DE1924785A1 - 19-alkyl steroids - Google Patents

Description

Dr. Ing. Ä. von der Werft Dr. Franz ledern Dr. Ing. Ä. from the shipyard Dr. Franz leather

MTENTANWALTbMTENTANWALTb

RAN 4104/72 RAN 4104/72

F, Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF, Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

19-Alkylsteroide19-alkyl steroids

Die Erfindung betrifft 19-Alkylsteroide der FormelThe invention relates to 19-alkyl steroids of the formula

1 21 2

in der R Wasserstoff oder C^g-Alkyl; R Hydroxy,in which R is hydrogen or C 1-6 alkyl; R hydroxy,

Acyloxy oder C, g-Alkoxyj Ir Wasserstoff, C, g-AlkylAcyloxy or C, g-alkoxyj Ir hydrogen, C, g-alkyl

4 4'
oder R ; R Cp_g-Alkenyl oder C₂_g-Alkinyl und R, falls R¹ C_1-,g-Alkyl und R-⁵ V/asserstoff oder C₁^g-Alkyl ist, ein 3-Keto £* * -, ein 3-Keto-A¹'^'⁶-,·4 4 '
or R ; R Cp_g-alkenyl or C ₂ _g-alkynyl and R, if R ^{1 is} C _1- , g-alkyl and R- ^{5 is} hydrogen or C ₁ ^ g-alkyl, a 3-keto £ * * -, a 3 -Keto-A ¹ '^' ⁶ -, ·

90 9 8 4-7/1U790 9 8 4-7 / 1U7

192478S192478S

ein 3-ACyIoXy^-⁵'⁵-, ein 3-Alkoxy- £?'^-, ein 3-Acyloxy-&²' '⁶-, ein 3-Alkoxy- fc"⁵'⁵'⁷-, eina 3-ACyIoXy ^ - ⁵ ' ⁵ -, a 3-Alkoxy- £?' ^ -, a 3-Acyloxy- & ² " ⁶ -, a 3-Alkoxy- fc" ⁵ ' ⁵ ' ⁷ -, a

4 6 4 "4 6 4 "

. * -, ein 3-Alkoxy& --, . * -, a 3-alkoxy & -,

4 6 44 6 4

ein 3-Alkoxy-Δ ' -, ein 3-Acyloxy-Äk -, oder eina 3-alkoxy-Δ ' -, a 3-acyloxy-Äk -, or a

4
3-Hydroxy-& -, ein 3-Hydroxy-4th
3-Hydroxy- & -, a 3-Hydroxy-

-Δ 4 6-Δ 4 6

-system darstellt und, falls R-system and, if R

3 43 4

Wasserstoff oder Vr gleich R ist zusätzlich auchIn addition, hydrogen or Vr is also R

4 144 14

ein 3-Keto-£i -, oder ein 3-Keto-£ü * -Systema 3-keto £ i, or a 3-keto £ ü * system

darstellt.represents.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichenA preferred group of those obtainable according to the invention

19-Alkylsteroiden der Formel I sind diejenigen,in denen19-alkyl steroids of formula I are those in which

3 43 4

R^ einen Rest R darstellt. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R ein 3-Hydroxy-(oder Alkoxy- oder Acyloxy)/^ - oder ein 3-Hydroxy-(oder Alkoxy- oder Acyloxy-)^ ' -system darstellt.R ^ represents a radical R. Another preferred group of compounds of the formula I are those in which R is a 3-hydroxy (or alkoxy or acyloxy) or a 3-hydroxy (or alkoxy or acyloxy) ^ ' system.

Die 19-Alkylsteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden> dass manThe 19-alkyl steroids of the formula I can according to the invention be produced by> that one

a) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formela) the 17-oxo group of a compound of the formula

^~ in der R eine 3-Alkoxygruppe bedeutet, . -<iurch Umsetzung mit einer Alkenyl- oder Alkinylgrignafdvefbindung r einer Alkenyl- oder Alkinyl- Alkalimetallverbindung in eine^ ~ in which R is a 3-alkoxy group,. - <i by reaction with an alkenyl or alkynyl grigna compound r an alkenyl or alkynyl alkali metal compound into one

tertiäre Alkoholgruppe überführt, und gewünschtenfalls die Enoläthergruppe hydrolysiert, oder .transferred tertiary alcohol group, and if desired hydrolyzed the enol ether group, or.

b) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einer AIkylgrignardverbindung oder einer Alkylalkalimetallverbindung in eine tertiUre Alkoholgruppe überführt oderb) the 17-oxo group of a compound of formula II by reaction with an alkyl Grignard compound or an alkyl alkali metal compound converted into a tertiary alcohol group or

c) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel II zu einer sekundären Alkoholgruppe reduziert oderc) the 17-oxo group of a compound of formula II to form a secondary alcohol group reduced or

d) die 17-Alkinylgruppe einer Verbindung der Formeld) the 17-alkynyl group of a compound of the formula

IIIIII

partiell hydriert oderpartially hydrogenated or

e) eine Verbindung der Formele) a compound of the formula

IVIV

zu einer entsprechenden 5-Keto-c^ ' -Verbindung dehydriert oder f) eine Verbindung der Formeldehydrated to a corresponding 5-keto-c ^ ' compound or f) a compound of the formula

9098U 11 1 U79098 U 11 1 U7

oderor

VIVI

in 6(7)-oder 1(2), 6(7)-Stellung dehydriert oder g) eine Verbindung der Formeldehydrated in 6 (7) or 1 (2), 6 (7) position or g) a compound of the formula

VIIVII

in 1(2) und/oder 6(7)-Stellung dehydriert oderdehydrated in 1 (2) and / or 6 (7) position or

h) eine Verbindung der Formel III* V oder VT oder'deren 6(7)-Dehydroderivat enolverestert oder enolveräthert oderh) a compound of the formula III * V or VT or their 6 (7) -dehydro derivative enol esterified or enol etherified or

i) eine freie Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung in/ einer Verbindung der Formel I acyliert oder alkyliert* oderi) a free hydroxyl group in the 3- and / or 17-position in / a compound of the formula I acylated or alkylated * or

k) in einer Verbindung der Formel I, in der R ein 3-Keto-A -k) in a compound of the formula I in which R is a 3-keto-A -

4 6 '4 6 '

oder ein 3-Keto-A ' -System darstellt, die 3-Ketogruppe zuror represents a 3-keto-A 'system, the 3-keto group for

Hydroxygruppe reduziert.Hydroxy group reduced.

909847/1U7909847 / 1U7

Die vorstehend verwendeten Bezeichnungen C, g-Alkyl, Co_g-Alkenyl und Cp g-Alkinyl beziehen sich auf solche Kohlenwasserstoffreste, die 1-6 bzw. 2-6 C-Atome enthalten und die geradkettig oder verzweigt sein können. Beispiele für C, /--Alkyl sind Methyl, Äethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Beispiele für Cp_g-Alkenyl sind Vinyl, Allyl und Methallyl. Beispiele für C₂_g-Alkinylreste sind Aethinyl, Propinyl und Propargyl.The terms C, g-alkyl, Co_g-alkenyl and Cp g-alkynyl used above refer to those hydrocarbon radicals which contain 1-6 or 2-6 carbon atoms and which can be straight-chain or branched. Examples of C 1 - alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl. Examples of Cp_g-alkenyl are vinyl, allyl and methallyl. Examples of C ₂ _g -alkynyl radicals are ethynyl, propynyl and propargyl.

Eine durch das Symbol R dargestellte AcyloxygruppeAn acyloxy group represented by the symbol R.

sowie eine 3-Acyloxygruppe enthalten vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen» Beispiele solcher Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Buttersäure, Isobuttersäure und Benzoesäure. Beispiele für eine C, ^--Alkoxygruppe sind Methoxy, Aethoxy und tert.Butoxy.and a 3-acyloxy group preferably contain the remainder a saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic carboxylic acid with 1-10 carbon atoms »examples such acids are acetic acid, propionic acid, caproic acid, pivalic acid, butyric acid, isobutyric acid and benzoic acid. Examples of a C, ^ - alkoxy group are methoxy, ethoxy and tert-butoxy.

Die Umsetzung eines 17-0xo-19-alkylsteroids der Formel II mit einer alkalimetallorganischen Verbindung bzw. einer Grignardverbindung (Verfahrensweisen a und b) kann in. an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Als Grignardverbindungen kommen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenide, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Aethinylmagnesiumjodid (oder -Chlorid oder -bromid), in Betracht. Als alkali·- metallorganische Verbindung sind Lithiumalkyle wie Methyl-, Aethyl-, Butyl-lithium; oder Alkalimetällacetylide wie Natrium-, Kalium-The implementation of a 17-0xo-19-alkyl steroid of the formula II with an organic alkali metal compound or a Grignard compound (procedures a and b) can in. per se be carried out in a known manner. As Grignard compounds, there are alkyl, alkenyl or alkynyl magnesium halides, such as Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl magnesium iodide (or -chloride or -bromide), into consideration. As alkali - organometallic compounds are lithium alkyls such as methyl, ethyl, Butyllithium; or alkali metal acetylides such as sodium, potassium

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oder Lithiumaoetylid zu erwähnen. Die Grignardreaktion bzw. die Umsetzung mit Lithiuiaalkylen kann in ätherischen Lösungsmittelnor to mention lithium aoethylide. The Grignard reaction or the Implementation with Lithiumalkylen can be done in ethereal solvents

wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung eines Steroids der Formel II mit eines Allcalimetallacetylid ei'folgt zweekmässig in flüssigem Ammoniak.such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran at room temperature or at a slightly elevated temperature. The implementation of a steroid of formula II with an Allcalimetallacetylid This is done twice in liquid ammonia.

Die bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen zunächst ' erhaltenen 3-Enoläther können durch Hydrolyse mit Säuren wie P Essigsäure oder verdünnter Salzsäure oder mit Basen, wie Alkalihydroxiden, unter Spaltung der 3-Enoläthergruppierung in die In the reactions described above, the first ' 3-enol ethers obtained can by hydrolysis with acids such as P acetic acid or dilute hydrochloric acid or with bases, such as alkali metal hydroxides, with cleavage of the 3-enol ether group in the

entsprechenden 3-Keto-& -19-alkylsteroide übergeführt werden.corresponding 3-keto- & -19-alkyl steroids are converted.

Die Reduktion der 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel II (Verfahrensweise c) kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorgenommen werden.The reduction of the 17-oxo group of a compound of Formula II (procedure c) can, for example, with complex Metal hydrides such as lithium aluminum hydride can be made.

Die partielle Hydrierung einer 17-Alkinylgruppe (Ver-The partial hydrogenation of a 17-alkynyl group (ver

™ fahrensweise d) kann mit Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiumkatalysator, in denen das Metall auf Trägern, wie Kohle oder Calciumcarbonat niedergeschlagen sein kann, erfolgen. Eine Ueberhydrierung kann durch Abbruch des Prozesses nach Aufnahme eines Aequiyalents Wasserstoff vermieden, werden.™ procedure d) can be done with noble metal catalysts, such as palladium catalyst, in which the metal can be deposited on carriers such as coal or calcium carbonate. One Over-hydrogenation can be avoided by terminating the process after taking up an equivalent of hydrogen.

Als Mittel zur Dehydrierung einer Verbindung der Formel IV (Verfahrensweise e) kommen insbesondere Benzochinone, wie Diehlordicyanobenzoehinon, in einem Lösungsmittel, wie Aeeton oder Dioxan, gegebenenfalls in GeÄemiart von wenig Vlasserjin Betracht.As means for the dehydrogenation of a compound of the formula IV (procedure e) come in particular benzoquinones, such as Diehlordicyanobenzoehinon, in a solvent such as acetone or dioxane, optionally in a form of little volatility.

