Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in A5 (10)-3-Oxo-19-nor-steroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in A6 (10) 3 -Oxo-19-nor-steroiden. Mit Hilfe dieses Verfahrens ist ein vorübergehender selektiver Schutz der 3-Oxogruppe in den genannten Steroiden möglich, welche zusätzliche Oxogruppen aufweisen, was für die selektive Umwandlung solcher Gruppen unter nichtsauren Bedingungen bei der Herstellung therapeutisch wichtiger Steroide der 19 -Nor-reihe von grosser Bedeutung ist. Es ist dadurch möglich, z. B. aus A5'1 '-3, 17-Dioxo-l9-nor-androstenen in ausgezeichneter Ausbeute zu ungesättigten 3-Oxo 17B-hydroxy-19-nor-androstenen und Ihren Estern zu gelangen. Diese Verbindungen, z.
B. das 19-Nortestosteron und seine Ester und das A5 (t0)-bzw. A4-3-Oxo-17a-äthy- inyl, 17a-trifluorpropinyl- und 17a-chloräthinyl-17p-hy- droxy-19-norandrosten und ihre Ester besitzen wegen ihrer anabolen oder gestagenen Wirkung grosse therapeutische Bedeutung.
Es ist zwar bekannt, dass man in A4-3,17-Dioxo-19- -nor-androstenen die 3-Oxogruppe durch selektive Enol ätherbildung in 3-Stellung oder durch Ketalisierung z. B. mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure schützen kann, aber die 3-Mono-Derivate müssen dabei erst von anderen Produkten getrennt werden; z. B. erhält man im letztgenannten Falle ein Gemisch, das neben dem 3-Monoketal auch das 3,17-Diketal enthält, und die Doppelbindung befindet sich in diesen Derivaten teils in 5(10)-, teils in 5,6-Stellung. Die bei gesättigten 3-Oxosteroiden mögliche selektive Ketalisiemng in 3-Stellung, welche unter milden Bedingungen, z.
B. durch Behandlung des Ketons mit einem einwertigen Alkohol, wie Methanol, unter Zusatz von seleniger Säure, zu erzielen ist, lässt sich auf A4-3-Oxo-steroide wegen der Reaktionsträgheit der Ketongmppe unter solchen Bedingungen nicht übertragen.
Das neue Verfahren besteht darin, dass man auf (10) -3-Oxo- 19-nor-steroide, welche ausser der 3-Oxo- gruppe noch weitere freie Oxogruppen enthalten, einen gegebenenfalls aromatisch substituierten niederaliphatischen Alkohol in Gegenwart einer starken Säure solange einwirken lässt, bis Bildung des 3-Monoketals stattgefunden hat.
Das Verfahren lässt sich zum Zwecke des obenerwähnten selektiven vorübergehenden Schutzes einer 3 -Oxo-gruppe z. B. so anwenden, dass man in erhaltenen 3-Monoketalen von h5''0'-3-0xo-19-nor-steroiden, welche noch zusätzliche freie Oxogruppen aufweisen, dieselben unter nicht-sauren Bedingungen, zu Hydroxygruppen reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung von Kohlenwasserstoffresten an die betreffenden Kohlenstoffatome des Steroids, und sodann die 3 -Oxogruppe wieder in Freiheit setzt.
Man lässt z.B. auf ein 5 (10) 3, 17-Dioxo-19-nor-androsten einen niederaliphatischen Alkohol in Gegenwart einer starken Säure einwirken, reduziert im erhaltenen a5'10'-3,3-Dialkoxy-17-oxo- -19-norandrosten die 17-Oxogruppe zu einer 17P-Hy- droxygruppe und hydrolysiert schliesslich, gegebenenfalls nach Veresterung der 17-Hydroxygruppe, das 3-Ketal zum 3-Keton. Die Umwandlung der 17-Oxo- in eine 17p-Hydroxyverbindung kann in bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Verbindung vom Typus M-X, wobei X ein Wasserstoffatom und M LiAIH3, NaBH5, KBH3 usw. oder aber X eine niedrige Alkylgruppe, z. B.
Methyl- oder Äthyl- oder Allylgruppe und M MgBr, MgJ oder MgC1 oder schliesslich X eine Äthinyl- oder Propinylgruppe und M ein Alkalimetall bedeuten, ausgeführt werden.
