Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Norsteroiden.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Desoxy 19-norsteroiden der Formel
EMI1.1
wobei Ri = OH oder OAcyl, R2 = Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R, und R2 zusammen eine Ketogruppe sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser wichtigen biologisch wirksamen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein A5-3-Halogen-oder-3-Sulfonyloxy-19-nov-steroid durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssigen Ammoniaks oder mit einem Alkali-aluminiumhydrid oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols in das entsprechende in 3-Stellung unsubstituierte-19-Norsteroid überführt.
Zur Herstellung erfindungsgemäss verwendbarer Ausgangsverbindungen geht man vorzugsweise von einem A5-3, 17-Dihydroxy-19-norandrosten-17-ester aus, der in die entsprechende 3-Halogen-oder Sulfo- nyloxyverbindung durch Halogenierung oder Sulphonylierung umgewandelt wird. Vor dem erfindungsgemäs- sen Abspalten des 3-Substituenten kann eine derartige 17-Hydroxyverbindung in die entsprechende 17-Ketoverbindung umgewandelt werden durch Oxydation oder Verseifung und anschliessende Oxydation.
Danach kann das Produkt durch eine Additionsreaktion mit einem Metallderivat eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes in die entsprechende 17-Hydroxy-Verbindung umgewandelt werden, die in der 17-Stellung durch eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe substituiert ist.
Erfindungsgemäss hergestellte 17 ss-Hydroxy-oder 17-EIydroxy-17a-alkylsteroide können mit einer organischen oder anorganischen Säure zu Derivaten mit verbesserter oder verlängerter Aktivität und/oder zu wasserlöslichen Verbindungen verestert werden.
Die vorliegenden Verbindungen sind sehr wichtig wegen ihrer progestativen, geschlechtsdrüsensekretions- hemmenden und östrogenen Wirksamkeit.
Die Abspaltung des 3-Halogenatoms oder der 3 Sulfonyloxygruppe erfolgt durch Behandeln des 3 Halogen-bzw. 3-Sulfonyloxysteroids mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssi- gen Ammoniaks oder mit einem Alkalialuminiumhydrid oder mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols. Vorzugsweise wird Lithium zur Reduktion in Gegenwart von flüssigem Ammoniak verwendet.
Geht man von einem A5-3-Halogen-oder 3-Sul- fonyloxy-17-hydroxy-19-norandrosten aus, so erhält man die entsprechende 3-Desoxyverbindung, des A-17ss-I4ydroxy-19-norandrosten entsprechend obi- gem Verfahren.
Diese Verbindung kann in bekannter Weise in die entsprechenden 17-Keto-und 17-Hydroxy-17a-alkyl- verbindungen durch Oxydation und anschliessende Additionsreaktion mit Metallderivat eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes umgewandelt werden.
Die Oxydation der 17-Hydroxylgruppe kann in bekannter Weise z. B. nach der Oppenauer-Methode oder mit Chromtrioxyd stattfinden.
Die Alkylierung einer in 17-Stellung vorlandenen Ketogruppe kann durch Zugabe eines Metallderivates eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes zu der 17-Keto-Gruppe durchgeführt werden. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid, z. B. das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes sein.
Eine besondere Durchführungsform der Alkylierung zur Herstellung der 17-Hydroxy-17-alky- nyl-Verbindungen ist dadurch charakterisiert, dass das 17-Ketosteroid mit einem dreifach ungesättigten Koh- lenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalles oder einer Alkalimetallverbindung, wie einem Alkaliamid oder-Alkoholat umgesetzt wird oder indem eine Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes wie eine Alkalimetall-oder eine Erdalka- limetallverbindung zu der 17-Keto-Gruppe des Aus- gangsproduktes zugegeben wird.
Ein in den Endprodukten in 17-Stellung vorliegender Kohlenwasserstoffrest kann ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl,- Methallyl-, Athinyl-, Propinyl-, Propargyl-oder Butinyl-Rest sein.
Die 17ss-Hydroxy-und 17ss-Hydroxy-17-gesättigten oder ungesättigten Alkylverbindungen können z. B. auf bekannte Weise verestert werden. Bei der Veresterung können anorganische Säuren, wie Phosphorsäuren oder organische Karbonsäuren mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen angewandt werden.
