Verfahren zur Herstellung von Testosteron. Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver fahren zur Überführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in die entsprechenden Ogyketone, indem man in den als Ausgangsmaterial dienenden Diketonen eine Ketogruppe blockiert, die so erhaltene Verbindung der Einwirkung von Hydrie- rungsmitteln unterwirft und dann die Blok- kierung der Ketogruppe wieder aufhebt.
Als Ausgangsmaterialien kommen die ge sättigten und ungesättigten Diketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in Betracht, wie z. B. die Androstandione, Preg- nandione, Allo-Pregnendione, Androstendione, Pregnendione usw.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist die Darstellung von Testosteron aus Andro- stendion. Dieses Verfahren ist besonders wertvoll, da es bisher nicht bekannt war, direkt vom Androstendion auf rein chemi schem Wege zum Testosteron zu gelangen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man d4"-Andro- stendion-(3,17) in 3-Stellung mit einem Ke- tonreagens umsetzt, im so erhaltenen Pro dukt durch Behandlung mit einem Reduk tionsmittel die freie getogruppe in die OH- Gruppe überführt und dann aus dem so er haltenen Testosteronderivat durch hydroly- sierende Mittel das Testosteron freisetzt,
das als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln Verwen dung finden soll.
Für die Überführung des Androstendions in sein Monoderivat sind als Ketonreageilzien die üblichen Stoffe, die Ketone in Derivate überzuführen vermögen, und aus denen durch Hydrolyse die freie Ketongruppe zurück gebildet werden kann, wie z. B. Semi- karbazid, Phenylhydrazin bezw. seine Sub- stitutionsprodukte, wie z. B. Nitro-phenyl- hydrazin, Hydrogylamin und dergleichen ge eignet.
Die erwähnten Ketonreagenzien haben die gemeinsame Eigenschaft, mit Ketonen- unter Wasserabspaltung Kondensationsprodukte zu bilden, die wieder aufgespalten werden kön nen, wobei die freien Ketone zuriickgebildet werden. Sie sind zum Beispiel beschrieben in Houben "Methoden der Organischen Che mie", 3. Aufl., z. Band, S. 572-573.
Um in dem Monoderivat die freie Keto- gruppe zur Hydroxylgruppe umzuwandeln, wird es einer Behandlung mit reduzierenden Mitteln unterworfen, die, wie sich zeigte, die blockierte Ketogruppe im wesentlichen um angegriffen lassen. Als besonders geeignet hat sich zum Beispiel die Reduktion mit Na trium in Alkohol erwiesen, jedoch können auch andere an sich bekannte Verfahren Ver wendung finden. So kann zum Beispiel die Reduktion nach dem Verfahren von Meer wein und Ponndorf mit Alkoholen in Gegen wart von Aluminium- oder Magnesium- Alkoholaten durchgeführt werden.
Um aus diesem Reduktionsprodukt das zugehörige Oxyketon (Testosteron) zu er halten, wird dasselbe, vorzugsweise ohne wei tere Reinigung, hydrolytisch aufgespalten, vorzugsweise mit Säure, z. B. mit Salz säure, Schwefelsäure, Oxalsäure usw. am besten in alkoholischer Lösung.
Falls erforderlich, kann das Hydrierungs- produkt in bekannter Weise gereinigt wer den, z. B. durch Umkristallisation, Destilla tion im Hochvakuum oder indem man es der Behandlung mit besonderen Ketonreagenzien unterwirft, besonders dem sogenannten Girard Reagenz (Trimethyl-ammonium-Essigsäure- hydra,zid-hydrochlorid) usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei an Hand des nachstehenden Beispiels noch näher erläutert: Beispiel: Zu einer Lösung von 1.0 g A",-Andro- stendion-(3,17) vom Schmp. 169 in 50 cm' Äthanol wurde in der Kälte die 1 llol ent sprechende Menge Semikarbazidacetat (aus 386 mg Semikarbazidhydrochlorid und 285 mg wasserfreiem Natriumaceta.tes in wenig Wasser bereitet) gegeben.
