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Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter Ringketone aus
Sterinen und Gallensäuren _ Es wurde gefunden, daß im Kern gesättigte Sterine oder
Gallensäuren bzw. ihre Derivate, deren im Kerne befindliche Hydroxylgruppen durch
Substitution, z. B. durch Esterbildung oder durch Halogen, der Oxydation entzogen
werden, bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie z. B. Chromsäure, neben andern
Abbauprodukten überraschenderweise auch mehrkernige Ringketone liefern, welche ihre
Entstehung der Absprengung der in den Ausgangsprodukten befindlichen langen Seitenkette
verdanken. -Zur Gewinnung der Ringketone aus der Oxydationsmasse werden die neutralen
Anteile unter Vertreibung flüchtiger Bestandteile, z. B. mit Wasserdampf oder durch
Erhitzen im Vakuum, in bekannter Weise abgetrennt. Hierauf scheidet man aus den
nichtflüchtigen neutralen Anteilen nach Entfernung des unveränderten Ausgangsmaterifils
durch Kristallisation und gegebenenfalls nach vorangehender Destillation die darin
enthaltenden Ringketone mit Ketonreagenzien ab und verwandelt die Reaktionsprodukte
in üblicher Weise wieder in die zugrunde liegenden Ketone. Anschließend lassen sich
vorhandene Ester-, Halogen- o. dgl. Gruppen gegebenenfalls in Hydroxylgruppen überführen.
Verseift man die nach dem Verfahren erhältlichen Einwirkungsprodukte fron Ketonreagenzien
auf Oxyketone mit veresterten Hydrox@ 1-gruppen in energischer Weise, z. B. durch
alternative Verseifung mit sauren und alkalischen Mitteln oder durch Behandlung
mit starker-alkoholisch-wässeriger Schwefelsäure, so erhält man direkt die freien
Oxyketone. Führt man dagegen die Hydrolyse in schonender Weise aus, so wird nur
das Ketonreagens abgespalten, und man erhält die veresterten Oxyketone. Besonders
zweckmäßig erweist sich z. B. eine alkoholische Lösung von Oxalsäure oder verdünnte
Schwefelsäure (r : z) in Gegenwart derjenigen organischen Säure, mit der das Oxyketon
verestert ist, wie z. B. Eisessig im Fall der acetylierten Oxyketone.@ T Als Ausgangsmaterialien
können sowohl im Kern gesättigte Sterine wie Gallensäuren u. dgl. verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen stehen den Sexual-. hormonen nahe. Das nach
Beispiel 3. dargestellte Oxyketon erweist sich äls identisch mit Androsteron, dem
im Harn vorkommenden männlichen Sexualhormon.
Wie aus der Literatur
bekannt ist, sind Sterine, auch hydrierte Sterine, sowie Gallensäuren und Derivate
derselben schon wiederholt Oxydationsreaktionen unterworfen worden. Enthielten diese
Verbindungen freie Hydroxylgruppen im Kern, so wurden letztere entweder zu Ketongruppen
oxydiert, oder es trat Aufspaltung des Kerns unter Entstehung von Dicarbonsäuren
ein. Die Bildung von substituierten Ringketonen vorliegender Art konnte jedenfalls
nicht beobachtet werden. Bekannt ist ferner, daß bei dem von Wieland, Schlichtung
und Jacobi auf oxydativem Wege durchgeführten mühevollen stufenweisen Abbau der
Seitenkette des aus Cholansäureäthylester mit Hilfe von Methylmagnesiumjodid erhaltenen
tertiären Carbinols neben Säuren neutrale Anteile anfallen, aus denen neben anderen
Ketonen auch ein Ringketon Clo Hso O gewonnen werden kann (Zeitschrift für physiologische
Chemie, Bd. 161, 1926, S. 1o6 u.ff.). Es steht zwar den nach vorliegendem Verfahren
erhältlichen Ringketonen nahe, ist aber unsubstituiert und physiologisch unwirksam.
