DE1286032B - Verfahren zur Herstellung von 9(11)-Dehydro-12-desoxysteroiden der Spirostanreihe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellungvon 9(l.l)-Dehydro-12-desoxy-steroiden der Spirostanreihe.

Die Sapogenine bilden eine wichtige Gruppe von Ausgangsstoffen fur die Herstellung von entziindungSiiemmendei und sonst pharmakologisch wirksamen Steroiden, da sie in Form ihrer Glykoside (Saponine) in Pflanzen vorkommen. Um aber die Sapogenine verwenden zu, können, muß man sie verschiedenen Umwandlungen aussetzen, um Zwischenprodukte mit solchen funktionellen Gruppen zu erhalten, die denjenigen der gewünschten Endprodukte entsprechen. Derartige Zwischenprodukte werden durch überführung eines 9(ll)-Dehydro-12-ketosteroids, vorzugsweise eines Sapogenine oder dessen 3-Ester, in die entsprechende 9(!i)-Dehydro-12-desoxyverbindung erhalten, die ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von im C-Ring substituierten wirksamen Steroiden darstellt. Solche Steroide tragen z. B. als Substituenten ein 9«-Fluoratom und/oder eine 11/i-Hydroxylgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-Dehydro-12-desoxy-steroiden der Spirostanreihe ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein entsprechendes 9(Il)-Dehydro-12-ketosteroid reduziert,

b) die erhaltenen 9(ll)-Dehydro-12-hydroxyverbindungen, gegebenenfalls nach Trennung in die Epimeren, zweckmäßig mit HCI oder KBr halogeniert und

c) die epimeren 12-Chior-oder-Bromverbindungen oder das Gemisch der Epimeren reduzierend enthalogeniert, wobei jeweils die im Molekül befindliche 3^-Hydroxygruppe in freier oder veresterter Form vorliegen kann.

Die Reduktion der Stufe a) wird vorzugsweise mit einem Borhydrid oder Aluminiumhydrid eines Alkalioder Erdalkalimetalls durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von sehr reinen 9(ll)-Dehydro-l2-desoxy-steroiden in sehr guten Ausbeuten. Diese liegen in der Größenordnung von 90%. Dies stellt einen erheblichen technischen Fortschritt dar, da nach einem ebenfalls zur Herstellung von 9(11)-Dehydro-12-desoxy-steroiden aus 9(Il)-Dehydro-I2-ketosteroiden zur Verfügung stehenden Verfahren, der Wolff-Kishner-Reduktion durch Einwirkung von Natriumäthylat und Hydrazin im Einschlußrohr, zwar auch Ausbeuten in der Größenordnung von 80% erhalten werden, das Produkt jedoch Verunreinigungen enthält, die teilweise aus I "-Steroiden, die mühsam zu entfernen sind, bestehen.

Da Hecogenin das wichtigste 12-Ketosteroid ist, wird das erfindungsgemäße Verfahren nachfolgend unter Bezugnahme auf 9(11)-Dehydrohecogenin ausführlicher erläutert, aber das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht auf die Verwendung von Hecogeninderivaten als Ausgangsstoffe beschränkt, sondern ist auch auf die Umwandlung anderer 9(11)-12-Oxodehydrosteroide der Spirostanreihe anwendbar, z. B. zur Herstellung von 9(ll)-Dehydro-botogenin.

Für den Fall von 9(ll)-Dehydro-hecogenin kann das erfindungsgemäße Verfahren durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

OH

In diesen Strukturformeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und X ein Chloroder Bromatom.

Stufe A

Reduktion von 9(ll)-Dehydro-hecogenin (I) zu den epimeren 9( 1 l)-Dehydro-12-hydroxyverbindungen

(II) und (III)

Wie oben gesagt, wird diese Reduktion vorzugsweise mit einem Borhydrid oder Aluminiumhydrid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls durchgeführt. Als sehr brauchbar erweist sich Natriumborhydrid. Das Ausgangssteroid kann eine 3-Hydroxy- oder 3-AcyIoxyverbindung sein, und wenn man die letztere verwendet, kann die Acyloxygruppe je nach den Reaktionsbedingungen hydrolysiert werden oder nicht. Was die Gesamtausbeute betrifft, macht es kaum einen Unterschied aus, ob man von einer 3-Acyloxyverbindung ausgeht und diese in situ hydrolysiert oder nicht.