Die Dehydrierung einer Verbindung der Formeln V, VI oder VII in 1(2} oder 6t7)-Steilung (Verfahrensweise f bzw. g) kann auf an sich bekannte Art durchgeführt werden. Für die Dehydrierung geeignete Mittel sind z.B. Benzochinonderivate, wie Dichlordicyanobenzoehinon oder Chloranil. Geeignete Lösungsmittel für derartige Reaktionen sind z.B. Benzol, Dioxan oder Amylalkohol.The dehydrogenation of a compound of the formulas V, VI or VII in 1 (2} or 6t7) division (procedure f or g) be carried out in a manner known per se. For dehydration suitable agents are, for example, benzoquinone derivatives such as dichlorodicyanobenzoehinone or chloranil. Suitable solvents for such reactions are, for example, benzene, dioxane or amyl alcohol.

Zur Einführung einer Doppelbindung in 1(2!-Stellung kann man so vorgehen, dass man das betreffende |L9-Alkylsteroid mit dem Benzochinonderivat in Gegenwart von geringen Mengen Mineralsäure, z.B. in Mengen von weniger als lf>\ des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0,1-1$ umsetzt. 'To introduce a double bond in the 1 (2! Position, one can proceed in such a way that the L9-alkyl steroid in question is mixed with the benzoquinone derivative in the presence of small amounts of mineral acid, e.g. in amounts of less than 1f> \ of the solvent used, preferably 0, 1-1 $ converts. '

Zur Einführung einer 6(7)-Doppelbindung kann das betreffende 19-Alkylsteroid mit dem Benzochinonderivat in Gegenwart von mehr als 1$, insbesondere 1-10$ Mineralsäure, umgesetzt werden. Als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.To introduce a 6 (7) double bond, the relevant 19-alkyl steroid with the benzoquinone derivative in the presence of more than 1 $, in particular 1-10 $ mineral acid, implemented will. Hydrochloric acid is preferably used as the mineral acid.

Eine 1(2}-Doppe!bindung kann ferner auch nach an sich bekannten Methoden mittels Selendioxid in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder durch Ueberführung in ein 2-Oxalylderivat durch Umsetzung mit einem Oxalsäuredialky!ester in Gegenwart einer Base, Behandlung des 2-0xalylderivats mit Brom und anschliessende Dehydrobromierung mittels Lithiumchlorid oder Lithiumcarbonat in Dimethylformamid eingesetzt werden.A 1 (2} -Doppe! Bond can also be in itself known methods by means of selenium dioxide in tert-butanol or amyl alcohol or by conversion into a 2-oxalyl derivative Reaction with an oxalic acid dialky ester in the presence of a base, Treatment of the 2-oxalyl derivative with bromine and subsequent dehydrobromination using lithium chloride or lithium carbonate be used in dimethylformamide.

909847/1 U7909847/1 U7

Verbindungen der Formel 1, in der H ein 5-Keto Δ, *^*"> system darstellt, werden durch aufeinanderfolgende Dehydrierung in 1(2)- und 6f?)-Stellung, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden kann, erhalten. Es' ist jedoch su bemärkeh.; dass bei der Dehydrierung mittels eines Benzoehinqnderivates nach den vorstehend beschriebenen Methoden solche Verbindungen unmittelbar in geringerer Menge neben den hauptsächlich ge-Compounds of the formula 1 in which H represents a 5-keto Δ, * ^ * "> system, are obtained by successive dehydrogenation in the 1 (2) and 6f?) Position, which can be carried out in any order 'is, however, su bemärkeh .; that in the dehydrogenation by means of a benzoin derivative according to the methods described above, such compounds are directly in smaller quantities in addition to the mainly

Uf. l 4 Uf. l 4

biMeten 3-Keto-& * - bzw. 3-Keto- Δ. '»Derivaten erhalten - -biMetene 3-keto- & * - or 3-keto- Δ. '»Get derivatives - -

"werden, - " " . . ."will, - " " . . .

Für die Enolveresterung einer Verbindung äer Formeln oder ¥1 oder eines 6(7) -Dehydroderivates davon {Verfahrensweise h) kommen ebenfalls an sich bekannte Methoden in Betracht, z.B. die Behandlung mit einem Acylierungsniittel, wie Isopropenylacetat, in Gegenwart eines Katalysators _$ wie P-Toluolsuifosäure, wobei 3-Acyloxy-ü^^'"⁷- bzw. 3-Aeyloxy*·{Enolveresterung for a compound of formula or OCE ¥ 1 or 6 (7) thereof -Dehydroderivates procedure h) also occur in known methods into consideration, for example, treatment with a Acylierungsniittel, such as isopropenyl acetate, in the presence of a catalyst such as _$ P Toluenesulfonic acid, where 3-acyloxy-ü ^^ '" ⁷ - or 3-aeyloxy * ·

Δ ²* * -steroide der Formel I erhalten werden. Die Acylierung einer 3- oder 17-Hydroxygruppe eines 19-Alkylsteroids der Formel I (Verfahrensweise i) kann mittels eines reaktionsfähigen Acylderivats, wie eines Acylanhydrids oder -halogenide» in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, erfolgen.Δ ² * * steroids of the formula I can be obtained. The acylation of a 3- or 17-hydroxy group of a 19-alkyl steroid of the formula I (procedure i) can be carried out using a reactive acyl derivative such as an acyl anhydride or halide in the presence of a base such as pyridine.

Die Alkylierung einer 3-Hydroxygruppe gemäss Verfahrens-The alkylation of a 3-hydroxy group according to process

h. weise (i) sowie die Enolverätherung eines 3-Keto-Δ - oder 3-Keto-Δ. * -19-alkylsteroids (Verfahrensweise h) kann dufoh Umsetzung des Steroids mit einem die einzuführende Alkylgruppe enthaltendem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie p- H. wise (i) and the enol etherification of a 3-keto-Δ or 3-keto-Δ. * -19-alkyl steroids (procedure h) can dufoh reaction of the steroid with an alcohol containing the alkyl group to be introduced in the presence of a catalyst such as p-

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Toluolsulfosäure, erfolgen oder auch mit" einem Qrthoameisensäureester in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder mit einem Di alkoxy propan,, wie 2_S 2-Dimeth oxy propan, z.B. in Methanol/ Dimethylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure bewerkstelligt werden. Die Alkylierung einer 17-Hydroxygruppe kann dadurch erfolgen, dass man diese durch Behandlung mit z.B. Natrium- oder Lithiumamid in das Metallsalz Überführt und sodann mit Alkyljodiden behandelt. Dabei wird eine gegebenenfalls anwesende 3-Ketogruppe zweckmässig geschützt, z.B. als Ketal oder durch Bildung eines Enoläthers. Ein Tetrahydropyranyläther kann durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten werden.Toluenesulfonic acid, or with "a orthoformic acid ester in the presence of an acid such as hydrochloric acid, or with a di alkoxy propane, such as 2 _S 2-dimethoxy propane, for example in methanol / dimethylformamide in the presence of p-toluenesulfonic acid. The alkylation A 17-hydroxy group can be achieved by converting it into the metal salt by treatment with, for example, sodium or lithium amide and then treating it with alkyl iodides Tetrahydropyranyl ether can be obtained by treating the hydroxy compound with dihydropyran in the presence of p-toluenesulfonic acid.

Die Reduktion einer 3-Ketogruppe gemäss Verfahrensweise (k) kann mit Reduktionsmitteln wie komplexen Metallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid durchgeführt werden.The reduction of a 3-keto group according to procedure (k) can be carried out with reducing agents such as complex metal hydrides, e.g. lithium aluminum hydride or sodium borohydride will.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus den · entsprechenden 19-Alkylandrost-ⁱl-en-3,17-dionen durch Enolverätherung, wie oben unter (h.) beschrieben, hergestellt werden.The starting compounds of the formula II can be prepared from the corresponding 19-alkylandrost- ⁱ l-en-3,17-diones by enol etherification, as described above under (h.).

Die 19-Alkylsteroide der Formel I sind hormonal wirksam. Sie beeinflussen den Gonadotropin-Haushalt des Körpers und hemmen die Wirkung von Progesteron. Sie können als Mittel zur Fertilitätskontrolle Verwendung finden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, (Dosiseinheit 50 Mg-IO mg) welche sie inThe 19-alkyl steroids of the formula I are hormonally active. They influence the body's gonadotropin balance and inhibit the effects of progesterone. You can use as a means of Fertility control are used, e.g. in the form of pharmaceutical preparations (dose unit 50 mg-IO mg) which they in

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Mischung mit einem für die enterale oder parenterale- Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine« Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk* pflanzliche öele, Semi, Poly alkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten· Me pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z„B„ als Tabletten*, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z-.B« als Lösungen, Suspensionen oder Emuslionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Metzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer . Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.Mix with one for enteral or parenteral application suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as water, gelatin, milk sugar, Starch, magnesium stearate, talc * vegetable oils, semi, Polyalkylene glycols, petrolatum, etc. contain · Me pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets *, Dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. Possibly are they sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, Metz or Emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. You can also use others therapeutically contain valuable substances.

■ - Beispiel 1 ■ - Example 1

In 1 Liter flüssiges Ammoniak werden 12 g Kalium in kleinen Stücken eingetragen. Man rührt jjO Minuten und leitet dann Acetylen ein. Fach 10 Minuten sehlägt die Farbe nach grau um. Nach weiteren 20 Minuten isird eine Lösung von 11 gicj-Aethyl-3-methoxyandrosta-5,5-dien-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran unter ständigem Einleiten von Acetylen rasch zugetropft» Nach J50 Minuten stellt man. den Acetylenstrosi ab und dampft das Ammoniak ab. Noch in der Kälte werden 500 ml gesättigte ümraöniumchloridlösung vorsichtig zugetropft. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Extrakte niit gesättigter Änrnonluinefrloridlösung, trocknet über Hatriraasiilfat/Kaliuracarbonafc und dampftIn 1 liter of liquid ammonia, 12 g of potassium are in entered in small pieces. One stirs jjO minutes and leads then acetylene one. Subject 10 minutes, the color turns gray around. After a further 20 minutes a solution of 11 gicj-ethyl-3-methoxyandrosta-5,5-dien-17-one isird in 300 ml of tetrahydrofuran with constant introduction of acetylene quickly added dropwise » After J50 minutes one sets. the Acetylenstrosi and steam the Ammonia. Even in the cold, 500 ml of saturated ammonium chloride solution are added carefully added dropwise. Extract with ether, wash the extracts with saturated ammonium fluoride solution, dries over Hatriraasiilfat / Kaliuracarbonafc and steams

909847/1147909847/1147

IlIl

das LÖsusigsssifcfesI ab, !fen eÄSlt so 10*4 g Espistalllnes'19-Remove the solvent sifcfesI, so 10 * 4 g Espistalllnes'19-

15%-158° (a*is Aethanol). ÜYs Sg^₁ = 17900.15% -158 ° (a * is ethanol). ÜYs Sg ^ ₁ = 17900.