Ein solcher Einzelfall ließ sich auch keinesfalls verallgemeinern, war doch durch
Windaus und Neukirchen, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 52,
z919, S. 1917, festgestellt worden, daß bei der Oxydation von Cholestan der neutrale
Anteil lediglich unverändertes Cholestan enthielt. In Übereinstimmung damit . gaben
Windaus und Hoßfeld, Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 145 (1925), S. 181,
ausdrücklich an, daß bei der Oxydation von Chlorcholestan der neutrale Anteil bloß
aus unverändertem Ausgangsmaterial bestand. Die gleichen Autoren oxydierten auch
Oxycholestanacetat (ebenda S. 18o) und erhielten unter Aufspaltung des die veresterte
Hydroxylgruppe tragenden Ringes, gleich wie bei der Oxydation von Oxycholestan selbst,
lediglich eine Dicarbonsäure. Es war daraus zu entnehmen, daß der Schutz der Hydroxylgruppe
durch Substitution gegenüber oxydativen Eingriffen in den vorliegenden Fällen offenbar
nicht genügt. Demgegenüber muß es als eine völlig überraschende Tatsache bezeichnet
werden, daß sich entgegen den bisherigen Beobachtungen gemäß vorliegendem Verfahren
auf einfachste Weise im Kern substituiere Ringketone nicht nur bilden, sondern auch
bequem abtrennen lassen. Wie aus der oben angegebenen Arbeit von W i e 1 a n d und
Mitarbeitern zu ersehen ist, war bestenfalls mit der 'Entstehung eines Gemisches
mehrerer homologer Ketone zu rechnen. Daß gerade die Ringketone entstehen und sich
durch Ketonreagenzien glatt abscheiden lassen, konnte in keiner Weise vorausgesehen
werden. , Vorliegendes Verfahren gestattete es. nicht nur, die Konstitution des
männlichen Sexualhormons zu erhärten, es eröffnet darüber hinaus einen einfachen
Weg, dieses bisher nur schwierig aus Harn herstellbare Hor= mon sowie damit verwandte
Verbindungen auf künstlichem Wege in beliebiger Menge zu gewinnen und damit dem
therapeutischen Gebrauch zuzuführen. Beispiel i Zu einer Lösung von 6 Teilen Dihydrocholesterylchlorid
(ß-Cholestylchlorid) in 25o Teilen Eisessig läßt man bei etwa 95 bis roo° eine Lösung
von 13 Teilen Chromtrioxyd in 5o Teilen wasserhaltigen Eisessig unter Rühren im
Laufe einer halben Stunde zufließen, worauf man noch 6 Stunden weitererhitzt. Die
überschüssige Chromsäure wird durch Zusatz von Methanol zerstört und die Lösung
im' Vakuum stark eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt Sind mit Äther
ausgezogen. Durch Schütteln mit roo/oiger Kalilauge werden der ätherischen Lösung
die sauren Anteile entzogen, wobei das schwer lösliche Kaliumsalz der Chlorcholansäure
ausfällt. Die in ätherischer Lösung enthaltenen neutralen Anteile werden nach dem
Verdampfen des Lösungsmittels durch Destillation mit Wasserdampf von bei der Oxydation
entstandenem Methylheptanon befreit. Die von Wasser abgetrennten Produkte zieht
man in der Kälte mit Alkohol aus, wobei die Hauptmenge des unveränderten Ausgangsstoffes
ungelöst bleibt. Die in Alkohol gelösten Anteile setzt man entweder direkt oder
nach vorhergehender fraktionierter Destillation, wobei man nur die bis etwa 23o°
(1 mm) siedende Fraktion verwendet, mit Semicarbazid um. Das entstandene Semicarbazon
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Benzol-Gemisch bei 268 bis
269°. Durch Erwärmen des Semicarbazons mit 2oo/oiger Salzsäure auf dem Wasserbade
erhält man ein chlorhaltiges Keton, das ß-3-Chlor-ätio-allo-cholanon(17), von folgender
Konstitution:
Aus wässerigem Methanol gewinnt man es in prächtigen Kristallen, die bei 128 bis
12,9' schmelzen. "Das Halogen läßt sich in bekannter Weise durch eine Ester- oder
die
Hydroxylgruppe unter Bildung von. Isoandrosteron [3-Oxy-ätio-allo-cholanon(17)]
bzw. seiner Ester ersetzen.
