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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine, von deren Salzen und optisch aktiven Isomeren
In der österr. Patentschrift Nr. 257604 sind pharmakologisch wertvolle Diaminopyridine der allge. meinen Formel I
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beschrieben, in der X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppierung bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom, eine von Kohlensäuremonoestern von, vorzugsweise substituierten Benzoesäuren oder von der Kohlensäure oder von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen sich herleitende, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte Acylgruppe ist, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie RHN-haben und ausserdem noch Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-,
Carbäthoxy- oder Alkylatninogruppe sdn können, und R5 5 ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest der oben genannten Art ist.
Bei weiterer Entwicklung dieser Erfindung wurde gefunden, dass neue substituierte Aminopyridine der allgemeinen Formel II
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deren Salze sowie deren optisch aktive Isomere ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In der Formel (II) bedeuten einer oder mehrere der Reste R 1 bis R 4 Aminogruppen, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Reste alkyliert sein können, wobei diejenigen der Reste Rl bis R4, die keine Aminogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Methylendioxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy-oder Carbamoylgruppen bedeuten, R5 5 ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest,
R 6 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-oder eine Aralkylgruppe, und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt, und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure, von dem Kohlensäurehalbmorpholid, von Kohlensäuremonoestern, von vorzugsweise substituierten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten.
Die vorgenannten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren können einfach oder mehrfach substituiert sein. Dabei können folgende Substituenten auftreten : Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl-,
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stituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und der Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.
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Die neuen Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Substanzen dar, die insbesondere gute anti- phlogistische und analgetische Wirksamkeit aufweisen.
Die Herstellung der neuen Basen bzw. ihrer Salze erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man in einer Verbindung der Formel (II), worin die allgemeinen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei aber einer oder mehrere der Reste RI 1 bis R 4 Nitrogruppen sein müssen, mindestens eine
Nitrogruppe nach bekannten Methoden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise
Raney-Nickel, zur Aminogruppe reduziert und anschliessend gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere der funktionellen
Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Ammoniak bzw. einem Amin weiter umsetzt. Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomeren zerlegt werden. Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomeren einsetzen.
Für die Reduktion hat sich als besonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen z. B. in Frage : Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat usw. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. vorzunehmen. Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natriumoder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/ Salzsäure, Eisen/Salzsäure, oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120 C, oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20-400 C, oder mit Zinn (II)chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.
Soll dabei die den Rest Rs tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 60 C, vorzugsweise bei 0-30 C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der oben erwähnten Art ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe, in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest RS substituiert sein kann, welche ebenfalls vorzugsweise nach der Hydrierung erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 60 C, vorzugsweise zwischen 70 und 1200 C, eingehalten werden. Dabei werden längere Reaktionszeiten benötigt.
Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite Hydrierlösung eingesetzt werden.
Da das freie Amin meist sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre.
Beispiel 1 : 2-Benzylamino-5-amino-pyridin
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Zu einer Lösung von 20 g 2-Benzylamino-5-amino-pyridin tropft man 10 g Acetanhydrid und hält dabei die Temperatur unter 400 C. Die Lösung, aus der sich ein Teil des Produktes abgeschieden hat, wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrührt, das feste Produkt abgesaugt, mit etwas Sodalösung verrieben und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 140-141 C, Ausbeute 13 g.
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Beispiel3 :2-Benzylamino-5-carbäthoxyamino-pyridin-hydrochlorid
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Zu einem Gemisch von 20 g 2-Benzylamino-5-amino-pyridin, 8, 5 ml Pyridin und 100 m1 Aceton tropft man 9, ml Chlorameisensäureäthylester und rührt 30 min bei Zimmertemperatur nach. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser geschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und über Kohle geklärt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird abgesaugt und mehrmals aus Methanol und Äther umkristallisiert.
Fp. 145-146 C, Ausbeute 11 g.
Beispiel4 :2-(2-Picolylamino)-5-amino-pyridin
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190 g (0, 78 Mol) 2- (2-Picolylamino)-5-nitro-pyridin in 1, 5 ml Methanol werden nach Zusatz von 30 g Raney-Nickel bei 60 C und 60 atü hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp. 0, 7 210-220 C. Das feste Destillat kristallisiert man aus Isopropanol um.
Fp. 100 C, Ausbeute 152g (97% d. Th. ).
Die Substanz ist luftempfindlich.
Beispiel 5 : 2- (2-Picolylamino)-5-carbäthoxyamino-pyridin-hydrochlorid
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In eine Lösung von 20 g (0, 1 Mol) 2- (2-Picolylamino)-5-amino-pyridin in 100 ml Aceton und 8 m1 Pyridin tropft man unter Rühren bei 300 C 10, 8 g Chlorameisensäureäthylester. Nach 6 h Stehen giesst man in 300 ml Wasser, alkalisiert auf pH-Wert 8-9 und extrahiert mit Benzol. Die Benzollösung wird ge-
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Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 unter Verwendung von Propionylchlorid.
Das Produkt wird als Base aus Isopropanol umkristallisiert.
Fp. 126-127 C, Ausbeute 37% d. Th.