Als Beispiel für die letztgenannte Gruppe seien Essigsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Behensäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpro- pionsäure, Phenylpropionsäure, Bemsteinsäure und Weinsäure erwähnt.
Beispiel 1
5 ml Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 4 g A5-3a-17(3-Dihydroxy-19-norandrosten-17-benzoat in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach die Mischung 20 Std. bei Raumtemperatur gehalten wird.
Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei Benzo/ Petroläther (1 : 1) als Eluat verwendet wird. Man erhält A-3-CMor-17-benzoyloxy-19-norandrosten.
2,24 g dieser Substanz werden in 60 ml absolutem Äther gelöst und anschliessend zu einer Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Athylamin bei 0 C gegeben. Die Mischung wird 15 Std. bei 0 C gerührt, wonach 20 ml absoluter Athanol zugegeben werden. Dann wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird abgetrennt, anschliessend mit Wasser, verdünnter Säure, Wasser, Natriumbicarbonat Lösung und mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und man erhält 1,4g A-17/ ?-Hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 116-117 ; [a] D +4 (Chloroform).
Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn ein anderer 17-Ester wie das 17-Acetat oder 17-Phenylpropionat als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Beispiel 2
Acetylengas wird durch eine Lösung von 3,2 g Kalium in 50 ml Benzol und 14 ml Isopropanol durchperlenlassen bis die Lösung gesättigt ist. Danach wird eine Lösung von 5 g A5-17-Keto-19-norandrosten, in 25 ml Benzol und 25 ml Äther tropfenweise zugegeben, wonach Acetylengas weitere 4 Std. durchgeleitet wird.
Die Mischung wird 18 Std. bei Raumtemperatur gehalten, danach auf 5 C abkühlen lassen, mit einer Lösung von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 23 ml Wasser verdünnt und in Eiswasser eingegossen.
Die wässrige Mischung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft ; der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und A5-17ss-Hydroxy-17a- äthinyl-19-norandrosten erhalten, Schmelzpunkt 129-131 C ; [a] D = 83 C (Chloroform ; c = 1,0).
Beispiel 3
25 ml Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 20 g A5-3ss-Hydroxy-17ss-benzylaxy-l9-norandrosten in 100 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach die Reaktionsmischung weiter entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt wird. Man erhält A5-3ss Chlor-17ss-benzyloxy-19-norandrosten in einem Schmelzpunkt 138-140 C und [a] D = +47-
5,54 g dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst, wonach eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser zugegeben wird.
Die Mischung wird 3 Std. am Rückfluss gehalten, wonach sie in Wasser eingegossen und der Niederschlag abgesaugt wird. Umkristallisieren aus einer Mischung von Ather von Petroläther ergibt das A5-3ss-Chlor-17ss-hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 125-126 C ; [a] D = +15 C.
3 g dieser Verbindung werden in 60 ml Amylalkohol gelöst, wonach unter Sieden 6 g Natrium im Laufe von 7 Std. in kleinen Stücken zugegeben werden.
Danach wird die Mischung 1 1/2 Std. am Rückfluss gehalten und entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Man erhält das A'-17#- Hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 117-119 C ; [a] D =-I-3 C.
Beispiel 4
3 g des A5-3ss-Chlor-17ss-hydroxy-l9-norandrosten werden in 100 ml absolutem ther gelöst, wonach eine Lösung von 1,5 g Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und danach 15 ml absolutem Athanol zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft und die Mischung nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt und entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbei- tet.
Man erhält 2,4 g S-Hydroxy-19-norandro- sten mit einem Schmelzpunkt von 119-120 C ; Beispiel 5
3,9 g A-3-Chlor-17-hydroxy-19-androsten, nach Beispiel 3 erhalten, werden in 390 ml Aceton gelöst und auf 0 abgekühlt. Danach werden 2,5 ml Sn Jones-Reagenz zugegeben, wonach die Mischung weiter aufgearbeitet wird. Man erhält das 5-3ss-Chlor-17- keto-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136 C ; [a] D = +81 .
5 ml Methyljodid werden tropfenweise zu einer Mischung von 1,1 g Magnesiumspäne und 25 ml absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung 30 min am Rückfluss gehalten wird.
Danach wird eine Lösung von 2 g A5-3ss-Chlor- 17-keto-19-norandrosten und 100 ml absolutem Ather zugegeben, wonach die Mischung weitere 4 Std. am Rückfluss gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2 n Schwefelsäure angesäuert, mit Ather extrahiert, mit Wasser, Natrum bicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, schliesslich auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Man erhält A-3-Chlor-17- hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 124-126 C.
Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Ather ge- löst, wonach eine Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Athylamin bei 0 C tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 15 Std. bei 0 C gerührt und danach mit 20 ml absolutem Athanol verdünnt, auf Eis gegos- sen, mit Ather extrahiert, gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet, verdampft und über Silikagel chromatographiert, wobei als Eluat Petroläther-benzol (1 : 9) verwendet wird. Man erhält 1,1 g A'-17fl-Hydroxy- 17a-methyl-19-norandrosten (Schmelzpunkt 182 bis 183 C), das 7 Std. bei 140 C in Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 13 ml Phenylpropionsäureanhydrid gehalten wird.
Es wird dann abgekühlt, auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 40 ml Pyridin gegos- sen, eine Nacht auf Raumtemperatur gehalten und danach mit Wasser verdünnt. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat und Wasser gewa- schen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einige Male mit Benzol eingedampft. Man erhält 0,95 g Dç5-17f Hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten-17ji-phenylpro- pionat. Diese Verbindung wird als 01 bei Raumtemperatur erhalten ; Irt] D = +3. (Chloroform ; c = 1,0).
Beispiel 6
3,55 g As-3ss-Hydroxy-17ss-acetoxy-19-norandro- sten werden in 20 ml Chloroform gelöst, wonach 0,4 ml Phosphortribromid zugegeben werden. Die Mischung wird 20 Std. bei Raumtemperatur gehalten und danach in Eis eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält As-3-Brom-17-acetoxy-19-noran- drosten, das in das A6-17ss-Acetoxy-l9-norandrosten umgewandelt wird [Schmelzpunkt 76-77 C ; [a] = -23 (Chloroform)].
In einer entsprechenden Weise wird das A-1-3p- I4ydroxy-17ss-benzyloxy-19-norandrosten in das , s-17ss-Hydroxy-l9-norandrosten (Schmelzpunkt 117-118 C) über das A5-3-Brom-17ss-benzoyloxy- 19-norandrosten mittels Thionylbromid und anschliessender Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak umgewandelt.
Durch Verestern dieser Verbindung mit Palmitinsäurechlorid erhält man das LXs-17ss-Hydroxy-l9- norandrosten-17-palmitat ; Schmelzpunkt 47-49 C.
Beispiel 7
3,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid wird zu einer Lösung von 4 g A5-3ss-Hydroxy-17ss-benzoyloxy-19- norandrosten in 10ml Pyridin zugegeben, wonach die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur gehalten wird.
Die Mischung wird dann in Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Atha- nol umkristallisiert. Man erhält das A5-3-Tosyloxy- 17-benzoyloxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 148-149 C.
5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann langsam tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuron gegeben. Die Mischung wird dann 10 Std. am Rückfluss gehalten, während nach 2 Std. und 5 Std. 0,5 g Lithiumalumini- umhydrid zugegeben wird. Die Mischung wird dann auf 0 C abgekühlt, mit wenig Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert (Eluat ist Petroläther/Benzol) ; man erhält das As-17ss-Hydroxy-19-norandrosten mit einem Schmelzpunkt von 117-119 C.
In entsprechender Weise wird das 5-3ss-Hydro- xy-17j8-benzoyloxy-19-norandrosten in das A5-3- Mesyloxy-17-benzoyloxy-19-norandrosten mit Hilfe von Methansulfonsäurechlorid umgewandelt, wonach es durch Reduktion in das A5-17ss-Hydroxy-19- norandrosten übergeführt wird. Schmelzpunkt l 18-120 C. Ho D = +2 (Chloroform).
Geht man von anderen Estern des As-3, 17-Dihydroxy-19-norandrosten aus, wie dem 17-Acetat,-Butyrat und Kaprat, so erhält man das A5-17ss-Hydroxy- 19-norandrosten ebenfalls nach Sulfonylierung und Reduktion.
Beispiel 8
Zu einer Mischung von 2,35 g Magnesium, 32 ml Ather und 4,5 ml Allylbromid wird eine Lösung von 1 g 5-17-Keto-l9-norandrosten in 10 ml Ather zugegeben.