Nach halb stündigem gelinden Sieden wurde bis zur be b nnenden Trübung mit heissem Wasser (etwa 100 cm') versetzt und über Nacht im Eis schrank aufbewahrt.. Es schieden sich 1,02 g Monoseinika.rbazon vom Zersetzungspunkt 234' ab; nach mehrmaligem Umkristalli- sieren aus verdünntem und reinem Alkohol bildete es entweder einzelne Drusen feiner Kristallnadeln oder schwere, stark licht brechende, von regelmässigen Flächen be grenzte kugelige Kristalle, die konstant bei -)45' unter Zersetzung schmolzen.
Das Mono semikarba,zon ist in geringem Grade löslich in Chloroform, Eisessig. Pyridin und Piperi- din; in der Ilitze auch in Äthyl-, Isopropyl- und Amylalkohol, sowie in Dioxan. Sehr schwer löslich oder unlöslich ist. es in Äther, Benzol, Essigester. Butanol, Cy clohexan, 3lalonester und Methylbenzoat.
300 mg Monosemikarbazon vom Schmelz punkt 245 wurden in 7,5 ein' a.bs. Isopro- panol gelöst und in der Siedehitze während 25 Minuten mit Natrium bis fast zur Sätti gung versetzt. Das heisse Gemisch wurde schnell ausbegossen, vom unverbrauchten Na: trium befreit, die, erstarrte Kristallmasse in Wasser gelöst und unter Kühlung mit v er- dünnter Schwefelsäure bis zur schiwach alka lischen Reaktion neutralisiert.
Das Reak tionsprodukt wurde sorgfältig mit Äther oder Chloroform ausgezogen und aus verdünntem Alkohol kristallisiert erhalten. Ausbeute 245 mg vom Schmelzpunkt l60-185 . In entsprechender Weise gelangt die Reduktion auch mit Natrium in Äthanol.
245 mg des bei 160-l85 schmelzenden Reduktionsproduktes wurden in einer Mi schung von 20 cm' Alkohol und 10 cm' 2-n wässeriger Schwefelsäure eine halbe Stunde gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung durch Ausäthern wurde das Produkt in wenig Es sigester gelöst und mit niedrig siedendem Petroläther angespritzt. Es kristallisierten 24 mg in schönen, farblosen Drusen, die nach Umkristallisieren aus Essigester-, Petrol- äther, Essigester-Hexan und verdünntem Al kohol bei 151-156 schmolzen.
Die optische Drehung dieses 3lisehkristallisates betrug (a)n@ --f- 79,2 (i. Alkohol; unter der An nahme, dass es aus Testosteron ((ah = 104 ) und Androstendiol ja]\ ü -55,5o) bestand, berechnet, sich ein Testosterongehalt von ungefähr 85 %. Der Mischschmelzpunkt dieses Kristallisates mit reinem Testosteron zeigt keine Depression.
44 mg des Mischkristallisates in 1 cm' Alkohol wurden mit einer Lösung von etwa 50 mg des Chlorides vom Trimethyl-ammo- nium-essigsäure-hydrazid in 4 ein' Alkohol vereinigt und nach Zusatz von 0,5 cm' Eis essig eine halbe Stunde in gelingem Sieden ge halten. Die Reaktionslösung wurde in Was ser gegossen, in dem zur annähernden Neu tralisation der Essigsäure 420 mg Na2C03 gelöst waren.
Nach dem Entfernen des keton- freien Anteils durch Ausäthern wurde die wässrige Lösung mit verdünnter Schwefel säure angesäuert; sie trübte sich und wurde nach fünfstündigem Aufbewahren bei Zim mertemperatur ausgeäthert. Es wurde reines Testosteron erhalten, das nach Umkristalli- sieren aus verdünntem Alkohol bei 153 bis 154' schmolz.