BRPI0907724B1

BRPI0907724B1 - uso de n4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno-fosfonóxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-n2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina ou um sal deste

Info

Publication number: BRPI0907724B1
Application number: BRPI0907724A
Authority: BR
Inventors: Masuda Esteban; Schmitz Jochen
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2019-12-17
Also published as: PT2252300T; EP2252300B1; LT2252300T; CY1118655T1; RU2010138899A; CN102014917A; US20110046126A1; ES2610880T3; BRPI0907724A2; CA2715962C; HUE030307T2; CA2715962A1; EP2252300A1; DK2252300T3; RU2490015C2; WO2009105675A1; KR20100126422A; KR101614555B1; SI2252300T1; BRPI0907724B8

Abstract

uso de n4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno-fosfonóxi)metil]- 3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-n2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina ou um sal deste novos métodos e composições para a prevenção 5 e tratamento de todas as formas de aterosclerose com os compostos de 2,4- pirimidinadiamina são descritos. também é divulgado o revestimento de dispositivos protéticos, tais como sondas, com os compostos da invenção para a prevenção e/ou tratamento de restenose.

Description

“USO DE N4-(2,2-DIMETIL-4-[(DI-HIDROGENO-FOSFONÓXI)METIL]-

3-OXO-5-PIRIDO[1,4]OXAZIN-6-IL)-5-FLUORO-N2-(3,4,5-

TRIMETOXIFENIL)-2,4-PIRIMIDINADIAMINA OU UM SAL DESTE”

I. INTRODUÇÃO

A. Campo da Invenção

A presente invenção no geral diz respeito ao campo do tratamento farmacêutico de aterosclerose e seu risco cardiovascular associado.

B. Fundamentos da Invenção

A doença cardiovascular, principalmente doença cardíaca e acidente vascular cerebral, mata aproximadamente um milhão de Americanos a cada ano, tornando-a o assassino número um nos Estados Unidos. Os níveis de colesterol elevados no sangue têm sido a muito reconhecidos como um fator de risco e precursor para uma ampla faixa de problemas de saúde. As doenças cardiovasculares incluem condições que levam ao estreitamento ou bloqueio do coração, artérias, e veias. A aterosclerose, frequentemente descrita como um endurecimento das artérias, ocorre quando o revestimento normal das artérias deteriora, as paredes das artérias engrossam, e depósitos de gordura e placa se formam dentro das artérias, causando o estreitamente (ou mesmo o bloqueio). A hipertensão, ou pressão sanguínea alta, resulta do estreitamento dos vasos devido aos depósitos similares, que reduz o fornecimento de sangue para todas as áreas do corpo, e faz com que o coração trabalhe mais difícil para bombear a mesma quantidade de sangue. O fluxo de oxigênio inadequado para o cérebro causa o acidente vascular cerebral.

A poluição ambiental, o estresse diário, e comportamentos de estilo de vida podem todos contribuir para a doença cardiovascular, como o fazem vários comportamentos relacionados com a saúde, incluindo o uso de tabaco, a falta de atividade física, e nutrição deficiente. Os métodos de tratamento tradicionais incluem medicação e cirurgia, e muitos estudos científicos mostram um efeito positivo das mudanças na dieta e estilo de vida. Assim, os regimes de tratamento ideais podem ser complexos.

A doença cardiovascular é o assassino principal no mundo

Petição 870190094006, de 19/09/2019, pág. 7/9 desenvolvido, nos U.S., as mortes de doença cardíaca e acidente vascular cerebral são responsáveis por 35 % da mortalidade anual. As drogas que diminuem o colesterol são uma das mais bem sucedidas terapias no mundo, gerando mais de $27B apenas em 2005. Embora esteja evidente que a diminuição do “mal” colesterol (LDL, lipoproteínas de densidade baixa) pode ajudar a prevenir um hospedeiro de eventos cardiovasculares sérios e a elevação dos níveis do “bom” colesterol (HDL, lipoproteínas de densidade alta) correlaciona-se com a saúde cardíaca melhorada, os níveis de colesterol sozinhos não são o único fator importante que determina o risco cardiovascular. Assim, é importante entender as ligações entre colesterol alto, formação aumentada de depósitos graxos (placa) nas artérias, e doença cardíaca, de modo que os tratamentos podem ser otimizados para pacientes específicos.

Uma conexão entre mastóides e a patogênese da aterosclerose foi primeiro sugerido em 1953 (Constantinides, Science 117: 505-6 (1953); Cairns et al., Science 120: 31-2 (1954)). Pesquisa subsequente tem sustentado esta proposição (ver Kovanen, Immunol. rev. 217: 105-122 (2007), aqui incorporada por referência). Por exemplo, o número de mastóides ativados nas placas ateroscleróticas é especialmente alto nas regiões de ressalto propensas à ruptura de placa quando comparado com a íntima normal. Além disso, o número de erosões de placa e a proporção de mastóides associados com as erosões aumentam acentuadamente conforme a doença se torna mais severa. Um mecanismo significante que leva à ruptura de placa é a degradação aumentada de componentes de matriz extracelular e pericelular no capuz fibroso. Os mastóides ativados secretam proteases, tais como triptase e quimase, que inativam o HDL e realçam a degradação da matriz extracelular por intermédio da ativação das metaloproteinases de matriz (MMPs). O componente de proteoglicano da heparina dos grânulos exocitosados ligam apolipoproteína (apo)B-100 de partículas de LDL e levam à captação do LDL

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 7/190 pelos macrófagos e células de espuma e por fim à deposição de listas gordurosas na placa vascular. A histamina liberada pelos mastóides ativados também deflagram o espasmo coronário, que pode levar à ruptura e erosão de placa. Assim a intervenção farmacêutica intencionada para a inibição da ativação de mastóides e subsequente desgranulação é esperada inibir tanto o desenvolvimento quanto a progressão da aterosclerose.

Uma etapa chave na ativação de mastóide é a reticulação de receptores Fc, tais como o receptor de alta afinidade para IgE (Fcr.RI) e/ou o receptor de alta afinidade para IgG (FcyRI). Tal reticulação ativa uma cascata de sinalização em mastóides e outras células imunes que resulta na liberação de mediadores químicos responsáveis por numerosos eventos adversos. Por exemplo, tal reticulação leva à liberação de mediadores pré-formados, tais como histamina e proteases, a partir dos sítios de armazenagem em grânulos por intermédio da desgranulação. Esta também leva à síntese e liberação de outros mediadores, incluindo fatores de crescimento, várias citocinas e fatores ativadores de plaqueta (PAPs), que desempenham papéis importantes no desenvolvimento e progressão da aterosclerose. A(s) cascata(s) de sinalização ativada(s) pela reticulação dos receptores Fc tais como FcaRI e/ou FcyRI compreende(m) um arranjo de proteínas celulares (ver a Figura 1). Entre os propagadores de sinal intracelular mais importantes são as tirosina cinases. E, uma tirosina cinase importante envolvida nos trajetos da transdução de sinal associada com a reticulação dos receptores FcaRI e/ou FcyRI, assim como outras cascatas de transdução de sinal, é a Syk cinase (ver Valent et al., 2002, Inti. J. Hematol. 75(4): 257-362 para revisão).

Segundo, as plaquetas desempenham um papel central na fase final da aterosclerose, durante a ruptura de placa e formação de trombo. Em particular, a P-selectina de plaqueta foi demonstrada desempenhar um papel crítico no desenvolvimento de aterosclerose (Huo et al., Nat Med. 9: 61-67 (2003); Burger et al., Blood 101: 2661-2666 (2003)). CD62P participa nas

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 8/190 etapas iniciais do recrutamento de leucócito e medeia as interações das plaquetas e leucócitos com a parede de vaso danificada através de mecanismos múltiplos. A P-selectina (CD62P) é constitutivamente expressada e armazenada nos grânulos α de plaquetas e translocada rapidamente para a superfície celular em resposta a vários estímulos inflamatórios. A ativação e desgranulação pelas plaquetas é também mediada pelo trajeto Syk.

Visto que os mediadores liberados como um resultado da reticulação do receptor de FcoRI e FcyRI em mastóides e plaquetas são responsáveis pelo, ou desempenham papéis importantes no, desenvolvimento e progressão da aterosclerose, a disponibilidade de compostos capazes de inibir a(s) cascata(s) de sinalização responsável(is) pela sua liberação seria altamente desejável.

II. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Novos métodos e composições para a prevenção e tratamento de todas as formas de aterosclerose com compostos de 2,4 pirimidinadiamina são descritos. Também é divulgado o revestimento de dispositivos protéticos, tais como sondas, com os compostos da invenção para a prevenção e/ou tratamento da restenose.

Um aspecto da invenção fornece métodos de tratar a aterosclerose ou regredir ou diminuir a formação de lesões ateroscleróticas arteriais, o dito método compreendendo administrar a um mamífero tendo aterosclerose uma quantidade eficaz de um inibidor da Syk cinase.

Um outro aspecto da invenção fornece métodos de tratar a aterosclerose ou regredir ou diminuir a formação de lesões ateroscleróticas arteriais, o dito método compreendendo administrar a um mamífero tendo aterosclerose uma quantidade eficaz de um composto da fórmula estrutural I:

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 9/190

R⁶

Η H

I em que:

L¹ e L² são cada um, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste de uma ligação direta e um ligante;

R² é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloexila opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, arila C₅.₁₅ opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁴ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, arila C_5-15 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁵ é selecionado do grupo que consiste de R⁶, alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 10/190

R₈; cada R⁶ é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -OR^d, -SR^d, haloalquilóxi C1-3, perhaloalquilóxi C1-3, -NR^cR^c, halogênio, haloalquila C1-3, perhaloalquila C_1-3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)R^d, Q/Av.pd Qfrwrfpd WnVNPcnc ίΚ/ΤΎΐρό OQ/OKPc

-S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R ; -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , ClQíClA fWd nÇ/nAID^c MDq>c fVnwd rVO\OPd

-OS(O)₂OR , -OS(O)NR R , -OS(O)₂NR R , -C(O)R , -C(O)OR , cc cc d d d d

-C(O)NR R , -C(NH)NR R , -OC(O)R , -SC(O)R , -OC(O)OR , -SC(O)OR , cc cc cc cc

-OC(O)NR R , -SC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -SC(NH)NR R , -[NHC(O)]nR^d-, -[NHC(O)]nOR^d, -[NHC(O)]nNR^cR^c e -[NHC(NH)]nN R^cR^c, arila C5 -10 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R₈, arilalquila C_6-16 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R₈, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8 e heteroarilalquila de 6 a 16 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R8 é selecionado do grupo que consiste de R^e, R^b, R^esubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -OR^asubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -B(OR^a)2, ητκπ?Ί?>Λ zm λ pb rr'tTDai pb o ícn-j λ pb \ pb o

B(NR R )₂, -(CH₂)_m-R , -(CHR )_m-R , -O-(CH₂)_m-R , S(CH₂)_m-R , -OriH?anb n C'pa/pau /mpav pb fr /7π_τ \ ΓΉΙΪΓΉ,Λ pbtpb Ç

CHR R , -O-CR (R )₂, -O-(CHR )_m-R , -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR ]R , -S(CHR^a)m -R^b; -C(O)NH-(CH2)m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)m-R^b, -O(CH2)mC(O)NH-(CH2)m-R^b, -S-(CH2)m-R^b, -C(O)NH-(CH2)mR^b, -O-(CHR^a)mC(O)NH-(CHR.s-up.a)m-R^b, -S-(CHR^a)m-C(O)NH-(CHR^a)m-R^b, -NH-(CH2)mR^b, -NH-(CHR^a)m-R^b, -NH[(CH2)mR^b], -N[(CH2)mR^b]2, -NH-C(O)-NH(CH2)m-R^b, -NH-C(O)-(CH2)m-CHR^bR^b e -NH-(CH2)_m-C(O)-NH-(CH2)_m-R^b;

cada R^a é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C_1-6, cicloalquila C_3-8, cicloalquilalquila C_4-11, arila C5 -10, arilalquila C6-16, heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 11/190 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada R^b é independentemente selecionado do grupo que consiste de =O, -OR^d, (C₁-C₃) haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, ÇíOiPd Ç/At,pd ÇíOkOPd Ç/WMPcpc Aç/mtpd

-S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , hç/ch pd nç/Oi opd hç/ch mp^c ruotpd r/OiOpd

-OS(O)₂R , -OS(O)₂OR , -OS(O)₂NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , ΓΎΝΠ-ΓλΜΡ cp c ίΎΜΟΙ-ΓιΡ³ ΓΥΜίΊΙ-ΓιΜΡφί.' OCíOiPd

-C(NH)NR R , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , rMur/mi pd r\Tpar/oü pd rxmr/nii opd rNP^ar/oú opd

-[NHC(O)]nR , -[IN^v \^(^v)]n^x , -[!N^x^^(^v)]n^^^x , -[IN^v \^(^^)]n^^^v , cc a cc cc

-[NHC(O)]nNR R , -[NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]_nNR R e

-[NR^aC(NR^a)]nNR^cR^c;

cada R^c é independentemente um grupo de proteção ou R^a, ou, alternativamente, cada R^c é tomado junto com o átomo de nitrogênio ao qual o mesmo está ligado para formar um cicloeteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila que pode opcionalmente incluir um ou mais do mesmo ou diferentes heteroátomos adicionais e que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R^a ou R^b;

cada R^d é independentemente um grupo de proteção ou R^a;

cada R^e é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-6, cicloalquila C3-8, cicloalquilalquila C4-11, arila C5-10, arilalquila C6-16, heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3.

Ainda um outro aspecto da invenção fornece métodos de tratar a aterosclerose ou regredir ou diminuir a formação de lesões ateroscleróticas arteriais, o dito método compreendendo administrar a um mamífero tendo aterosclerose uma quantidade eficaz de um composto da fórmula II:

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 12/190

/R²

N

I

R²³

II em que:

Y é selecionado de CH2, NR²⁴, O, S, S(O) e S(O)2;

Z¹ e Z² cada um, independentemente um do outro, são selecionados de CH e N;

R² é selecionado de alquila (C1-Có) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R₈, cicloalquila (C₃-C₈) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos

R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R₈, arila (C6-C₁₄) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁵ é selecionado de halo, ciano, nitro, e trialometila;

R8 é selecionado de R^a, R^b, R^a substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -OR^a substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -B(OR^a)2, -B(NR^cR^c)2, -(CH2)m-R^b, -(CHR^a)m-R^b, -O(CH2)m-R , -S-(CH2)m-R , -O-CHR R , -O-CR (R )2, -O-(CHR )m-R , -O(CH2)m-CH[(CH2)mR^b]R^b, -S-(CHR^a)m-R^b, -C(O)NH-(CH2)m-R^b, -C(O)NH(CHR^a)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R^b, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m, -O-(CHR )m-C(O)NH-(CHR )_m-R , -S-(CHR )_m-C(O)NH-(CHR )_m-R , NH-(CH2)m-R^b, -NH-(CHR^a)m-R^b, -NH[(CH2)mR^b], -N[(CH2)mR^b]2, -NHC(O)-NH-(CH2)m-R^b, -NH-C(O)-(CH2)m-CHR^bR^b e -NH-(CH2)m-C(O)-NH(CH2)m-R^b;

R¹⁷ é selecionado de hidrogênio, halogênio, e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁷ pode ser tomado junto com R¹⁸ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 13/190 um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹⁸ é selecionado de hidrogênio, halogênio, e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁸ pode ser tomado junto com R¹⁷ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹⁹ é selecionado de hidrogênio e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁹ pode ser tomado junto com R²⁰ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R²⁰ é selecionado de hidrogênio e alquila inferior ou, alternativamente, R²⁰ pode ser tomado junto com R¹⁹ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

cada R^a é, independentemente dos outros, selecionado de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila inferior, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C₆-C₁₀), arilalquila (C₇-C₁₆), heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada R^b é independentemente selecionado de =O, -OR^a, haloalquilóxi (C1-C3), =S, -SR^a, =NR^a, =NOR^a, -NR^cR^c, halogênio, -CF3, CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R^a, -S(O^R^a, -S(O^OR^a, QÍC^YNTPcpc xrpcpc pvç/rvvpa pa rypa

-S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , cc a a cc cc

-OS(O)₂NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NH)NR R , -C(NR )NR Rc, -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , nCOMDcp_P nr/MUATDcDc np/\Tpa\MDcDc rMHp/pm D^a

-OC(O)NR Rc, -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , -[NHC(O)]_nR , rND^aCO! na ΓΝΠ-ΚΥΓΊλΊ AP^a AP^a ΓΝΠ-ΚΥΓΊλΊ

-[IN^v C^(^^)]n^v , -[!N^A^^(^v)]n^^^x , -[IN^v C^(^^)]n^^^v , -[!N^x^^(^v)]nl, rND^aCO! Xjpcpc ΓΝΤ14ΓΥΝΓ14ΛΊ MPcpc ~ rxipa^/XTpa\i xjpcpc.