7 g7 g

werden in 400 afl. Methanol "gelöst urne! Bach Zugäbe von 12 ail konz. Salzsäure und 12 ail Wasser wäJbrend 2 Stunden unter bsi Zissaerteaiperatös? gerührt. Hierauf gibt man festesare in 400 afl. Methanol "dissolved urn! Bach additions of 12 ail conc. Hydrochloric acid and 12 ail water for 2 hours under bsi Zissaerteaperatous? touched. Thereupon one gives firm

bis -emv aeiiferalen. Beaktlcaa zn_g dampft das"to -emv aeiiferalen. Beaktlcaa zn _{g that} steams "

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alt gesättigtes* HsÄssalslISsiing* troskmet über Natrium-Sulfat waä dampft üen 4etlaeF ab. Das Eoliiprcäiäd; wird an der 50-fachen Menge-Sieiselgel sait Hexan/Aether Ii 1 shroraatographiert ,und liefert 3,8.g meines l^-tethyl-^a-äthiEfl-^ß-hydri»^- aadrost-^-en-^-imi. welches aach Umkristaliisatleti aus Methylen-Qhlorid/Aefcher äei 150-152° schmilzt, WrS. _2i|- = lÖöOOi IaI₅₈₉ = -15® Ce = 0*3- to Methanol).old saturated * HsÄssalslISsiing * troskmet over sodium sulphate waä evaporates from 4etlaeF. The Eoliiprcäiäd; is on the 50-fold amount-Sieiselgel sait hexane / ether II 1 shroraatographiert, and delivers 3.8.g of my l ^ -tethyl- ^ a-ethiEfl- ^ ß-hydri »^ - aadrost - ^ - en - ^ - imi. which after recrystallization from methylene chloride / Aefcher melts at 150-152 °, WrS. _{2i |} - = lÖöOOi IaI ₅₈₉ = -15® Ce = 0 * 3- to methanol).

Bas 19-Äetlsyl-3-i2©tlio3Q7aiidrosta-5,5-dien-17-on kann wie folgt hergestellt werdearBas 19-Äetlsyl-3-i2 © tlio3Q7aiidrosta-5,5-dien-17-one can be as follows be manufactured

10 g 19-Aethylandrost-4-en-3»17-dion werden in 50 ml DimethylfonEamid gelöst land nach Zugabe von 50 ml 2_#S-Dimethoxypropan, 2 ml abs. Methanol land 2.60 mg p-Tolüolsulfosäure unter Argon 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird mit 2 g Hatriumhiearhcxmat versetst, auf viel Wasser gegossen und alt Äether, welcäaer etwas Fyridim.enthält« extrahiert.10 g of 19-Aethylandrost-4-en-3 »17-dione are dissolved in 50 ml of DimethylfonEamid and after the addition of 50 ml of 2 _# S-dimethoxypropane, 2 ml of abs. Methanol was refluxed under argon for 2.60 mg of p-toluenesulfonic acid for 2 hours. The cooled mixture is mixed with 2 g of Hatriumhiearhcxmat, poured into a lot of water and old ether, which contains some Fyridim. "Contains" extracted.

0O9847/1UY0O9847 / 1UY

- ia -- ia -

Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen. Über Pottasche getrocknet und eingedampft. Das zum Teil kristalline 19-Aethyl-.3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on wurde meist ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen verwendet, ümkrstallisation aus abs. Aethanol liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 115-117°.The extract is washed twice with water. About potash dried and evaporated. The partly crystalline 19-ethyl-.3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-one was mostly used for the following reactions without further purification, umkrstallisation from abs. Ethanol gives a product with a melting point of 115-117 °.

Beispiel 2Example 2

Zu einer Lösung von 2,48 g 19-Aethyl-17a-äthlnyl-l?ßnydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien in 210 ml 95#igem Aceton wird bei Zimmertemperatur unter Argon eine Lösung von 1,92 g Dichlordicyanobenzochinon in 42 ml 95#igem Aceton getropft. Man rührt noch 2 Minuten, giesst das Gemisch auf ca. 1 Liter Wasser und extrahiert mit Aether/faethylenchlorid. Die Extrakte werden mit 2N Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand w wird über Aluminiumoxid II filtriert und hierauf an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Aether ItI chromatographiert. Naoh Ümkristallisation des Produktes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 1,75 g, ^-Aethyl-rTa-äthinyl-rrß-hydroxyandrosta-4,6-dien-J-on. Schmelzpunkt 164-Ιβ5°; UVtE₂₈₅ «= 26ΟΟΟ1 ,= -42° (ο β 0,1 in Dioxan).A solution of 1.92 g of dichlorodicyanobenzoquinone in 42 ml of 95 # strength acetone were added dropwise. The mixture is stirred for a further 2 minutes, the mixture is poured into about 1 liter of water and extracted with ether / faethylene chloride. The extracts are washed with 2N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue w is filtered through aluminum oxide II and then chromatographed on 50 times the amount of silica gel with hexane / ether ItI. After recrystallization of the product from methylene chloride / ether, 1.75 g of, ^ -Aethyl-rTa-äthinyl-rrß-hydroxyandrosta-4,6-dien-J-one is obtained. Melting point 164-Ιβ5 °; UVtE ₂₈₅ «= 26-1, = -42 ° (ο β 0.1 in dioxane).

098*7/1U7098 * 7 / 1U7

; Beispiel 3 ; Example 3

Zu 40 »1 einer 1,2N ätherischen Lösung von Methyllithlum tropft rfian unter Rühren eine Lösung von 3 g 19-Aethyl-3-methoxyandrosta-3ί5-dien-i7-on in 100 ml Tetrahydrofuran, wobei die Temperatur leicht ansteigt.. Man rührt 3 Stunden bei Zimmer-* temperatur, kühlt auf, 0° und gibt vorsichtig 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Hierauf verdünnt man mit Wasser, extrahiert die Emulsion mit Aether, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 3,2 g eines zähenOeIs, welches zur Hauptsache aus 19-Aethyl-*17ß-hydroxy-3-methoxy-17a-methyiandrosta-3,5-dien besteht»To 40 »1 of a 1.2N ethereal solution of methyl lithium a solution of 3 g of 19-ethyl-3-methoxyandrosta-3ί5-dien-i7-one is added dropwise with stirring in 100 ml of tetrahydrofuran, the temperature rising slightly .. The mixture is stirred for 3 hours at room * temperature, cools to 0 ° and carefully adds 50 ml of saturated Ammonium chloride solution too. Then one dilutes with water, extract the emulsion with ether, wash the extracts with water, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent away. 3.2 g of a viscous oil are obtained, which is mainly from 19-ethyl- * 17ß-hydroxy-3-methoxy-17a-methyiandrosta-3,5-diene consists"

Beispiel 4 - Example 4 -

2,4 g 19-Aethyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-17a-methyl-androsta-3,5-dien werden in 250 ml 95#-igem Bioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter Argon tropfenweise mit.einer Lösung von 2,l6 g Dichlordicyanobenzochinon in 70 ml 95^-1gem Dioxan versetzt* Man rührt noch 2 Minuten, gibt dann 300 ml Benzol zu, filtriert über die 30-fache Menge Aluminiumoxid und wäscht mit Easig·* ester nach. Chromatographie an. der 100-fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Aceton 5?1 liefert 1,6 g reines 19-Aeth^l-17ß-hydroxyi7a-methylandrosta-4,6-dien-3-on, welches nach Umkriatalliaation aus Aceton/Hexan bei 110-112° schmilzt UV: ^bgg ■** 25000} 68° (ο« 0,1 in Dioxan)... · 009047/1147 2.4 g of 19-ethyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-17a-methyl-androsta-3,5-diene are dissolved in 250 ml of 95 # Bioxane and at room temperature under argon with a solution of 2, 16 g of dichlorodicyanobenzoquinone in 70 ml of 95 ^ -1gem dioxane are added * The mixture is stirred for a further 2 minutes, then 300 ml of benzene are added, the mixture is filtered through 30 times the amount of aluminum oxide and washed with Easig * ester. Chromatography. 100 times the amount of silica gel with hexane / acetone 5? 1 yields 1.6 g of pure 19-Aeth ^ l-17ß-hydroxyi7a-methylandrosta-4,6-dien-3-one, which after Umkriatalliaation from acetone / hexane at 110 -112 ° melts UV: ^ bgg ■ ** 25000} 68 ° (ο «0.1 in dioxane) ... · 009047/1147

192471$$ 192,471

Beispiel 5Example 5

1*6 g lP1 * 6 g lP

35-on werden in 70 ml Dioxan, welches 0,16$ Chlorwasserstoff enthält, gelöst und nach Zugabe von 1,4 g Dichlordioyanobenzochinon unter Argon bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 2 Stunden gibt man 8 g wasserfreie Soda zu, kocht 1 Stunde am Rückfluss, verdünnt die abgekühlte Lösung mit 50 ml Benzol und filtriert« Das Filtrat wird über die 30-fache Menge Aluminiumoxid II filtriert, wobei die Säule mit Essigester nachgewaschen wird* Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,53 β 19** , Aethyl-17oc-äthinyl-170-hydroxyandrosta-l,4,6*-trien-3-°ni- welches nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan bei 203-204 schmilzt. W: E₂₂₃ - 11500, £_26o = 10000, ^₃₀₂ =» 12200; (A]₅₈₉ = 188° (c a 0,1 in Dioxan). "~ ..35-one are dissolved in 70 ml of dioxane which contains 0.16 $ of hydrogen chloride and, after the addition of 1.4 g of dichlorodioyanobenzoquinone, stirred under argon at room temperature. After 2 hours, 8 g of anhydrous soda are added, refluxed for 1 hour, the cooled solution is diluted with 50 ml of benzene and filtered. The filtrate is filtered through 30 times the amount of aluminum oxide II, the column being washed with ethyl acetate * After evaporation of the solvent gives 1.53 β 19 **, ethyl-17oc-äthinyl-170-hydroxyandrosta-l, 4,6 * -triene-3 ° ni- which melts at 203-204 after recrystallization from acetone / hexane . W: E ₂₂₃ - 11500, £ _26o = 10000, ^ ₃₀₂ = »12200; (A] ₅₈₉ = 188 ° (approx 0.1 in dioxane). "~ ..

Beispiel 6Example 6

tt ■-. ■ '::■■ .;'; ν■ -. ■ ':: ■■.;'; ν

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 19-Aethyl-17/3^ _s hydroxy-IT^ -raethyl-androata^jro-dien^-on das hydroxy-l'/bt-methylandrosta-l,4J₁6-trien-3-on. SchneizpünktIn analogy to Example 5, from 19-ethyl-17/3 ^ _s hydroxy-IT ^ -raethyl-androata ^ jro-dien ^ -one, the hydroxy-l '/ bt-methylandrosta-l, 4J ₁ 6-triene- 3-on. Snow point

- 9700, Z₃₀₃ .-* II9OOJ- 9700, Z ₃₀₃ .- * II9OOJ

-48° (c m 0.1 in Dioxan). :⁴ -48 ° (c m 0.1 in dioxane). : ⁴

909847/11*7909847/11 * 7

• ν.: Beispiel 7 • ν .: Example 7

1,2 g i9-Aethyl-17oc-äthinyl-17/3-hydroxyandrost-4-en-3-on werden In 30 ml abs* Benzol gelöst und nach Zugabe von 960 mg Diohlordioyanobenzochinon während 96 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht, wobei nach,48 Stunden weitere I60 mg Dichlordicyanobenzoehinon zugefügt werden. Man filtriert die abgekühlte Lösung über 20 g Aluminiumoxid II, wäscht gut mit Essigester nach und dampft die Lösung ein. Nach Chromatographie an der 100-facheη Menge Slllcagel mit Hexan/Aceton 9*1 und Umkristallisation aus Aether/Hexan erhält man 0,8 g 19-Aethyl-17ot-äthinyll7/i-hydroxy-androsta-l,4-dien-3-on. Schmelzpunkt 164-165°; UV» Cg₁^g « 155ΟΟ) [0O₅₈₉ « -44° (c = 0,1 in Dioxan).1.2 g of i9-ethyl-17oc-ethinyl-17/3-hydroxyandrost-4-en-3-one are dissolved in 30 ml of abs * benzene and, after the addition of 960 mg of diohlordioyanobenzoquinone, refluxed under argon for 96 hours, with after 48 hours a further 160 mg dichlorodicyanobenzoehinone are added. The cooled solution is filtered through 20 g of aluminum oxide II, washed thoroughly with ethyl acetate and the solution is evaporated. After chromatography on 100 times the amount of silica gel with hexane / acetone 9 * 1 and recrystallization from ether / hexane, 0.8 g of 19-ethyl-17ot-äthinyll7 / i-hydroxy-androsta-1,4-diene-3- is obtained on. Melting point 164-165 °; UV "Cg ₁ ^ g" 155ΟΟ) [0O ₅₈₉ "-44 ° (c = 0.1 in dioxane).

