Verfahren zur Herstellung von Azulenen
Die bisher bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung des Azulen genamlten Woh- lenwasserstoffes der folgenden Formel
EMI1.1
und seiner Substitutionsprodukte führen ber Zwisehenstufen, die zwar schon das charakteristische bicyelische Ringsystem des Azulens, nämlieh einen Fünfring, kondensiert mit einem Siebenring', aber noch nicht die volle Zahl von 5 Doppelbindungen enthalten. Zur Umwandlung dieser partiell hydrierten Zwi schenprodukte in die Azulene selbst wird am m Schluss der bisher bekanntgewordenen Syn thesen dehydriert, z.
B. durch Erhitzen mit Palladium auf hohe Temperatur oder auch in anderer Weise. Dabei sind die Ausbeuten re gelmässig unbefriedigend, häufig sogar ausgesprochen sehleeht. Die Endausbeuten an Arulenen, bereehnet auf die f r die Synthese der ersten Vorstufen benotigten Ausgangs- stoffe, betragen allenfalls einige wenige Prozente, häufig nur Bruchteile eines Prozents.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Azulenen ohne. Deliydrierung. Die Ausbeuten sind dabei viel besser als bei den bisher bekanntgewor- denen Alethoden ; z. B. wurde bei der Synthese des Azulens (C10H8) gemϯ der vorliegenden Erfindung in der Endphase eine Ausbeute von 60 io und mehr erzielt.
Es wurde nämlich gefunden, dass die Verbindungen der nachfolgenden Formel
EMI1.2
worin Y f r einen reaktionsfähigen, mit Was serstoff unter Bildung der Verbindung H-Y abspaltbaren Substituenten steht, und die Substitutionsprodukte solcher Verbindungen befähigt sind, unter Austritt der Verbindung H-Y den Azulenring zu bilden, und dass die Bildung des Azulenringes durch Erwärmen der vorerwähnten Ausgangsprodukte auf erh¯hte Temperaturen und/oder durch Verwen- dung von katalytischen Mitteln so stark be schleunigt werden kann, dass dadurch die Herstellung der Azulene im technischen Mass- stab ermöglicht wird.
Der Substituent Y steht zweckmϯig f r Halogen, die Oxy-oder eine Alkoxy-Gruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Amino-Gruppe. Die sonst, das heisst ausser in der einen Orthostellung zur Seitenkette vorhandenen Wasserstoffatome k¯nnen durch beliebige Reste ersetzt sein ; jedoch müssen na türlich die Substituenten so ausgewählt wer- den, dass sie die Ringschlussreaktion nicht stö- ren. Bevorzugt können in diesem Falle einwertige, indifferente Substituenten wie Al- kyle, Aralkyle oder Aryle verwendet werden, zumal mit diesen Substituenten in an sich bekannter Weise Endprodukte mit pharmazeutisch wertvollen Eigensehaften erhalten werden.
Auch Cyclopentadiene mit ankondensier- ten Ringen, z. B. Benzocyclopentadiene (Indene) und andere Ringsysteme, kommen in Betracht.
Die Ausgangsstoffe der Formel I können in vielen Fällen teilweise oder vielleicht auch in der folgenden tautomeren Form vorliegen.
Wenn in der Formel I beispielsweise Y für die Oxy-Gruppe steht, kann diese Verbindung auch in der folgenden tautomeren Form II vorliegen :
EMI2.1
Die gleiche Tautomerie-Möglichkeit besteht, wenn Y in der Formel I für eine unsubsti tuierte oder einfach substituierte Amino Gruppe steht. Die tautomeren Formen erhalten in diesen Fällen die Gruppierung -CH=NH bw.-CH=NR.
Diese tautomeren Formen reagieren wie die Verbindungen der Formel I.
Die Produkte der Formel II bilden sehr leicht Acetale. Diese Acetale können gleich- falls als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung eingesetzt werden.
Wahrscheinlich verläuft die Reaktion bei der Verlvendung der Acetale als Ausgangsprodukte derart, dass zunächst l Mol Alkohol abgespalten und der entsprechende Vinyläther gebildet wird. Dieser entsprieht der Formel 1.
