DE1012299B - Verfahren zur Herstellung eines Pregnan-3-ol-20-on-3-aethers oder -esters - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3-ol-20-on-3-äthern und -estern, die besonders vorteilhafte Ausgangsstoffe für die Synthese von 17crOxycorticosteron (4-Pregnen-ll/?, 17 a, 2l-triol-3, 20-dion) darstellen.

Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren ist das Coproergost-22-en-3-on, das durch Umwandlung von Ergosterin nach dem von W'etter und Dimroth in den Berichten der deutschen ehem. Ges., Bd. 70, 1937. S. 1665, beschriebenen Verfahren! in Isoergosteron und nachfolgende Umsetzung dieser Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und einer Base erhalten werden kann.

Die Behandlung von Coproergost-22-en-3-on mit einem Reduktionsmittel, das, ohne die Kohlenstoffdoppelbindung in der Seitenkette anzugreifen, die Ketogruppe selektiv in eine sekundäre Alkoholgruppe umzuwandeln vermag, führt zum Coproergost-22-en-3-ol. Zu diesen Reduktionsmitteln gehören Wasserstoff mit Raney-Nickel als Katalysator, ein Alkalimetall, wie Natrium, mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und andere derartige chemische Reduktionsmittel. Besonders zweckmäßig sind die beiden letzten Reduktionsmittel, da sie praktisch keine 3-/?-ol-Verbindung bilden, während bei Verwendung von Raney-Nickel und Wasserstoff diese Verbindung in gewissem Ausmaß entstehen kann. Die entstehende sekundäre Alkoholgruppe in 3-Stellung kann durch Umwandlung in einen Ester oder Äther, z. B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, vor weiteren Umsetzungen geschützt werden. Das Coproergost-22-en-3-ol und dessen Äther und Ester sind an sich bekannte Verbindungen, die jedoch noch nicht auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt wurden.

Die Ester und Äther des Coproergoist-22-en-3-ols können in die entsprechenden Ester und Äther des 3-Oxy-bisnorcholanaldehyds umgewandelt werden. Zur Durchführung dieser Umwandlung eignet sich insbesondere die Behandlung von Coproergost-22-en-3-ol-3-äthern oder -estern mit Ozon mit nachfolgender reduktiver Hydrolyse des erhaltenen Ozonids mit z. B. metallischem Zink und verdünnter Mineral- oder Essigsäure. Der 3-Oxy-bisnorcholanaldehyd und seine Äther und Ester stellen neue und wertvolle Verbindungen dar.

Die Behandlung von 3-Oxy-bisnorcholanaldehyd und dessen Äthern und Estern mit einem starken Acylierungsmittel führt zur Bildung des Enolesters des Aldehyds. Geht man dabei vom freien 3-Oxy-bisnorcholanaldehyd aus, so wird die 3ständige Hydroxylgruppe während dieser Reaktion verestert. Verwendet man also Essigsäureanhydrid und Pyridin zur Acy-Verfahren zur Herstellung

eines Pregnan-3-ol-20-on-3-äthers

oder -esters

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 22. Mai 1953

Gerald David Laubach, Jackson Heights, N. Y.

(V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

lierung des 3-Oxy-bisnorcholanaldehyds, so erhält man das Enolacetat des 3-Acetoxy-bisnorcholanaldehyds. Die Enolester des 3-Oxy-bisnorcholanaldehyds und seine 3-Äther und 3-Ester sind ebenfalls neue und wertvolle Verbindungen.

Die Behandlung eines 3-Esters oder 3-Äthers des Enolesters mit Ozon und die nachfolgende reduktive Spaltung des erhaltenen Ozonids führt zum entsprechenden 3-Äther oder 3-Ester des Pregnan-3-ol-20-ons. Diese Verbindung ist bekannt und kann nach dem von Gallagher und Mitarbeiter in Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 184, beschriebenen Verfahren in Reichsteins Verbindung S (4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 20-dion) umgewandelt werden. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es also möglich, das verhältnismäßig billige und leicht zugängliche Ergosterin in Reichsteins Verbindung S und schließlich in 17a-Corticosteron (4-Pregnen-ll/?, 17 a, 21-triol-3,20-dion) umzuwandeln. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläutert werden

709 588/285

RO

II

RO

CHO

III

CHOR'

IV

RO

in dem R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Acylrest und R' einen Acylrest bedeutet.

Der Acylrest in den Formeln kann ein aliphatischer Acylrest sein, z. B. der Propionsäure-, Buttersäure-, Valeriansäure-, Capronsäure-, Caprylsäure- oder Bernsteinsäure-, Isovaleriansäurerest, ein aromatischer Esterrest, z. B. der Benzoesäure- o-, m- und p-Methylbenzoesäure-, ein Halogenbenzoesäure-, Phthalsäure-, Naphthoesäurerest oder ein aryl-aliphatischer oder cycloalkyl-aliphatischer Esterrest, z. B. der Phenylessigsäure-, Phenylpropionsäure-, Naphthoylessigsäure-, Phenylvaleriansäure-, Cyclohexylessigsäure- oder Cyclopentylpropionsäurerest. Der Alkylrest kann ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Methoxymethylrest sein.