Beispiel 8Example 8

75 »ng Palladium/Calciumcarbonat-Katalysator werden in EO ml Toluol vorhydriert. Dann werden I50 mg 19-Aethyl-r/kfcthinyl-^ß-hydroxy-androst^-en^-on zugesetzt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme von 0*975 Hol Wasserstoff pro Mol Steroid wird die Hydrierung unterbrochen. 75 »ng of palladium / calcium carbonate catalyst are prehydrogenated in EO ml of toluene. Then 150 mg of 19-ethyl-r / kfcthinyl- ^ ß-hydroxy-androst ^ -en ^ -one added and hydrogenated at room temperature and normal pressure. After recording 0 * 975 If hydrogen per mole of steroid is used, the hydrogenation is interrupted.

Die Reaktionslösung wird nacheinander durch ein Faltenfilter, eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxid und ichlitsslich durch Watte filtriert und eingedampft. 571 mg Roh-The reaction solution is successively passed through a folded filter, a short column of neutral alumina and filtered through cotton wool and evaporated. 571 mg raw

909847/1147909847/1147

produkt (aus mehreren Ansätzen) werden an 150 g Silicagel, welches mit 10$ Silbernitrat beladen wurde, chromatographiert. Mit 3 Litern Petroläther (mittelsiedend}-Aether 1:1 eluiert man eine Fraktion, die verworfen wird. Anschliessend v/erden mit 1 Liter Aether 376 mg I9-Aethyl-17<*-vinyl- 17/5-hydroxy-androstlf-en-3-on eluiert. Schmelzpunkt 117-ll8°C. [«J Q₉ - 26° (C β 0.1 in Dioxan).product (from several batches) are chromatographed on 150 g of silica gel which has been loaded with 10 $ silver nitrate. A fraction is eluted with 3 liters of medium-boiling petroleum ether 1: 1 and is discarded on -3-eluted melting point 117 ° C-LL8 [ «J Q. ₉ -. 26 ° (C β 0.1 in dioxane).

Beispiel 9Example 9

In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus 19-Aethy 1-17/9 hydroxy-3-methoxy-androst-3,5-dien das 19-Aethyl-17/5-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt 152-153⁰ (aus Aceton/Hexan).In analogy to Example 4, 19-ethyl-17/5-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-one is obtained from 19-ethyl 1-17 / 9 hydroxy-3-methoxy-androst-3,5-diene, Melting point 152-153 ⁰ (from acetone / hexane).

Beispiel 10Example 10

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 19-Aethyl-17/3-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on das 19-.Aethyl-17ya.hydroxy-androßta-1,4,6-^1βη-3-οη. Schmelzpunkt I34-36⁰. UV:^^ = II300, ^260 - 98ΟΟ, E₅₀₅ = II950; Ul₅₈₉ « -57° (c = 0.1 in Dioxan).In analogy to Example 5, 19-ethyl-17ya.hydroxy-androßta-1,4,6- ^ 1βη- is obtained from 19-ethyl-17/3-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-one 3-οη. Melting point I34-36 ⁰ . UV: ^^ = II300, ^ 260 - 98ΟΟ, E ₅₀₅ = II950; Ul ₅₈₉ '-57 ° (c = 0.1 in dioxane).

Beispiel 11Example 11

1 g 19-Aethyl-17<*.äthinyl-iy?-hydroxy-androst-4-en-3-on werden in einem Gemisch von 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin gelöst und über Nacht bei 100° gehalten. Man dampft die Lösung1 g of 19-ethyl-17 <*. Äthinyl-iy? -Hydroxy-androst-4-en-3-one are in a mixture of 10 ml of acetic anhydride and 10 ml of pyridine dissolved and kept at 100 ° overnight. The solution is evaporated

909847/1U7909847 / 1U7

über im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Filtration Aluminiumoxid ii. Dais Eluat wird eingedampft und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, wobei man i g lf^Acetöxy-19-äthyi-rfccätfcJnyiandrost-4-en-3-on erhält. Schmelzpunkt 210-212°.over in vacuo and the residue is purified by filtration Alumina ii. The eluate is evaporated and made from acetone / Hexane recrystallized, whereby one i g lf ^ acetoxy-19-ethyi-rfccätfcJnyiandrost-4-en-3-one receives. Melting point 210-212 °.

Beispiel 12Example 12

300 mg Natrium werden in 70 ml flüssigem Ammoniak, welches 3 mg Eisen-III-nitrat enthält, gelöst; Man rührt bei Rückflusstemperätur bis zum Versehwinden der blauen Farbe, kühlt dann auf -60° und tropft eine Lösung von 1.6 g l^-Äetnyl-lfw-äthinyl-17/i-hydroxy-3-methoxy-aridrösta-3i5-dieh in 40 ml Tetrahydrofuran au. Nach eihstühdigem Rühren bei -60° versetzt man mit einer Lösung von 5;4 g Methyljodid in 7 ml Tetrahydrofuran. Hierauf rührt man während weiteren 2 Stunden bei -6Ö , tropft dann vorsichtig 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, dampft das Ammoniak ab, giesst das Gemisch auf Eiswässer und extrahiert .das Produkt mit Aether. Die ätherische Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2.5 g dunkel-, braunes OeI, das zur Hauptsache aus l^Äethyl-^oi-äthinyl-j» dimethoxy-ahdrösta^iS-dien bestehti300 mg of sodium are in 70 ml of liquid ammonia, which Contains 3 mg iron (III) nitrate, dissolved; The mixture is stirred at the reflux temperature until the blue color disappears, then cools down -60 ° and a solution of 1.6 g of l ^ -Äetnyl-lfw-äthinyl-17 / i-hydroxy-3-methoxy-aridrösta-3i5-dieh drips in 40 ml of tetrahydrofuran au. After stirring for a long time at -60 °, one is added Solution of 5.4 g of methyl iodide in 7 ml of tetrahydrofuran. On that the mixture is stirred for a further 2 hours at -6Ö, then carefully dripped 50 ml of a saturated ammonium chloride solution, evaporated the ammonia is removed, the mixture is poured onto ice water and extracted .das product with ether. The ethereal solution becomes neutral washed, dried and evaporated. 2.5 g of dark, brown oil, which mainly consists of ethyl- ^ oi-äthinyl-j » dimethoxy-ahdrösta ^ iS-dien consistsi

Zur Hydrolyse des Enoläthers löst man das OeI in 60 mlTo hydrolyze the enol ether, the oil is dissolved in 60 ml

Methanol und rührt nach Zugabe von 2 ml konz. Salzsäure undMethanol and, after adding 2 ml of conc. Hydrochloric acid and

t mt m

Z. ml Wasser während 90 Minuten bei Zimmertemperatur« Hierauf gibt man festes Natriumbicarbonat bis zur neutralen Reaktion dampft das Methanol am Rotationsverdampfer zum grossten Teil ab, Z. ml of water for 90 minutes at room temperature. Solid sodium bicarbonate is then added until the reaction is neutral, the majority of the methanol is evaporated on a rotary evaporator.

192478S192478S

giesst den Rückstand auf Wasser, extrahiert mit Aether; wäscht die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Aether ab.. Das Rohprodukt wird äii der 100-fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Äcetori 9:1 ehtfömatögraphiert. Man erhält 0.95 B gelbe Kristallej weiche man fcür Entfärbung Über 20 g Aluminiumoxid filtriert. Kristallisation aus Hexan liefert reines 19-Aethyl-17a-äthinyl-17ß-methoxy-the residue is poured into water, extracted with ether; washes the extracts with saturated sodium chloride solution, dries over sodium sulfate and evaporates the ether. The crude product is ehtfömatögraphiert 100 times the amount of silica gel with hexane / acetori 9: 1. 0.95 B of yellow crystals are obtained, which are filtered through 20 g of aluminum oxide to decolorize. Crystallization from hexane gives pure 19-ethyl-17a-äthinyl-17ß-methoxy-

androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt 95-96° (aus Aether) $ UV: tgj^ =16400; [a]_cOn = -14° (c = 0,1 in Dioxan).androst-4-en-3-one. Melting point 95-96 ° (from ether) $ UV: tgj ^ = 16400; [a] _cOn = -14 ° (c = 0.1 in dioxane).

Beispiel 13Example 13

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 3.9-Mefchyl-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on das 19-Methyl-l7a-äthinyi-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien. Dieses wird dürbh saure Hydrolyse in das 19-Methyl-17a-athiriyl-17^-h^droxy- . androst^4-en-3-on übergeführt. Schmelzpunkt 150-151° (aus Aeeton/Hexan), UV: ^₂k2 ^{= 1}^⁰⁰⁰* ^J^Qo ~ "5δ⁰ ί⁰⁼* ^{Oil in} In analogy to Example 1, 19-methyl-17a-ethhinyi-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene is obtained from 3.9-mefchyl-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-one. This undergoes acidic hydrolysis into 19-methyl-17a-athiriyl-17 ^ -h ^ droxy-. androst ^ 4-en-3-one transferred. Melting point 150-151 ° (from acetone / hexane), UV: ^ ₂ k2 ^{= 1} ^ ⁰⁰⁰ * ^ J ^ Qo ~ "5δ ⁰ ί ^{0 =} * ^{Oil in}

Das Ausgangsmaterial kann aus i9-Methylandröst-4-eri-3ίi7-dion gemäss Beispiel 1, Absatz 3 hergestellt wenden..The starting material can be from i9-Methylandröst-4-eri-3ίi7-dione manufactured according to example 1, paragraph 3 ..

Beispie 114Example 114

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 19-Methyl- " '^f 17a-äthinyl-17ß-hydroxy-3-roethoxyandrosta-3*5-dien das 19- * Methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-oh; Schmöiz^ ^A In analogy to Example 2, 19-methyl- "' ^f 17a-ethinyl-17ß-hydroxy-3-roethoxyandrosta-3 * 5-diene gives 19- * methyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6- dien-3-oh; Schmöiz ^ ^A

punkt 176-177° (aus Aceton/fcexan) j UV:S_28Jf= 2600Ö5 ία] ( c* 0,1 in Dioxan) 909847/1147 point 176-177 ° (from acetone / fcexan) j UV: S _28Jf = 2600Ö5 ία] (c * 0.1 in dioxane) 909847/1147

''■ ■ ' ■ ■ Beispiel 15 " _ . ' '' ■ ■ '■ ■ Example 15 "_.'

In Analogie au Beispiel 3 erhält man aus 19-Methyl-3-In analogy to Example 3, 19-methyl-3-

J^S-dlen-lT-on das ölige 17a, 19.-Dime thy I -ITß-hydroxy-^-raethoxyandrostft-J/S-dien.J ^ S-dlen-lT-on das oily 17a, 19.-Dime thy I -ITß-hydroxy - ^ - raethoxyandrostft-J / S-dien.

Beispiel 16Example 16

In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus 17cc,19-Dißi«thyl-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien das 17«, 19- ^ß-hydroxyandrosta-^iö-dien-^-on. SchmelzpunktIn analogy to Example 4, from 17cc, 19-Dißi «thyl-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene the 17", 19- ^ ß-hydroxyandrosta- ^ iö-dien - ^ - on. Melting point

(aus Aether) j UVs i*₂Bk ** ^26oo°* !«^589 ^{= + 5Ö}° ^^{0 a 0#1} in Dioxan).(from ether) j UVs i * ₂ Bk ** ^26oo ° *! «^ 589 ^{= + 50} ° ^ ^{0 a 0 # 1} in dioxane).