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Beispiel 2 Nach der im Beispiel i beschriebenen Methode wurde Dihydrocholesterinacetat
mit Chromsäure oxydiert. Das so erhaltene Semicarbazon schmilzt bei 261 bis 26z°
und besitzt die Formel C22 H35 03 N3. Es liegt hier das Semicarbazon des Isoandrosteronacetats
C21I33203 vor. Durch Verseifung des Semicarbazons mit alkoholischer Lauge in der
Siedehitze und nachherige Spaltung durch Erwärmen mit verdünnten Säuren (die beiden
Spaltungsreaktionen können auch in umgekehrter Reihenfolge angewandt werden) erhält
man das _ Isoandrosteron Cifl H30.02, das aus wässerigem Alkohol oder aus Essigesterbenzin
umkristallisiert werden kann und bei 174 bis 175° schmilzt 121D = .-E- 87°
in Methanol, Dem Isoandrosteron kommt folgende Formel zu
Das Acetat des Isoandrosterons schmilzt bei 96 bis 97° und das Oxim des Isoandrosterons
bei 185 bis 186°.
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Beispiel 3 84 Teile epi-Dihydrocholesterinacetat, gelöst in Eisessig,
werden bei 95° unter Rühren mit einer Lösung von 123 Teilen Chromtriöxyd in Wassereisessig
(i : 5) tropfenweise versetzt. Nach mehrstündigem Erhitzen wird die überschüssige
Chromsäure durch Zusatz von Methanol zerstört und die Lösung im Vakuum stark eingeengt.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der ätherischen
Lösung der Oxydationsprodukte werden die sauren Anteile mit Natronlauge entzogen,
wobei sich ein schwer lösliches Natriumsalz des Acetats der epi-Oxy-ätio-allo-cholansäure
abscheidet. Die öligen neutralen Produkte befreit man durch Wasserdampfdestillation
oder durch Erhitzen auf ioo° (12 mm) von flüchtigen Anteilen. Nach Aufnahme in Alkohol
kristallisiert unverändertes epi-Dihydrocholesterinacetat aus. Der alkohollösliche
Anteil wird mit einer alkoholischen Lösung von Semicarbazid erwärmt und der kalt
abgeschiedene Niederschlag mit Äther gewaschen und mit Wasser ausgekocht. Das Semicarbazon
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei ä73.°. Es liegt das Semicarbazon
C22 H35 03 N3 des Androsteronacetats C21 H32 03 vor. Nach Erhitzen des Semicarbazons
mit einem Gemisch gleicher Teile konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig oder
mit einer konzentrierten Oxalsäurelösung (wobei neutrales Androsteronosalat vom
F.248,5 bis z49,5° entsteht) und Verseifen des Spaltproduktes durch Kochen mit alkoholischer
Lauge oder nach direkter Verseifung des Semicarbazons mit wässerigalkoholischer
Schwefelsäure nimmt man in Äther auf, wäscht aus und vertreibt den Äther. Durch
Umkristallisieren aus Äther sowie durch -Ho chvakuumsublimation gewinnt man das
Androsteron [3-epi-Oxy-ätioa11o-cholanon (i 7) ] Cifl H30 02 in farblosen Kristallen
vom F. r83°. Es zeigt eine Drehung von [a.1 D = + 1o3,5° in Methylalkohol.
Sein Acetat schmilzt bei 164,5 bis 165,5°, sein Propionat bei 151 bis 152° und sein
Oxim bei 214 his 215° (bei 218° klar).
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Oxydiert man Ester anderer im Kern gesättigter Sterine oder Gallensäuren
mit derselben sterischen Konfiguration des Kerns, wie sie das epi-Dihydrocholesterin
aufweist, z. B. die bei der Oxydation solcher Sterin= ester entstehende epi-Oxy-ätio-allo-cholan=
säure mit verestertem Kernhydroxyl, so entsteht ebenfalls Androsteron.
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' Beispiel q.