Das Verfahren verlauft in diesem Falle nach folgender Reaktionsgleichung :
EMI2.2
Der Ringsehluss tritt in vielen Fällen, besonders bei Verwendung katalytisch wirkender Alittel, schon beim längeren Stehen der Verbindimgen ein. Er wird durch Erwärmen der Ausgangsstoffe auf höhere Temperaturen stark beschleunigt. Der Ringschluss ist schon beim Erhitzen der Fulvene im Reagensglas an der auftretenden blauen Farbe nachweisbar.
Besser gelingt er durch Erhitzen im Vakuum oder durch Destillieren mit überhitztem Darnpf. Der Ringsehluss kann auch durch Ka- talysatoren, z. B. kleine Menge Alkali, Säuren, Metalle in Form von Pulvern oder Salzen, basisehe Losungsmittel, beschleunigt werden.
Man kann naturgemäss auch höhere Temperatur und katalytisch wirkende Mittel in Kombination verwenden. Die Ausbeute an Azulenen wird häufig besser, wenn man bei Gegenwart von Losungs-oder Verdünnungsmitteln arbeitet. Der Ringschluss scheint dadurch erleichtert zu werden ; z. B. kann man die Ausgangsstoffe, statt sie als solche zu er hitzen, auch in einem hochsiedenden Losungs- mittel kochen und die gebildeten Azulene entweder mit den Dämpfen der Losungsmittel selbst oder vermittels durchgeleiteter Dämpfe anderer Lösungsmittel oder auch durch einen Tasstrom abfuhren. In diesen Fällen muss man n das Azulen aus dem Destillat von eventuellen Begleitstoffen trennen, z.
B. durch Ausschüt- teln mit Säuren, über die Trinitrobenzolate und dergleichen.
Da die gebildeten Azulene empfindliche Körper darstellen, ist es zweckmässig, sie den zur Verwirklichung der Ringsehlussreaktion dienliehen Reaktionsbedingungen nur mögliehst kurze Zeit auszusetzen. Die kurze Verweilzeit der Azulene im Reaktionsraum kann dadurch erreicht werden, dass man den Ringschluss und das Entfernen der gebildeten Azulene aus dem Reaktionsraum kontinuierlich gestaltet. Als besonders zweckmässig hat sich die Kombination der kurzen Verweilzeit der Azulene im Reaktionsraum mit dem Arbeiten in Gegenwart von Losungs-oder Verd n nungsmitteln erwiesen.
Die Ausgangsstoffe der Formel I können dadurch erhalten werden, dass ein gegebenenfalls substituiertes Cyclopentadien mit einer Verbindung der nachfolgenden Formel
O=CH-CH=CH-CH=CH-Y III worin Y die oben genannte Bedeutung hat, zu dem entspreehenden Fulven kondensiert wird. Die Fulvenbildung kann in üblicher Weise durch alkoholisches Alkali oder Alkalialkoholate bewirkt werden. Es kann jedoch in einzelnen Fällen auch angezeigt sein, Me tallverbindungen (z. B. Na-, Cl-Mg-oder Ca Substitutionsprodukte) der Cyclopentadiene mit den Stoffen der Formel III zu kondensieren.
Besonders bequem zugängliche und vorziiglich geeignete Ausgangsprodukte sind die Verbindungen der nachfolgenden Formel
EMI3.1
worin Rl fiir Wasserstoff oder Alkyl und R2 für einen gegebenenfalls substituierten Phe nylrest steht.
Diese Verbindungen lassen sich in ver schiedener Weise aus Pyridin herstellen, z. B. nach Th. Zincke und W. Würker [Liebigs Annalen, Bd. 338, 127 (1905)] aus dem Anlagerungsprodukt von Dinitrochlorbenzol an Pyridin durch Behandlung mit zum Beispiel Methylanilin und anschliessende partielle Hydrolyse. Das so erhaltene 5- (N-Methyl-anilido)- pentadienal vereinigt sich bei Gegenwart von Alkali mit Cyclopentadien sehr leicht und fast quantitativ zu einem tief rot gefärbten Ful ven, und dieses gibt beim Destillieren, am besten im Vakuum, oder auch beim Überleiten von überhitztem Wasserdampf neben Methylanilin sehr glatt Azulen.