Für die verfahrensgemässe Ketalisierung kann man niedrige, aliphatische ein- oder zweiwertige, vorzugsweise primäre Alkohole, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol oder auch Äthylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol, aber auch araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol, verwenden. Die Alkohole werden vorteilhaft auch als Lösungsmittel verwendet. Als Katalysatoren werden starke Säuren verwendet, z. B. Mineralsäuren oder Sulfonsäuren z. B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Perjodsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, usw. Mit diesen Säuren verläuft die Ketalisierung sehr schnell und zwar schneller als die Verschiebung der Doppelbindung und die Rückspaltung des Ketals, so dass schon nach kurzer Zeit die verfahrensgemässen h6'10'-3-Ketale in hoher Ausbeute erhalten werden.
Durch sofortige Zugabe einer Base und/oder durch Ausfällen des Reaktionspro duktes lässt sich die Reaktion unterbrechen, sobald die maximale Menge Ketal gebildet ist.
Die verfahrensgemäss erhaltenen #5(10)-3,3-Dialkoxy- -steroide sind gegenüber alkalischen Reagenzien stabil.
So können z. B. vorhandene weitere Oxogruppen z. B. in 11- und/oder 17- oder 20-Stellung mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid usw., in bekannter Weise zu Hydroxygruppen reduziert werden. Eine in den 3-Ketalen vorhandene 17 -Oxogruppe kann aber auch mit Methylmetallverbindungen, z. B. Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methyllithium zu den entsprechenden 17x-Methyl- 17p-hydroxy-19-nor-androstenen umgesetzt werden. Mit Alkalimetallacetylenen z.
B. mit Natrium-, Kalium- oder Lithium-acetylid oder -methyl-acetylid kann man in analoger Weise die 17α-Äthinyl- bzw. 17α-Propinyl-17ss- -hydroxy- 1 9-nor-androstene, mit Allylmagnesiumhalogeniden die 17α-Allyl-17ss-hydroxy-19-nor-androstene erhalten.
Bei der sauren Hydrolyse der verfahrensgemäss hergestellten #5(10)-3-Ketale erhält man je nach Säurekonzentration, Säurestärke, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit A5 (10) oder A4 < 53-3-Oxo-19-nor-steroide. Während mit Mineralsäuren nur die letzteren Verbindungen entstehen, kann man mit Carbonsäuren, insbesondere bei Temperaturen unter 500 und in verdünnten Lösungen, A5'l )-3-Oxo-l9-nor-steroide herstellen.
Die als Ausgangs stoffe für das vorliegende Verfahren dienenden A310-3-Oxo-steroide lassen sich in bekannter Weise aus #1,3,5(10)-3-Alkoxy-steroiden durch Reduktion mit einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak oder einem Amin über A2sfl )-3-Alkoxy-steroide und milde saure Hydrolyse erhalten. Die #5(10)-3-Ketone können auch durch Decarboxylierung von A4-3-Oxo-steroid- -19-säuren, z. B. durch Erhitzen in Pyridin, hergestellt werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Suspension von 10,0 g #5(10)-3,17-Dioxo-19-nor- -androsten in 130 ml wasserfreiem Methanol werden unter starkem Rühren mit 0,05 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare Lösung, welche fünf Minuten nach der Säurezugabe mit 0.25 ml 10-n. Natronlauge versetzt wird. Man fällt anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 230 ml Wasser aus und filtriert ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 10.1 g #5(10)- -3,3-Dimethoxy-l7-oxo- 1 9-nor-androsten vom F. 112- 1130.
Anstelle von Schwefelsäure kann eine entsprechende Menge Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Beispiel 2
22,9 g 5'10'-3,17-Dioxo-19-nor-androsten werden in einem Gemisch von 230 ml Methanol und 69 ml Dioxan suspendiert. Zu der auf 150 abgekühlten Suspension gibt man unter Rühren 0,18 ml konz. Schwefelsäure.
Nach ca. 15 Minuten erhält man klare Lösung und nach ca. 25 Minuten beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei - 150 stellt man das Gemisch durch Zugabe von 1,8 ml 10-n. Natronlauge alkalisch. Man rührt anschliessend noch 20 Minuten ohne Kühlung und fällt dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 600 ml Wasser aus, trennt durch Filtration ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser.
Durch Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei 600 erhält man 24,05 g reines 5(10)-(3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor- -androsten vom F. 112-1130.