Wie oben ausgeführt, kann man das Coproergost-22-en-3-on (I) mit verschiedenen Reduktionsmitteln in Coproergost-22-en-3-ol (II) umwandeln. Eines der geeignetsten Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid, mit dem man das Coproergost-22-en-3-on in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, behandelt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet und kann bei Zimmertemperatur ausgeführt werden. Mäßige Wärme ist nicht schädlich, sondern kann den Verlauf der Umsetzung beschleunigen. Nach Abschluß der Umsetzung kann überschüssiges Reduktionsmittel mit einer Säure, wie Essigsäure, zerstört und das verwendete Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt werden. Das zurückbleibende Produkt kann gegebenenfalls gereinigt werden, indem man es in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst, und die Lösung zur Entfernung von Spuren anorganischer Salze mit Wasser wäscht. Durch Verdampfen des ίο Lösungsmittels, z. B. des Äthers oder chlorierter Kohlenwasserstoffe usw., wird das Produkt in fester Form erhalten. Da für die folgende Umsetzung vorteilhaft ein Ester oder Äther des Sterins verwendet wird, kann man das rohe Coproergost-22-en-3-ol acy-Heren oder veräthern und den entstehenden Ester od,er Äther isolieren. Essigsäureanhydrid, das den Alkohol in das 3-Acetat umwandelt, ist als Acylierungsmittel besonders geeignet. Das Essigsäureanhydrid kaiin gegebenenfalls zusammen mit Pyridin angewandt ao werden. Andere Acylierungsmittel, wie Benzoylchlo^ rid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Phenylacetylchlorid, p-Methylbenzoylchlorid, Phenylpropionylchlorid, Cyclohexylacetylchlorid, Cyclohexylpropionylchlorid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Phthaloylchlorid usw. können ebenfalls verwendet werden. Zur Umwandlung des 3-Alkohols in den entsprechenden Äther können Verätherungsmittel, wie Benzylchlorid, Methylsulfat, Äthylsulfat, Propyljodid, Butylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Phenyläthylchlorid, Phenylpropylbromid, Phenylbutyljodid, Cyclohexyläthylbromid und andere Reagenzien dieser Art in Gegenwart eines basischen Stoffes, z. B. eines Alkalihydroxyds oder eines Alkalitnetall-alkoholats, mit diesem umgesetzt werden. Das Produkt wird dann in fester kristalliner Form abgeschieden.

Die Umwandlung der 3ständigen Ketogruppe in eine Hydroxylgruppe erfolgt durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel als Katalysator leichter als durch Verwendung eines chemischen Reduktiotis-4.0 mittels. Dabei kann man von rohem Coproergest-22-en-3-on ausgehen. Man hydriert eine Lösung dieser Substanz in organischen Lösungsmitteln, wofür sich insbesondere die niederen Alkohole eignen; jedoch können auch Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, oder Ester, wie Äthylacetat, als Lösungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen wird eine Katalysatormenge von mindestens etwa 20 Gewichtsprozent der Ausgangsverbindung angewandt. Unter Umständen kann auch die Verwendung kleinerer oder größerer Mengen Katalysator günstiger sein. Die Umsetzung ist bei Zimmertemperatur und einem Druck von 1 atü gewöhnlich innerhalb weniger Stunden beendet. Höhere Drucke und Temperaturen sind zwar auch anwendbar, jedoch nicht von großem Vorteil. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff, hört die Wasserstoffaufnahme vollständig auf oder ihre Geschwindigkeit vermindert sich sehr stark. Das Produkt kann durch Filtration vom Katalysator getrennt und durch. Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Der erhaltene Alkohol kann gereinigt oder, wie oben beschrieben, unmittelbar in einen Ester oder Äther umgewandelt werden. Im allgemeinen entsteht bei Verwendung chemischer Reduktionsmittel das 3-a-Isomere, während bei der katalytischen Reduktion mit Raney-Nickel auch eine beträchtliche Menge der 3-^-Oxyverbindung gebildet wird. Jedoch kann die so erhaltene Mischung aus 3-ct- und 3-ß-Verbindung ohne vorherige Trennung für die folgenden Reaktionen verwendet werden, da der 3 ständige Alkoholrest '" bei der Verarbeitung auf Steroide mit Nebennieren-

rindenhormonwirksamkeit schließlich zur 3ständigen Ketogruppe oxydiert wird. Die Doppelbindung am Kohlenstoffatom 22 (23) aber, deren Beibehaltung für die folgenden Stufen von Wichtigkeit ist, wird nicht reduziert.

