<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
P oâce our la préparation de nouveaux etéroides
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
La pr'sente invention * trait & un proo4âé pouf 2,* préparation de nouveaux ot'rod.. 4e la formule partielle
R R2
HC HC-R2 CH2
EMI2.2
dans laquelle Ri, R et Ra représentent de l'hydDf<)- $$ne ou des groupements alcoyles inférieurs, tell que les groupements méthyle, éthyle$ propyle et butyle,
EMI2.3
ainsi que de leurs dérivés .,2..dihydrognës ou 1,2,4,5- 6trekydrogsnée.
Le procédé susdit est caractérisé par le fait qu'on eoumat à hydrogénation un 10-alo'nyl-,-o'to-A"'-at'rolde de la formule partielle
EMI2.4
EMI2.5
dans laquelle Ri, R 'at RI ont la mémo 8isn1t1oat:S.on que 01-tjBSSU$.
<Desc/Clms Page number 3>
Pour préparer le$ composés de la formula partielle 1 on soumet avantageusement le etéroide de départ de la for- mule partielle 11 à hydrogénation, avec de l'hydrogène, en présence d'un solvant non-polaire, tel que le n-hexaqne, le benzène ou le toluène, et en utilisant un catalyser de palladium, tel que le carbonate de calcium ou de caryum palladié, Dans la majorité des cas, une petite quantité de componée de la formule partielle la
EMI3.1
sont alors formés simultanément.
Pour obtenir les composés de la formule partielle 1b
EMI3.2
il est avantageux de soumettre à réduction les 10-alooyl.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Qéto.Â1'-st'od.s de la formule partielle I avec dulth1um
EMI4.2
dans de l'ammoniac liquide.
EMI4.3
On peut préparer les stclro'1de8 de départ de la formule partielle II, en soumettant à alcénylation les -hydroxy stéroides correspondants, qui sont aromatiques dans le noyau A, de sorte que le noyau A est désaromatisé. Cette opération peut
EMI4.4
se faire, par exemple, par la réaction d'oestrone avec du bromure d'allyle dans un milieu alcalin aqueux.
EMI4.5
lies eteroldee de départ de la formule partielle lx préférés sont les 6ro'ida de la formule générale lia,
EMI4.6
EMI4.7
dans laquelle les symbole.
R, Rg et Ri ont la ce A1n1t1cat1on que ci-dessus# et R4 repe4sente un des
EMI4.8
groupes suivants:
EMI4.9
EMI4.10
los groupements hydroxyles pouvant être entérinés.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Com8t txtoples de tels 4t4rdides de départ, on
EMI5.2
peut Citer:
EMI5.3
la 19-vinylHmdrsta >l#*-di*ne'3,17 dien , le 19-V1nrl-andro.ta-l,¯-d1'n-,-on-17-o1, le 19-vinyl'17'-'Bethyl-<mdroet*-'l,4-dien-3''en<l7"cl, le 19-vlnyl i7-4thynyl-*ndro t*-l,4 dlén-3-on*i7-olf le 19-v1nyl-17-4thJl-andro8ta-l,¯-41'n-,-on-17-o1, 1* 19-viojrl-17-ftllyl-androata-l,4 di4n-3-on-17-oX, et le 19<'vj.nyl-17*'<th<ï)iyl-Mi<iï'OBt&'.l,4-<ïin''3-'on-17-c.
On dissout 3 de 19-v1nyl-andr!t.1,¯.dl'n.-,,17. dlont dans 10 ml de benalne absolu < x*#pt d* thlophbn,*,, puis on ajoute 40 ml de n-hA4ne. Cett# solution cet addi- tionnde de 1 ^ de oarbonate de calcium -11ad1', st ouais* &hydrogénation sous pression normale et température <M6- blante jusqu'à l'absorption d'environ 1,1 m?1.'h1dr'6n'J &oe moment, l'absorption, qui *at très grand* M début, aura déjà oûMmenot ditainucï'. On élimine le çnttlyoour po-r filtration et évapore les solvants nous vidbé On obtient alors 3 1 d'une huile Jaunâtre qui oristall1'. pesqUt.nt1'r.. cent* On dissout 2 g 4* oe produit 4&n. de l'4th r de pétrole !L point d'ébullition élevé et ohrcm.tolr.ph1 4U moy*n d'une colonne de 60 g dioxyde d'aluminium (activité 111).