Die Mischung wird 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie in Eis gegossen wird. Die wässrige Lösung wird mit Ather extrahiert, woraus man das A-17-Hydroxy-17a-allyl-19-norandrosten erhält.
Nach Umkristallisieren aus Ather/Petroläter besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 122 C [a] D =-20 C (Chloroform).
Process for the preparation of 19-norsteroids
The invention relates to a method for producing new 19-norsteroids.
In particular, the invention relates to a process for the preparation of new 3-deoxy 19-norsteroids of the formula
EMI1.1
where Ri = OH or OAcyl, R2 = hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1 to 4 carbon atoms or R, and R2 together are a keto group.
The inventive method for the preparation of these important biologically active compounds is characterized in that an A5-3-halogen- or-3-sulfonyloxy-19-nov-steroid by treatment with an alkali metal in the presence of a primary amine or liquid ammonia or with a Alkali-aluminum hydride or converted with an alkali metal in the presence of an alcohol into the corresponding 3-unsubstituted-19-norsteroid.
To prepare starting compounds which can be used according to the invention, one preferably starts from an A5-3, 17-dihydroxy-19-norandrostene-17-ester, which is converted into the corresponding 3-halo or sulphonyloxy compound by halogenation or sulphonylation. Before the 3-substituent is split off according to the invention, such a 17-hydroxy compound can be converted into the corresponding 17-keto compound by oxidation or saponification and subsequent oxidation.
Thereafter, the product can be converted into the corresponding 17-hydroxy compound which is substituted in the 17-position by a saturated or unsaturated alkyl group by an addition reaction with a metal derivative of an aliphatic hydrocarbon.
17β-Hydroxy- or 17-EIydroxy-17α-alkyl steroids prepared according to the invention can be esterified with an organic or inorganic acid to give derivatives with improved or prolonged activity and / or to give water-soluble compounds.
The present compounds are very important because of their progestational, sex gland secretion inhibitory and estrogenic activity.
The 3-halogen atom or the 3 sulfonyloxy group is split off by treating the 3 halogen or. 3-sulfonyloxysteroids with an alkali metal in the presence of a primary amine or liquid ammonia or with an alkali aluminum hydride or with an alkali metal in the presence of an alcohol. Lithium is preferably used for reduction in the presence of liquid ammonia.
If one starts from an A5-3-halogen or 3-sulfonyloxy-17-hydroxy-19-norandrostene, the corresponding 3-deoxy compound, the A-17ss-14ydroxy-19-norandrostene, is obtained in accordance with the above process .
This compound can be converted in a known manner into the corresponding 17-keto and 17-hydroxy-17a-alkyl compounds by oxidation and subsequent addition reaction with a metal derivative of an aliphatic hydrocarbon.
The oxidation of the 17-hydroxyl group can be carried out in a known manner, for. B. take place according to the Oppenauer method or with chromium trioxide.
The alkylation of a keto group in the 17-position can be carried out by adding a metal derivative of a saturated or unsaturated hydrocarbon to the 17-keto group. The metal derivative can be a magnesium halide, e.g. B. be the magnesium bromide of the corresponding hydrocarbon.
A particular embodiment of the alkylation for the preparation of the 17-hydroxy-17-alkynyl compounds is characterized in that the 17-ketosteroid is reacted with a triunsaturated hydrocarbon in the presence of an alkali metal or an alkali metal compound such as an alkali amide or alcoholate or by adding a metal compound of a triunsaturated hydrocarbon such as an alkali metal or an alkaline earth metal compound to the 17-keto group of the starting product.
A hydrocarbon radical present in the end products in the 17-position can be a saturated or unsaturated hydrocarbon radical, preferably having 1 to 4 carbon atoms, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, vinyl, propenyl, allyl, - methallyl, ethynyl, propynyl, propargyl or butynyl radical.
The 17ss-hydroxy and 17ss-hydroxy-17-saturated or unsaturated alkyl compounds can, for. B. be esterified in a known manner. In the case of the esterification, inorganic acids such as phosphoric acids or organic carboxylic acids having 1 to 30 carbon atoms can be used.
Examples of the last-mentioned group include acetic acid, caproic acid, capric acid, lauric acid, behenic acid, hexahydrobenzoic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, succinic acid and tartaric acid.
example 1
5 ml of thionyl chloride are added to a solution of 4 g of A5-3a-17 (3-dihydroxy-19-norandrostene-17-benzoate in 20 ml of methylene chloride, after which the mixture is kept at room temperature for 20 hours.