Die Abspaltung der Sterinseitenkette kann gegebenenfalls ohne Abscheidung der als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen (III, IV), d. h. des Aldehyds und des Enol-Acetats, in einem Zuge durchgeführt werden. Dies ist für die Herstellung dieser Stoffe in großem Maßstab natürlich von Bedeutung, da hierdurch eine größere Wirtschaftlichkeit erzielt wird. Jedoch kann man die einzelnen Zwischenprodukte auch in fester Form abscheiden und in üblicher Weise reinigen, z. B. durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln.

Man löst einen Ester oder Äther des Coproergost-22-en-3-ols in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, und fügt der Lösung eine organische Base, wie Pyridin, Dimethylanilin, Chinolin usw. zu. Diese Base verwendet man in etwa der gleichen Menge wie das Steroid. Die Verwendung einer größeren oder kleineren Menge ist jedoch nicht nachteilig. Die Lösung wird dann auf unter etwa — 20°, vorzugsweise auf etwa — 40° gekühlt. Das Gemisch wird dann mit Ozon oder mit ozonisierter Luft behandelt, bis 1 Mol Ozon oder etwas mehr der Lösung zugeführt ist. Das gebildete Ozonid wird reduktiv zersetzt, um die gewünschte Carbonylverbindung, nämlich den 3-Oxybisnorcholanaldehyd in Form seines 3-Esters oder 3-Äthers zu erhalten. Für die reduktive Spaltung können verschiedene schwach reduzierende Mittel verwendet werden, z. B. metallisches Zink mit einer niederen aliphatischen Säure, oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel. Auch andere Verfahren, wie die von Long (Chemical Review, Bd. 27, 1940, S. 452 bis 454) und Church und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 56, 1934, S. 176 bis 184) beschriebenen können angewandt werden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand kann in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gelöst und mit einer niederen aliphatischen Säure, wie Essigsäure, und metallischem Zink, das vorzugsweise in Staubform verwendet wird, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei etwa 0°, behandelt werden. Das Zink-Essigsäure-Gemisch reduziert das Ozonid zum entsprechenden Aldehyd (III), nämlich dem so 3-Oxy-bisnorcholanaldehyd, der in Form seiner Ester oder Äther erhalten wird. Der Aldehyd kann abgeschieden werden, indem man vom restlichen Zink abfiltriert, das Filtrat mit einem Lösungsmittel, z. B. mit einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff, verdünnt und die erhaltene Lösung mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat wäscht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Aldehyd als weißes festes Produkt gewonnen.

Der so erhaltene Aldehyd kann durch Behandlung mit geeigneten Acylierungsmitteln direkt in das entsprechende Enolacylat umgewandelt werden. Hierfür eignet sich besonders Essigsäureanhydrid, das man in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat einwirken läßt. Andere Acylierungsmittel, wie Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phthaloylchlorid, Phthalsäureanhydrid, Succinoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Cyclohexylpropionylchlorid usw. können ebenfalls verwendet werden.

Um eine vollständige Umsetzung zu erzielen, ist es im allgemeinen erforderlich, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zu erwärmen. Nach Entfernung des überschüssigen Acylierungsmittels kann der Rückstand zur Gewinnung des Enolesters mit einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, extrahiert werden. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester dann als fester Stoff erhalten.

Die Ozonisierung des Enolesters und die Spaltung des erhaltenen Ozonids kann in der gleichen Weise erfolgen wie die Umwandlung des Coproergost-22-en-3-ols in den 3-Oxy-bisnorcholanaldehyd. Hierbei erhält man Pregnan~20-on-3-ol-ester oder -äther in guter Ausbeute und hoher Reinheit. Durch Umkristallisieren kann man ein noch reineres Produkt erhalten, dessen physikalische Konstanten mit den aus ■ der Literatur bekannten Werten nahezu identisch sind.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Coproergost-22-en-3-a-ol

Eine Suspension von 1 g Coproergost-22-en-3-on in 100 ecm Äthanol wurde mit 0,1g Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch ließ man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit Essigsäure zerstört. Das als Lösungmittel dienende Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei man Coproergost-22-en-3-ol erhielt.

Die Reduktion des Coproergost-22-en-3-ons kann auch auf folgende Weise erfolgen.

1 g rohes Coproergost-22-en-3-on wurde in 30 ecm absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde einer Suspension von 2 g W-2-Raney-Nickel in 20 ecm absolutem Äthanol, die zuvor mit Wasserstoff gesättigt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Innerhalb einer Stunde wurde 1 Mol Wasserstoff absorbiert, worauf die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Lösung wurde vom Katalysator filtriert und im Vakuum konzentriert. Hierdurch wurden 0,86 g Coproergost-22-en-3-ol erhalten (Fp. 135,6 bis 138,4°). Diese Verbindung wurde in der nachfolgend beschriebenen Weise acetyliert. Das erhaltene 3-Acetat hatte nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 110 bis 114°.