Die Reduktion mit anderen Borhydriden als mit Lithiumborhydrid wird zweckmäßig in einem niederen Alkanol durchgeführt, wobei auch denaturierter Alkohol verwendet werden kann, und der Alkohol kann mit Wasser verdünnt sein. Um die Löslichkeit des Steroids zu erhöhen, kann man dem Lösungsmittel einen cyclischen Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. Das Borhydrid verwendet man zweckmäßig im Überschuß, und die Reaktionstemperatur reicht im allgemeinen von Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Anwesende 3-Acyloxygruppen können im Verlauf der Reaktion hydrolysiert werden.

Lithiumborhydrid verwendet man besser in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, sonst sind die Bedingungen die gleichen wie bei den anderen Borhydriden.

Die Aluminiumhydride, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, reagieren heftiger als die Borhydride, und die Reaktion wird zweckmäßig in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen denen der Borhydride ähnlich sind.

Das Produkt der Reduktion gemäß Verfahrensstufe A ist im allgemeinen ein Gemisch von Epimeren, die sich in den folgenden Reaktionsstufen ähnlich verhalten, so daß es keinen Vorteil bietet, diese zu trennen. Dementsprechend verwendet man als Ausgangsstoffe für die Stufe B im allgemeinen das aus (II) und (III) bestehende Epimerengemisch.

Stufe B

Überführung der epimeren 9(11)-Dehydro-

12-hydroxyverbindungen (II) und (III) in das

12a- oder 12/J-Hylogenepimere (IV)

Diese Überführung wird zweckmäßig mit Hilfe des entsprechenden Halogenwasserstoffes bewerk stelligt, z. B. indem man zu einer Lösung des Pro duktes der Stufe A in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Lösung des Halogenwasserstoffes in einem inerten organischen Lösungsmittel zufügt. Ob man vom 12/S-OI (II) oder von 12α-Ο1 (III) oder von deren Mischungen ausgeht, das erste Reaktionsprodukt mit dem Halogenwasserstoff ist stets die 12(i-Halogenverbindung. In Gegenwart von Halogenwasserstoff neigt aber diese Verbindung zur Epimerisierung zu dem stabileren J2/i-Epimeren, und die

Geschwindigkeit der Umwandlung hängt von der Natur des Lösungsmittels ab. Polare Lösungsmittel, z. B. niedere Alkanole, scheinen die Epimerisierung zu begünstigen, und es fällt schwer, in Gegenwart solcher Lösungsmittel die Reaktion bei Erreichung der Bildung des 12a-Halogenepimeren abzubrechen. Die Epimerisierung erfolgt sehr rasch und praktisch vollständig in Methanol, nicht ganz so vollständig in Äthanol, obwohl die Reaktion auch hier sehr rasch verläuft. Wünscht man das 12«-Epimere herzustellen, verwendet man besser ein nichtpolares organisches Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff.

Man erhält entweder die 12a- oder die 12/f-Halo-• gen verbindung, die beide an sich oder in Mischung miteinander bei der dritten Stufe eingesetzt werden können.

Die Umsetzung kann bei einer zwischen 0. und 50 C liegenden Temperatur durchgeführt werden, aber man arbeitet am zweckmäßigsten bei Zimmertemperatur und verwendet einen großen Überschuß an Halogenwasserstoff.

Die Überführung kann in Gegenwart einer freien oder veresterten 3-Hydroxygruppe durchgeführt werden, aber vorhandene 3-Acyloxygruppen werden dabei hydrolysiert. Die Verbindungen (IV) und (V) mit freier Hydroxylgruppe können vor Durchführung der Verfahrensstufe C acyliert werden; doch bietet dies keinen weiteren Vorteil, als daß diese Stufe bei größeren Konzentrationen in gewissen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann.