En 41uLnt ensuite avoo un m'lan8 d'éther de pétrole '\1m1e d'fbullition 40..4, ) et de benzène (8il), on obtient 100 ma d4 19...étLyl-"n<1rO <ata-3,17-dine (5%) qui fond, apres t'cr1f,t.1\111$nt1(!.n a n
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
un mélange Éther/btaer de pétrole. à 124-125 .
Par l'elution consécutive avec du bonzbnep on obtient 1 g do 19.étbrl-andvoDta-l.4.d1an. 1'diana (50%)., qui tond, cpr8 ror1It111oat1on dans un mélange éther/éther de p3trole, 1 180 exemple De la manière décrite à l'exemple 1. on prépare, à partir de 19-vinyl-androsta-l,4 dién 3-on-17-ol, le 19- éthyl-androsta-l#4-dién-3-on-17-ol (rendements z) t'on dante après reoriatal11sation dans un mélange éther/éther de pétrole, à 1-,0 .
EMI6.2
Exemple'
EMI6.3
En partant de ig-viny,pl7ecwaéthl,e,ndroete,,d,dn 3-on-170-ol, on prépare,, de la manière décrit* à l'exemple 1. le 7.éthyxwï?a-mdthriea;aàroata ,,-diën3ronl7 0l fondant à 1"-1'6 (rendement 50).
E.eme.4, A 150 ml dtaumLon1ao liquida, on ajoute, en remuant, 100 M$ de lithium finement broyé. Quellues instants plus tard, on peut conetater l'apparition de la coloration bleu*fonce connuet I.Proque la durée ;!$ o:tIen1 IJt de 2 Minutes, on ajoute, en une
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
seule portion, une solution de 620 mg de l9-éfchyl*andresta- X#4 dlin*"3,17-dlon* et do 25 ?? de tétrahydrofuranne absolu, pute on remue pendant 2 2/2 Minutée. Immédiatement après 1' addition, la couleur bleue commence à eléclairoiri la colow ration se maintiendra toutefois pendant toute 1 duré* de cette réaction.
Aprbe 2 2/2 minutes, on ajoute* en une portion, 5 g de chlorure d'aluminium pulvérulent; c'est alors que le mélange est entièrement décoloré d'un seul coups On élimine
EMI7.2
l'ammoniac et reprend le résidu par un mélange e&u/éther. La phase aqueuse est extraite 3-foie avec de l'éther, puis les extraite éthérée sont réunis et adahie. Aprba avoir évaporé l'éther, on obtient 605 mg d'une huile Jaune-clair. 00110-01 est passée avec du benzène/éther de pétrole (1<1) à travers une colonne d'oxyde d'aluminium (activité III; quantité! 30-tole le poids de produit). ON élue en utilisant le mêne mélange de sol- vante, de aorte qu'on obtient 203 mg d'une huile incolore qui
EMI7.3
cristallise.
Après avoir été récriecallisée une tolu dans un mélange éther/éther de pétrole, la-9-éthyl-A4-androatlne-3,17"> dione est analytiquement pure. Point de fusion! 144-145 Rendements 126 mg (20% de la théorie).
Exemple
EMI7.4
En partant de lg-éthyl-andrcata i,dién..3..an-1'oI, on prépare, de la manière décrite à l'exemple 4. le 19-
EMI7.5
rthyxd-andraatdn-3-on-à, -pi tondant à 1520 (recristallisa- tion dans de l'éther/éther de pétrole).
Rendements30%
<Desc/Clms Page number 8>
Les nouveaux des formules partielles 1 la et lb, préparés suivant le procédé de l'invention, ont une action hormonale, par exemple anabolisante, androgéne et/ou progestinogéne. il% peuvent être transformés en préparations médioamen- teuses contenant la. substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide @ ou liquide, adapté à l'administration per ce ou parentérale.
Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, la lactose, l'amidon, le stéarate de magne- @ sium, le talc, les gommes, les polyacoyléneglyools, la vaseline, . et les autres véhicules d'usage dans les préparations médi- oamenteuses . Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions.
Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exem p le des agents conservateurs,stabilisants, de mouillage ou d'émulsifioation. Elles peuvent également con- tenir des sels, et être combinée avec d'autres aubstances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 6
Cet exemple décrit des méthodes pour la préparation de comprimés, de suspensions injectables, de solutions pour injec-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Wons, etc* contenant les 10-alooyl-atérotdea de la formula partielle 1. ou leurs dérivés 1,2-dihydrogénés ou 1.2,4#5- tétrahydrog4ndo qu'on obtient suivant le pfûo<<t4 do l'invention.