Coproergost-22-en-3 α-οΙ-3-acetat

Das erhaltene Coproergost-22-en-3-ol wurde in 10 ecm Pyridin und 5 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Zur Entfernung von überschüssigem Acetylierungsmittel wurde die Flüssigkeit im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittelschicht wurde getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,76 g Coproergost-22-en-3-a-ol-3-acetat erhalten wurden. Das erhaltene Produkt schmolz bei 112 bis 114°. Seine optische Drehung in Chloroform betrug [α]β= + 15°. Β ar ton und Mitarbeiter geben einen Schmelzpunkt von 114 bis 115° und eine optische Drehung von [a]p= ° an.

Sa-Oxy-bisnorcholan-aldehyd-ß-acetat
Eine Lösung von 10 g Coproergost^-en-S-a-ol-S-acetat in 250 ecm Methylenchlorid wurde mit 10 ecm Pyridin behandelt. Das Gemisch wurde gekühlt und bei —·40° kräftig gerührt; gleichzeitig wurde Ozon durch die Lösung geleitet. Es wurde so· lange Ozon eingeleitet, bis 1.1 Mol Ozon absorbiert war. Dann wurde die Mischung unter Vakuum bei niedriger Temperatur eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ecm Äther und 100 ecm Essigsäure gelöst und mit 10 g Zinkstaub versetzt. Dieses Gemisch wurde eine Stunde bei 0° gerührt, um das gebildete Ozonid zu reduzieren. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur eine halbe Stunde gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Zinkrückstandes wurde das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung im organischen Lösungsmittel wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Aldehyd wurde in Form eines festen weißen Stoffes, der 9,6 g wog, gewonnen.

Enolacetat des Sce-Oxy-bisnorcholanaldehyd-S-acetats

Der erhaltene Aldehyd wurde in 250 ecm Essigsäureanhydrid, das 3 g geschmolzenes Natriumacetat enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Methylenchlorid verrieben. Die dabei erhaltenen Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8,2 g des gewünschten Enolacetats.

Pregnan-3a-ol-20-on-3-acetat

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Das, wie vorstehend beschrieben, erhaltene Enolacetat wurde in 250 ecm Methylenchlorid gelöst und mit 10 ecm Pyridin versetzt. Das entstehende Gemisch wurde auf —40° gekühlt. Nun wurde so lange Ozon durch die Mischung geleitet, bis etwa 1,1 Mol Ozon absorbiert waren. Das Ozonid wurde dann nach dem für die Herstellung des 3-Oxybisnorcholanaldehyds beschriebenen Verfahren in Pregnan-3a-ol-20-on-3-acetat umgewandelt, das in einer Ausbeute von 7,1 g entstand und sehr rein war. Es wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 5,7 g eines besonders reinen Produktes erhalten wurden. Es schmolz bei 99 bis 101°; seine optische Drehung betrug [a]_D= +81,6°. Für dasselbe, aber nach einem anderen Verfahren hergestellte Produkt geben Meystre und Mischer, HeIv. Chim. Acta, Bd. 29, 1946, S. 43, die folgenden physikalischen Daten an: Schmelzpunkt 102 bis 1OS*⁵, [_a]_fl=+83,5°.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Pregnam-3-ol-20-on-3-äthers oder -esters, dadurch gekeäfi»- zeichnet, daß man Coproergost-22-en-3-on mjt|„ einem Reduktionsmittel in Berührung bringt, dais, ohne die Kohlenstoffdoppelbindung in der Seitenkette anzugreifen, eine Ketogruppe selektiv in eine sekundäre Alkoholgruppe umzuwandeln vermag, das erhaltene Coproergost-22-en-3-ol mit einem Verätherungs- oder Veresterungsmittel umsetzt, den so hergestellten Äther oder Ester bei niedriger Temperatur mit Ozon behandelt, das entstandene Ozonid reduzierend zu einem 3-Oxy-bisnorciholan'-aldehyd-3-äther oder -ester zersetzt, den erhaltenen Aldehyd mit einem Enolacylierungsmittel zu einem Enolester des genannten Aldehyds umsetzt, den Enolester bei niederer Temperatur mit Ozon in Berührung bringt und das erhaltene Ozonid reduzierend zersetzt. _:

2. Verfahren zur Herstellung von Coproergost-22-en-3-ol oder dessen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man Coproergost-22-^en-3-on in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder mit Natriumborhydrid zusammenbringt und das erhaltene Coproergpgt-22-en-3-ol gegebenenfalls in dessen Acylat überführt. ;^!

© 709588/285 7.57