-[NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]_nNR R e -[NR C(NR )]_nNR R ;

cada R^c é, independentemente dos outros, selecionado de um

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 14/190 grupo de proteção e R^a, ou, alternativamente, os dois R^c ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são tomados juntos com este átomo de nitrogênio para formar um cicloeteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila que pode opcionalmente incluir um ou mais do mesmo ou diferentes heteroátomos adicionais e que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R^a;

R²¹, R²² e R²³ são cada um, independentemente um do outro, selecionado de hidrogênio e um pró-grupo R^P;

R^P tem a fórmula -(CR^dR^d)y-A-R³, onde y é um número inteiro variando de 1 a 3; A é O ou S; cada R^d é, independentemente dos outros, selecionado de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, arila (C6-C14) opcionalmente substituído e arilalquila (C7-C20) opcionalmente substituído; onde os substituintes opcionais são, independentemente um do outro, selecionados de hidroxila, alcóxi inferior, arilóxi (C6-C₁₄), alcóxi inferior alquila e halogênio, ou, alternativamente, dois R^d ligados ao mesmo átomo de carbono, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono;

R³ compreende, junto com o heteroátomo, A, ao qual o mesmo está ligado, um álcool, um éter, um tioéter, um éter silílico, um tioéter silílico, um éster, um tioéster, uma amida, um carbonato, um tiocarbonato, um carbamato, um tiocarbamato, uma uréia, um fosfato, um sal de fosfato ou um éster de fosfato;

cada m é, independentemente dos outros, um número inteiro de 1 a 3; e cada n é, independentemente dos outros, um número inteiro de 0 a 3, com a condição de que pelo menos um de R²¹, R²², e R²³ é R^P.

III. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

O técnico habilitado entenderá que os desenhos, descritos abaixo, são apenas para propósitos de ilustração. Os desenhos não são

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 15/190 intencionados a limitar o escopo da presente divulgação em nenhum modo.

A FIG. 1 fornece um desenho que ilustra a cascata da transdução de sinal de FcaR1 que leva à desgranulação de mastóides.

A FIG. 2 fornece os resultados da expressão de superfície induzida por colágeno, ADP e PMA de CD62P pelas plaquetas tratadas com uma 2,4 pirimidinadiamina da invenção ou vortmanina.

IV. DESCRIÇÃO DETALHADA

A. Vista Geral

A invenção abrange novos métodos e composições para a prevenção e tratamento de todas as formas de aterosclerose com compostos de

2,4 pirimidinadiamina são descritas. Também é divulgado o revestimento de dispositivos protéticos, tais como sondas, com os compostos da invenção para a prevenção e/ou tratamento de restenose.

B. Definições

Como aqui usado, as seguintes definições devem se aplicar a menos que de outro modo indicado.

“Alquila” refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados tais como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CH3)3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3)3CCH2-).

“Alquila substituído” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 5 hidrogênios substituídos com substituintes selecionados do grupo que consiste de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, amino-carbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, amino-sulfonila, aminossulfonilóxi, sulfonilamino, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 16/190 substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são aqui definidos. Em algumas formas de realização, o alquila tem de 1 a 3 dos grupos anteriormente mencionados. Em outras formas de realização, o alquila tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados.

“Alquileno” refere-se a grupos hidrocarbila alifático saturado bivalente preferivelmente tendo de 1 a 6 e mais preferivelmente de 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia reta ou ramificados. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH-(CH3)-) ou (-CH(CH3)CH2-), e outros.

“Alquileno substituído” refere-se a um grupo alquileno tendo de 1 a 3 hidrogênios substituídos com substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila, alquila substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidroxila, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e oxo em que os ditos substituintes são aqui definidos. Em algumas formas de realização, o alquileno tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados. Deve ser

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 17/190 mencionado que quando o alquileno é substituído por um grupo oxo, 2 hidrogênios ligados ao mesmo carbono do grupo alquileno são substituídos por “=O”.

“Alcóxi” refere-se aos grupos -O-alquila, -O-alquenila, e -O-alquinila, em que alquila, alquenila e alquinila são como aqui definidos.

“Alcóxi substituído” refere-se aos grupos -O-(alquila substituído), -O-(alquenila substituído), e -O-(alquinila substituído), em que alquila substituído, alquenila substituído, e alquinila substituído são como aqui definidos.

“Acila” refere-se aos grupos H-C(O)-, alquila-C(O)-, alquila substituído-C(O)-, alquenila-C(O)-, alquenila substituído-C(O)-, alquinilaC(O)-, alquinila substituído-C(O)- cicloalquila-C(O)-, cicloalquila substituído-C(O)-, cicloalquenila-C(O)-, cicloalquenila substituído-C(O)-, arila-C(O)-, arila substituído-C(O)-, heteroarila-C(O)-, heteroarila substituídoC(O)-, heterocíclico-C(O)-, e heterocíclico substituído-C(O)-, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acila inclui o grupo “acetila” CH3C(O)-.

“Acilamino” refere-se aos grupos -NR²⁰C(O)alquila, NR²⁰C(O)alquila substituído, -NR²⁰C(O)cicloalquila, -NR²⁰C(O)-cicloalquila substituído, -NR²⁰C(O)cicloalquenila, -NR²⁰C(O)-cicloalquenila substituído, NR²⁰C(O)alquenila, -NR²⁰C(O)alquenila substituído, -NR²⁰C(O)alquinila, NR²⁰C(O)alquinila substituído, -NR²⁰C(O)arila, -NR²⁰C(O)arila substituído, NR²⁰C(O)heteroarila, -NR²⁰C(O)heteroarila substituído, NR²⁰C(O)heterocíclico, e -NR²⁰C(O)-heterocíclico substituído, em que R²⁰ é hidrogênio ou alquila e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 18/190 substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Acilóxi” refere-se aos grupos alquila-C(O)O-, alquila substituído-C(O)O-, alquenila-C(O)O-, alquenila substituído-C(O)O-, alquinila-C(O)O-, alquinila substituído-C(O)O-, arila-C(O)O-, arila substituído-C(O)O-, cicloalquila-C(O)O-, cicloalquila substituído-C(O)O-, cicloalquenila-C(O)O-, cicloalquenila substituído-C(O)O-, heteroarilaC(O)O-, heteroarila substituído-C(O)O-, heterocíclico-C(O)O-, e heterocíclico substituído-C(O)O-, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Amino” refere-se ao grupo -NH₂.

“Amino substituído” refere-se ao grupo -NR²¹R²², em que R²¹e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, onde um de R²¹ e R²² é sulfonila, e em que R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a este para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que R²¹ e R²² não são ambos hidrogênio, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, sulfonila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Quando R²¹ é hidrogênio e R²² é alquila, o grupo amino

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 19/190 substituído é algumas vezes aqui aludido como “alquilamino.” Quando R²¹ e R²² são alquila, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui aludido como “dialquilamino.” Quando da alusão a um amino monossubstituído, é intencionado que R²¹ ou R²² seja hidrogênio, mas não ambos. Quando da alusão a um amino dissubstituído, é intencionado que nem R²¹ nem R²² sejam hidrogênio.

“Aminocarbonila” refere-se ao grupo -C(O)NR²¹R²², em que R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminotiocarbonila” refere-se ao grupo -C(S)NR²¹R²², em que R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 20/190 substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos. “Aminocarbonilamino” refere-se ao grupo -NR²⁰C(O)NR²¹R²², em que R²⁰ é hidrogênio ou alquila e R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um heterocíclico ou heterocíclico substituído grupo, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminotiocarbonilamino” refere-se ao grupo NR²⁰C(S)NR²¹R²², em que R²⁰ é hidrogênio ou alquila e R²¹ e R²²independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminocarbonilóxi” refere-se ao grupo -O-C(O)NR²¹R²², em que R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 21/190 hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminossulfonila” refere-se ao grupo -SO₂NR²¹R²², em que R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído e alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminossulfonilóxi” refere-se ao grupo -O-SO₂NR²¹R²², em que R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 22/190 grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído; e alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Aminossulfonilamino” refere-se ao grupo -NR²⁰-SO₂NR²¹R²², em que R²⁰ é hidrogênio ou alquila e R²¹ e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Sulfonilamino” refere-se ao grupo -NR²¹SO₂R²², em que R²¹e R²² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R²¹ e R²² são opcionalmente unidos juntos com os átomos ligados a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 23/190 substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Amidino” refere-se ao grupo -C(=NR³⁰)NR³¹R³², em que R³¹e R³² independentemente são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R³¹ e R³² são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído. R³⁰ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquinila, substituído cicloalquinila, arila, arila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, nitro, nitroso, hidróxi, alcóxi, ciano, acila, -SO2-alquila e -SO2-alquila substituído, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquinila, substituído cicloalquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, nitro, nitroso, hidróxi, alcóxi, e ciano são como aqui definidos.

“Arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila ou antrila) anéis condensados estes que podem ser ou não aromáticos contanto que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo arila aromático. Como aqui usado anéis múltiplos referem-se a sistemas de anel fundidos, ligados em ponte ou espiro que consistem de 2, 3 ou 4 anéis. Por exemplo, 1, 2, 3, 4tetraidronaftalen-5-ila, 9H-fluoren-2-ila, e outros. Os grupos arila preferidos incluem fenila e naftila.

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 24/190 “Arila substituído” refere-se a grupos arila tendo de 1 a 5 hidrogênios substituídos com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotio-carbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são como aqui definidos. Em algumas formas de realização, o arila tem de 1 a 3 dos grupos anteriormente mencionados. Em outras formas de realização, o arila tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados. Em algumas formas de realização, arila substituído inclui compostos contendo substituinte oxo no anel não aromático fundido ao grupo arila. Por exemplo,

1-oxo-indan-4-ila, em que o ponto de ligação é através do anel de fenila.

“Arilóxi” refere-se ao grupo -O-arila, em que arila é como aqui definido, incluindo, por via de exemplo, fenóxi, naftóxi, e outros.

“Arilóxi substituído” refere-se ao grupo -O-(arila substituído), em que arila substituído é como aqui definido.

“Ariltio” refere-se ao grupo -S-arila, em que arila é como aqui

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 25/190 definido. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado às porções -S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Ariltio substituído” refere-se ao grupo -S-(arila substituído), em que arila substituído é como aqui definido. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Alquenila” refere-se aos grupos hidrocarbila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de vinila (>C=C<). Tais grupos são exemplificados por vinila, alila, e but-3-en-1-ila. Incluídos dentro deste termo estão os isômeros cis e trans ou misturas destes isômeros.

“Alquenila substituído” refere-se a grupos alquenila tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 26/190 alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são como aqui definidos e com a condição de que qualquer substituição de hidróxi não esteja ligado a um átomo de carbono de vinila (insaturado). Em algumas formas de realização, o alquenila tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados.

“Alquinila” refere-se a grupos hidrocarbila monovalentes reto ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente de 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação acetilênica -C=C-. Os exemplos de tais grupos alquinila incluem acetilenila (-C=CH), e propargila (-CH₂C=CH).

“Alquinila substituído” refere-se a grupos alquinila tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO₃H, sulfonila, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são como aqui definidos e com a condição de que qualquer substituição hidróxi ou tiol não é ligada a um átomo de carbono acetilênico. Em algumas formas de realização, o alquinila tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados.

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 27/190 “Alquinilóxi” refere-se ao grupo -O-alquinila, em que alquinila é como aqui definido. Alquinilóxi inclui, por via de exemplo, etinilóxi, propinilóxi, e outros.

“Carboxila” ou “carbóxi” refere-se a -COOH ou sais dos mesmos.

“Éster carboxílico” ou “carbóxi éster” refere-se aos grupos -C(O)O-alquila, -C(O)O- alquila substituído, -C(O)O-alquenila, -C(O)Oalquenila substituído, -C(O)O-alquinila, -C(O)O-alquinila substituído, -C(O)O-arila, -C(O)O-arila substituído, -C(O)O-cicloalquila, -C(O)Ocicloalquila substituído, -C(O)O-cicloalquenila, -C(O)O-ciclo-alquenila substituído, -C(O)O-heteroarila, -C(O)O-heteroarila substituído, -C(O)Oheterocíclico, e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“(Éster carboxílico)amino” refere-se aos grupos -NR-C(O)Oalquila, -NR-C(O)O-alquila substituído, -NR-C(O)O-alquenila, -NR-C(O)Oalquenila substituído, -NR-C(O)O-alquinila, -NR-C(O)O-alquinila substituído, -NR-C(O)O-arila, -NR-C(O)O-arila substituído, -NR-C(O)Ocicloalquila, -NR-C(O)O-cicloalquila substituído, -NR-C(O)O-cicloalquenila, -NR-C(O)O-cicloalquenila substituído, -NR-C(O)O-heteroarila, -NR-C(O)Oheteroarila substituído, -NR-C(O)O-heterocíclico, e -NR-C(O)O-heterocíclico substituído, em que R é alquila ou hidrogênio e alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“(Éster carboxílico)óxi” refere-se aos grupos -O-C(O)O

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 28/190 alquila, -O-C(O)O- alquila substituído, -O-C(O)O-alquenila, -O-C(O)Oalquenila substituído, -O-C(O)O-alquinila, -O-C(O)O-alquinila substituído, O-C(O)O-arila, -O-C(O)O-arila substituído, -O-C(O)O-cicloalquila, -OC(O)O-cicloalquila substituído, -O-C(O)O-cicloalquenila, -O-C(O)Ocicloalquenila substituído, -O-C(O)O-heteroarila, -O-C(O)O-heteroarila substituído, -O-C(O)O-heterocíclico, e -O-C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Ciano” ou “nitrila” refere-se ao grupo -CN.

“Cicloalquila” refere-se a grupos alquila cíclicos de 3 a 13 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo sistemas de anel fundidos, ligados em ponte e espiro. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila, e outros. Um ou mais anéis fundidos ao grupo cicloalquila podem ser aromáticos, contanto que o ponto de ligação seja através do anel não aromático, por exemplo 9H-fluoren-9-ila, 1, 2, 3, 4-tetraidronaftalen-2-ila, e outros.

“Cicloalquenila” refere-se a grupos alquila cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação dupla e preferivelmente de 1 a 2 ligações duplas.

“Cicloalquinila” refere-se a grupos cicloalquila não aromáticos de 7 a 12 átomos de carbono tendo anéis únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação tripla.

“Cicloalquileno” refere-se a grupos cicloalquila bivalentes, em que cicloalquila é como aqui definido.

“Cicloalquileno substituído” refere-se a grupo cicloalquileno

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 29/190 tendo de 1 a 3 hidrogênios substituídos com substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila, alquila substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidroxila, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloalquila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e oxo em que os ditos substituintes são como aqui definidos. Em algumas formas de realização, o alquileno tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados. Deve ser mencionado que quando o cicloalquileno é substituído por um grupo oxo, 2 hidrogênios ligados ao mesmo carbono do grupo cicloalquileno são substituídos por “=O”.

“Cicloalquila substituído,” “cicloalquenila substituído,” e “cicloalquinila substituído” refere-se a um grupo cicloalquila, cicloalquenila, ou cicloalquinila tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste de oxo, tioxo, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotio-carbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, ciclo-alquila substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, ciclo-alquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, ciclo-alqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 30/190 sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os ditos substituintes são como aqui definidos, contanto que qualquer substituição hidróxi ou tiol não é ligada a um átomo de carbono insaturado. Em algumas formas de realização, o cicloalquila ou cicloalquenila tem de 1 a 3 dos grupos anteriormente mencionados.

“Cicloalcóxi” refere-se a -O-cicloalquila.

“Cicloalcóxi substituído” refere-se a -O-(cicloalquila substituído).

“Cicloalquiltio” refere-se a -S-cicloalquila. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Cicloalquiltio substituído” refere-se a -S-(cicloalquila substituído). Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)-, ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Cicloalquenilóxi” refere-se a -O-cicloalquenila.

“Cicloalquenilóxi substituído” refere-se a -O-(cicloalquenila substituído).

“Cicloalqueniltio” refere-se a -S-cicloalquenila. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções sulfinila ou sulfonila. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Cicloalqueniltio substituído” refere-se a -S-(cicloalquenila substituído). Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Guanidino” refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2.

“Guanidino substituído” refere-se ao grupo

-NR³³C(=NR³³)N(R³³)2, em que cada R³³ independentemente é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 31/190 substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; dois grupos R ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que pelo menos um R não seja hidrogênio; e os ditos substituintes são como aqui definidos.

“Halo” ou “halogênio” referem-se a flúor, cloro, bromo, e iodo e é preferivelmente flúor ou cloro.