Beispiel 17 ' Example 17 '

8g 17a,19-Dimethyl-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien Herden in 400 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 60 ml kons. Salzsäure und 20 ml Wasser während 2 Stunden bei BinnHirtemperatur gtrUhrt. Hierauf gisset man auf 4 Liter verdünnte« eiskalte Natriumbioarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit gesättigter Kooh-•tlsluaung« trocknet Über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ftb. Dae Rohprodukt wird, an der 50 - fachen Menge Kieselgel mit'Hexan/Aceton 5il chromatographiert* Man erhält 4,8 g 17a,19-pimethyl*17ß-hydroxy_;androst-4-en-3-on_e welches nach ÜBkristallisation aus .Aethe^b^i 1?9-431^ schmilzt.8g of 17a, 19-dimethyl-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene foci dissolved in 400 ml of methanol and, after addition of 60 ml of constant hydrochloric acid and 20 ml of water, stirred for 2 hours at internal temperature. Then it is poured into 4 liters of dilute ice-cold sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, the extracts are washed with saturated carbon dioxide, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated. The crude product is chromatographed on 50 times the amount of silica gel with hexane / acetone 5il * This gives 4.8 g of 17a, 19-pimethyl * 17ß-hydroxy _; androst-4-en-3-one _e which after crystallization from .Aethe ^ b ^ i 1? 9-431 ^ melts.

«9Ö9847/1U7«9Ö9847 / 1U7

_ Pf) ·» ' ■.'-■■·_ Pf) · »'■ .'- ■■ ·

16000} Ia]₁-QQ = 4-8° (c=0,l in Dioxan).16000} Ia] ₁ -QQ = 4-8 ° (c = 0.1 in dioxane).

Beispiel 18Example 18

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 19-Methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on das 19-Methyl-17a -äthinyl-17ß -hydroxyandros ta-1,4,6-trien-j5-on. Schmelzpunkt 199-200° (aus Aceton/Hexan) j UVs ^₂₂₂ « 10 050, ^_Q = 12200|In analogy to Example 5, 19-methyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxyandrosta-1,4,6-triene is obtained from 19-methyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-one -j5-on. Melting point 199-200 ° (from acetone / hexane) j UVs ^ ₂₂₂ «10 050, ^ _Q = 12200 |

= -177° (c m 0,1 in Dioxan).= -177 ° (c m 0.1 in dioxane).

Beispiel 19Example 19

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 17oc,19-Dimethyl 17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-?-on das 17a,19-Dimethyl-17ßhydroxyendrosta-l^e-trien-^-on. Schmelzpunkt 154-155° (aus Aether); UV: £.₂₂₅ - 11500, ^₂₅₆ - 985O, L₃₀₁ - 12200) In analogy to Example 5, 17a, 19-dimethyl-17ßhydroxyendrosta-l ^ e-trien- ^ - one is obtained from 17oc, 19-dimethyl 17ß-hydroxyandrosta-4,6-diene -? - one. Melting point 154-155 ° (from ether); UV: £. ₂₂₅ - 11500, ^ ₂₅₆ - 985O, L ₃₀₁ - 12200)

-790 (c»0,l in Dioxan).-790 (c »0.1 in dioxane).

Beispiel SOExample SO

In Analogie zu Beispiel 7 erhält man aus 19-Methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxyandroet-4-en-3-on dae 19-Methyl-17aäthinyl-17ß-hydroxyandroeta-l,4-dien->on. sohmelzpunkt 245-247° (aus Aoeton/ilexan)j UViI₂^₅ - 15700| IaJ₅₈₉ - -*0^e (0- 0,1 In Dioxan). In analogy to Example 7, 19-methyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxyandroet-4-en-3-one is obtained from 19-methyl-17aethhinyl-17ß-hydroxyandroeta-1,4-dien-> one. sohmelting point 245-247 ° (from aoeton / ilexane) j UViI ₂ ^ ₅ - 15700 | IaJ ₅₈₉ - - * 0 ^e (0- 0.1 in dioxane).

909847/1 U7909847/1 U7

Beispiel 21 ^ Example 21 ^

In Analogie zu Beispiel 7 erhält man aus 17a,19-Dimethyl-17ßr-hydroxyandrost-4-en-3-on das 17<x, 19-Dimethyl-17ß-. hydroxyandrosta-l^-dien^-on,Schmelzpunkt 186-188°; 15550; f«3₅89 ^β "¹⁵° ^^{c=s 0}^^{1 in Diöxan})·In analogy to Example 7, 17a, 19-dimethyl-17ßr-hydroxyandrost-4-en-3-one is obtained from 17a, 19-dimethyl-17ß-. hydroxyandrosta-l ^ -dien ^ -one, melting point 186-188 °; 15550; f «3 ₅ 89 ^β " ¹⁵ ° ^ ^{c = s 0} ^ ^{1 in Diöxan} ) ·

Beispiel 22Example 22

In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus 19-Aethyli7a-äthinyl-17ß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on das 17ß-Acetoxy~ ^-äthyl-^a-äthinylandrosta-l^-dien-J-on. Schmelzpunkt 259-60° (aus Aceton/Hexan). UVrS₂^₆ = 15850; CaI₅₈₉ - -39^Q (0 = 0.1 in Dioxan). __.In analogy to Example 11, 19-ethyli7a-äthinyl-17ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one gives 17ß-acetoxy-^ -ethyl- ^ a-äthinylandrosta-l ^ -dien-J-one. Melting point 259-60 ° (from acetone / hexane). UVrS ₂ ^ ₆ = 15850; CaI ₅₈₉ - -39 ^Q (0 = 0.1 in dioxane). __.

Beispiel 23 . Example 23 .

In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus ^a-Aethinyl-; 17ß-hydroxy-19-methylandrost-4-en-5-on das 17ß-Aoetoxy-17aäthinyl-19-methylandrost-4-en-3-on. Schmelzpunkt 230-31° (aus Aoeton/kexan)} UVjE₂^ - 154QO* EaJ₅₈₉ ·» -40° (0 «0.1 in Dioxan).In analogy to Example 11, from ^ a-ethynyl-; 17β-hydroxy-19-methylandrost-4-en-5-one 17β-aoetoxy-17aethinyl-19-methylandrost-4-en-3-one. Melting point 230-31 ° (from Aoeton / kexan)} UVjE ₂ ^ - 154QO * EaJ ₅₈₉ · »-40 ° (0« 0.1 in dioxane).

Beispiel 24 . Example 24 .

In Analogie zu Beispiel 11 erhält man.aus 17a-Aethinyl-■■■-■■■■ 009 8 47/1147 In analogy to Example 11, one obtains from 17a-ethynyl- ■■■ - ■■■■ 009 8 47/1147

17ß-hydroxy-19-methylandrosta-l,4-dien-3-on das 17ß~Aoefcoxy-17oc-äthinyl-19-methylandrosta-l,4-dien-3-on. Schmelzpunkt 271-72° (aus Aoeton/fcexan) UVs Sg^g - ΙβΟΟΟι CaJ₅₀₉ - -3β^β (ο ■ 0.1 in Dioxan).17β-hydroxy-19-methylandrosta-1,4-dien-3-one das 17β-aoefcoxy-17oc-ethinyl-19-methylandrosta-1,4-dien-3-one. Melting point 271-72 ° (from Aoeton / fcexan) UVs Sg ^ g - ΙβΟΟΟι CaJ ₅₀₉ - -3β ^β (ο 0.1 in dioxane).

Beispiel 25Example 25

In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-19-methylandrosta-l,4,6-trien-3-on das 17ß-Aoetoxy-17a-äthinyl-19-methylandrosfca-l,4_J6-trien-3-on. Schmelzpunkt 281-83° (aus Aceton/ftexan). UV: S₂₂, - 11300,S₃₅₀ » 10000, 301 « 12300; CaJ₅₈₉ - -159° (0 - 0.1 in Dioxan)»In analogy to Example 11 is obtained from 17 a-ethinyl-17.beta.-hydroxy-19-methylandrosta-l, 4,6-trien-3-one The 17-Aoetoxy-17a-ethynyl-19-methylandrosfca-l, 4 _J 6- trien-3-one. Melting point 281-83 ° (from acetone / ftexan). UV: S ₂₂ , - 11300, S ₃₅₀ "10000, 301"12300; CaJ ₅₈₉ - -159 ° (0 - 0.1 in dioxane) »

Beispiel 26Example 26

110 mg y110 mg y

on und 100 mg Dlchlordioyanobenzochinon werden in 5 ml Dioxan gelöst, welohes 0,13£ Chlorwasserstoff enthält/ und unter Argon während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 5 ml Benzol und filtriert durch 5 g Alox II. Die Säule wird mit Essigester eluiert* das Eluat eingedampft und der HUokstand aus Hexan/Aoeton umkristallisiert. Man erhält 90 mg 17α-Aethinyl-19-äthyl-17ß-methoxyandrosta-l,4-diθn-3-oni Schmelzpunkt 174-75°. UViS₂₄₉ - 1550Oi UJ₅₈₉ - -39° (0 -m 0.1 in Dioxan). " : r; ^;ti-on and 100 mg of Dlchlordioyanobenzochinon are dissolved in 5 ml of dioxane, which contains 0.13 pounds of hydrogen chloride / and stirred under argon for 2 1/2 hours at room temperature. 5 ml of benzene are added and the mixture is filtered through 5 g of Alox II. The column is eluted with ethyl acetate, the eluate is evaporated and the HUokstand is recrystallized from hexane / acetone. 90 mg of 17α-ethynyl-19-ethyl-17β-methoxyandrosta-1,4-diθn-3-oni, melting point 174 ° -75 °, are obtained. UViS ₂₄₉ - 1550Oi UJ ₅₈₉ - -39 ° (0 -m 0.1 in dioxane). ": r; ^; ti-

909847/1147909847/1147

Beispiel 27Example 27

600 mg rfa-Aethlnyl-lii-äthyl-rrß-hydroxyandrost^-en-S-on werden In 24 ml Acetanhydrid gelöst, mit jJOO mg p-Toluolsulfoneäure versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur unter Argon gerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch auf eiskalte Natriumbicarbonatlösung, rührt während einer Stunde, extrahiert mit Aether und wäscht die Extrakte 4 mal mit gesättigter Bicarbonatlösung und 1 mal mit Wasser. Nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin trooknet man über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Sllicagel mit Hexan/Aoeton 5:1 ohromatographiert. Man erhält 350 mg 17<x-Aethinyl-^-ttthyl-JillHiacetoxyandrosta-J^-dien, "Welches nach Krietallleation aus Aceton/feexan bei 181-84° schmilzt. UV: ^fi235 * ¹⁸⁶SOi ta J ego - -205® (0 » 0.1 in DioxanK600 mg of rfa-ethyl-lii-äthyl-rrß-hydroxyandrost ^ -en-S-one are dissolved in 24 ml of acetic anhydride, treated with 100 mg of p-toluenesulfonic acid and stirred overnight at room temperature under argon. The reaction mixture is poured into ice-cold sodium bicarbonate solution, stirred for one hour, extracted with ether and the extracts are washed 4 times with saturated bicarbonate solution and once with water. After adding a few drops of pyridine, the mixture is kneaded over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is ohromatographed on 50 times the amount of silica gel with hexane / acetone 5: 1. This gives 350 mg 17 <x-ethinyl - ^ - ttthyl-JillHiacetoxyandrosta-J ^ -diene, "Which of Krietallleation from acetone / feexan at 181-84 ° melts UV:. ^Fi 235 * ¹⁸⁶ SOi ta J ego - -205® (0 »0.1 in dioxaneK