Stufe C

Reduktion der epimeren 9(ll)-Dehydro-12-halogen-Verbindungen (JV) zu 9(11)-Dehydrotigogenin (V)

Beide 12-Halogenepimeren können als 3-Ol oder 3-Acylat zu 9(11)-Dehydrotigogenin oder dessen 3/KAcylaten reduziert werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in Lösung oder Suspension in einem eine Base enthaltenden inerten organischen Lösungsmittel durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Base verwendet man z. B. ein niederes Trialkylamin oder ein Alkalimetallsalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure, ζ. B. Natriumacetat, und als Hydrierungskatalysator kann man z. B. Palladium oder Raney-Nickel verwenden. Als organische Lösungsmittel kommen dabei z. B. Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol und Dimethylformamid in Frage.

An Stelle der katalytischen Hydrierung kann man ein Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem primären Amin mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem Polymethylendiamin verwenden. Verfährt man nach den vorzugsweisen Durchführungsarten des erfindungsgemäßen Verfahrens und vermeidet die Reinigung der Zwischenprodukte, so erhält man sehr hohe Ausbeuten an 9(11)-Dehydrotigogenin guter Qualität, das nicht durch 11-Dehydrotigogenin verunreinigt ist.

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Werte der optischen Drehung wurden in etwa l%igen Lösungen in Chloroform ermittelt.

B e i s p ie 1 1

Stufe A
Reduktion von 9( 11 J-Dehydrohecogeninacetat

(a) mit Natriumborhydrid
in rückfließendem wäßrigem Äthanol

40 g 9(11)-Dehydrohecogeninacetat werden in 500 ml Äthanol auf etwa 40 C erwärmt und mit einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser behandelt. Man kocht die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß, gibt 200 ml Wasser zu und konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml. Dann gibt man 1 1 Wasser zu und läßt die Mischung 2 Stunden bei 5 C stehen. Das Produkt wird abfiltriert, über Nacht bei 60 C im Vakuum getrocknet und liefert ein Gemisch von 36,3 g (99°/()ige Ausbeute) 9(11)-Dehydrorockogenin und 9(11)-Dehydroepirockogenin, F. 204 bis 208 C, [a]_D -■· 68,3 .

6 g rohes Diol werden auf 240 g Magnesiumtrisilikat, die in Benzol angemacht sind, chromatographiert. Nach Eluierung mit 5%igem Äthylacetat in Benzol und darauffolgender Kristallisation aus Aceton erhält man 3,9 g 9(11)-Dehydrorockogenin vom Schmelzpunkt 208 bis 212 C, [«]. " 75 . Eine Analysenprobe hatte C 75.6%. H 9,7¹¹O; für C₂TH₁₂Oi berechnet: C 75.3%, H 9,8%.

Die Eluition mit Äthylacetat und nachfolgende Kristallisation aus Methanol ergab 0.35 g 9( 11 )-Dehydroepirockogcnin, F. 216 bis 218 C. Eine Analysenprobe hatte C 75,1%, H 9.65%. Berechnet Tür C₂₇H₁₂O₁: C 75,3%, H 9,8%.

(b) Mit Natriumborhydrid in Methanol Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur

0.5 g 9(11)-Dehydrohecogeninacetat und 0,1g Natriumborhydrid werden in einer Mischung \on 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml trockenem Methanol 1'/i Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gegossen. der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält ein Gemisch der 3-Acetate von 9( 11 )-Dehydrorockogenin und 9(11)-Dehydroepirockoeenin (0.49 c). F. 206 bis 212 C, [«].' 67 .

5,88 g einer gemäß dem vorstehenden Absatz erhaltenen Mischung werden auf 240 g Magnesiumtrisilikat. die in Benzol angemacht sind. Chromatographien. Die Elution mit 2- bis 5%igem Äthylacetat in Benzol und nachfolgende Kristallisation aus Methanol ergibt 3,65 g 9( 11 )-Dehydrorockogenin-3-monoacetat. F. 242 bis 245 C. *[«]. 71 .

Für Cm₁HuO.-,:

Berechnet ... C 73.7" _t). H 9.4" „:
gefunden ... C 73.9» „. H 9.4" „.