“Hidróxi” ou “hidroxila” referem-se ao grupo -OH.

“Heteroarila” refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio, e enxofre dentro do anel. Tais grupos heteroarila podem ter um único anel (por exemplo, piridinila ou furila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, indolizinila ou benzotienila), em que os anéis condensados podem ser aromáticos ou não e/ou conter um heteroátomo, contanto que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo aromático contendo o heteroátomo. Em uma forma de realização, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do anel do grupo heteroarila são opcionalmente oxidados para fornecer as porções N-óxido (N^O), sulfinila, ou sulfonila. Os heteroarilas preferidos incluem piridinila, pirrolila, indolila, tiofenila, e furanila.

“Heteroarila substituído” refere-se a grupos heteroarila que são substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste do mesmo grupo de substituintes definidos para arila substituído. Em algumas formas de realização, o heteroarila tem de 1 a 3 dos grupos anteriormente mencionados. Em outras formas de realização, o heteroarila tem de 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados.

“Heteroarilóxi” refere-se a -O-heteroarila.

“Heteroarilóxi substituído” refere-se ao grupo -O-(heteroarila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 32/190 substituído).

“Heteroariltio” refere-se ao grupo -S-heteroarila. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Heteroariltio” refere-se ao grupo -S-(heteroarila substituído). Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Heterociclo,” “heterocíclico,” “heterocicloalquila,” e “heterociclila” referem-se a um grupo saturado ou insaturado tendo um único anel ou anéis condensados múltiplos, incluindo sistemas de anel fundidos, ligados em ponte e espiro, e tendo de 3 a 15 átomos do anel, incluindo de 1 a 4 heteroátomos. Estes átomos do anel são selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio, em que, nos sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquila, arila, ou heteroarila, contanto que o ponto de ligação seja através do anel não aromático. Em uma forma de realização, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções N-óxido, -S(O)-, ou SO2-.

“Heterocíclico substituído,” “heterocicloalquila substituído,” e “heterociclila substituído” referem-se aos grupos heterociclila que são substituídos com 1 a 5 dos mesmos substituintes como definidos para cicloalquila substituído. Em algumas formas de realização, o heterociclila tem de 1 a 3 dos grupos anteriormente mencionados.

“Heterociclilóxi” refere-se ao grupo -O-heterocicila.

“Heterociclilóxi substituído” refere-se ao grupo -O-( heterocicila substituído).

“Heterocicliltio” refere-se ao grupo -S-heterocicila. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 33/190 “Heterocicliltio substituído” refere-se ao grupo -S-( heterociclila substituído). Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para porções -S(O)- ou -SO2-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

Os exemplos de heterociclo e heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, di-hidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida,

1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinila, tiomorfolinila (também aludido como tiamorfolinila), 1,1-dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidina, tetraidrofuranila, e outros.

“Nitro” refere-se ao grupo -NO₂.

“Nitroso” refere-se ao grupo -NO.

“Oxo” refere-se ao átomo (=O).

“Sulfonila” refere-se ao grupo -SO₂-alquila, -SO₂-alquila substituído, -SO2-alquenila, -SO2-alquenila substituído, -SO2-cicloalquila, SO2-cicloalquila substituído, -SO2-cicloalquenila, -SO2-cicloalquenila substituído, -SO2-arila, -SO2-arila substituído, -SO2-heteroarila, -SO2heteroarila substituído, -SO2-heterocíclico, e -SO2-heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonila inclui grupos tais como metil-SO2-, fenil-SO2-, e 4-metilfenil-SO2-.

“Sulfonilóxi” refere-se ao grupo -OSO2-alquila, -OSO2-alquila

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 34/190 substituído, -OSO₂-alquenila, -OSO₂-alquenila substituído, -OSO₂cicloalquila, -OSO2-cicloalquila substituído, -OSO2-cicloalquenila, -OSO2cicloalquenila substituído, -OSO₂-arila, -OSO₂-arila substituído, -OSO₂heteroarila, -OSO2-heteroarila substituído, -OSO2-heterocíclico, e -OSO2heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Tioacila” refere-se aos grupos H-C(S)-, alquila-C(S)-, alquila substituído-C(S)-, alquenila-C(S)-, alquenila substituído-C(S)-, alquinilaC(S)-, alquinila substituído-C(S)-, cicloalquila-C(S)-, cicloalquila substituídoC(S)-, cicloalquenila-C(S)-, cicloalquenila substituído-C(S)-, arila-C(S)-, arila substituído-C(S)-, heteroarila-C(S)-, heteroarila substituído-C(S)-, heterocíclico-C(S)-, e heterocíclico substituído-C(S)-, em que alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

“Tiol” refere-se ao grupo -SH.

“Tioxo” refere-se ao grupo (=S).

“Alquiltio” refere-se ao grupo -S-alquila, em que alquila é como aqui definido. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para -S(O)-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

“Alquiltio substituído” refere-se ao grupo -S-(alquila substituído), em que alquila substituído é como aqui definido. Em outras formas de realização, o enxofre pode ser oxidado para -S(O)-. O sulfóxido pode existir como um ou mais estereoisômeros.

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 35/190 “Estereoisômero” e “estereoisômeros” referem-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.

“Tautômero” refere-se a formas alternativas de uma molécula que difere na posição de um próton, tal como tautômeros enol-ceto e iminaenamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo um átomo do anel de -N=C(H)-NH- arranjado, tal como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis, e tetrazóis. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que outros arranjos de átomo tautomérico do anel são possíveis.

“Paciente” refere-se a animais humanos e não humanos, especialmente mamíferos.

“Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, sais estes que são derivados de uma variedade de contra íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas por via de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e outros; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, e outros.

“Pró-droga” refere-se a um derivado de um composto de 4pirimidinaamina ativa (droga) que pode requerer uma transformação sob as condições de uso, tais como dentro do corpo, para liberar a droga ativa de 2,4pirimidinadiamina. As pró-drogas são frequentemente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativo até convertido na droga ativa. As pró-drogas são tipicamente obtidas pelo mascaramento de um ou mais grupos funcionais em uma droga de 2,4-pirimidinadiamina ativo acreditada ser em parte requerido para a atividade com um pró-grupo (definido abaixo) para formar uma pró-porção que sofre uma transformação, tal como clivagem, sob as condições especificadas de uso para liberar o grupo funcional, e

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 36/190 consequentemente a droga de 2,4-pirimidinadiamina ativa. A clivagem da pró-porção pode se processar espontaneamente, tal como por via de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por um outro agente, tal como uma enzima, luz, um ácido ou base, ou uma mudança de ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como temperatura. O agente pode ser endógeno para as condições de uso, tais como uma enzima presente nas células às quais a pró-droga é administrada ou as condições ácidas do estômago, ou pode ser fornecida exogenamente.

“Pró-grupo” refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quando usado para mascarar um grupo funcional dentro de uma droga de 2,4pirimidinadiamina ativo para formar uma pró-porção, converte a droga em uma pró-droga. Pró-grupos são tipicamente ligados ao grupo funcional da droga por intermédio de ligações que são cliváveis sob condições específicas de uso. Assim, um pró-grupo é aquela porção de uma pró-porção que cliva para liberar o grupo funcional sob as condições especificadas de uso. Como um exemplo específico, uma pró-porção de amida da fórmula -NH-C(O)CH3 compreende o pró-grupo -C(O)CH₃.

“Quantidade farmaceuticamente eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz” referem-se a uma quantidade de um composto suficiente para tratar um distúrbio ou doença específicos ou um ou mais de seus sintomas e/ou para prevenir a ocorrência da doença ou distúrbio. Em referência aos distúrbios proliferativos tumorigênicos, uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamente eficaz compreende uma quantidade suficiente para, entre outras coisas, fazer com que o tumor encolha ou diminuir a taxa de crescimento do tumor.

“Solvato” refere-se a um complexo formado pela combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura de ambos. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não são limitados a,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 37/190 metanol, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, sulfóxido de dimetila, e água.