Isopropylcyclopentadien liefert in ähn- licher Weise ein tief blau gefärbtes, öliges Produkt, das leicht in bekannter Weise über die Molekülverbindungen mit Trinitrobenzol gereinigt werden kann. Die Lichtabsorption des Isopropylazulens, die u. a. starke Maxima bei 608, 665 und 738 ma ?aufweist, spricht daf r, dass weitgehend oder ausschliesslich 1-Isopro- pylazulen vorliegt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV oder von Substitutionsprodukten davon kann man auch Glutacondialdehyd und daraus durch Substitution ableitbare Verbindungen verwenden, So gelingen die Azulen Svnthesen auch mit Reaktionsprodukten aus l Mol eines Anilins und 2 Mol Glutacondialdehyd, z. B. dem von Th. Zincke und Schreyer, Liebigs Annalen, Bd. 353, S. 384 (1907), be schriebenen p-Chloranilinderivat der Formel O = CH-CH = CH-CH = CH-NH-C6H4Cl.
Ausserdem lässt sich die Th. Zinekesche Reaktion der Aufspaltung mit Dinitrochlorbenzol ohne besondere Schwierigkeiten auch auf ss-Picolin übertragen, wobei Abkömmlinge des Methylglutacondialdehyds entstehen, die dann nach der Kondensation mit Cyclopentadien oder dessen Homologen zu Azulenen f hren, die auch im 7-Ring Methyl enthalten. Dabei ist es selbstverständlich, da13 zur Darstellung der verwandten Abkömmlinge des Glutacondialdehyds statt der Th. Zinckeschen Dinitro chlorbenzol-Reaktion des Pyridins aueh andere Ïhnliche Spaltungsreaktionen des Pyridins verwandt werden können, z. B. die Aufspaltung mit Bromeyan nach W. Konig, J. pr.
Chem. (2) 69, 105 (1904), oder mit Chlorsulfonsäureester naeh P. Baumgarten, Ber. 1924, II, 1622.
Statt der Cyclopentadienderivate lassen sich, wie bereits erwähnt, z. B. auch Benzocyclopentadienderivate, das heisst Indene, einsetzen. Das Benzofulven aus Inden und 5- (N Methyl-anilido)-pentadienal liefert beim Erhitzen im Hochvakuum recht glatt das 1, 2- Benzazulen mit den von Plattner, F rst, Chopin und Winteler [Helvetica Chimica Acta, Bd. 31, 501(1948)] beschriebenen Eigensehaften.
Beispiel 1
18, 7 g (1/10 Mol) 1- (N-Methyl-anilido)- pentadien-1, 3-al-5 ; dargestellt nach Th. Zincke, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 333, S. 296 (1904), und Th. Zincke und W.W rker, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 338, S. 121 bis 127 (1905), werden in 50 cm3 abs. ¯thanol in der Wärme gelöst und zusammen mit 6, 6 g (1/10 Mol) Cyclopentadien in eine Anflösung von 2, 3 g Natrium in 30 cm3 abs. Äthanol gegossen. Die sich stark erwärmende Mischung wird mit Eis gekühlt. Die Reaktionslosung fÏrbt sich dunkelrot.
Der beim Erkalten sich abseheidende Kristallbrei wird abgesaugt, gut mit stark verdünnter Essigsäure gewaschen und nach dem Troeknen aus Cyclohexan oder Äthylalkohol umkristallisiert. Es werden 23 g (98 /e, d. Th.) 5- (N-Wfethyl-anilido)-pentadie- nzliden-cyclopentadien in tief rot gefärbten Kristallen vom Schmelzpunkt 111-112"er- halten. 1 g dieses Fulvens wird im Hochvakuum auf 150-200 erhitzt. Dabei destillieren Methylanilin und Azulen in eine auf -80 geliihlte Falle.
Naeh etwa 5 Stunden wird der Falleninhalt in Äther aufgenommen und die blaugrüne ätherische Losung mit n/j o Salzsäure mehrere Male ausgewaschen. Die neutral gewasehene, nunmehr rein blane Ïtherische Azulenlösung wird getrocknet und der ailler an einer kleinen Kolonne abdestilliert.
Als Rüekstand verbleiben 340 mg (= 63 /o d. Th.) kristallisiertes Azulen mit einem Sehmelzpunkt. 96-98 . Schmelzpunkt des Trinitrobenzolates : 165-166 .