Wenn man mit 50%igem Äthylacetat in Benzol eluiert und anschließend aus Methanol umkristallisiert. erhält man 0.19 g 9(11 )-Dehydroepirockogenin-3-monoacetat. F. 223 bis 228 C. [.«]. 20 .

Analyse: Cu
Berechnet
gefunden

hydrofuran wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in Wasser gegossen. Man sammelt den Feststoff und trocknet ihn. Es fällt eine Mischung von 0,43 g. 9(11)-Dehydrorockogenin und seines 12«-Epimeren an, [«]_o 62".

Beispiel 2 Stufe B

C 73.7%. H 9.4%:
C 73,5";„. H 9.1%. Herstellung von 12«- und ^

9( 11 )-en-3^-ol und ihrer Acetate

(a) Eine Lösung von 5,2 g 9(11)-Dehydrorockogenin in 80 ml Chloroform wird bei 10 C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Verdampfen im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit Äther erhält man 5.7 g 12</-Chlor-5«.25»-spirost-9(U)-en-3/i-ol. F. = 133 bis 134 C, Hr ■ 20.2 .

Analyse: C₇H_nClO:!:
Berechnet ... C 72.2%. H 9.2%. CI 7.9%:

An einer Analysenprobe
gefunden ..'. C 72.6%, H 9.3%. Cl 7.8%.

(b) 53 ml einer 9,8 n-Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol werden langsam unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 5 g 9(11)-Dehydrorockogenin in 48 ml trockenem Methanol zugesetzt. Nach etwa 17stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Suspension zu Wasser hinzugegeben, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 5.12 g 12,i-Chlor-5ti.25n-spirost-9( 11 )-en-3,»'-ol in 98.5" oieer Ausbeute. F. 206 bis 208 C. [u] 93 .

Analyse: C₇
Berechnet ... C 72.2" „. H 9.2» „. CI 7.9" „.

An einer Analysenprobe
eefunden ..'. C 71.8" „. H 9.2",,. CI 8.1%.

(c) Mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran

Eine Lösung von, 0.5 g 9(1.1)-Dehydroheeogeninacctat und 0,25 e Lithiumborhvdrid in 10 ml Tetra(c) 165 ml einer 11 η-Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol werden in 5 Minuten unter Rühren zu einer gekühlten Suspension \on 18 g einer Mischung von 9(11)-Dehydrorockogenin und 9( 11 J-Dehydroepirockogenin in 195 ml trockenem Methanol zugegeben. Nach lSstündigem Stehen bei so Zimmertemperatur wird die Suspension in 4 1 Wasser gegossen, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Die Kristallisation aus Aceton liefert 11.6 α 12,;-Chlor-5«.25»-spirost-9(ll)-en-3,(-ol. F. = 204 bis 207 C (Zersetzung). [<i]. 95 .

(d) Ig 9(1 l)-IDeliydrorockogenin-3-monoacetat in 20 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wird gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nachdem die Mischung I¹ »Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde, wird sie im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält 3,i-Acetoxy-l2.i-ehIoi·- 5.1.25» - spirost - 9( 11) - en. F. = 182 bis 185 C. [«]. 45.5 .

(e) 4.5 ml einer 11.4 n-Ltfsimg von Chlorwasserfr? stoff in trockenem Methanol werden · zu einer gekühlten Suspension \on 0.5 g 9( H )-Dchydforoekogenin-3-monoacetat in 5.5 ml trockeiiem" Methanol /ugeset/t.. Man läßt das Reaktionsgemisch über

Nacht bei Zimmertemperatur stehen, gießt es dann in Wasser und sammelt den Feststoff. Die anschließende Kristallisation aus Aceton ergibt 0,35 g 12//-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/i-ol, F. = 201 bis 204°C; [a]_D = -96°.

(f) 1,3 g 9(11)-Dehydrorockogenin werden in einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 1,56 g 12a-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/i-ol; [«]„ =-■ f36,0°.

