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Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der
Barbitursäure Die nach Patent 481 733 erhältlichen C, C-disubstituierten Barbitursäuren,
welche einen ß-Bromallylrest neben einer Alkylgruppe enthalten, sind besonders wirksame
Schlafmittel. In weiterer Ausbildung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß durch
Darstellung solcher Barbitursäuren, in welchen außer der ,ß-Brömallylgruppe noch
ein Rest der Formel
vorhanden ist - wobei R1 und R2 verschiedene aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffradikale
sein können -, Produkte erhalten werden, die in ihrer Wirkung die stärksten bisher
bekannten Schlafmittel der Barbitursäurereihe noch sichtlich übertreffen. Dies beweist
einleuchtend ein Vergleich der Barbitursäure, welche außer der ß-Bromallylgruppe
noch den Rest des Methylpropylcarbinols enthält, mit den isomeren Säuren, in denen
sich neben der ß-Bromallylgruppe der Rest des Diäthyl- oder des sec.-Butylcarbinols
befindet. In den beiden letztgenannten Verbindungen haftet im einen Fall ein von
einem primären Alkohol sich ableitender Rest- am Barbitursäurekern, im andern Fall
ein Rest der Formel CH(R)2, in welchem die beiden Radikale R nicht verschiedenartig
sind: Es ergab sich nun. daß "die erstgenannte der drei Säuren bereits in wesentlich
kleineren Dosen Schlaf erzeugt als die beiden anderen: In der gleichen Gewichtsmenge,
wie ihre Isomeren verabreicht, führt sie ferner einen Schlaf herbei, dessen Dauer
jenen gegenüber um mehrere Stunden verlängert ist. Zu dem gleichen Ergebnis gelangt
man bei einem Vergleich - der sec.-Butylbromallylbarbitursäure mit der gleichen
Menge der sogar nieder molekularen, den Isopropylrest enthaltenden Säure.
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Es hat sich ferner gezeigt, daß auch solche Barbitursäuren, welche
statt der ß-Halogenallylgruppe einen halogenfreien, ungesättigten aliphatischen
Rest enthalten; durch Einführung- der Gruppe
ganz überraschend an Wirksamkeit gewinnen.
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Als Ursache für die auffallenden Wirkungen der erwähnten Barbitursäuren,
in welchen neben einem ungesättigten Rest noch ein solcher vorhanden ist, der am
sekundären Kohlenstoffatom eine Methylgruppe neben einem andersartigen Radikal enthält,
ist, wie oben erwähnt, auf Grund weiterer Befunde die Tatsache anzusehen, daß der
Rest, welcher außer der Gruppe ungesättigten Charakters in die Barbitursäure eingeführt
ist, mit dieser durch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom verbunden ist.
Die
Darstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den allgemein für die Gewinnung
C, C-disubstituierter Barbitursäuren üblichen Methoden. Zwecks Einführung des ß-Halogenallylrestes
ist es gemäß Patent 482 841 nicht nötig, das i, 2-Dibrompropen-(2, 3) selbst anzuwenden,
vielmehr kann man bei der Herstellung des Produktes unter entsprechender Zugabe
von Alkali vom 1, 2, 3-Trihalogenpropan ausgehen. Beispiel I Die in üblicher Weise
aus 69 Gewichtsteilen Natrium, 69o Volumteilen absolutem Alkohol und 2r6 Gewichtsteilen
sec.-Butylmalonsäurediäthylester (Kp" 115 bis 116°; D15 ^ o,988)- durch Kondensation
mit 9o Gewichtsteilen Harnstoff bereitete und aus dem zunächst gebildeten Natriumsalz
nach Abdampfen des Alkohols und Lösen in 750 Volumteilen Wasser durch Übersättigung
mit 300 Volumteilen Salzsäure (i, i9) ausgefällte sec.-Butylbarbitursäure
kristallisiert aus Wasser in silberglänzenden Blättchen vom F. 194 bis 195°.
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184 Teile dieser Säure werden in einer 4o Teile Na OH enthaltenden
verdünnten Natronlauge gelöst. Zu der klaren Auflösung gibt man 127 Teile Allylbromid
und erwärmt unter gleichzeitigem Rühren einige Stunden auf 55 bis 6o°. Das in der
Wärme ölig ausgeschiedene Reaktionsprodukt erstarrt beim Erkalten zu einem festen,
weißen Kristallkuchen, der unter wenig Wasser zerrieben zu einem feinen Pulver zerfällt.