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In den Beispielen 2 und 3 kann man an Stelle von Chromsäure auch Kaliumpermanganat
anwenden. Die benötigte Gewichtsmenge dieses Oxydationsmittels beträgt das Anderthalbfache
derjenigen der angeführten Menge Chromsäure.
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Beispiel 5 In den vorangehenden Beispielen läßt sich die Entfernung
des flüchtigen Ketons anstatt durch Destillation mit Wasserdampf auch durch gelindes
Erwärmen des aufgearbeiteten Oxydationsgemisches im Vakuum erwirken. Beispiel 6
Dihydrositosterinacetat wird der in den Beispielen i bis 3 beschriebenen Oxydation
unterzogen. Das aus dem Reaktionsprodukt isolierte Semicarbazon des Isoandrösterons
schmilzt bei ' 261'°, und die Mischprobe mit dem gleich schmelzenden Produkt aus
Beispiel 2 gibt keine Depression. .
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Beispiel 7 <. Koprosterinäcetät wird nach der in den Beispielen
i bis 3 beschriebenen Methode mit Chromsäure oxydiert und das Oxydationsprodukt
in der dort angegebenen Weise
weiterverarbeitet. 'Das erhaltene
Semicarbazon des Oxyacetats schmilzt bei 245°. Die saure und alkalische Verseifung
des letzteren führt zum entsprechenden Oxyketon, dem 3-Oxy-ätio-cholanon(17), vom
F. 151 bis 1520.
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Beispiel 8 Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Methoden kann auch epi-Koprosterinacetat oxydiert werden. Das erhaltene Semicarbazon
des Oxyacetats schmilzt bei 254 bis 255° und das daraus bereitete Oxyketon, das
epi-3-Oxy-ätio-cholanon(17), bei 15o bis i51°.
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Beispiel 9 Aus Lithocholsäureester stellt man in bekannter Weise nach
der Methode von B ouv e a u 1 t durch Einwirkung eines großen Überschusses von Natrium
in absolut alkoholischer Lösung das entsprechende Diol her, das bei 179 bis i8o°
schmilzt. Daraus wird durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid das Diacetat bereitet.
15 Teile dieses Diacetats, in 73o Teilen Eisessig gelöst; werden mit 22 Teilen Chromtrioxyd
in 27o Teilen 9o o/oigem wässerigem Eisessig nach dem im Beispiel i beschriebenen
Verfahren oxydiert. Das erhaltene Semicarbazon des Ketoacetäts schmilzt bei 254
bis 255° und ist sowie auch das daraus gewonnene Oxyketon mit den entsprechenden
im Beispiel 8 beschriebenen Verbindungen aus epi-Koprosterinacetatnaeh Schmelzpunkt
und Mischschmelzpunkt identisch.
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Beispiel io Nach der im Beispiel i beschriebenen Methode wird Acetyllithocholsäure
oder deren Ester oxydiert, wobei das gleiche Resultat wie in den Beispielen 8 und
9 erhalten wird. Beispiel ii Die neutralen Oxydationsprodukte des epi-Dihydrocholesterinacetats
vom Beispiel 3 können nach dem Abtrennen des unveränderten Ausgangsmaterials durch
Kristallisieren aus Alkohol auch mit anderen Ketonreagenzien (Hydroxylamin, Thiosemicarbazid,
Phenylhydrazin, nitrierte Phenylhydrazine, Aminoguanidin, Phenylhydrazinsulfonsäure
usw.) behandelt werden. Man kocht z. B. ioo g des neutralen Öls einige Stunden mit
2o g Hydroxylamirihydrochlorid und 40 g Natriumacetat in -einer Lösung von 11 95
0/ö igem Alkohol' Aus der alkoholischen Lösung scheidet sich nach dem Erkälten das
schwer lösliche Oxim des Androsteronacetats aus. Durch Konzentrieren der Mutterlauge
und Stehenlassen kann eine weitere Menge dieses Produktes gewonnen werden, das nach
dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei etwa 2z5° unter Zersetzung schmilzt.
Durch Kochen dieses Oxims mit alkoholischer Oxalsäurelösung und hierauf mit alkoholischer
Kalilauge wird daraus das Androsteron vom F. z83° erhalten.