(g) 4,3 ml einer ll,7n-Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol werden unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g 9(11)-Dehydroepi-_I5 rockogenin in 5,7 ml trockenem Methanol zugesetzt. Nach etwa 17stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Suspension in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, der Farbstoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 0,51 g 12^-Chlor-5«,25D-spirost-9(ll)-en-3/f-oi; [«]_D - 91,5'.

(h) 28 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Äthanol werden zu einer Lösung von 0,5 g 9(11 J-Dehydroepirockogenin f in 22 ml trockenem Äthanol zugefügt und das Gemisch 4 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann in wäßrige Natriumhydrocarbonatlösung gegossen, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 0,43 g 12«-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/J-ol, [a]o 4 27 .

(i) 6 ml einer 8,4 η-Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol werden unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g 9( 11 )-Dehydrorockogenindiacetat in 4 ml trockenem Methanol zugegeben. Nach 17stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Suspension in Wasser gegossen, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 0.415 g 12/J-ChIor-5u,25D-spirost-9(ll)-en93/i-ol, F. = 206 bis 208 C. Mo 90,3 .

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 9(H)-Dehydrorockogenindiacetat wurde folgendermaßen erhalten :

36 g 9( 11 )-Dehydrorockogenin wurden mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei 100 C während V -2 Stunden acetyliert; die nachfolgende Kristallisation aus Äther—Hexan ergab 30,5 g 9(1I)-Dehvdrorockogenindiacetat, F. 183 bis 185 C, l«]; 108,9 .

Analyse: C_n HmO₀-Berechnet ... C 72.3%. H 9,0%:
gefunden ... C 72.1%, H 9,0⁽'.„.

(j) 0,5 g 9(11)-Dehydroepirockogenindiacetat werden, wie im Beispiel 2 (i) beschrieben, behandelt, und man erhält 0,42 g ^/i-Chlor-Sa^SD-spirost-9(ll)-en-3/i-ol, F. 207 bis 209 C, [u]_c 97,0 .

Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt:

9( 11 )-Dehydroepirockogenin wurde, wie bei der Herstellung des 9(11)-Dehydrorockogeninacetats beschrieben, acetyliert und darauffolgend aus Methanol umkristallisiert; man erhält das entsprechende Diacetat vom F. 169 bis 170 C, [«]„ 67 .

65 Für G« H KiO₆:

Beispiel 3

Berechnet
gefunden

C 72.3«,,. H 9.0»«;
C 72.5« „, H 9.1"«.

Stufe B
12/J-Brom-5a,25D-spirost-9(l 1 )-en-3/?-ol

Eine Suspension von 5 g 9(11)-Dehydrorockogenin in 100 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in trockenem Methanol wird etwa 21 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann in Wasser gegossen, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 5,47 g rohe 12/J-Bromverbindung, [«Jo = —74,8°. Die Kristallisation aus Aceton liefert 12ß - Brom - 5«,25d - spirost - 9(11) - en - 3ß - öl, F. = 188 bis 192°C; [a]„ = -97,2°.

Analyse: C₂₇H₄₁BrO₃.

Berechnet ... C 65,7%, H 8,4%, Br 16,2%;
gefunden ... C 65,9%, H 8,3%, Br 16,25%.

Beispiel 4
Stufe C

Dehalogenierung von 12a- und 12/i-Chlor-5tt,25D-spirost-9(ll)-en-3/?-ol und ihrer Acetate

(a) Eine Mischung von 10 g 12/3-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3jEi-ol, 1,0 g 5%igem Palladium auf Kohle, 4,8 ml Triethylamin und 110 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach 1 Stunde ist die Hydrierung beendet. Das Reaktionsgemisch wird darauf filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann gibt man Wasser zu und sammelt den Feststoff. Man erhält 9,27 g rohes 9( 11) - Dehydrotigogenin in 100%iger Ausbeute, F. 177 bis 184°C; [a]_o = - 59,2°. Die Umkristallisation von 9,0 g dieses Stoffes aus Methanol liefert 7,93 g 9(11)-Dehydrotigogenin in 88,3%iger Ausbeute, F. 187 bis 190°C; [a]₀ - 59,5". Eine zweite Fraktion von 0,357 g hat einen Schmelzpunkt von 180 bis 185 C, [n]_a = - 59,5 , Gesamtausbeute 92%.