EMI9.2
corcr-riméa -- 1 lasmaya 1 10..aloo71-.tfro'1de bzz10 ma lx chlorure dtalcoyldloithylbentyl-
EMI9.3
<tb> ammonium <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb>
EMI9.4
III laotose 75 1118
EMI9.5
<tb> IV <SEP> sucre <SEP> de <SEP> canne <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> mannitol <SEP> 75 <SEP> ma
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> gélatine <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Vii <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VII <SEP> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
te mélange homogène de I-V est humidifia avec la
EMI9.6
quantité requise de solution aqueuse à 5% de VI, granulé et séché à z. 10 III de VII sont dissous dans 90 &g de chlorure de méthylène et répartis sur le granulat soo.
Après l'6.porat1on du solvant, 5 mg de VIII sont ajoutée.
On prenne ce mélange en comprimés d'environ 250 mg
EMI9.7
SU8eQ8O PJe9abt 1 lO-aooyl-st'l'd1c18 50 à
EMI9.8
<tb> II <SEP> sel <SEP> gemme <SEP> 7,5mg
<tb>
EMI9.9
III phosphate monosogique 2 mg IV phosphate disodique 1 mag V carboxyméthyloellulose sodique 10 mg
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb> t
<tb>
EMI10.2
VX mono.ô14te de pol10xlthYlne- 8ob1tane 40 mg vit eau 41at111'. at'ril1s6.
ad 100 oral Les cristaux stériles (préparé dans des sonditins
EMI10.3
aseptiques) de m sont rois en suspension, dans t3s condé tions aseptiques, dans la solutin de 11-VII (stérilisée pendant 30 minutes IL 100 ), puis la suspension est versée, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules*
EMI10.4
<tb> Solution <SEP> huileuse <SEP> pour <SEP> injaction
<tb>
EMI10.5
X 10-ao1oy1-at'r 1de 10 à
EMI10.6
<tb> II <SEP> huile <SEP> de <SEP> sésame <SEP> stérilisée <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
On dissout, en chauffant, i dans ii et verse le pro-
EMI10.7
duit obtenu dans les ampoules.
Apr'. avoir 80el1. 061108- oi, on les stérilise, pendant 3 heures, & 140 ,
EMI10.8
92222elloues 1 10waolo,1.8t61de 10-40 mi
EMI10.9
<tb> XX <SEP> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> q.m.
<tb>
EMI10.10
On dissout 1 dans Il & une température maximum de 1000j pria refroidissement' 30 , le produit est versé dans des
EMI10.11
mole8 pour suppositoires (volume, environ 2 ml), puis on la la1cc durcir, ton suppositoires sont ensuite emballée dasn du papier d'aluminium.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Thanks to the preparation of new aeroids
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
The present invention * deals with a proo4âé pouf 2, * preparation of new ot'rod .. 4th the partial formula
R R2
HC HC-R2 CH2
EMI2.2
in which Ri, R and Ra represent hydDf <) - $$ ne or lower alkyl groups, such as methyl, ethyl $ propyl and butyl groups,
EMI2.3
as well as their derivatives., 2..dihydrognés or 1,2,4,5- 6trekydrogsnée.
The aforesaid process is characterized by the fact that a 10-alo'nyl -, - o'to-A "'- at'rolde of the partial formula is hydrogenated.
EMI2.4
EMI2.5
in which Ri, R 'at RI have the memo 8isn1t1oat: S.on that 01-tjBSSU $.
<Desc / Clms Page number 3>
To prepare the compounds of partial formula 1, the starting eteroide of partial formula 11 is advantageously subjected to hydrogenation, with hydrogen, in the presence of a non-polar solvent, such as n-hexaqne, benzene or toluene, and using a palladium catalyst, such as calcium carbonate or palladium caryum, In the majority of cases a small amount of component of the partial formula la
EMI3.1
are then formed simultaneously.
To obtain the compounds of partial formula 1b
EMI3.2
it is advantageous to subject the 10-alooyl to reduction.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
QetoÂ1'-st'od.s of the partial formula I with dulth1um
EMI4.2
in liquid ammonia.
EMI4.3
The starting stclro'1de8 of partial formula II can be prepared by alkenylating the corresponding hydroxy steroids, which are aromatic in ring A, so that ring A is dearomatized. This operation can
EMI4.4
be done, for example, by the reaction of estrone with allyl bromide in an aqueous alkaline medium.