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Beispiel 12 0,3 Teile des nach Beispiel 3 erhaltenen Androsteronacetatsemicarbazons
werden mit 2o Teilen einer Lösung, wie sie durch Mischen von g Teilen Eisessig,
i Teil konzentrierte Schwefelsäure und i Teil Wasser erhältlich ist, 1/2 Stunde
am Wasserbade erhitzt. Man versetzt mit Eis und Soda und nimmt das abgeschiedene
Androsteronacetat in Äther auf. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt
es bei 164 bis 165°. Beispiel 13 72 Gewichtsteile Dihydrocholesterinbenzoat werden
bei 9o bis 95° in 32oo Raumteilen Eisessig, gelöst und mit 96 Gewichtsteilen Chromtrioxyd,
gelöst in 300 Raumteilen gooroigem Eisessig, tropfenweise unter Rühren im
Laufe von 6 Stunden versetzt. Nach weiterem 5stündigem Rühren (Badtemperatur 9o
bis 95°) arbeitet man nach Beispiel 1 auf. Der neutrale Anteil wird aus absolutem
Alkohol umkristallisiert, wobei man unverändertes Dihydrocholesterinbenzoat zurückerhält.
Der in der Mutterlauge befindliche ölige Anteil erstarrt in der Kälte. Durch Umsetzung
mit Semicarbazidacetat in alkoholischer Lösung gewinnt man daraus das Semicarbazon
des Isoandrosteronbenzoats. Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt es bei 25.1 bis
252°.
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0,5 Gewichtsteile des Semicarbazons werden 24 Stunden mit einer Lösung
von 5 Gewichtsteilen kristallisierter Oxalsäure in 2o Raumteilen 95 01oigem Alkohol
gekocht. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther
geschüttelt. Nach dem Verdampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Methylalkohol
oder Benzin umkristallisiert. Das erhaltene Isoandrosteronbenzoat schmilzt bei 215'
unter Zersetzung. Durch alkalische Verseifung dieses Benzoats erhält man das isoandrosteron
vom F. 174 bis 175,5°, das mit dem nach Beispiele gewonnenen Isoandrosteron übereinstimmt.
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Beispiel 14 5z Teile a-Cholestylchlorid (F., 114 bis 115°, dargestellt
aus epi-Dihydrocholesterin und Phosphorpentachlorid) werden in 2ooo Teilen Eisessig
bei etwa 9o bis 95° unter Rühren mit einer Lösung von i io Teilen
Chromtrioxyd
in ¢qo Teilen 8o%iger Essigsäure im Laufe-, von g Stunden tropfenweise versetzt,
worauf man noch 5 Stunden weitererhitzt. Man arbeitet in der im Beispiel 1 beschriebenen
Weise auf. Die bei der Reaktion erhaltenen nicht kristallisierenden Neutralteile
werden in alkoholischer Lösung mit Semicarbazidacetat umgesetzt. Das abgeschiedene
Semicarbazon schmilzt -nach zweimaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol
bei 283 bis a85°: Man erwärmt das Semicarbazon mit ao°/oiger Salzsäure während
15 Minuten am Wasserbade zwecks Verseifung und nimmt nachdem Verdünnen mit Wasser
das Chlorketon in Äther auf. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und. eingedampft.
Das so gewonnene a-3-Chlor-ätio-allo-cholanon (17) - bildet farblose Kristalle vom
F. r73,5°. Es läßt sich aus Benzin umkrisfallisieren und im Hochvakuum bei 1q.o
bis 16o° unter 0,05 mm Druck sublimieren.
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Ausgehend von a-Cholestylbromid (F. 11.5 bis 1z5,5°, dargestellt aus
epi-Dihydrocholesterin und Phosphorpentabromid) erhält man in ähnlicher Weise das
entsprechende Bromketon vom F. 163 bis 16q.°, dessen Semicarbazon bei 26o° schmilzt.
_ Ersetzt man das Halogen des a-3-Chlor-bzw. a-3-Brom-ätio-allo-cholanon(17) durch
die Hydroxylgruppe, so gelangt man zum Androsteron.