furthermore in IIa or 11 / S position a free, esterified or etherified hydroxyl group or an 11-oxo group, on carbon 21 exclusively hydrogen or a free, esterified or etherified hydroxyl or oxo group. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.A priority document was displayed when the registration was announced. 909· 62»/422 9. 59909 · 62 »/ 422 9. 59