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Verfahren zur Darstellung von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridinen
Durch Einwirkung von Ameisensäurcester auf Betone entstehen Oxymethylenketone. Im
gleichen Sinne reagieren Dialkylacetessigester (Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd. 59 [i926], S. iio).
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Es wurde nun gefunden, daß man zu einer neuen Klasse von Verbindungen
gelangt, die als2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetraliydropyridine aufgefaßt werden können,
wenn man Oxymcthylendialkylacetessigestcr mit Ammoniak auf höhere Temperatur erwärmt.
Diese Umsetzung vollzieht sich in zwei Stufen.
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Zunächst bildet sich die Aminomethyleilverbindung gemäß der Gleichung
Die Aminomethylenverbindungen der Dialkylacetessigester sind beständig. Sie können
gegebenenfalls durch Destillation im luftverdünnten Raum gereinigt werden.
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Während sich die Bildung der Aminoinethylenverbindungen der Dialkylacetessigester
schon bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur rasch vollzieht, tritt der
Ringschluß bei Abwesenheit anderer Kondensationsmittel als Ammoniak erst bei etwa
ioo° oder darüber ein. Es war nicht vorauszusehen, daß die Carboxylgruppe der Dialkylacetessigesterverbindung
mit dem Ammoniakrest sich umsetzen werde, denn es ist bekannt, daß z. B. Diäthylacetessigester
sich mit Ammoniak nicht umsetzt (Annalen der Chemie 231 [1885], S.244). Die Umwandlung
der Aminomethylendialkylacetessigester in die entsprechende Pyridinverbindung vollzieht
sich besonders leicht, wenn ein kräftiger als Ammoniak wirkendes Kondensationsmittel,
wie Natriumalkoholat o. dgl., angewandt wird; auch Alkalien, z. B. Kaliumhydroxyd,
können mit Vorteil Verwendung finden. Diese innere Kondensation läßt sich durch
folgendes Formelbild veranschaulichen:
Es bedeuten R, R1 und R2 Alkyle, R bedeutet vornehmlich Äthyl oder Methyl; R, und
R2 bezeichnen ebenfalls Alkyle, die gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt
sein können. Die 2, 4: Dioxo-3, 3=,dialkyltetrahydropyridine lösen sich leicht in
organischen Lösungsmitteln. Kalte, verdünnte Alkalilauge löst sie mit schwach gelber
Farbe. Sie können aus der alkalischen Lösung mit Säuren, selbst
mit
Kohlensäure, wieder unverändert abgeschieden werden. ' Die neuen Verbindungen 'sähen
als Arzneimittel. Verwendung finden, da ihnen eine starke Schlafwirkung zukommt.
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Beispiel 1 23 Gewichtsteile fein zerkleinertes Natrium «erden mit
i roo Gewichtsteilen trockenem Toluol übergossen. Unter Rühren läßt man bei 2o bis
3o" ein Gemisch von loo Gewichtsteilen Ameisensäureinethylester und 186 Gewichtsteilen
Diätliylacetessigester zutropfen. Nach einiger Zeit beginnt das Natriumsalz der
entstehenden Oxymethylenverbindungauszufallen. Ist alles Natrium umgesetzt, so gießt
man unter Rühren in EIS und trennt nach dem Absitzen die wässerige Schicht vom Toluol.
Durch Ansäuern des wässerigen Teiles sclicidet sich der Oxymctliyleiidiätliylacetessigester
als Öl ab: Zur Reinigung kann er im Vakuum destilliert werden.
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214 Gewichtsteile Oxymetliylendiätliylacetessigester werden in 400
Gewichtsteilen Wässerigem Ammoniak von 50/'o gelöst. Man erwärmt gelinde und sammelt
das sich abscheidende öl. Der erhaltene Aminomethylcndialkylacetessigester kann
durch Destillation im luftverdünnten Rauire gereinigt werden. Er bildet ein dickflüssiges
01 vom Siedepunkt 179 bis 182° bei etwa 14mm.
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Zu einer aus 23 Gewichtsteilen Natrium und 26o Gewichtsteilen absolutem
Alkohol bereiteten alkoholischen Natriumäthylatlö sung setzt man 213 Gewichtsteile
Aminomethylendiäthylacetessigester und erwärmt 3o Minuten am Rückflußkühler zum
schwachen Sieden. Dann läßt man erkalten und destilliert den Alkohol im Vakuum möglichst
vollständig ab. Der feste Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit verdünnter
Salzsäure neutralisiert. Das sich abscheidende feste Rohprodukt wird durch Filtration
von der Flüssigkeit getrennt und durch Vakuumdestillation (Kp14 187 bis 189°) und
Kristallisation aus Benzol unter Zusatz von Petroläther gereinigt.
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Das 2,q.-Dioxo-3, 3-diäthyltetrahydropyridin bildet farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 98 bis 99°, die sich in warmem Wasser leicht, in -=altem wenig
lösen. In den üblichen organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme des Petroläthers,
ist die Verbindung sehr leicht löslich.
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Beispiel 2 238 Gewichtsteile Oxymethylendiallylacetessigester (hergestellt
-aus Diallylacetessigester und Ameisenester) werden in 5oo Gewichtsteilen Methanol
gelöst und unter Kühlung mit Eis 7o Gewichtsteile trockenes Ammoniak eingeleitet.
Die Lösung wird darauf im geschlossenen Gefäß 6 Stunden auf i 5o° er, hitzt. Nach
dem Erkalten entfernt man das Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak durch
Destillation. Die Reinigung des zurückbleibenden Reaktionsproduktes kann in gleicher
Weise, wie sie für die Diäthylverbindung in Beispiel r beschrieben worden ist, erfolgen.