Das Fulven kann auch durch ¯berleiten von auf etwa300 überhitztenWasserdampf in Azulen und Methylanilin zerlegt werden.
Das Azulen sehwimmt dann im Destillat in blauen Flocken und wird darans mit Äther isoliert und vom Methylanilin mit Salzsäure wie oben besehrieben befreit. Die Ausbeute an reinem Azulen entspricht der durch Zerset zung im Hochvakuum erhaltenen Ausbeute.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10, 8 g (1/10 Mol) Isopropyleyelopentadien (dargestellt ans Dimethyl- fulven mit Lithiumaluminiumhydrid, 18, 7 g (vit Mol) 1- (N-Methyl-anilido)-pentadien- 1. 3-ol-5 in 50 cm3 abs. ¯thylalkohol werden in eine Auflosung von 2,3 g Natrium (1/10 Mol) in 30 cm3 abs. Äthanol gegossen und die sich tief dunkelrot färbende Losung ganz kurz erwärmt. Naeh etwa 1 Stunde wird die Lösung in stark verdünnte Essigsäure gegeben und das sich an der Oberfläehe abseheidende Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lo sung wird neutral gewaschen, getroeknet und dann der Äther abdestilliert.
Als Rückstand verbleibt ein dunkelrotes zähes Öl, das beim Anreiben mit Cyelohexan kristallin erstarrt.
Das aus Cyelohexan umkristallisierte 5- (N Methyl-anilido)-pentadienyliden-isopropyl- cyclopentadien schmilzt bei 98 .
1 g des dunkelroten Öls wird im H. V. auf 180-190 erhitzt. Dabei destillieren Isopro pylazulen und Methylanilin in eine tiefge
Beispiel 4
Eine Lösung von 11, 6 g (Vio Mol) frisch destilliertem Inden und 18, 7 g (1/10 Mol) 5 (N-Methyl-anilido)-pentadienal in 30cm3 ab solutem Äthylalkohol wird zu einer Auflösung von 2, 3 g Natrium in 30 cm3 absolutem ¯thanol gegeben. Die Mischung färbt sich augen blicklich tief rot.
Nach kurzem Erwärmen lässt man sie 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dann wird die Reaktionsmischung in stark verdünnte Essigsäure gegossen und die dunkelrote, ölige Schicht von 1- (N-Methylanilido)-pentadienalyden-inden in Äther-auf- genommen. Nach dem Trocknen der ätheri- schen Lösung und Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein zähflüssiges, tief rot gefärb- tes 61. Ein Teil dieses Íls wird im H. V. auf 250-300 erhitzt.
Dabei destillieren in eine vorgelegte tiefgekühlte Falle N-Methyl-anilin und 1, 2-Benzazulen. Nach beendeter Destil- lation wird der Falleninhalt in Äther aufge- nommen, die grünblaue ätherische Losung mehrere Male mit n/10 Salzsäure ausgeschüttelt und nach dem. Neutralwaschen getrocknet.
Beim Abdestillieren des Äthers erhält man dunkelblau bis violett gefärbte Kristalle mit dem Schmelzpunkt 175 . Das Trinitrobenzolat zeigt einen Sehmelzpunkt von 154-155 .
Beispiel 5
93 g (1 Mol) ¯-Pikolin (98%ig) werden zusammen mit 107 g (1 Mol) N-Methyl-anilin unter Eiskiihlung zu einer Auflösung von 116 g Bromeyan in 300 cm3 Äther (hergestellt nach F. Baum, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41, 523 [1908]) gegeben.
Nach heftiger Reaktion fÏllt ein orangeroter Kristallbrei aus, der sogleich abgesaugt und aus Äthanol umkristalisiert wird. Es werden 191 g (=85 /od. Th.) 1- (N-Methyl-anilido)- methylpentadien-1, 3-al-5-cyanamid in Form orangeroter Nadeln vom Schmelzpunkt 146 bis 147 erhalten.
