DE2230287C3 - Verfahren zur Herstellung von 11 beta- Hydroxy-16alpha-methyl-steroiden - Google Patents

Description

³ Herstellung von Arzneimitteln.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 046 640 _l5 ist bekannt, daß l¹⁴-3-Keto-steroide mit Lithiumdimethyl-kupfer in ΐΛ-Stellung methyliert werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Q man bei der Methylierung mit Lithium-dimethyl-kup-

Y fer von H/J-Hydroxy-i^'^-keto-steroiden nicht

2o zu den entsprechenden H-methylierten Steroiden, son-

worin R für Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy dem zu lox-Methyl-ll/J-hydroxy-.i'-^-keto-stero- und X und Y für Wasserstoff, Fluor oder Chlor iden kommt. Die .1'-Doppelbindung wird somit im stehen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, daß Verlauf der erfindungsgemaßen Reaktion nicht meman auf entsprechende /J"-ungesättigte Steroide thyliert. „,,tu α l -n-

Lithium-dimethyl-kupfer einwirken läßt und gege- 25 Das erfindungsgemaße Verfahren wird zweckmaßibenenfalls in an sich bekannter Weise eine vor- gerweise so durchgeführt, daß man das gelo te 110-Hyhandene 21-Hydroxygruppe acyliert. droxy- 1 ■•"•"-steroid in eine Losung von Lithium-di-

methyl-kupfer einträgt. Um zu guten Ausbeuten zu gelangen, sollte die Reaktionstemperatur die Raum-30 temperatur nicht überschreiten, und es sollte unter

einer inerten Gasatmosphäre gearbeitet werden. Als

Lösungsmittel sind alle die Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische geeignet, die sich gegenüber den

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Reaktanten inert verhalten. Geeignete Lösungsmittel vonll/S-Hydroxy-16_Ä-methyl-/l''«-3-keto-steroidender 35 sind aliphatische Äther wie Diethylether, aber_ auch allgemeinen Formel cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, halogendiene

Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid usw.

CH₂R _Fa])_s j_m Verlauf der Methylierung eine in 21-Stel-

I lung gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abgespal-

CO 40 ten wird, so kann sie nach an sich bekannten Methoden

_HO ! wieder eingeführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren

^s . ~\^: /^v _rH ist die Veresterung mit einem reaktionsfähigen Säure-

^{! c 3} derivat wie Säureanhydrid oder -halogenid in Gegen-

vvart eines basischen Veresterungskatalysators wie '' ^{;/ x/} 45 z. B. Pyridin.

; X j Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil,

-^s />·- daß ein gegebenenfalls anwesendes Halogenatom bei

O der Methylierung mit Lithium-dimethyl-kupfer nicht

γ abgespalten wird.

50 Die als Ausgangsmaterial verwendeten 11-Hydroxy-

worin R für Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy und /!■•«•"-3-keto-steroide können des weiteren in der bei X und Y für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, Steroiden üblichen Weise mit Alkylgruppen substidurch Methylierung von entsprechenden zl"-ungesät- tuiert sein, ohne daß diese Substitution einen Einfluß tigten Steroiden mit Lithium-dimethyl-kupfer und auf das erfindungsgemäße Verfahren hatte. So kann eventuelle Acylierung einer gegebenenfalls vorhandenen 55 das Steroidgerüst beispielsweise Alkylgruppen in 7-21-Hydroxygruppe. und/oder 18-Stellung enthalten.

Als Acyloxyreste kommen alle die in Frage, die sich Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung er-

von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie läutern.

gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt Beispiel 1

werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 60 .

15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mitt- 760 mg Kupfer(I)-jodid werden in 10 ml Methylenlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die chlorid unter Stickstoff suspendiert und auf -10 C Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder gekühlt. Zu dieser Suspension werden unter ständiger in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy-, Aminogrup- Kühlung 176 mg Lithiummethyl getropft (8,7 ml pen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet 6₅ 2%ige ätherische Lösung). Zu der so erhaltenen Lisind auch cycloaliphatische, aromatische gemischt thium-dimethylkupfer-Lösung gibt man bei -5 C aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, 384 mg ll/S-Hydroxy^l-acetoxy-lAlo-pregnatnendie ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein kön- 3,20-dion in 2,5 ml Methylenchlorid, wobei darauf zu

achten ist, daß die Reaktionstemperatur -I⁰C nicht überschreitet. Es wird 15 Minuten nachgerührt und danach das Reaktionsgemisch in wäßrige Ammoniunichloridlösung eingetragen. Man trennt die organische Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nach und vereinigt die organischen Phasen, die mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt werden. Der so erhaltene Rückstand wird wegen teilweiser Verseifung des 21-Acetats mit Pyridin/Essigsäureanhydrid nachacetyliert. Nach üblicher Aufarbeitung durch Wasserfällung werden nach Trocknung 320 mg Rohprodukt erhalten, die nach Trennung durch präparative Schichtchromatographie (Äther/Chloroform 8:2) und Umkristallisation aus !sopropyläther 210 mg ll/f-Hydroxy^l-acetoxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 206 bis 209⁰C ergeben.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden aus 402 mg 6«-Fluor-

ll^-hydroxy-21-acetoxy-l,4,16-pregnatrien-3,20-dion

xo 180 mg 6«-Fluor-ll^-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-

l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 241 bis 242°C erhalten.

Claims (1)

1. nen Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acyl-

   Patentansoruch- oxyrestes R seien beispielsweise g'-nannt: Essigsäure,

   Patentanspruch. Propionsäure, Capronsäure, Önanthsaure, Undecyl-

   Verfahren zur Herstellung von ll/?-Hydroxy- säure ölsäure;. Tri^SSSf^vÄSS" 16«-methyl-^-<-3-keto-steroiden der allgemeinen 5 ^^^α^η^^Ρ^^^^¹^^^' Fnrmel Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, LMaiKyiamino-

   essigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteins·; ^, Ben-

   CH₂R zoesäure u. a. „,,»«.._

   I Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren her-

   CO ίο stellbaren Verbindungen sind entweder selbst wertvolle

   _HO ! Arzneimittel, die z. B. als Entzündungshemmer ver-

   \ . \| _wendet werden können, oder Zwischenprodukte zur