Die wässerigen Filtrate werden mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand (1,99 g) gibt man, in Benzol gelöst, auf eine Säule von 20 g Silikagel.
Mit 100 ml Benzol-Essigester-9 :1-Gemisch eluiert man 0,467 g eines Gemisches, das wie oben angegeben nochmals mit Methanol und Schwefelsäure behandelt wird.
Man erhält so noch 0,389 g reines #5(10)-3,3-Dimethoxy- -17-oxo-19-nor-androsten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 1 g 210-3,17-Dioxo-19- -nor-androsten in 40 ml abs. Äthanol gibt man bei 100 1 ml einer kalt bereiteten Lösung von 1 Volumteil konz. Schwefelsäure in 7 Volumteilen wasserfreiem Dioxan. Die Suspension geht nach kurzer Zeit in eine klare Lösung über. Nachdem das Reaktionsgemisch während 35 Minuten bei -7 bis - 100 gerührt wurde, giesst man es unter Rühren zu einem Gemisch von 50 ml gesättigter Sodalösung, 100 g Eis und 100 ml Äther. Die organische Schicht liefert nach Trocknen und Eindampfen 1,1 g rohes #5(10)-3,3-Diäthoxy-17-oxo-19-nor-androsten, welches, durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt, aus den Benzolfraktionen als farbloses Öl erhalten wird.
Beispiel 4
Man löst bei Raumtemperatur 0,50 g A5 < 10'-l9-Nor- -progesteron in einer Mischung von 5 ml Methanol und 1,5 ml Dioxan und kühlt die Lösung unter Rühren auf 150 ab. Nun fügt man der Lösung unter weiterem Rühren 0,01 ml konz. Schwefelsäure zu und rührt 50 Minuten bei -15 bis 200 Innentemperatur weiter.
Hierauf stellt man die Reaktionsmischung bei - 150 mit 0,1 ml 10 n Natronlauge phenolphtalein-alkalisch und fällt anschliessend ohne weitere Kühlung das Reaktionsprodukt mit 13 ml Wasser aus. Nach 10 Minuten Rühren saugt man es ab und wäscht es mit Wasser nach.
Das kristalline Rohprodukt wird 12 Stunden bei 350 im Vakuum getrocknet; F. 107-1080. Es ist von guter Qualität. Zur weiteren Reinigung werden 500 mg davon in 10 ml Aceton gelöst, worauf die Lösung durch eine Kohleaufschwemmung filtriert wird. Die wasserklare Acetonlösung wird langsam unter Rühren mit 15 ml Wasser versetzt, nach 5 Minuten Nachrühren filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und 14 Stunden bei 350 im Vakuum getrocknet. Man erhält so 440 mg reines #5(10)-3,3-dimethoxy-19-nor-progesteron vom F.
25 100-10@ und [α]D = + @@@@ # @@ (c = 1% @@ @@@ oxan).
Beispiel 5
3,68 g A510 -3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten werden in 280 ml Äther und 20 ml Toluol gelöst. Nachdem diese Lösung bei 00 mit Acetylengas gesättigt worden ist, lässt man bei 100 bis 0 innert 20 Minuten 60 ml einer 1,8-normalen Lösung von Natrium-t-amylat in t-Amyl-alkohol zutropfen. Danach leitet man noch während 15 Stunden Acetylengas in schwachem Strom bei 0-30 durch. Das Reaktionsgemisch wird nun in 400 ml auf -50 vorgekühlte 20-proz. Ammoniumchloridlösung gegossen, nach kurzem Durchrühren im Scheidetrichter die wässrige Schicht abgetrennt und ausge äthert. Die organischen Lösungen werden mit eiskalter Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erhält man 4,6-g rohes amorphes A2 (10) -3,3-Dimethoxy- 17a-äthinyl-l 9-nor-androsten, welches im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung) charakteristische Banden bei 2,75 ; 3,0 ; 6,9 ; 7,25 ; 7,35 ; 7,5 ; 9,0 ; 9,15 ; 9,5 ; 9,8 ; 10,8 ; 11,85 zeigt.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2 g Malonsäure in 30 ml Wasser und 100 ml Aceton vermischt. Nach 3-stündigem Stehen bei 20-240 verdünnt man mit 600 ml Benzol und 200 ml 10 proz. Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt ab und schüttelt die wässrige Schicht mit Benzol aus. Die organischen Lösungen werden mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 3,6 g Rohprodukt, welches auf Zusatz von wenig Äther 3,2 g kristallisiertes #5(10)-3-Oxo-17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-19- -nor-androsten vom F. 175-1800 liefert. Nach dem Umlösen aus Methanol schmilzt es bei 180-181,50.