The mixture is then poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract is separated, washed, dried over sodium sulfate and finally evaporated to dryness. The residue is chromatographed over silica gel, benzo / petroleum ether (1: 1) being used as the eluate. A-3-CMor-17-benzoyloxy-19-norandrostene is obtained.
2.24 g of this substance are dissolved in 60 ml of absolute ether and then added to a solution of 2 g of lithium in 60 ml of ethylamine at 0 C. The mixture is stirred for 15 hours at 0 ° C., after which 20 ml of absolute ethanol are added. Then the mixture is poured onto ice and extracted with ether.
The extract is separated off, then washed with water, dilute acid, water, sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from petroleum ether and 1.4 g of A-17 /? -Hydroxy-19-norandrostene with a melting point of 116-117; [a] D +4 (chloroform).
The same result is obtained if another 17-ester such as 17-acetate or 17-phenylpropionate is used as the starting material.
Example 2
Acetylene gas is bubbled through a solution of 3.2 g of potassium in 50 ml of benzene and 14 ml of isopropanol until the solution is saturated. Then a solution of 5 g of A5-17-keto-19-norandrostene in 25 ml of benzene and 25 ml of ether is added dropwise, after which acetylene gas is passed through for a further 4 hours.
The mixture is kept at room temperature for 18 hours, then allowed to cool to 5 ° C., diluted with a solution of 3 ml of concentrated sulfuric acid in 23 ml of water and poured into ice water.
The aqueous mixture is extracted with ether, separated off, washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; the residue is recrystallized from methanol and A5-17ss-hydroxy-17a-äthinyl-19-norandrosten, melting point 129-131 C; [a] D = 83 C (chloroform; c = 1.0).
Example 3
25 ml of thionyl chloride are added to a solution of 20 g of A5-3ss-hydroxy-17ss-benzylaxy-19-norandrostene in 100 ml of methylene chloride, after which the reaction mixture is further treated according to the procedure described in Example 1. A5-3ss chlorine-17ss-benzyloxy-19-norandrostene is obtained with a melting point of 138-140 C and [a] D = + 47-
5.54 g of this compound are dissolved in 150 ml of methanol and 50 ml of dioxane, after which a solution of 3 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added.
The mixture is refluxed for 3 hours, after which it is poured into water and the precipitate is filtered off with suction. Recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether gives the A5-3ss-chloro-17ss-hydroxy-19-norandrosten with a melting point of 125-126 C; [a] D = +15 C.
3 g of this compound are dissolved in 60 ml of amyl alcohol, after which 6 g of sodium are added in small pieces over the course of 7 hours while boiling.
The mixture is then refluxed for 1 1/2 hours and worked up according to the method described in Example 1. The A'-17 # - hydroxy-19-norandrosten is obtained with a melting point of 117-119 ° C; [a] D = -I-3 C.
Example 4
3 g of A5-3ss-chloro-17ss-hydroxy-l9-norandrosten are dissolved in 100 ml of absolute ether, after which a solution of 1.5 g of lithium in 100 ml of liquid ammonia is added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours and then 15 ml of absolute ethanol are added. The ammonia is evaporated and, after adding water, the mixture is extracted with ether. The extract is separated off and worked up according to the method described in Example 1.
2.4 g of S-hydroxy-19-norandrostenen with a melting point of 119-120 ° C. are obtained; Example 5
3.9 g of A-3-chloro-17-hydroxy-19-androstene, obtained according to Example 3, are dissolved in 390 ml of acetone and cooled to zero. Then 2.5 ml of Sn Jones reagent are added, after which the mixture is worked up further. The 5-3ss-chloro-17-keto-19-norandrostene is obtained with a melting point of 134 to 136 ° C .; [a] D = +81.
5 ml of methyl iodide are added dropwise to a mixture of 1.1 g of magnesium turnings and 25 ml of absolute ether, after which the mixture is refluxed for 30 minutes.
A solution of 2 g of A5-3ss-chloro-17-keto-19-norandrosten and 100 ml of absolute ether is then added, after which the mixture is refluxed for a further 4 hours. The reaction mixture is then poured onto ice water, acidified with 2N sulfuric acid, extracted with ether, washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water, finally dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. A-3-chloro-17-hydroxy-17a-methyl-19-norandrostene with a melting point of 124-126 ° C. is obtained.