“Ligante” refere-se a uma porção que se liga a N2 e/ou N4 substituintes no 2,4-pirimidinadiamina aos seus respectivos átomos de nitrogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes. A natureza dos ligantes pode variar amplamente, e pode incluir virtualmente qualquer combinação de átomos ou grupos úteis para espaçar uma porção molecular de uma outra. Por exemplo, o ligante pode ser uma ponte de hidrocarboneto acíclico (por exemplo, um alquileno saturado ou insaturado tal como metano, etano, eteno, propano, prop[1]eno, butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, e outros), uma ponte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (por exemplo, [1,2]benzeno, [2,3]naftaleno, e outros), uma ponte acíclica simples heteroatômica ou de heteroalquildiila (por exemplo, -O-, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH-, -CH2-O-CH2-, -O-CH=CH- CH2-, e outros), uma ponte de heteroarila monocíclico ou policíclico (por exemplo, [3,4]furano, piridino, tiofeno, piperidino, piperazino, pirazidino, pirrolidino, e outros) ou combinações de tais pontes. Os ligantes podem ser substituídos ainda com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos de substituinte. A natureza destes grupos de substituinte podem variar amplamente. Os exemplos não limitantes de grupos de substituinte adequados incluem alquilas de cadeia ramificada, reta ou cíclica, arilas mono- ou policíclicos, heteroalquilas de cadeia ramificada, reta ou cíclica, heteroarilas mono- ou policíclico, halos, haloalquilas de cadeia ramificada, reta ou cíclica, hidroxilas, oxos, tioxos, alcóxis de cadeia ramificada, reta ou cíclica, haloalcóxis de cadeia ramificada, reta ou cíclica, trifluorometóxis, arilóxis mono- ou policíclicos, heteroarilóxis mono- ou policíclicos, éteres, álcoois, sulfetos, tioéteres, sulfanilas (tióis), iminas, azóis, azidas, aminas (primária, secundária e terciária), nitrilas (qualquer isômero), cianates (qualquer isômero), tiocianatos (qualquer isômero), nitrosos, nitros,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 38/190 diazos, sulfóxidos, sulfonilas, ácidos sulfônicos, sulfamidas, sulfonamidas, ésteres sulfâmicos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glicosídeos, gliconuridas, sulfonas, cetais, acetais, tiocetais, oximas, ácidos oxâmicos, ésteres oxâmicos, etc., e combinações destes grupos. Grupos de substituinte que carregam funcionalidades reativas podem ser protegidos ou não protegidos, como é bem conhecido na técnica.

“Grupo de proteção” refere-se a um grupo de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou impede a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante o curso de uma síntese. Os exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Os grupos de proteção de amino representativo incluem, mas não são limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), tercbutoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (“TES”), grupos tritila e tritila substituído, aliloxicarbonila, 9fluorenilmetiloxicarbonila (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonila (“NVOC”) e outros. Os grupos de proteção de hidroxila representativos incluem, mas não são limitados a, aqueles onde o grupo hidroxila é acilado ou alquilado tal como benzila e éteres de tritila, assim como éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres trialquilsilílicos (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e éteres de alila.

A menos que de outro modo indicado, a nomenclatura dos substituintes que não são explicitamente aqui definidos são conseguidas pela nomeação da porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 39/190 “arilalquiloxicarbonila” refere-se ao grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.

É entendido que em todos os grupos substituídos definidos acima, os polímeros conseguidos definindo substituintes com outros substituintes para eles próprios (por exemplo, arila substituído tendo um grupo arila substituído como um substituinte que é ele mesmo substituído com um grupo arila substituído, que é ainda substituído por um grupo arila substituído, etc.) não são intencionados para a inclusão aqui. Em tais casos, o número máximo de tais substituições é três. Por exemplo, substituições em série de grupos arila substituídos são limitados a -arila substituído-(arila substituído)-arila substituído.

Similarmente, é entendido que as definições acima não são intencionadas a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões de substituição não permissíveis são facilmente reconhecidos por uma pessoa tendo habilidade comum na técnica.

C. Métodos de tratar Distúrbios cardiovasculares

Esta invenção fornece novos métodos de tratar distúrbios cardiovasculares, em particular distúrbios cardiovasculares relacionados com inflamação, incluindo, sem limitação, aterosclerose e cardiomiopatia utilizando inibidores da Syk cinase e compostos de 2,4-pirimidinadiamina e pró-drogas dos compostos. Dada a severidade de e sofrimento causado pela aterosclerose, é vital que novos tratamentos sejam desenvolvidos para tratar estas condições.

Em um outro aspecto, são divulgados métodos para tratar distúrbios neurológicos, em particular distúrbios neurológicos neurodegenerativos e autoimunes-associados. Os exemplos de distúrbios neurodegenerativos e autoimunes-associados que podem ser tratados de acordo com os presentes métodos incluem, sem limitação, síndrome da pessoa dura, síndrome de Guillain-Barré, distúrbios neurológicos paraneoplásticos,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 40/190 distúrbios de movimento (tais como que surgem da coréia de Sydenham), esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson.

Os compostos de 2,4-pirimidinadiamina ativos da invenção inibem as cascatas de sinalização do receptor de Fc que leva, entre outras coisas, a desgranulação de mastóides e plaquetas. Como um exemplo específico, os compostos inibem as cascatas de sinal de FcoRI e/ou FcyR que levam à desgranulação de células imunes tais como mastóides. Tanto mastóides quanto plaquetas desempenham um papel central no desenvolvimento e progressão da aterosclerose. Na ativação, o trajeto de transdução de sinal do receptor de IgE é ativado, que leva à desgranulação das células e liberação e/ou síntese consequente de um hospedeiro de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (por exemplo, triptase e quimase), os mediadores lipídicos tais como leucotrienos (por exemplo, LTC4), fator ativador de plaqueta (PAP) e prostaglandinas (por exemplo, PGD2) e uma série de citocinas, incluindo TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF-β. A liberação e/ou síntese destes mediadores de mastóides podem levar à degradação da matriz extracelular, deposição de listas gordurosas na vasculatura e ruptura de placas ateroscleróticas.

Os eventos moleculares no trajeto da transdução de sinal do receptor de Fc que leva à liberação de mediadores pré-formados por intermédio da desgranulação e liberação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos e são ilustrados na FIG. 1. Referindo-se à FIG. 1, o receptor de Fc é um receptor heterotetramérico composto de uma subunidade alfa que liga Ig, uma subunidade beta, e duas subunidades gama (homodímero gama). A reticulação de receptores de Fc ligados a anticorpo induz a associação e ativação rápidas da cinase Lyn relacionada com Src. Lyn fosforila os motivos de ativação com base em tirosina imunorreceptora (ITAMS) nas subunidades beta e gama intracelulares, que leva ao recrutamento de Lyn adicional para a subunidade beta e Syk cinase para o

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 41/190 homodímero gama. Estas cinases associadas com receptor, que são ativadas pela fosforilação intra- e intermolecular, fosforila outros componentes do trajeto, tais como a Btk cinase, LAT, e fosfolipase C-gama PLC-gama). A PLC-gama ativada inicia o trajeto que leva à ativação da proteína cinase C e mobilização de Ca2+, ambos os quais são requeridos para a desgranulação. A reticulação de FcER1 também ativa as três classes principais de proteína ativada por mitógeno (MAP) cinases, isto é, ERK1/2, JNK1/2, e p38. A ativação destes trajetos é importante na regulagem transcricional de mediadores pró inflamatórios, tais como TNF-α e IL-6, assim como o leucotrieno mediador de lipídeo CA (LTC4). Embora não ilustrada, acreditase que a cascata de sinalização de FcyR compartilhe alguns elementos comuns com a cascata de sinalização de FcaRI. Importantemente, como FcaRI, a FcyRI inclui um homodímero gama que é fosforilado e recruta Syk, e como a ativação de FcaRI, a ativação da cascata de sinalização de FcyRI leva, entre outras coisas, à desgranulação. Outros receptores de Fc que compartilham o homodímero gama, e que podem ser regulados pelos compostos de 2,4-pirimidinadiamina ativos incluem, mas não são limitados a, FcaRI e FcyIII.