EMI4.5
The eteroldee starting lees of the partial formula lx are preferred 6ro'ida of the general formula lia,
EMI4.6
EMI4.7
in which the symbol.
R, Rg and Ri have the A1n1t1cat1on that above # and R4 represents one of the
EMI4.8
following groups:
EMI4.9
EMI4.10
los hydroxyl groups which can be ratified.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
Com8t txtoples of such starting 4t4rdides, we
EMI5.2
can quote:
EMI5.3
19-vinylHmdrsta> l # * - di * ne'3,17 dien, 19-V1nrl-andro.ta-l, ¯-d1'n -, - on-17-o1, 19-vinyl'17 ' -'Bethyl- <mdroet * - 'l, 4-dien-3''en <l7 "cl, 19-vlnyl i7-4thynyl- * ndro t * -l, 4 dlén-3-on * i7-olf le 19-v1nyl-17-4thJl-andro8ta-l, ¯-41'n -, - on-17-o1, 1 * 19-viojrl-17-ftllyl-androata-l, 4 di4n-3-on-17-oX , and 19 <'vj.nyl-17 *' <th <i) iyl-Mi <iï'OBt & '. 1,4- <iin''3-'on-17-c.
3 of 19-v1nyl-andr! T.1, ¯.dl'n .- ,, 17 are dissolved. dlont in 10 ml of absolute benalne <x * # pt d * thlophbn, * ,, then 40 ml of n-hA4ne are added. This solution this addi- tion of 1 ^ of calcium oarbonate -11ad1 ', st yeah * & hydrogenation under normal pressure and temperature <M6- blowing up to the absorption of about 1.1 m? 1.'h1dr' At the moment, the absorption, which * was very great * at the beginning, will already have mentioned above. We remove the çnttlyoour for filtration and evaporate the solvents we drained. We then obtain 3 1 of a yellowish oil which oristall1 '. pesqUt.nt1'r .. hundred * We dissolve 2 g 4 * oe produces 4 & n. of petroleum 4th r! L high boiling point and ohrcm.tolr.ph1 4U ave * n of a column of 60 g aluminum dioxide (activity 111).
By then adding one ml of petroleum ether (40..4 ml boiling) and benzene (81), 100 ml d4 19 ... ethyl- "n <1rO <ata- 3,17-dine (5%) which melts, after t'cr1f, t.1 \ 111 $ nt1 (!. Nan
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
an Ether / Btaer mixture of petroleum. at 124-125.
By the consecutive elution with bonzbnep one obtains 1 g of 19.étbrl-andvoDta-l.4.d1an. 1'diana (50%)., Which mows, cpr8 ror1It111oat1on in an ether / petroleum ether mixture, 1180 example In the manner described in Example 1. one prepares, from 19-vinyl-androsta-l, 4 dien 3-on-17-ol, 19-ethyl-androsta-l # 4-dien-3-on-17-ol (yields z) on dante after reoriatal11sation in an ether / petroleum ether mixture, at 1-, 0.
EMI6.2
Example'
EMI6.3
Starting from ig-viny, pl7ecwaéthl, e, ndroete ,, d, dn 3-on-170-ol, we prepare ,, as described * in example 1. 7.éthyxwï? A-mdthriea; aàroata ,, - Dien3ron170l, melting at 1 "-1" (yield 50).
E.eme.4, To 150 ml of dtaumLon1ao liquida is added, with stirring, $ 100 million of finely ground lithium. Quellues later, we can conetater the appearance of the known dark blue * coloring * and almost the duration;! $ O: tIen1 IJt of 2 minutes, we add, in one
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
single portion, a solution of 620 mg of 19-efchyl * andresta- X # 4 dlin * "3,17-dlon * and 25 ?? of absolute tetrahydrofuran, stirred for 2 2/2 minutes. Immediately after 1 ' addition, the blue color begins to light up, however, the color will be maintained throughout the duration of this reaction.
After 2 2/2 minutes, 5 g of powdered aluminum chloride are added * in one portion; it is then that the mixture is completely discolored in a single stroke.
EMI7.2
ammonia and the residue is taken up in an e & u / ether mixture. The aqueous phase is extracted 3-liver with ether, then the ethereal extracts are combined and added. After evaporating the ether, 605 mg of a light yellow oil are obtained. 00110-01 is passed with benzene / petroleum ether (1 <1) through an aluminum oxide column (activity III; quantity! 30-tole by weight of product). It is eluted using the same mixture of solvent, from the aorta which gives 203 mg of a colorless oil which
EMI7.3
crystallizes.