Beispiel 7 : 2- (2-Picolylamino)-5-p-chlorbenzamino-pyridin
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In ein Gemisch von 20 g (0, 1 Mol) 2- (2-Picolylamino)-5-amino-pyridin in 100 ml Aceton und 8 ml Pyridin tropft man bei 30 C unter Rühren 17, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid. Nach sechsstündigem Stehen giesst man in Wasser und alkalisiert mit Natriumhydroxyd, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 1870 C, Ausbeute 14, 9g (44% d. Th.).
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Beispiel 8 : 2, 3-Diamino-6-benzylamino-pyridin
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99 g 2-amino-3-nitro-6-benzylamino-pyridin in 400 ml Dioxan werden mit 30 g wasserfreiem RaneyNickel unter Zusatz von 40 g wasserfreiem Natriumsulfat bei 50 C und 20 atü hydriert. Das hydrierte Gemisch wird unter Stickstoff abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert die Base beim Zusatz von wenig Äther und Benzin. Die Base ist sehr sauerstoff empfindlich ; sie färbt sich an der Luft tiefblau.
Fp. 80 bis 900 c.
Aus der hydrierten Lösung kann auch durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure direkt das Hydrochlorid gewonnen werden.
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Fp. 208-209 C, Ausbeute 62 g.
Beispiel 10 : 2-Amino-3-carbpropoxyamino-6-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
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25 g rohes 2, 3-Diamino-6-benzylamino-pyridin (Base) in 200 m1 Dioxan oder die entsprechende Menge Hydrierlösung nach Beispiel 8 versetzt man mit 25 ml Chlorameisensäurepropylester und rührt bis zum Abldingen der Reaktion. Das Produkt kristallisiert aus, man saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Fp. 225-230 C, Ausbeute 40 g.
Beispiel 11 : 2-amino-3-acryloylamino-6-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Die Verbindung wird völlig analog wie in Beispiel 10, unter Verwendung von 15 ml Acrylsäurechlorid hergestellt und aufgearbeitet.
Fp. 230-2350 C, Ausbeute 30 g.
Beispiel 12 : 2, 3-Diamino-6- (m-trifluormethyl-benzyl)-pyridin-dihydrochlorid
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34 g 2-Amino-3-nitro-6- (m-trifluormethyl-benzyl)-pyridin in 450 ml Dioxan, unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat werden bei 500 C und 50 atü Druck hydriert. Aus der filtrierten Lösung fällt mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid aus, das abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Fp. 205 C, Ausbeute 20 g.
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Beispiel 13 : 2-amino-3-carbäthoxyamino-6- (in-trifluormethyl-benzyl)-pyridin-hydrochlorid
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Zu der Hydrierlösung von Beispiel 12 tropft man unter Rühren 14 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 30 min kristallisiert das Reaktionsprodukt, das nach Kühlen abgesaugt wird. Es wird aus einem Gemisch von Isopropanol-Äther-Benzin umkristallisiert.
Fp. 213 C, Ausbeute 20 g.
Beispiel 14 : 2-amino-3-carbphenäthoxyamino-6- (m-trifluormethyl-benzylamino)-pyridin-hydro- chlorid
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Zu der Hydrierlösung nach Beispiel 12 tropft man unter Rühren 12 g Chlorameisensäure-ss-phenäthylester. Nach dem Abklingen der Reaktion fügt man unter Rühren allmählich wenig Äther, dann Benzin bis zur Trübung. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird abgesaugt, aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Fp. 150-160 C, Ausbeute 30 g.
Beispiel 15 : 2-Amino-3-acryloylamino-6- (m-trifluormethyl-benzylamino)-pyridin-hydrochlorid
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Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man analog Beispiel 13 unter Verwendung von Acrylsäurechlorid.
Fp. 230-235 C, Ausbeute 42% d. Th.
Beispiel 16 : d, 1-2, 3-Diamino-6- [1-phenyl-äthyl- (1)-anüno]-pyridin-dihydrochlorid
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Ein Gemisch von 103 g (0, 4 Mol) d,1-2-amino-3-nitro-6-[1-phenyl-äthyl-(1)-amino]-pyridin, 600 ml Dioxan, 50 g wasserfreiem Natriumsulfat und 35 g Raney-Nickel wird bei 50 atü und 500 C hydriert. Nach Filtration wird mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äther schmilzt die Substanz bei 160-170 C.
Ausbeute 81 g (68% d. Th.).
Beispiel17 :d,1-2-Amino-3-propionylamino-6-[1-phenyl-äthyl-(1)-amino]-pyridin-hydrochlorid
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Ein Viertel der Hydrierlösung aus Beispiel 16 wird unter Rühren mit 10 m1 Propionylchlorid versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach 10 min aus. Man saugt es nach einstündigem Stehen ab und kristallisiert aus wenig Wasser um.
Fp. 205-210 C, Ausbeute 12 g (42% d. Th.).
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40 ml Chlorameisensäureäthylester getropft. Nach 2 h wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 86g, Fp. 202 C (Z).