A capacidade dos compostos de 2,4-pirimidinadiamina da invenção para inibir as cascatas de sinalização do receptor de Fc pode ser simplesmente determinada ou confirmada em ensaios in vitro. Os ensaios adequados para confirmar a inibição da desgranulação mediada pelo FcaRI são fornecidos na seção de Exemplos. Em um ensaio típico, as células capazes de sofrer a desgranulação mediada pelo FcaRI, tais como mastóides ou células basófilas, são primeiro cultivadas na presença de IL-4, Fator de Célula Tronco (SCF), IL-6 e IgE para aumentar a expressão do FcaRI, exposto a um composto de teste de 2,4-pirimidina-diamina da invenção e estimuladas com anticorpos anti-IgE (ou, alternativamente, um alérgeno específico de IgE). A seguir da incubação, a quantidade de um mediador químico ou outro agente

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 42/190 químico liberados e/ou sintetizados como uma consequência da ativação da cascata de sinalização de FcoRI pode ser quantificada usando técnicas padrão e comparada com a quantidade do mediador ou agente liberados de células de controle (isto é, células que são estimuladas mas que não são expostas ao composto de teste). A concentração de composto de teste que produz uma redução de 50 % na quantidade do mediador ou agente medida quando comparada com as células de controle é a IC50 do composto de teste. A origem dos mastóides ou células basófilas usados no ensaio dependerá, e, parte, do uso desejado para os compostos e estará evidente para aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, se os compostos serão usados para tratar ou prevenir uma doença particular em seres humanos, uma fonte conveniente de mastóides ou células basófilas é um ser humano ou outro animal que constitui um modelo clínico aceito ou conhecido para a doença particular. Assim, dependendo da aplicação particular, os mastóides ou células basófilas podem ser derivadas de uma ampla variedade de fontes de animal, variando, por exemplo, de mamíferos inferiores tais como camundongos e ratos, a cães, ovelhas e outros mamíferos habitualmente utilizados no teste clínico, até mamíferos superiores tais como macacos, chimpanzés e bugios, aos seres humanos. Os exemplos específicos de células adequadas para realizar os ensaios in vitro incluem, mas não são limitadas às, células basófilas de roedor ou ser humano, linhagens de célula da leucemia basofílica de rato, mastóides de camundongo primários (tais como mastóides de camundongo derivados da medula óssea “BMMC”) e mastóides humanos primários isolado do sangue do cordão (“CHMC”) ou outros tecidos tais como pulmão. Os métodos para isolar e cultivar estes tipos de célula são bem conhecidos (ver, por exemplo, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4): 340-348 e Patente N^o 7.060.827, as divulgações das quais são aqui incorporadas por referência). Naturalmente, outros tipos de células imunes que desgranulam na ativação da cascata de sinalização de FcoRI também podem ser usados, incluindo, por exemplo,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 43/190 eosinófilos.

Consequentemente, a atividade dos compostos de 2,4pirimidinadiamina da invenção também pode ser confirmada em ensaios bioquímicos ou celulares da atividade de Syk cinase. Na cascata de sinalização de FcoRI em mastóides e/ou células basófilas, a Syk cinase fosforila LAT e PLC-gama1, que leva, entre outras coisas, à desgranulação. Qualquer uma destas atividades pode ser usada para confirmar a atividade de um compostos anti-aterosclerótico da invenção. Em uma forma de realização, a atividade é confirmada contatando-se uma Syk cinase isolada, ou um fragmento ativo desta com um composto na presença de um substrato de Syk cinase (por exemplo, um peptídeo sintético ou uma proteína que é conhecida ser fosforilada pelo Syk em uma cascata de sinalização) e avaliar se a Syk cinase fosforilou o substrato. Alternativamente, o ensaio pode ser realizado com células que expressam uma Syk cinase. As células podem expressar a Syk cinase endogenamente ou elas podem ser engendradas para expressar uma Syk cinase recombinante. As células podem opcionalmente também expressar o substrato da Syk cinase. As células adequadas para realizar tais ensaios de confirmação, assim como métodos de engendrar células adequadas estarão evidentes para aqueles de habilidade na técnica. Os exemplos específicos de ensaios bioquímicos e celulares adequados para confirmar a atividade de um inibidor de Syk são fornecidos na seção de Exemplos. No geral, compostos que são inibidores da Syk cinase exibirão uma IC50 com respeito a uma atividade da Syk cinase, tal como a capacidade da Syk cinase para fosforilar um substrato sintético ou endógeno, em um ensaio in vitro ou celular na faixa de cerca de 20 μM ou menos. Os técnicos habilitados avaliarão que os compostos que exibem IC50s mais baixas, tais como na faixa de 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou ainda mais baixas, são particularmente úteis.

Os inibidores da Syk cinase preferidos para o uso nos métodos

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 44/190 da invenção incluem compostos da fórmula estrutural I:

R⁶

Η H

I em que:

R² é selecionado do grupo que consiste de alquila C_1-6opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloalquila C_3-8 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloexila opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, arila C5-15 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁴ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, arila C5-15 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁵ é selecionado do grupo que consiste de R⁶, alquila C1-6

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 45/190 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos Rs;

cada R⁶ é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -OR^d, -SR^d, haloalquilóxi C1-3, perhaloalquilóxi C1-3, -NR^cR^c, halogênio, haloalquila C1-3, perhaloalquila C1-3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, QfCHPd QfrWDd Qfrwrfpd Q/TYíNTPcpc. Q/nVNPcnc ClQÍClYPd

S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , ClQíClA Pc OQ/ΤΎλ OPd nç/n\MDq)c OQ/TYi NDcne p/n\nd r/n\nnd

OS(O)2R , -OS(O)2OR , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , cc cc d d dd

C(O)NR R , -C(NH)NR R , -OC(O)R , -SC(O)R , -OC(O)OR , -SC(O)OR , cc cc cccc

OC(O)NR R , -SC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -SC(NH)NR R ,[NHC(O)]nR^d-, -[NHC(O)]nOR^d, -[NHC(O)]nNR^cR^c e -[NHC(NH)]nNR^cR^c, arila C5 -10 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos Rs, arilalquila C6-16 opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R_s, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos Rs e heteroarilalquila de 6 a 16 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R_s;

Rs é selecionado do grupo que consiste de R^e, R^b, R^esubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -OR^asubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -B(OR^a)2, -B(NR R )₂, -(CH₂)_m-R , -(CHR )_m-R , -O-(CH₂)_m-R , S(CH₂)_m-R , -Oab a a a b b b

cada R^a é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, cicloalquilalquila C4-11,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 46/190 arila C_{5 -10}, arilalquila C₆.₁₆, heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada R^b é independentemente selecionado do grupo que consiste de =O, -OR^d, haloalquilóxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, ç/nipd ç/n^pd ÇíTU,opd ç/mwpcpc nç/OiPd

-S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , hç/Πι pd nç/Oi npd oc/oi isrpcpc rvoipd r/OiOpd

-OS(O)₂R , -OS(O)₂OR , -OS(O)₂NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , ÍYMUAIpcpc r/MpaiMpcpc fVMnmpa fVMnrr.Mncnc np/fund

-C(NH)NR R , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R , nr/MiOPd ΩΓ/ΗΊΝ1?Φ^ε ΩΓ/λΠ?^Π?Ψ^ε

-OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , ΓΝΠΓ/ΏΜ Pd ΓΜΡ^ίιΓ/'Ωι1 pd ΓΧΤΠΩίΩΉ OP d ΓΜΡ^;'ΓνΑ\1 OPd cc a cc cc

-[NHC(O)]nNR R , -[NR C(O)]nNR R , -[NnC(Nn)]nNR R e

-[NR^aC(NR^a)]nNR^cR^c;

cada R^c é independentemente um grupo de proteção ou R^a, ou, alternativamente, cada R^c é tomado junto com o átomo de nitrogênio ao qual o mesmo está ligado para formar um cicloeteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila que pode opcionalmente incluir um ou mais do mesmo ou diferentes heteroátomos adicionais e que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b grupos;

cada R^d é independentemente um grupo de proteção ou R^a;

cada R^e é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C_1-6, cicloalquila C_3-8, cicloalquilalquila C_4-11, arila C_5-10, arilalquila C6-16, heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

Em uma implementação preferida, R⁶ é hidrogênio e cada um de L¹ e L² é uma ligação direta. Mais preferivelmente, R⁵ é selecionado do

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 47/190 grupo que consiste de halo, -CN, -NO₂, -C(O)R^a, -C(O)ORa, -C(O)CF₃, C(O)OCF3, haloalquila C1-3, perhaloalquila C1-3, C1-3 haloalcóxi, C1-3 perhaloalcóxi, -OCF3 e -CF3. Em uma implementação particularmente preferida, R⁵ é fluoro. Já em uma outra implementação, R² é selecionado do grupo que consiste de fenila, naftila, e heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8. Preferivelmente R² é selecionado do grupo que consiste de benzodioxanila, 1,4-benzodioxan-(5 ou 6)-ila, benzodioxolila, 1,3benzodioxol-(4 ou 5)-ila, benzoxazinila, 1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-ila, benzoxazolila, 1,3-benzoxazol-(4, 5, 6 ou 7)-ila, benzopiranila, benzopiran-(5, 6, 7 ou 8)-ila, benzotriazolila, benzotrazol-(4, 5, 6 ou 7)-ila, 1,4-benzoxazinil-

2-ona, 1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-2-ona, 2H-1,4-benzoxazinil-3(4H)ona, 2H-1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-3(4H)-ona, 2H-1,3-benzoxazinil2,4(3H)-diona, 2H-1,3-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-2,4(3H)-diona, benzoxazolil-2-ona, benzoxazol-(4, 5, 6 ou 7)-il-2-ona, di-hidrocoumarinila, di-hidrocoumarin-(5, 6, 7 ou 8)-ila, 1,2-benzopironila, 1,2-benzopiron-(5, 6, 7 ou 8)-ila, benzofuranila, benzofuran-(4, 5, 6 ou 7)-ila, benzo[b]furanila, benzo[b]furan-(4, 5, 6, ou -7)-ila, indolila, indol-(4, 5, 6 ou 7)-ila, pirrolila e pirrol-(1 ou 2)-ila, opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8.