(b) Ig 12/i-Chlor-5a,25D-spirost9(ll)-en-3/i-ol wird, wie im Beispiel 4 (a) beschrieben, behandelt mit dem Unterschied, daß 40 ml Benzol als Lösungsmittel verwendet werden. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanoi 9(11)-Dehydrotigogenin in 81%iger Ausbeute, F. 185 bis 188 C; [<t]_D 59,5 . Eine zweite Fraktion besitzt einen Schmelzpunkt von 181 bis 184 C. Gesamtausbeute 88%.

(c) 4,6 g 12/f-Chlor-5tt,25D-spirost-9(ll)-en-3/i-ol werden, wie im Beispiel 4 (a) beschrieben, behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel 690 ml Äthylacetat verwendet werden. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 9( 11 )-Dehydrotigogenin in 87.5%iger Ausbeute, F. ^ 188 bis 190 C; [«]_D ■ 59 . Eine zweite Fraktion hat einen Schmelzpunkt von 179 bis 182 C; [«] _D --■ 58,5 . Gesamtausbeute 94,5%.

(d) Ig 12/i-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/i-ol wird, wie im Beispiel 4 (a) beschrieben, behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel 50 ml Dimethylformamid verwendet werden. Man eshält nach Umkristallisation aus Methanol 9(11)-Dehydrotigogenin in 87%iger Ausbeute, F. 187 bis 189 C; [a]„ 59 . Eine zweite Fraktion hat einen Schmelzpunkt von 180 bis 184 C. Gesamtausbeute 94%.

809 701/1322

(e) 0,5 g 12/?-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/?-ol werden, wie im.Beispiel 4 (a) beschrieben, behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel 150 ml Äthanol verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 9(11)-Dehydrotigogenm in 70°/. iger Ausbeute, F. = 184 bis 185°C; [a]_a = -57,5°.

(f) 0,5 g 12j3-Chlor-5a^5D-spirost-9(ll)-en-3^-oI werden, wie im Beispiel 4 (e) beschrieben, behandelt, jedoch mit etwa 2 g Raney-Nickel als Katalysator. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 9(11)-Dehydrotigogenin in 57%iger Ausbeute, F. = 177 bis 178°C; [a]_o = -58,0°.

(g) Ein Gemisch aus 0,5 g n^-Chlor-So^Sü-spirost-9(ll)-en-3j?-ol, 0,05 g 5%igem Palladium auf Kohle, 0,125 g geschmolzenem Natriumacetat und 40 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zu einem kleinen Volumen eingedampft, Wasser zugesetzt, der Feststoff gesammelt und getrocknet. Man erhält 0,465 g 9(11)-Dehydrotigogenin, [a]_a = -59,5°.

(h) Ein Gemisch von 5,65 g 12a-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3jS-ol, 0,52 g 5%igem Palladium auf Kohle, 1,66 ml Triäthylamin und 108 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen ein, setzt Wasser zu, sammelt den Feststoff und trocknet ihn. Man erhält 4,85 g rohes 9(11)-Dehydrotigogenin in 93%iger Ausbeute, F. = 152 bis 155°C; [a]_o = -45,7°. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergibt 3,34 g 9{11)-Dehydrotigogenin in 72%iger Ausbeute, F. = 176 bis 178°C; [a]_o = -59,9°.

(i) Ein Gemisch von 0,5 g S/i-Acetoxy-O^-chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en, 0,05 g 5%igem Palladium auf Kohle, 0,24 ml Triäthylamin und 25 ml Äthylacetat wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach einer Stunde ist die Hydrierung beendet. Das Reaktionsgemisch wird darauf filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (0,462 g) kristallisiert man aus Äthylacetat um und erhält 0,409 g 9(11)-Dehydrotigogeninacetat in 45· 88%iger Ausbeute, F. = 201 bis 204⁰C, [a]_D = -59°.

Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt:

12jS-Chlor-5a^5D-spirost-9(Il)-en-30-ol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert und darauf aus Aceton umkristallisiert; man erhielt das entsprechende 3-Acetat, F. = 174 bis 176°C, [a]_D = -83^Ö.

Analyse: C29H43CIO4.

Berechnet... C70,9%, H8,8%, Cl7,2%; gefunden ... C71,15%, H9,0%, Cl6,9%.

(j) Ein Gemisch aus 0,5 g S^-Acetoxy-^a-chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en, 0,05g 5%igem Palladium, auf Kohle, 0,24 ml Triäthylamin und 75 ml Äthylacetat wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Die Hydrierung ist nach Stunden beendet. Nach üblicher Abtrennung und Kristallisation aus Äthylacetat erhält man 0,389 g 9(11)-Dehydrotigogeninacetat in 84%iger Ausbeute, F. = 200 bis 203⁰C, [a]₀ = -61°.

Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt:

12a-Chlor-5o,25D-spirost-9(li)-ea-3ß-o\ wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert und darauf aus Aceton umkristallisiert; man erhielt das entsprechende 3-Acetat, F. = 202 bis 205⁰C, [0J₀ = +53°.

Analyse: C₂₉H₁₃ClO₄.

Berechnet ... C 70,9%, H 8,8%, CI 7,2%; gefunden ... C 71,1%, H 8,7%, Cl 7,2%.

(k) Zu einer Lösung von 0,56 g Natrium in 100 ml flüssigem Ammoniak gibt man in 5 Minuten eine Lösung von 0,9 g 12a-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/J-ol in 50 ml trockenem Äther. Nach halbstündigem Rühren wird das überschüssige Natrium mittels Ammoniumchlorid zerstört und der Ammoniak verdampft. Nach Zugabe von Wasser extrahiert man den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,76 g rohes 9(11)-Dehydrotigogenin, F. = 168 bis 170⁰C.

(1) 3,0 g 12jS-Chlor-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/i-ol werden, wie im Beispiel 4 (k) beschrieben, behandelt und liefern 2,865 g rohes 9(11)-Dehydrotigogenin, F. = 163 bis 167°C.

Beispiel 5 Stufe C

Dehalogenierung von 12ß-Brom-5a,25D-spirost-9(ll)-en-3/S-oI

Ein Gemisch von 1 g O/
9ill)-en-3|8-ol, 0,1 g 5%igem Palladium auf Kohle, 0,32 ml Triäthylamin und 100 ml Äthylacetat wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach 1 Stunde ist die Hydrierung beendet. Die übliche Abtrennung und Umkristallisation aus MethanoHiefern 9(11)-Dehydrotigogenin in 77%iger Ausbeute, F. = 178 bis 179°C, [a]_D = -58,2°. "

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 9(11)-Dehydro-12-desoxysteroiden der Spirostanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein entsprechendes 9(ll)-Dehydro-12-ketosteroid reduziert,

b) die erhaltenen 9(ll)-Dehydro-12-hydroxyverbindungen, gegebenenfalls nach Trennung in die Epimeren, zweckmäßig mit HCI oder HBr halogeniert und

c) die epimeren 12-Chlor- oder -Bromverbindungen oder das Gemisch der Epimeren reduzierend enthalogeniert, wobei jeweils die im Molekül befindliche 3/J-Hydroxygruppe in freier oder veresterter Form vorliegen kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Stufe a) mit einem Borhydrid oder Aluminiumhydrid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Stufe a) in einem niederen Alkanol in Gegenwart eines cyclischen Äthers durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung nach Stufe b) bei einer Temperatur von 0 bis 50° C erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduzierende Enthalogenierung durch katalytische Hydrierung in Lösung oder Suspension in einem eine Base enthaltenden inerten organischen Lösungsmittel mit Palladium oder Raney-Nickel als Katalysator durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein niederes

Trialkylamin und als inertes organisches Lösungsmittel Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduzierende Enthalogenierung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem primären Amin mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder in Polymethylendiamin durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssteroid 9(11)-Dehydrohecogenin oder dessen 3-Acyloxyderivate verwendet.