The residue is dissolved in 60 ml of absolute ether, after which a solution of 2 g of lithium in 60 ml of ethylamine is added dropwise at 0 C. The mixture is stirred for 15 hours at 0 ° C. and then diluted with 20 ml of absolute ethanol, poured onto ice, extracted with ether, washed and dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed over silica gel, petroleum ether-benzene (1: 9) is used. 1.1 g of A'-17fl-hydroxy-17a-methyl-19-norandrostene (melting point 182 to 183 ° C.) are obtained, which is kept for 7 hours at 140 ° C. in a nitrogen atmosphere in the presence of 13 ml of phenylpropionic anhydride.
It is then cooled, poured onto a mixture of 10 ml of water and 40 ml of pyridine, kept at room temperature for one night and then diluted with water. The aqueous mixture is extracted with methylene chloride. The extract is separated off, washed with sodium bicarbonate and water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is evaporated a few times with benzene. 0.95 g of D D5-17f hydroxy-17a-methyl-19-norandrosten-17ji-phenylpropionate are obtained. This compound is obtained as 01 at room temperature; Irt] D = +3. (Chloroform; c = 1.0).
Example 6
3.55 g of As-3ss-hydroxy-17ss-acetoxy-19-norandrosten are dissolved in 20 ml of chloroform, after which 0.4 ml of phosphorus tribromide are added. The mixture is kept at room temperature for 20 hours and then poured into ice, extracted with methylene chloride and worked up as described in Example 1. As-3-bromo-17-acetoxy-19-norandrostene is obtained, which is converted into A6-17ss-acetoxy-19-norandrostene [melting point 76-77 C; [a] = -23 (chloroform)].
In a corresponding manner, the A-1-3p-I4ydroxy-17ss-benzyloxy-19-norandrosten is converted into the, s-17ss-hydroxy-19-norandrosten (melting point 117-118 C) via the A5-3-bromo-17ss- benzoyloxy-19-norandrosten converted using thionyl bromide and subsequent reduction with lithium and liquid ammonia.
Esterifying this compound with palmitic acid chloride gives LXs-17ss-hydroxy-19-norandrosten-17-palmitate; Melting point 47-49 C.
Example 7
3.5 g of p-toluenesulfonic acid chloride are added to a solution of 4 g of A5-3ss-hydroxy-17ss-benzoyloxy-19-norandrostene in 10 ml of pyridine, after which the mixture is kept at room temperature for 18 hours.
The mixture is then poured into ice and the precipitate formed is filtered off with suction, dried and recrystallized from ethanol. The A5-3-tosyloxy-17-benzoyloxy-19-norandrostene with a melting point of 148-149 ° C. is obtained.
5 g of this compound are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and then slowly added dropwise to a boiling suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for 10 hours, while 0.5 g of lithium aluminum hydride is added after 2 hours and 5 hours. The mixture is then cooled to 0 C, diluted with a little water and filtered. The precipitate is washed with chloroform. The combined filtrates are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed over silica gel (eluate is petroleum ether / benzene); the As-17ss-hydroxy-19-norandrosten is obtained with a melting point of 117-119 C.
In a corresponding manner, the 5-3ss-hydroxy-17j8-benzoyloxy-19-norandrosten is converted into the A5-3-mesyloxy-17-benzoyloxy-19-norandrosten with the help of methanesulfonic acid chloride, after which it is converted into the A5-17ss by reduction -Hydroxy-19- norandrosten is transferred. Melting point 18-120 C. Ho D = +2 (chloroform).
If one starts from other esters of As-3, 17-dihydroxy-19-norandrostene, such as 17-acetate, butyrate and caprate, then the A5-17ss-hydroxy-19-norandrostene is also obtained after sulfonylation and reduction.
Example 8
A solution of 1 g of 5-17-keto-19-norandrosten in 10 ml of ether is added to a mixture of 2.35 g of magnesium, 32 ml of ether and 4.5 ml of allyl bromide.
The mixture is stirred for 6 hours at room temperature, after which it is poured into ice. The aqueous solution is extracted with ether, from which the A-17-hydroxy-17a-allyl-19-norandrostene is obtained.
After recrystallization from ether / petroleum ether, this compound has a melting point of 122 C [a] D = -20 C (chloroform).