Beispiel 6
5 g A5 (l )-3, -3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten in 60 ml Methanol und 1 ml Pyridin werden in einer Stick stoff-Atmosphäre bei 20-280 mit 4 g Natriumborhydrid in 80 ml Methanol versetzt und erhitzt 30 Minuten zum
Sieden. Dann kühlt man auf 400 ab, lässt 1,6 g Kaliumhydroxyd, in 10 ml Wasser gelöst, zulaufen und erwärmt nochmals während 10 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 400 ml Benzol, trennt ab, schüttelt die wässerigen Schichten mit Benzol aus und wäscht die organischen Lösungen 3mal mit je 100 ml Wasser.
Die vereinten organischen Lösungen liefern nach mehrfachem Trocknen mit Kaliumcarbonat und danach durch Eindampfen im Wasserstrahlvakuum das rohe A5l )-3, 3-Dimethoxy-170- -hydroxy-19-nor-androsten, welches im IR-Spektrum ( e- thylenchloridlösung) u. a. Banden bei 2,77/7,4/8,65/9,0/ 9,16/9,5/10,2/11,85 zeigt, und aus Äther-Heptan kristallisiert bei 112-1130 schmilzt.
Es wird in 20 ml Pyridin gelöst nach Zusatz von
10 g feinpulvrigem Natriumhydrogencarbonat bei 100 mit 5 ml Caprinsäurechlorid verestert. Man rührt während 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Äther und giesst unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Lösung ab, äthert aus, und reinigt nach dem Trocknen über Natriumsulfat die organische Lösung von darin gelöster Caprinsäure durch Filtrieren über eine Säule von 150 g Aluminiumoxyd. Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum das #5(10)-3,3-Dimethoxy-17ss-decanoyloxy-19-nor- -androsten als nahezu farbloses Öl, welches in 100 ml Aceton gelöst, bei 100 mit 10 ml gekühlter 2n Salzsäure versetzt wird.
Nach 30 Minuten Stehen bei 100 verdünnt man mit Benzol und wäscht dann die organische Schicht mehrfach mit verdünnter Salzsäure, dann mit eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die mehrfach mit Na -triumsulfat getrocknete Benzollösung liefert nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Hochvakuum das 19-Nor-testosteron-17-decanoat als nahezu farbloses Ö1, welches nach Zusatz von 1 ml n-Pentan bei -80 kristallisiert und nach dem Umlösen aus 5 ml n-Pentan bei 80 in farblosen Kristallen vom F. 38-390 erhalten wird.
Beispiel 7
3,18 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 5(10).
-3,3-Dimethoxy- l7-oxo- 1 9-nor-androstens werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äther gelöst und zu einer gerührten Lösung von Trifluorpropinylmagnesiumbromid in 150 ml Tetrahydrofuran (hergestellt durch Umsetzung der Grignard-Verbindung aus 250 mg Magnesium und Äthylbromid mit überschüssigem Trifluormethylacetylen) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und weitere 2 Stunden bei 250 gerührt, dann auf 300 ml 20 proz. Ammoniumchloridlösung gegossen, mit 300 ml Äther verdünnt und gründlich durchgerührt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Äther-Methylenchlorid-(5:1)-Gemisch extrahiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit kalter Ammoniumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Das so erhaltene rohe #5(10)-3,3-Dimethoxy-17α-trifluorpropinyl- 17ss-hydroxy-19-nor-androsten wird in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 1,8 g Malonsäure in 25 ml Wasser und 85 ml Aceton 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Benzol und wäscht die organische Schicht nacheinander mit gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 2,95 g #5(10)-3-Oxo-17α-trifluor- propinyl-l 7P-hydroxy-19 -nor-androsten, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 138 - 1400 schmilzt.
Wird zur Ketalspaltung p-Toluolsulfonsäure in Aceton verwendet gelangt man in guter Ausbeute zu X4-3-Oxo-170G-trifluorpropinyl-17p-hydroxy-19-nor-andro- sten vom F. 125-1270.