Dieses wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Die in fast quantitativer Ausbeute
erhaltene sec.-Butylallylbarbitursäure zeigt nach dem Umkristallisieren, z. B. aus
Chloroform, den F. iog bis iio°. Sie ist in Alkalien, Alkohol, Äther, Aceton schon
in der Kälte leicht löslich, in Wasser, Benzol, Chloroform bei leichtem Erwärmen
gut, in Petroläther auch in der Wärme kaum löslich. Beispiel II 184 Teile sec.-Butylbarbitursäure
(F.194 bis 195°) werden in 500 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und mit
205 Teilen 2, 3-Dibrompropen-(i) bei erhöhter Temperatur mehrere Stunden
kräftig verrührt. Das als halbfeste Masse ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird mit
wenig Chloroform in der Wärme ausgezogen. Es zerfällt hierbei zu feinen, farblosen
Kristallen, die durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus verdünnter Essigsäure
rein erhalten werden. Die sec.-Butyl-ß-bromallylbarbitursäure hat den F. 131 bis
132°. Sie ist schon in der Kälte leicht löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol,
Toluol, Essigester, Eisessig, schwerer löslich in Wasser, Hexahydrötoluol, Chloroform,
so gut wie unlöslich in Petroläther_ Beispiel III Eine Natriummalonesterlösung aus
4,4Teilen Natrium, 6o Volumteilen Alkohol und 3 z Teilen Malonester wird mit 38
Teilen ß-Jod-n-pentan 6 Stunden am Rückfluß auf dem Wasserbad gekocht. Dann wird
der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, ausgeäthert und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers siedet der Methyl-n-propylmethylmalonester
im Vakuum (13 mm) bei 122 bis 125°.
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Zu einer Alkoholatlösung von 9,9 Teilen Natrium in 12o Volumteilen
Alkohol (absol.) werden 12,4 Teile Harnstoff und 33 Teile Methyl-n-propylmethylmalonester
zugesetzt und 8 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols
wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen, aus der wässerigen Lösung die Methyl-n-propylmethylbarbitursäure
mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und nach dem Trocknen aus etwa 6o°/oiger Essigsäure
umkristallisiert, worauf sie bei 162 bis 163° schmilzt.
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38 Teile Methyl-n-propylmethylbarbitursäure werden, in i2o Volumteilen
6,6%iger wässeriger Natronlauge gelöst, mit 4o Teilen ß-Bromallylbromid etwa i Tag
lang unter Rühren auf 7o bis 8o° erwärmt. Nach dem Erkalten wird die auskristallisierte
Methyln-propylcarbinbromallylbarbitursäure abgesaugt und aus verdünnter alkalischer
Lösung nach Filtrieren umgefällt. Schließlich wird sie aus wenig verdünntexri Eisessig
umkristallisiert und schmilzt alsdann bei 164 bis 165°; sie ist in den meisten organischen
Lösungsmitteln löslich. Beispiel IV Das aus dem Phenyläthylcarbinol durch Einwirkung
von Bromwasserstoff erhaltene Phenyläthylcarbinbromid (KP, 95 bis 98°) wird in bekannter
Weise mit Natriumäthylat und Malonsäurediäthylester in alkoholischer Lösung zum
Phenyläthylcarbinmalonester (Kp12 168 bis 172°) umgesetzt. 48 Gewichtsteile dieses
Esters werden mit einer aus 12 Gewichtsteilen Natrium und i 2o Volumteilen Alkohol
bereiteten Alkoholatlösung und 28 Gewichtsteilen Harnstoff kondensiert, worauf durch
Übersättigen mit Salzsäure die Phenyläthylcarbinbarbitursäure gewonnen wird. Diese
schmilzt unumkristallisiert unter Zersetzung bei 16o°.
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36 Gewichtsteile Phenyläthylcarbinbarbitursäure werden in
150 Volumteilen Normalnatronlauge gelöst und mit 2o Gewichtsteilen Allylbromid
kräftig verrührt. Bereits
in der Kälte beginnt die Umsetzung, die
durch Erwärmen auf dem Dampfbad vervollständigt wird. Das sich abscheidende Rohprodukt
wird aus Äther mittels Petroläthex umgefällt. Die so in einer Ausbeute von etwa
go°/o erhaltene Phenyläthylcarbinallylbarbitursäure zeigt, aus Chloroform umkristallisiert,
den F. igo bis igi°, Sie ist in Alkalien, Alkohol, Aceton und Äther bei Zimmertemperatur
und in Chloroform in der Wärme gut löslich, dagegen nur sehr schwer löslich in Tetrachlorkohlenstoff
und Petroläther.