After being recallized from a tolu in an ether / petroleum ether mixture, the-9-ethyl-A4-androatlne-3.17 "> dione is analytically pure. Melting point! 144-145 Yields 126 mg (20% of the theory).
Example
EMI7.4
Starting from Ig-ethyl-andrcata i, dien..3..an-1'oI, one prepares, in the manner described in example 4. the 19-
EMI7.5
rthyxd-andraatdn-3-on-à, -pi mowing at 1520 (recrystallization from ether / petroleum ether).
Returns30%
<Desc / Clms Page number 8>
The new ones of partial formulas 1 la and lb, prepared according to the process of the invention, have a hormonal action, for example anabolic, androgenic and / or progestinogenic. 11% can be made into mediative preparations containing the. active substance in admixture with a pharmaceutical vehicle which may be organic or inorganic, solid or liquid, suitable for per ce or parenteral administration.
As pharmaceutical vehicle, substances which do not react with the new compounds can be used, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gums, polyacoyleneglyools. , petroleum jelly,. and other vehicles for use in medicinal preparations. These preparations can be in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules or solutions, suspensions or emulsions.
If desired, the preparations may be sterilized and / or may contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting or emulsification. They can also contain salts, and be combined with other therapeutically useful substances. These preparations are obtained by the usual methods, illustrated below.
Example 6
This example describes methods for the preparation of tablets, injectable suspensions, solutions for injection.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
Wons, etc. * containing the 10-alooyl-atérotdea of partial formula 1. or their 1,2-dihydrogenated or 1.2,4 # 5-tetrahydrog4ndo derivatives which are obtained according to the pfûo << t4 of the invention.
EMI9.2
corcr-riméa - 1 lasmaya 1 10..aloo71-.tfro'1de bzz10 ma lx dtalcoyldloithylbentyl chloride-
EMI9.3
<tb> ammonium <SEP> 0.1 <SEP> mg
<tb>
EMI9.4
III laotose 75 1118
EMI9.5
<tb> IV <SEP> sugar <SEP> of <SEP> cane <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> mannitol <SEP> 75 <SEP> ma
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> gelatin <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Vii <SEP> stearic <SEP> acid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VII <SEP> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
the homogeneous mixture of I-V is moistened with
EMI9.6
required amount of 5% aqueous solution of VI, granulated and dried at z. 10 III of VII are dissolved in 90 g of methylene chloride and distributed over the aggregate soo.
After the solvent has been spilled, 5 mg of VIII are added.
This mixture is taken in tablets of about 250 mg
EMI9.7
SU8eQ8O PJe9abt 1 lO-aooyl-st'l'd1c18 50 to
EMI9.8
<tb> II <SEP> salt <SEP> gemstone <SEP> 7,5mg
<tb>
EMI9.9
III monosogic phosphate 2 mg IV disodium phosphate 1 mag V sodium carboxymethyloellulose 10 mg
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb> t
<tb>
EMI10.2
VX single-dose pol10xlthYlne-8ob1tane 40 mg lives water 41at111 '. at'ril1s6.
ad 100 oral Sterile crystals (prepared in probitins
EMI10.3
aseptic) of m are suspended, in all aseptic conditions, in the solutin of 11-VII (sterilized for 30 minutes IL 100), then the suspension is poured, under aseptic conditions, into ampoules *
EMI10.4
<tb> Oily <SEP> solution <SEP> for <SEP> injaction
<tb>
EMI10.5
X 10-ao1oy1-at'r 1 from 10 to
EMI10.6
<tb> II <SEP> sterilized <SEP> sesame <SEP> oil <SEP> <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
On heating, i dissolve in ii and pour the pro-
EMI10.7
product obtained in the bulbs.
Apr '. have 80el1. 061108- oi, they are sterilized, for 3 hours, & 140,
EMI10.8
92222elloues 1 10waolo, 1.8t61de 10-40 mi
EMI10.9
<tb> XX <SEP> mass <SEP> for <SEP> suppositories <SEP> q.m.
<tb>
EMI10.10
1 is dissolved in II at a maximum temperature of 1000 days before cooling down to 30, the product is poured into
EMI10.11
mole8 for suppositories (volume, about 2 ml), then it is la1cc to harden, your suppositories are then wrapped in aluminum foil.