Beispiel 88Example 88

20 g 17e-Aethlnyl-19-äthyl-17ß-hydroxyandroet-4-en-3-on werden, in 1,2 Liter tert. Butanol gelöst und naoh Zugabe von 7,06 g Selendioxid und 12 ml Eisessig am Rückfluss gekocht. Naoh 30 Stunden werden weitere 1,4 g Selendioxid zugegeben. N&oh 50 Stunden wird das ausgeschiedene Selen abgenuteoht und das PiItrat tür Trookene eingedampft. Dae kvistalline Rohprodukt wird in Es8igester aufgenommen und die Lösung nacheinander je 2 mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,20 g of 17e-ethyl-19-ethyl-17ß-hydroxyandroet-4-en-3-one are, in 1.2 liters of tert. Dissolved butanol and refluxed after adding 7.06 g of selenium dioxide and 12 ml of glacial acetic acid. After 30 hours a further 1.4 g of selenium dioxide are added. After 50 hours, the excreted selenium is removed and the precipitate is evaporated for Trookene. Dae kvi stalline crude product is taken up in Es8igester and the solution successively twice with saturated sodium bicarbonate solution,

909847/1147909847/1147

4o#iger Ammoniumsulfidlösung, konz. Ammoniaklösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Naoh Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Aoeton 9:1 und.Kristallisation aus Hexan/Aeeton erhält man 7.15 g reines ITa-Aethinyl-^-äthyl-lTß-hydroxyandrosta-li^- dien-3-on, das mit dem naoh Beispiel 7 erhaltenen Produkt identisch ist.40 # ammonium sulfide solution, conc. Ammonia solution, diluted Washed hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated. Naoh chromatography on silica gel with hexane / acetone 9: 1 and crystallization from hexane / acetone is obtained 7.15 g of pure ITa-ethynyl - ^ - ethyl-lTß-hydroxyandrosta-li ^ - dien-3-one, the product obtained with Example 7 above is identical.

) Beispiel 29 ) Example 29

1 g Oxalsäure-dimethylester und 240 mg Natriummethylat werden in 8 ml Benzol gelöst. In die auf 0° gekühlte Lösung gibt man j52ö mg 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-19~methylandrost«4-en-3-on, Man rührt während J2 Stunden bei 50°, verdünnt mit Benzol« säuert mit Essigsäure an und wäscht 3 mal mit Wasser. Die benzolische Lösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der überschüssige Oxalester wird im Hochvakuum * bei 100° größtenteils abdestilliert, Der teilweise kristalline Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 2 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt. Man kühlt mit einem Eis/Methanolbad und tropft 4 ml einer 0,25-molaren Lösung von Brom In Tetrachlorkohlenstoff zu. Naoh 5-stundigem Rühren bei oa. -10° verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Benzol, wäscht die Extrakte mit 2£lger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft bei einer Badtemperatur von 30° ein. Man erhält 540 mg eines dunkelbraunen OeIs, welches1 g of dimethyl oxalate and 240 mg of sodium methylate are dissolved in 8 ml of benzene. In the solution, which has been cooled to 0 °, are added 526 mg of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-19-methylandrost, 4-en-3-one, The mixture is stirred for 12 hours at 50 °, diluted with benzene, acidified with acetic acid and washed 3 times with water. The benzene solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The excess oxalester is in a high vacuum * Mostly distilled off at 100 °, The partially crystalline The residue is dissolved in 10 ml of methanol, and 2 g of anhydrous potassium acetate are added. It is cooled with an ice / methanol bath and 4 ml of a 0.25 molar solution of bromine in are added dropwise Carbon tetrachloride too. After stirring for 5 hours at the oa. -10 ° it is diluted with water, extracted with benzene, the washes Extracts with 2 pounds of sodium bicarbonate solution and with water, dries over sodium sulfate and evaporates at a bath temperature of 30 °. 540 mg of a dark brown oil are obtained, which

909847/1U7909847 / 1U7

in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von βΟΟ mg Lithiumoarbonat und 600 mg Lithlumbromld während 8 Stunden unter Argon bei 120⁹ gerührt wird. Man giesst das abgekühlte Gemisch auf Wasser, säuert mit 2N Salzsäure an und arbeitet auf Ubliohe Weise auf. N&sh Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ao©ton 9si erhälfe man 100 mg 17os-Aethinyl-17ß»hydroxy- 19-methyl-androsta-l,4-di@n-3-onFe^Gh®s mit dsm nacsh Beispiel hergestellten Produkt identisch ist.dissolved in 10 ml of dimethylformamide and, after the addition of βΟΟ mg of lithium carbonate and 600 mg of lithium bromide, is stirred for 8 hours under argon at 120 ⁹ . The cooled mixture is poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid and worked up in an Ubliohe manner. N & sh chromatography on silica gel with hexane / Ao © ton 9si would give 100 mg 17os-ethynyl-17β »hydroxy-19-methyl-androsta-1,4-di @ n-3-onFe ^ Gh®s with the product prepared according to the example is identical.

Beispiel 30Example 30

1*2 g 17a-Aethinyl»17ß-hydroxy-19-methylandrosta-4,6-dien-3-on werden in 40 ml Methanol gelöst und bei 0° unter Argon mit einer Lösung von 840 mg Natriumborhydrid in 4 ml■ Wasser versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 0°, giesst dann auf Eis/Essigsäur©* extrahiert mit Methylenchlorid, wäsoht die Extrakt© mit Natrlunsbioarbonatlösung und Wasser, troeknet über Pottasohe/Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, filtriert und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Man erhält 930 mg 17a-Aethinyl-3ß,17ßdihydroxy-19-methylandrosta-4_i6-dien. Schmelzpunkt 148-49°% UV:£₂₃₃ a 21600 (s)«^ = 23950, €₂^g ** 15400 (sjiiajggn » -136° (c « 0.1 in Dioxan).1 * 2 g of 17α-ethynyl 17β-hydroxy-19-methylandrosta-4,6-dien-3-one are dissolved in 40 ml of methanol and a solution of 840 mg of sodium borohydride in 4 ml of water is added at 0 ° under argon . The mixture is stirred for 30 minutes at 0 °, then poured onto ice / acetic acid © *, extracted with methylene chloride, the extract © washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over Pottasohe / sodium sulfate and the solvent evaporated. The residue is dissolved in acetone, filtered and recrystallized from acetone / hexane. 930 mg of 17α-ethynyl-3β, 17β-dihydroxy-19-methylandrosta-4 _i 6-diene are obtained. Melting point 148-49 ° % UV: £ ₂₃₃ a 21600 (s) «^ = 23950, € ₂ ^ g ** 15400 (sjiiajggn» -136 ° (c «0.1 in dioxane).

Beispiel 31 . . · Example 31 . . ·

In Analogie zn Beispiel 30 erhält man aus 19-Aethyl-17<x-In analogy to Example 30, 19-ethyl-17 <x-

909847/1U7909847 / 1U7

äthinyl-17ß-hydroxyandrosta»4,6»dien-3-on äasäthinyl-17ß-hydroxyandrosta »4,6» dien-3-one aa

/Rfi
äfchinyl-5ß/'dihydroxyandrosta-4_i6=dien. / Rfi
Afchinyl-5β / 'dihydroxyandrosta-4 _i 6 = diene.

UViS₂₅₃ . 21000 (s)_f S^₀ m 23800, Eg^g -■ !§100 (a)j 'M^ * -128° (o - 0.1 in Diox&n).UViS ₂₅₃ . 21000 (s) _f S ^ ₀ m 23800, Eg ^ g - ■! §100 (a) j 'M ^ * -128 ° (o - 0.1 in Diox & n).

Beispiel 3,2Example 3.2

Zu einer Lösung von Aethy!magnesiumbromide hergestellt aus 2,2 g Magnesiumspänen und 10 g Aethylbromid in 100 KiX Tetrahydrofuran, tropft man bei 0° eine Lösung von β g Propin in 6o ml Tetrahydrofuran (Trockeneiskühler). Man rütefe 30 Minuten bei Zimmertemperatur und tropft dann ein® von 1,25 g 19-Aethyl-3-»ethoxy-androstia-3i5-<iien-17-on in βθ ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf 0° abgekühlt, durch Zugab© v-ön gesättigter AmmoniumchloridlSsung zsrse-tzt und auf Eiswasa©r ■ gegossen. Das Produkt wird mit A@th©2» extrahiert, und di© Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat · getrocknet und eingedampft» Man erhält 1,4 g rohes 19°[email protected]' ITß-hydroxy-^-sBethoxy-lTa-Cl^propinylJandrosta-^iS-äien,. Das Produkt wird in 50 ml Dioxan gelöst u&d nach gugab® von §■>§ ml 25^ig©r Salzsäure und 2,5 ml Wasser während 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Argon gerührt» Zur Aufarbeitung gieest man auf Eiswasser, extrahiert mit Aether,'wäscht die Extrakt© mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung und Wasser*, trocknet Über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der RückstandA solution of β g of propyne in 60 ml of tetrahydrofuran (dry ice cooler) is added dropwise at 0 ° to a solution of ethyl magnesium bromide prepared from 2.2 g of magnesium turnings and 10 g of ethyl bromide in 100 KiX tetrahydrofuran. Rake for 30 minutes at room temperature and then add dropwise 1.25 g of 19-ethyl-3-ethoxy-androstia-3i5- <iien-17-one in βθ ml of tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 2 hours, then cooled to 0 °, dissolved by adding saturated ammonium chloride solution and poured onto ice water. The product is extracted with A @ th © 2 », and the extracts are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 1.4 g of crude 19 ° A @ .th4iiyl- 'ITß-hydroxy - ^ - sBethoxy-lTa-Cl ^ propynylJandrosta- ^ iS-äien ,. The product is dissolved in 50 ml of dioxane and, according to gugab® of § ■> § ml of 25% hydrochloric acid and 2.5 ml of water, stirred for 2 hours at room temperature under argon. 'Wash the Extrakt © with saturated sodium carbonate solution and water *, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent. The residue

90 9 84 7/ IU?90 9 84 7 / IU?

wird an ^O g Kieselgel mit Hexan/Aether It1 ohromatographiert. Naeh zweimaliger Kristallisation aus Aotton/Iiexan erhält man 645 Wg reines ^-Aethyl-^ß-hydroxy-rFs-Cl'-propinylJ-androst-4-en»3*oß. Sohmelzpunkfcs 15Ο-51^θ5 UVi ^gjm * 3350Oj [s3₅g« ■ -β^β (ο « 0.1 in Dioxin)*is ohromatographed on ^ O g of silica gel with hexane / ether It1. After two crystallization from Aotton / Iiexan, 645 Wg of pure ^ -Aethyl- ^ beta-hydroxy-rFs-Cl'-propynyl-androst-4-ene / 3 * oß are obtained. Sohmelzpunkfcs 15Ο-51 ^θ 5 UVi ^ gjm * 3350Oj [s3 ₅ g «■ -β ^β (ο« 0.1 in dioxin) *

Beispiel 33Example 33

In Analogie eu Beispiel 7 erhält man aus 19-Aethyl-17ßhydroxy-17e-(l-propinyl)-androet-4»en-3-on das 19-Aethyl-17ßhydroxy-17a- ζ l'-propinyl) -andres ta-1,4-dien-^-on. Schmelzpunkt 170-73° (aue Aoeton/^exan)i UVi E^ » 142OO| Ia]₅₈₉ - «45° (0 - 0.1 in Dioxftn).In analogy to Example 7, 19-ethyl-17β-hydroxy-17a-l'-propynyl) -andres ta- 1,4-diene - ^ - on. Melting point 170-73 ° (aue Aoeton / ^ exan) i UVi E ^ »142OO | Ia] ₅₈₉ - 45 ° (0-0.1 in Dioxftn).