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Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diallyltetrahydropyridin schmilzt bei 81 bis 82°
und siedet bei 14111111 Druck umersetzt zwischen 208 und 2ro"-Beispiel 3
242 Gewichtsteile Oxyniethylendipropylacetessigester (Kp14 135 bis 137") werden
in 25o Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und in die Lösung unter Kühlung 2o
Gewichtsteile Ammoniakgas eingeleitet. Nach kurzem Erwärmen bis zum beginnenden
Sieden werden 28o Gewichtsteile alkoholischer Natriumäthylatlösung entsprechend
23 Gewichtsteile Natrium zugefügt und zur sicheren Vollendung der Umsetzung noch
1/2 Stunde am Rückfiuß züm Sieden erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel, zweckmäßig
unter vermindertem Druck, vollständig abdestilliert. Der verbleibende Rückstand
wird nach Erkalten in 5oo Gewichtsteilen eiskaltem Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt
durch Ansäuer n mit verdünnter Salzsäure gefällt. Zur völligen Reinigung kann der
Niederschlag nach dem Trocknen aus Petroläther umkristallisiert werden. Das 2, 4-Dioxo-3,
3-dipropyltetrahydr opyridin bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 92 bis 93°.
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Beispiel 4 186 Gewichtsteile Diäthylacetessigester werden mit Ameisensäurecster,
wie in Beispiel i beschrieben, kondensiert. Die bei der Aufarbeitung erhaltene wässerige,
vom Toluol abgetrennte Lösung des Natriumsalzes der Oxymethylenverbindung wird mit
7o Gewichtsteilen Ammoniumchlorid versetzt und darauf i Stunde auf 8o bis -85° erwärmt.
Der sich abscheidende Aminomethylendiäthylacetessigester wird nach Verdünnen mit
Äther von der wässerigen Lösung getrennt und vom Lösungsmittel durch Destillation
befreit. Dann wird der Rückstand in 25o Gewichtsteilen Alkohol gelöst und die Lösung
mit 12o Gewichtsteilen wässeriger Kalilauge (5o0;o) versetzt. Die Lösung erwärmt
sich dadurch. Man hält ihre Temperatur noch 1/4Stunde auf 5o°. Zur Gewinnung des
Reaktionsproduktes destilliert man den Alkohol im luftverdünnten Raume ab, löst
den Rückstand in kaltem Wasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Das Produkt
ist identisch mit dem nach Beispiel i gewonnenen.
Beispiel 5 256
Gewichtsteile - Oxymethylen-n-butyln-propylacetessigester (Kp14 151 bis i54°) werden-in
256 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und 2o Gewichtsteile Ammoniak unter
Kühlung eingeleitet. Dann erwärmt man bis zum beginnenden Sieden, setzt 256 Gewichtsteile
alkoholische Natriumäthylatlösung entsprechend 23 Gewichtsteilen Natrium zu und
destilliert den Alkohol ab. Der erkaltete Rückstand wird in 6oo Gewichtsteilen kaltem
Wasser gelöst und Kohlensäure eingeleitet, bis die Abscheidung vollständig ist.
Hat man vor dem Einleiten der Kohlensäure die alkalische Lösung filtriert, so ist
das abgeschiedene Produkt nahezu rein. Durch Umlösen aus Petroläther gewinnt man
das 2, 4-Dioxo-3, 3-n-butyln-propyltetrahydropyridiii in farblosen Kristallen vom
Schmelzpunkt ioi bis 1o2°.
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Beispiel 6 242 Gewichtsteile Oxymethylen-n-butylä thylacetessigester
werden in 4oo Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wird, nachdem
man 2o Gewichtsteile Ammoniakgas eingeleitet hat, 1/, Stunde auf 5o bis 6o" erwärmt.
Darauf fügt man eine Natriumäthylatlösung zu, die gesondert aus 23 Gewichtsteilen
Natrium und 26o Gewichtsteilen absolutem Alkohol bereitet worden ist, und kocht
kurze Zeit unter Rückfluß. Die Aufarbeitung kann, wie in Beispiel 3 beschrieben,
erfolgen. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-nbuiyläthyltetrahydropyridin schmilzt bei 36". Beispiel
y In eine eisgekühlte Lösung von 242 Gewichtsteilen Oxymethylenisopropyl-n-propylacetessigester
(hergestellt aus Isoproypl-n-propylacetessigester und Ameisenester mit Natrium in
Toluol; Kp" 129 bis i33°) in 32o Gewichtsteilen Methanol werden 2o Gewichtsteile
Ammoniakgas eingeleitet. Die Lösung wird bis zum beginnenden Sieden erwärmt. Dann
gibt man eine Lösung von 6o Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 24o Gewichtsteilen
Methanol zu und erwärmt noch 1/, Stunde bis zum beginnenden Sieden am Rückflußkühler.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gebildete Kaliumsalz in kaltem Wasser
gelöst und daraus das 2, 4-Dioxo-3, 3-isopropyl - n - propyltetrahydropyridin mit
Säuren gefällt. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung
bei 131 bis I32°.
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Beispiel ä 326 Gewichtsteile Oxymethylcndi-n-hexylacetessigester (in
üblicher Weise aus dem substituierten Acetessigester und Ameisensäureester gewonnen)
werden in 4oo Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und, wie in Beispiel 6 beschrieben,
mit Ammoniak und Natriumäthylat behandelt. Der Schmelzpunkt der gewonnenen reinen
Verbindung liegt bei t25°.