Beispiel20 :2-Amino-3-pivaloylamino-6-p-methoxybenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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aus 27, 5g105g 2-Amino-3-nitro-6-p-chlorbenzylamino-pyridin in 500 ml Dioxan werden analog Beispiel 19 hydriert und ein Viertel der Hydrierlösung mit 10, 8 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Umkristallisation analog Beispiel 19.
Ausbeute 10 g, Fp. 219#220 C.
Beispiel22 :2-Amino-3-acetamino-6-p-chlorbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Ein Viertel der Hydrierlösung von Beispiel 21 wird analog mit 7, 8 ml Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
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ler Hydrierlösung werden mit 20 ml 6n-isopropanolischer Salzsäure umgesetzt und aus Wasser/Alkohol unkristallisiert.
Ausbeute 12, 5 g, Fp. 2180 C (Z).
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B eispiel 24 : 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-o-chlorbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Ein Viertel der Hydrierlösung aus Beispiel 23 wird mit 7, 7 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und wie in Beispiel 19 aufgearbeitet.
Ausbeute 14, 3 g, Fp. 171 C.
B eis piel 25 : 2-Amino-3-propionylamino-6-o-chlorbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man wie in Beispiel 24 unter Verwendung von Propionylchlorid. Umkristallisation aus Wasser.
Ausbeute 14, 1 g, Fp. 242-244 C.
Beispiel 26 : 2-Amino-3-acryloylamino-6-o-chlorbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man wie in Beispiel 24 unter Verwendung von Acryloylchlorid.
Ausbeute 14, 1 g, Fp. 230-232 C (Z).
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Beispiel 19 hydriert und ein Viertel der Lösung mit 9, 5 g ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt.
Aufarbeitung wie in Beispiel 19. Umkristallisation aus Wasser.
Ausbeute 20-22 g, Fp. 213 C.
Beispiel 28 : 2-Amino-3-propionylamino-6- (3, 4-methylendioxybenzylamino)-pyridin-hydrochlorid
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Zur Darstellung dieser Verbindung wird wie in Beispiel 27 unter Verwendung von Propionylchlorid verfahren.
Ausbeute 20, 5 g, Fp. 241 C.
Beispiel29 :2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-p-methylbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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76 g 2-Amino-3-nitro-6-p-methylbenzylamino-pyridin in 440 ml Dioxan werden wie in Beispiel 19 hydriert und ein Viertel der Lösung analog mit 8, ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Umristallisation aus Wasser.
Ausbeute 12, 1 g, Fp. 208-209 C.
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Beispiel30 :2-Amino-3-propionylamino-6-p-methylbenzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Zur Darstellung dieser Verbindung wird wie in Beispiel 29 verfahren, wobei man als Säurechlorid Pro- piony1chlorid einsetzt.
Ausbeute 15, g, Fp. 268#269 C.
Bei s p i el 31 : 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- (2, 4-dimethyl-benzylamino) -pyridín-hydrochlorid
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27 g 2-Amino-3-nitro-6-(2,4-dimethyl-benzylamino)-pyridin in 200 ml Dioxan werden wie in Beispiel 19 hydriert. Die Hydrierlösung wird mit 10ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und wie in Beispiel 19 gereinigt.
Ausbeute 15,8 g, Fp. 216#217 C.
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Ausbeute 12, 9 g, Fp. 217#218 C.
Beispiel 33 : 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(3,4-dimethyl-benzylamino)-pyridin-hydrochlorid
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37 g 2-Amino-3-nitro-6-(3,4-dimethylbenzyl-amino)-pyridin in 350 ml Dioxan werden wie in Beispiel 19 hydriert. Die Hälfte der Hydrierlösung setzt man mit 6, 9 ml Chlorameisensäureäthylester um.
Ausbeute 13,1 g, Fp. 221 C.
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34 : 2-Amino-3-propionylamino-6- (3, 4-dimethyl-benzylamino)-pyridin-hydrochloridBeispiel 36 : 2-Amino-3-propionylamino-6-p-isopropyl-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
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Ein Viertel der Hydrierlösung aus Beispiel 35 wird mit 6, 5 ml Propionylchlorid umgesetzt und analog aufgearbeitet.
Ausbeute 17 g, Fp. 242-251 C.
Beispiel 37 : 2-Isopropylamino-3-carbomethoxyamino-6-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
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19 g 2-Isopropylamino-3-nitro-6-benzylamino-pyridin in 200 ml Dioxan werden wie in Beispiel 19 hydriert und die Hydrierlösung mit 5, 8 ml Chlorameisensäuremethylester bei 150 C umgesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird abgesaugt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute 15 g, Fp. 187-188 C.
B eis p iel 38 ; 2-Äthylamino-3-carbomethoxyamino-6-benzylamino-pyridin.
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Eine Lösung von 21 g 2-Äthylamino-3-nitro-6-benzylamino-pyridin in 150 m1 Dioxan wird wie in Beispiel 19 hydriert und dann 6, 8 ml Chlorameisensäuremethylester unter Rühren zugetropft. Nach einiger Zeit fällt die Verbindung als Base aus. Sie wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 5 g, Fp. 178-179 C.
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