Beispielexample

5 g 19-Aethyl-17a»äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on werden mit 3,2 g Natriumborhydrid in Methanol/Wasser in Analogie zu Beispiel 30 umgesetzt. Man erhält 6 g Gemisch von 3a- und 3ß,17ß-Dihydroxy-19-äthyl-17a-äthinylandro8t-4-en.Naoh Zugabe von Impfkristallen und mehrfaoher Kristallisation aus Aoeton/kexan kann das reine 3ß-Isomere abgetrennt werden. Sohmelapunkt l6o-63°i I*J599 - -²^⁰ (c « 0.1 in Dioxan). Mehrfaohe Chromatographie der Mutterlaugen an Silloagel mit Hexan/ Aceton 9:1 liefert schliesslioh das nicht kristalline 3ct-Isomere.5 g of 19-ethyl-17a »äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-one are reacted with 3.2 g of sodium borohydride in methanol / water in analogy to Example 30. 6 g of a mixture of 3a- and 3ß, 17ß-dihydroxy-19-ethyl-17a-äthinylandro8t-4-en. After addition of seed crystals and multiple crystallization from aoetone / kexane, the pure 3ß-isomer can be separated. Sohmela point l6o-63 ° i I * J599 - - ² ^ ⁰ (c «0.1 in dioxane). Multiple chromatography of the mother liquors on silica gel with hexane / acetone 9: 1 finally gives the non-crystalline 3ct isomer.

9098A7/1 U79098A7 / 1 U7

Beispiel 35Example 35

130 mg 3ß,17ß-Dihydroxy-19-aethyl-17«-Äthinylandrost-4-en werden In 2 ml Acetanhydrid und 2 ml Pyridin gelöst und während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Daa GemiflQh wird mit Benzol mehrmals im Vakuum abgedampft und der Rüoket&nd über Aluminiumoxid filtriert. Nach Chromatographie dee erhaltenen Rohproduktes an 20 g Silioagel mit Hexan/Aoeton 9s1 erhält man 80 mg Sß-Aoetoxy-^-äthyl-^a-äthinyl-^ß-hydroxyandrost-^-en in Form eines farblosen Sohaumes. ίαJ539 " ^mT$° (° ^m 0·1 *^η Dioxan).130 mg of 3 [beta], 17 [beta] -dihydroxy-19-ethyl-17 [deg.] -Äthinylandrost-4-en are dissolved in 2 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine and left to stand for 4 hours at room temperature. Daa GemiflQh is evaporated several times with benzene in vacuo and the oil is filtered through aluminum oxide. After chromatography of the crude product obtained on 20 g of silica gel with hexane / acetone 9s1, 80 mg of Sß-aoetoxy- ^ - ethyl- ^ a-ethinyl- ^ ß-hydroxyandrost- ^ - ene are obtained in the form of a colorless foam. ίαJ539 " ^m T $ ° (° ^m 0 · 1 * ^η dioxane).

Beispiel 36Example 36

9,05 & Methallylchlorid werden mit 2,42 S Magnesium in 50 ml Aether auf übliche Welse in die Grignard-Verbindung überführt. Zur milchigen Suspension tropft man eine Lösung von * 3*28 g 19-Aethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17~on in 50 ml Aether. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0°, zersetzt das Gemisch durch Zugabe von gesättigter Ammoniumohlorid-Lösung und extrahiert mit Aether. Die Extrakte werden neutral gewaeohen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,7 g eines Oeles, welches zur Hauptsache aus 19-Aethyl-17ß»hydroxy-17a-(2-methallyl)-3-methoxyandrosta-3,5-dien besteht. Dieses wird in Analogie zu Beispiel 1, Absatz 2, hydrolysiert. Nach Chromatographie an I50 g SiIicagel mit Hexan/Aether lsi erhält man 1,5 g amorphes 19-Aethyl- 9.05 & methallyl chloride are converted into the Grignard compound using conventional catfish with 2.42 S magnesium in 50 ml of ether. A solution of 3 * 28 g of 19-ethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-one in 50 ml of ether is added dropwise to the milky suspension. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then cooled to 0 °, the mixture is decomposed by adding saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. The extracts are made neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. 5.7 g of an oil are obtained which mainly consists of 19-ethyl-17β »hydroxy-17a- (2-methallyl) -3-methoxyandrosta-3,5-diene. This is hydrolyzed in analogy to Example 1, Paragraph 2. After chromatography on 150 g of silica gel with hexane / ether lsi, 1.5 g of amorphous 19-ethyl-

909847/1147909847/1147

yTCyJ^-enO-on. UVj
15400.yTCyJ ^ -enO-on. UVj
15400.

Beispiel 37Example 37

Eine Tablette zur oralen Verabreichung kann die folgende Zusammensetzung aufweisen!A tablet for oral administration can be the following Have composition!

19-Alkylsteroid (z.B. 19-Aethyl-17a-19-alkyl steroid (e.g. 19-ethyl-17a-

äthinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-J5-on J mgEthinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-J5-one J mg

Milohzuoker 60 mgMilohzuoker 60 mg

Stärke 35 mgStrength 35 mg

Talk 1.8 mgTalc 1.8 mg

Magnesiumstearat 0.2 msy Magnesium stearate 0.2 msy

Total 100.0 mgTotal 100.0 mg

909847/1147909847/1147

Claims (1)