22, 5 g (lolo Mol) dieses Aufspaltungspro- duktes des ss-Pikolins werden in 100 cm3 Methanol gelost und mit 50 em3 200/piger wässeriger Natronlauge bei Zimmertemperatur etwa 15 Minuten geschüttelt. Dabei sehlägt k hlte Falle (AcetonkohlensÏure). Nach etwa 5-8 Stunden destilliert kein Isopropylazulen mein'über.DerFalleninhalt wird Falleninlialt ¯ther aufgenommen, melirmals mit n/10-HCl gewaschen und nach dem Neutralwaschen ber Calciumehlorid getrocknet. Dann wird der Äther abdestilliert.
Es hinterbleibt ein blaues zähflüssiges öl, dessen Trinitrobenzolat einen Schmelzpunkt von 1l2-113 zeigt. Ausbeute an Isopropylazulen : 350 mg = 56 io d. Th.
Beispiel 3 18, 7 g (1/10 Mol) 1-(N-Methyl-anilido)- pentadien-1, 3-al-5 werden in 50 em3 absolutem Äthanol in der Wärme gelost und zusammen mit 8 g (1/l0 Mol) Methylcyclopentadien in eine Auflösung von 2, 3 g Natrium in 30 em3 absolutem Nthanol gegossen. Die Lösung fÏrbt sich augenblicklieh dunkelrot. Sie wird sehwach erwärmt und dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Reaktionsmischung in stark verdünnte Essigsäure gegeben und das sich an der Ober fläche abseheidende Öl von 5-(N-Methyl-anilido)-pentadienyliden-methylcyclopentadien in ¯ther aufgenommen.
Die ätherische Losung wird getrocknet. Nach dem Absaugen des Äthers hinterbleibt ein zähflüssiger, öliger R ckstand. 1 g dieses Rüekstandes wird im l V. auf 200 erhitzt. Dabei destillieren N-Me- thyl-anilin und Methylazulen in eine vorgelegte, tiefgekühlte Falle. Nach beendeter Destillation wird der Falleninhalt in Äther aufgenommen, das N-Methyl-anilin mit n/10 SalzsÏure aus der ätherischen Lösung entfernt, diese neutral gewaschen und die nunmehr reinblane ätherische Methylazulen-Losung getrocknet.
Nach Abdestillieren des ¯thers an einer kleinen Kolonne bleiben 400 mg (= 67% der Theorie) Methylazulen als blaues öl zu rüek. Das gut kristallisierte Trinitrobenzolat schmilzt bei 157-159 . Die Liehtabsorption des Methylazulens weist u. a. starke Maxima bei 608, 670 und 740 mÁ auf und spricht daf r, wie auch der Schmelzpunkt des Trinitro benzolates, dass weitgehend oder ausschlie¯lich 1-Methylazulen vorliegt. die orangerote Farbe nach gelb um. Dann wird mit Wasser verdünní, mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und das ausgesehiedene gelbbraune 61 in Äther aufgenommen.
Naeh Trocknen der ätherischen Phase und Abziehen des Äthers hinterbleibt ein brauner Kristallbrei, der, aus Hexan umkristallisiert, das 1-(N-Methyl-anilido)-methylpentadien-1, 3 al- (5) in Form gelber Kristalle vom Schmelz- punkt 93-95 in einer Ausbeute von 148 g (=74%d.Th.) ergibt.
10 g (1/20 Mol) dieses Aldehyds werden mit 3,3 g (1/20 Mol) Cyclopentadien in eine Auflösung von 1, 5 g Natrium in 20 em3 abs.
Äthanol gegeben. Die Losung färbt sich sofort dunkelrot unter schwacher Erwärmung. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in stark verdünnte Essigsäure gegeben und das sich als rotes 61 abscheidende 1- (N-Methyl anilido)-methylpentadienyliden-eyelopentadien in ¯ther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Losung und dem Abdestillieren des Äthers wird der Rüekstand im H. V. auf 150-180 erwarmt. Dabei geht das gebil- dete Azulen als blaues 61 mit N-Methyl-anilin in die tiefgekühlte Vorlage über. Nach be endeter Destillation wird der Falleninhalt in Äther aufgenommen und das N-Methyl-anilin mit n/10 Salzsäure entfernt.
Die rein blau ge färbte ätherisehe Methyl-azulen-Losung wird getrocknet. Nach Entfernung des ¯thers bleibt ein tief blau gefärbtes 61 zurüek, das die in der Literatur für das 5-Methyl-azulen be schriebenen Eigenschaften und physikalisehen Konstanten aufweist.