1 21 2 in der R Wasserstoff oder C^g-Alkylj R Hydroxy,in which R is hydrogen or C ^ g-alkylj R hydroxy, Aoyloxy oder C₁ ^-Alkoxyj R? Wasserstoff, oder R ι R C_2-g-Alkenyl oder C_g..g-Alkinyl und R, falls R C, g-Alkyl und R^ Wasserstoff oder C, *- Alkyl ist, ein >Keto eJ*' -, ein 3-Keto-Ĺ'^'⁶-, ein J-Aoyloxy-A^'^-, ein 3-Alkoxy--k^ -, ein ²ⁱ*'⁶-, ein 3-Alkoxy» 4⁵'⁵*⁷-, einAoyloxy or C ₁ ^ -alkoxyj R? Hydrogen, or R ι RC _2- g-alkenyl or C _g ..g-alkynyl and R, if RC, g-alkyl and R ^ is hydrogen or C, * - alkyl, a> keto eJ * ' -, a 3 -Keto-Ä ¹ '^' ⁶ -, a J-aoyloxy-A ^ '^ -, a 3-alkoxy - k ^ -, a ²ⁱ *' ⁶ -, a 3-alkoxy »4 ⁵ ' ⁵ * ⁷ -, a Ji £Ji £ 3-Hydroxy-4 -, ein 3-Hydroxy3-hydroxy-4 -, a 3-hydroxy , ein 3-Alkoxy-A -,, a 3-alkoxy-A -, 4 6 44 6 4 ein 5-Alkoxy- A * -, ein J-Aoyloxy-A -₃ oder ©ina 5-alkoxy-A * -, a J-aoyloxy-A - ₃ or © in 5-Aoyloxy-4 * -system darstellt und, falls R Waseer-Represents 5-aoyloxy-4 * system and, if R Waseer- 3 4 '3 4 ' gleich R ist zusätzlich auoh ein 3-KetoÄ, -,equal to R is also a 3-ketoÄ, -, 1414th stoff oderfabric or 14
oder ein 3-Keto-A * -System darstellt,14th
or represents a 3-keto-A * system, dadurch gekennzeichnet, dass mancharacterized in that one a) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formela) the 17-oxo group of a compound of the formula 909847/1U7909847 / 1U7 IIII in d#r R* eine 3-Alkoxygruppe bedeutet«in d # r * means a 3-alkoxy group « duroh Umsetzung mit einer Alkenyl- oder Älkinylgrignardverbindum oder einer Alkenyl- oder Alkinyl- Alk&limetal!Verbindung in eine tertiKre Alkoholgruppe überführt/ und gewUnsehtenfalls die EnolSlthergruppe hydrolysiert, oderduroh implementation with an alkenyl or Älkinylgrignardverbindum or an alkenyl or alkynyl alkali metal compound into a tertiary alcohol group transferred / and, if desired, the Hydrolyzed enol ether group, or b) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel IX duroh Um- •ttxung mit einer Alkylgrlgnardverbindung oder einer Alkyl« ftlkftlimetftllverbindung in eine tertiäre Alkoholgruppe Überführtb) the 17-oxo group of a compound of formula IX duroh environmental • ttxung with a Alkylgrlgnardverbindung or an alkyl "ftlkftlimetftllverbindung into a tertiary alcohol group About Performs oder - or - o) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel II su einer sekundären Alkoholgruppe reduziert odero) the 17-oxo group of a compound of the formula II is reduced to a secondary alcohol group or d) die 17»Alkinylgruppe einer Verbindung der Formeld) the 17 »alkynyl group of a compound of the formula IIIIII 909 8 47/1U7909 8 47 / 1U7 partiell hydriert oderpartially hydrogenated or e) eine Verbindimg der Formele) a compound of the formula zu einer entspreohenden 2-Keto-A' -Verbindung dehydriert oder f) eine Verbindung der Formeldehydrated to a corresponding 2-keto-A 'compound or f) a compound of the formula oder.or. •v• v VIVI in β(7)-oder 1(2) , β(7)-Stellung dehydriert oder g) eine Verbindung der Formeldehydrated in the β (7) or 1 (2) , β (7) position or g) a compound of the formula VIlVIl 90984 7/1 U790984 7/1 U7 - 33- 19 2 A 7 8 5- 33- 19 2 A 7 8 5 in 1(2) und/oder 6(7)-Stellung dehydriert oder h) eine Verbindung der Formeln III, V oder VX oder deren β(7)-Denydr©derivat enolverestert oder enolverethert oder i) eine'freie Hydroxygruppe In 3- und/oder 17-Stellung in einer Verbindung der Formel I aoyliert oder alkyliert, oder k) in einer Verbindung der Formel X, in der R ein 3-Keto-A - oder ein 3-Keto-A ' -System darstellt« die 3-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.dehydrated in 1 (2) and / or 6 (7) position or h) a compound of the formulas III, V or VX or its β (7) -Denydr © derivative enolverestert or enolverethert or i) a'-free hydroxyl group in the 3- and / or 17-position in aoylated or alkylated a compound of the formula I, or k) in a compound of the formula X in which R represents a 3-keto-A or a 3-keto-A 'system, the 3-keto group for Hydroxy group reduced. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 19-Alkylsteroiden der Formel X, in der R Wasserstoff oder2. The method according to claim 1 for the preparation of 19-alkyl steroids of the formula X, in which R is hydrogen or C^g-Alkylj R Hydroxy oder verestertes oder veräthertes HydroxylC ^ g-Alkylj R Hydroxy or esterified or etherified hydroxyl "5 4 4""5 4 4" R^ Wasserstoff, C^g-Alkyl oder RjR Cg^g-Alkenyl oder Cg^g-R ^ hydrogen, C ^ g-alkyl or RjR Cg ^ g-alkenyl or Cg ^ g- Alkinyl und R, falls Fr Wasserstoff oder C-^g Alkyl ist, ein J-Keto-A^'⁶-, ein 3-Keto- *^lj*'⁶-, ein 3-Aoyloxy- A⁵'⁵- oder ein 3-Alkoxy-&■ '^-System darstellt oder, falls R*^ gleich R ist, ein S-Keto-fc²*-, ein >-Keto-A¹'*-, ein >Keto- A*'⁰-/ ein J-Keto-A,¹'¹*'⁶-, ein 3-Aoyloxy-4⁵'⁵- oder ein 3-Alkoxy-4⁵'⁵- Alkynyl and R, if Fr is hydrogen or C- ^ g alkyl, a J-keto-A ^ ' ⁶ -, a 3-keto- * ^lj *' ⁶ -, a 3-aoyloxy-A ⁵ ' ⁵ - or a 3-alkoxy & ■ '^ system or, if R * ^ is the same as R, an S-keto-fc ² * -, a> -Keto-A ¹ ' * -, a> keto-A * ' ⁰ - / a J-keto-A, ¹ ' ¹ *' ⁶ -, a 3-aoyloxy-4 ⁵ ' ⁵ - or a 3-alkoxy-4 ⁵ ' ⁵ - System darstellt,System represents dadurch gekennzeichnet, dass man characterized in that one a) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel XI, durch Umsetzung mit einer Alkenyl- oder Alkinylgrignardverbindung oder einer Alkenyl- oder Alkinyl- Alkalim©tallv©rbindung in eine tertiäre Alkoholgruppe Überführt, und gewünschtanfalle die Enoläthergruppe hydrolysiert, oder -.,. · a) the 17-oxo group of a compound of the formula XI, converted into a tertiary alcohol group by reaction with an alkenyl or alkynyl Grignard compound or an alkenyl or alkynyl alkali metal compound, and if desired, the enol ether group is hydrolyzed, or -.,. · b) die 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel H durch Um-' Setzung mit einer Alkylgrignardverbindung oder einer Alkylalkali-b) the 17-oxo group of a compound of formula H by Um- ' Settlement with an alkyl Grignard compound or an alkyl alkali 909847/ 1 U7909847/1 U7 me tall verbindung in eine tertiifre Alkoholgruppe Überführt oderMetal compound converted into a tertiary alcohol group or 0) die 17-0xogruppe einer Verbindung der Formel ZI zu einer sekundären Alkoholgruppe reduziert ©der0) the 17-0xogruppe of a compound of the formula ZI to form a secondary alcohol group is reduced d) die 17-Alkinylgruppe einer Verbindung der Formel III partiell hydriert oderd) the 17-alkynyl group of a compound of the formula III partially hydrogenated or e) eine Verbindung der Formel IV zu einer entsprechenden 3-Keto-A ' -Verbindung dehydriert odere) a compound of the formula IV to a corresponding one 3-keto-A 'compound is dehydrated or f) eine Verbindung der Formeln V oder VI in 6(7)-oder 1(2),6(7)-Stellung dehydriert oderf) a compound of the formula V or VI in the 6 (7) or 1 (2), 6 (7) position is dehydrated or g) eine Verbindung der Formel VII in 1(2) und/oder 6(7)-Stellung dehydriert oderg) a compound of the formula VII is dehydrated or in the 1 (2) and / or 6 (7) position h) eine Verbindung der Formeln III, V oder VI enolverestert oder enolveräthert oder .h) a compound of the formulas III, V or VI is enol esterified or enol-etherified or. 1) in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxy darstellt, diese Hydroxygruppe verestert oder veräthert.1) in a compound of the formula I in which R represents hydroxyl, this hydroxyl group is esterified or etherified. 3. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, " dass man nach Verfahrensweise a) verfährt.3. The method according to claim 1, characterized in that "that one proceeds according to procedure a). 4. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Verfahrensweise g) verfährt.4. The method according to Anspruoh 1, characterized in that one proceeds according to procedure g). 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Verfahrensweise k) verfährt»5. The method according to claim 1, characterized in that one proceeds according to procedure k) » 9 098 4 7/11479 098 4 7/1147 6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonalen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 19· Alkylsteroid der Formell als wirksamen Bestandteil mit sur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nieht-toxisohen, inerten, an sioh in iolohen Präparaten Üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exoipientien vermisoht.6. A process for the production of preparations with hormonal properties, characterized in that a 19 · alkyl steroid of the formula is used as an active ingredient with non-toxic, inert, solid and liquid carriers and / or suitable for therapeutic administration Exoipients misused. 7. Präparate mit hormonalen Eigenschaften, gekennzeichnet -duröh einen Gehalt an einem 19-Alkylsteroid der Formel X.7. Preparations with hormonal properties, marked -duröh a content of a 19-alkyl steroid Formula X. 909847/1147909847/1147 1 92 k 781 92 k 78 8. 19-Alkylsteroide der Formol8. 19-Alkyl steroids of the formula in der R, R₁, H und R^ die im Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben.in which R, R ₁ , H and R ^ have the meaning given in Anepruoh 1. 9. 19-Alkylsteroide der Formel I, in denen Έ? einen9. 19-alkyl steroids of the formula I in which Έ? a Ii 12 4Ii 12 4 Rest R darstellt und R, R , R und R die In..Anepruoh 1R represents and R, R, R and R the In..Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben.have given meaning. 10. 19-Alkylsteroide der Formel X, in denen R ein10. 19-Alkyl steroids of the formula X, in which R is a 3-Hydroxy (oder Alkoxy- oder Aoyloxy-) Δ - oder ein 3-Hy<! (oder Alkoxy- oder Aoyloxy-)Δ. -System daretellt.3-hydroxy (or alkoxy- or aoyloxy-) Δ - or a 3-Hy <! (or alkoxy- or aoyloxy-) Δ. System. 11. 19-Aethyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-βndro8t-i^-βn-5-on.11. 19-ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-βndro8t-1 ^ -βn-5-one. 12. 19-Aethyl-17a-äthinyl-lTß-hydroxy-ftndrosta-4,β-diβn-3-on.12. 19-ethyl-17a-ethinyl-lTß-hydroxy-ftndrosta-4, β-diβn-3-one. 13. 19-Aethyl-17α-mθthyl-17ß-hydroxy-androst-4-·n-^-on.13. 19-ethyl-17α-methyl-17β-hydroxy-androst-4-n - ^ - one. 14. 19-Aethyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-andr os ta-4,6-dien-14. 19-Ethyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-andr os ta-4,6-diene- 9098A7/1U79098A7 / 1U7 EJ"EJ " 15· 19"Aethyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-aiidro3ta-l,4_i6-trien-j5-on. 15 · 19 "ethyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-aiidro3ta-1,4 _i 6-trien-j5-one. . 19-Aethyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-androsta-l_i ¹t-,6-trien-3-on. . 19-ethyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-androsta-1 _i ¹ t-, 6-trien-3-one. 17. 19-Aethyl-17a-vinyl-17ß-hydroxy-androst-4~en-3-on.17. 19-Ethyl-17a-vinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-one. 18. 19-Aethyl-17a-äthlnyl-17ß-hydroxy~5-methoxy-androsta-18. 19-Ethyl-17a-ethyl-17ß-hydroxy ~ 5-methoxy-androsta- 19. 19-Aethyl-17a-äthinyl-17ß-acetoxy~androst-4-en-3-on.19. 19-Ethyl-17a-äthinyl-17ß-acetoxy ~ androst-4-en-3-one. 20. 19-Aethyl~17a-äthlnyl~17ß-niethoxy~-androst-4-en-3-on.20. 19-Ethyl-17a-ethylnyl-17ß-niethoxy-androst-4-en-3-one. 21.21. 22. 19-Methyi-17a-äthinyl-17ß~hydroxy~androsta-4,6-dien 3-on.22. 19-Methyi-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-4,6-diene 3-on. 23. 17a_i19-Dimethyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-androsta-3 *5-dien. .23. 17a _i 19-dimethyl-17β-hydroxy-3-methoxy-androsta-3 * 5-diene. . 24. 17a,19-Diinethyl-17ß-hydroxy-androsta"4,6™dIen-3»on.24. 17a, 19-Diinethyl-17ß-hydroxy-androsta "4,6 ™ dIen-3» one. 25. 17a-Aethinyl-19-methyl-17ß-hydroxy-androsta-l,4,6-trien-3-on, 25. 17a-ethynyl-19-methyl-17ß-hydroxy-androsta-l, 4,6-trien-3-one, 909847/1 U?909847/1 U? 2β. l?a,19-Dlmethyl-17ß-hydroxy-anarosta-l,4_J6-t2^eien-3-pn. 2β. l? a, 19-Dlmethyl-17ß-hydroxy-anarosta-l, 4 _J 6-t2 ^e ien-3-pn. 27.27 3~on.3 ~ on. 28.28. 29. 17a,19-Dimethyl-17ß-hydroxy-andro3t-1^4-dieii-3"-on.29. 17a, 19-dimethyl-17β-hydroxy-andro3t-1 ^ 4-dieii-3 "-one. 30. 19-Aethyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-androsta-l,4-dien-3-on. 30. 19-Aethyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one. 31. 19-Aethyl-17ß-hydroxy~androsta-4_i6-dlen-3-on.31. 19-Ethyl-17β-hydroxy-androsta-4 _i 6-dlen-3-one. 32. 19-Aethyl-17ß-hydroxy-androsta-l₅ ²{-_i6~trI®n-3-on.32. 19-ethyl-17β-hydroxy-androsta-1 ₅ ² {- _i 6 ~ trI®n-3-one. 33· 17ß-Acetoxy-19-äthyl»17a~äthlnylandrosta~l_>4-dien-" 3-on.33 · 17β-acetoxy-19-ethyl »17a ~ ethlnylandrosta ~ l _> 4-dien-" 3-one. 34. 17ß-Acetoxy-17tx~äthinyl-19-methylandrost-4-en-3-on."^J 34. 17β-Acetoxy-17tx ~ ethinyl-19-methylandrost-4-en-3-one. " ^J. 35. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-19-methylandrosta-l_i4-dien-3-on. 35. 17β-Acetoxy-17a-ethinyl-19-methylandrosta-1 _i 4-dien-3-one. 36. trien-3-on.36. trien-3-one. 909847/1 U?909847/1 U? 37. 17a-Aethinyl-19-äthyl-17ß-methoxyandrosta-l,4-dien-3-on· 37.17a-ethynyl-19-ethyl-17ß-methoxyandrosta-1,4- dien-3-one 38. dlen.38. dlen. 39. 17a-Aethlnyl-3ß_>17ß-dihydroxy-19-niethylandrosta 4,6-dien. 39. 17α-Ethylnyl-3β _> 17β-dihydroxy-19-niethylandrosta 4,6-diene. 40. dien.40. serve. 41· 19-Aethyl-17ß-hydroxy-17a-(l'-propinyl)-androst-4-en-3-on. 41 · 19-ethyl-17β-hydroxy-17a- (l'-propynyl) -androst-4-en-3-one. 42) 19-Aethyl-17ß-hydroxy-17a-(l'-propinyl)-androstal,4-dien-3-on. 42) 19-ethyl-17β-hydroxy-17a- (l'-propynyl) -androstal, 4-dien-3-one. 43. 3ß,17ß-Dihydroxy-19-Hthyl-17α-äthinylandrost-4-en.43. 3 [beta], 17 [beta] -dihydroxy-19-ethyl-17 [alpha] -äthinylandrost-4-en. 44. 3ß-Acetoxy-19-äthyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxyandΓost 4-en.44. 3ß-Acetoxy-19-ethyl-17α-ethinyl-17ß-hydroxyandΓost 4-en. 45. W-Aethyl-^ß-hydroxy-^a- (2' -methallyl)-androst-4-en-3-on. 45. W-Aethyl- ^ ß-hydroxy- ^ a- (2 '-methallyl) -androst-4-en-3-one. 9098A7/1U79098A7 / 1U7 46. 19-Alky!steroide der Formel46. 19-Alky! Steroids of the formula in dtp R^ eine 5-Alkoxygruppt und R dasselbe wit in Anipruoh 1 bedeutet.in dtp R ^ a 5-alkoxy group and R the same thing in Anipruoh means 1. 909847/ 1 U7909847/1 U7