Em uma implementação da invenção, um ou ambos de R² e R⁴são, independentemente um do outro, um heteroarila selecionado do grupo que consiste de:

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 48/190

¹ O

R³⁵

¹ O

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 49/190

R⁹

Q

O em que:

p é um número inteiro de um a três;

cada---independentemente representa uma ligação única ou ligação dupla;

R³⁵ é hidrogênio ou R8;

X é selecionado do grupo que consiste de CH, N e N-O;

cada Y é independentemente selecionado do grupo que consiste de O, S e NH;

cada Y1 é independentemente selecionado do grupo que 10 consiste de O, S, SO, SO2, SONR³⁶, NH e NR³⁷;

cada Y² é independentemente selecionado do grupo que

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 50/190 consiste de CH, CH2, O, S, N, NH e NR³⁷;

R³⁶ é hidrogênio ou alquila;

R³⁷ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e um pró-grupo,

R³⁸ é selecionado do grupo que consiste de alquila e arila;

A é selecionado do grupo que consiste de O, NH e NR³⁸;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são cada um, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste de alquila, alcóxi, halogênio, haloalcóxi, aminoalquila e hidroxialquila, ou, alternativamente, R⁹ e R¹⁰ ou R¹¹ e R¹², ou R⁹ e R¹⁰ e R¹¹ e R¹² quando estão juntos formam um grupo oxo;

cada Z é selecionado do grupo que consiste de hidroxila, alcóxi, arilóxi, éster, e carbamato;

Q é selecionado do grupo que consiste de -OH, OR8, -NR^cR^c, MUI? 39 r/OiP MtTD 39 Γ/ΟιίΊΡ Ml? 39 /Ί_τρ40 pb Ml? 39 /rij \ pb _o

NHR -C(O)R8, -NHR -C(O)OR8, -NR -CHR -R , -NR -(CH2)_m-R e NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c; e

R³⁹ e R⁴⁰ são cada um, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, alquilarila, arilalquila e NHR8.

Em uma implementação preferida, R² é fenila substituído com um ou mais grupos R8. Mais preferivelmente, R² é fenila substituído com um a três grupos alcóxi.

Em uma outra implementação preferida, R⁴ é

Um aspecto da invenção fornece métodos de tratar aterosclerose ou regredir ou diminuir a formação de lesões ateroscleróticas arteriais, o dito método compreendendo administrar a um mamífero tendo aterosclerose uma quantidade eficaz de um composto da fórmula III:

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 51/190

R⁵,

R⁴

H

R²

H

III em que cada um de R² substituído com um ou mais grupos R8 grupo que consiste de e R⁴ independentemente é fenila um heteroarila selecionado do ou

R⁹

R¹⁰ _R11

R¹²

R¹² r35

R⁹

R diferentes

R^a

R¹⁰

R¹¹

z z

R⁹

R¹⁰

R¹¹

R¹²

Q

R⁹

R¹⁰

R¹¹

R¹²

Q

Y²

R³⁵ em que:

R³⁵ é hidrogênio ou R8;

R8 é R^e, R^b, R^e substituído com um ou mais do ou R^b, -OR^a substituído com um ou mais do ou R^b, -B(OR^a)2, -B(NR^cR^c)2, -(CH2)m-R^b,

-O-CHR^aR^b,

-S-(CHR^a)m-R^b,

R^a , -S-(CH2)m-R^b, diferentes (CH2)m-R^b, (CH2)m-CH[(CH2)mR^b]R^b, (CHR^a)m-R^b, mesmo ou mesmo ou -(CHR^a)m-R^b, -O-O-CR^a(R^b)2, -O-(CHR^a)m-R^b, -O-C(O)NH-(CH2)m-R^b, -C(O)NH-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R^b, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R^b,

Ommjax r/mwu r?b ç γύγόνπ-τ pb ntej

-(CHR )_m-C(O)NH-(CHR )_m-R , -S-(CHR )_m-C(O)NH-(CHR )_m-R , -NH(CH2)m-R^b, -NH-(CHR^a)m-R^b, -NH[(CH2)mR^b], -N[(CH2)mR^b]2, -NH-C(O)NH-(CH2)m-R^b, -NH-C(O)-(CH2)m-CHR^bR^b ou -NH-(CH2)m-C(O)-NH(CH2)m-R^b;

cada R^a é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C₁-C6), cicloalquila (C3-C8), cicloexila, cicloalquilalquila (C₄-C₁₁), arila (C5-C₁₀), fenila, arilalquila (C6-C₁₆), benzila,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 52/190 heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada R^b é independentemente selecionado do grupo que consiste de =O, -OR^d, haloalquilóxi (C₁-C₃), -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, Ç/TWd Ç/Ol r?d CU?d C/CtYMpcpc OÇ/HiDd

-S(O)R , -S(O)₂R , -S(O)₂OR , -S(O)NR R , -S(O)₂NR R , -OS(O)R , -OS(O)₂R , -OS(O)₂OR , -OS(O)₂NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , ΓΥΜΗΛΪΡφε fV\Tpa\\TDcnc fy\TnLI\na fy\TnLI\Mncpc ηθ/fV.pd -C(NH)NR R , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R ,

CtrVCOCtPd ^fYfAAAípcpc ^fYATTTANrpcpc fAfYATPaAArpcpc

-OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R ,

ΓΧΠ-ΓΓΎΓΌΙ Pd ÍMPar/nu nd ΓΝΙΙίΎΩΉ OPd ΓΜΡ^;ιΠΉ4 npd

-[N^T.C(^J)]n^< , -[NR C(^J)]n^^ , -[NH.C(^J)]n^yR , -[NR C(^J)]n^^^^ , cc a cc cc

-[NHC(O)]nNR R , -[NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNR R e

-[NR^aC(NR^a)]nNR^cR^c;

cada R^c é independentemente um grupo de proteção ou R^a, ou, alternativamente, dois R^c são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloeteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila que podem opcionalmente incluir um ou mais do mesmo ou diferentes heteroátomos adicionais e que podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R^a ou R^b;

cada R^d é independentemente um grupo de proteção ou R^a;

cada R^e é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), cicloexila, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquila (C6-C16), benzila, heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

X é selecionado do grupo que consiste de CH, N e N-O;

cada Y independentemente é selecionado do grupo que

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 53/190 consiste de O, S e NH;

cada Y¹ independentemente é selecionado do grupo que consiste de O, S, SO, SO2, SONR³⁶, NH e NR³⁵;

cada Y² independentemente é selecionado do grupo que consiste de CH, CH2, O, S, N, NH e NR³⁵;

cada R³⁶ independentemente é hidrogênio ou alquila;

A é selecionado do grupo que consiste de O, NH e NR³⁸;

Q é selecionado do grupo que consiste de -OH, OR8, -NR^cR^c, NHR³⁹ C(O)R8, -NHR³⁹-C(O)OR8, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH2)m-R^b e NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c;

cada R³⁸ independentemente é selecionado do grupo que consiste de alquila e arila;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste de alquila, alcóxi, halogênio, haloalcóxi, aminoalquila e hidroxialquila, ou, alternativamente, R⁹ e R¹⁰ ou R¹¹ e R¹², ou R⁹ e R¹⁰ e R¹¹ e R¹² quando estão juntos formam um grupo oxo;

Q é selecionado do grupo que consiste de -OH, OR8, -NR^cR^c, 39 39 39 40 b 39 b

NHR -C(O)R8, -NHR -C(O)OR8, -NR -CHR -R , -NR -(CH2)m-R e NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c; e

R³⁹ e R⁴⁰ são cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, alquilarila, arilalquila e NHR8; e cada m independentemente é um número inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3.

Em certas implementações, o composto administrado ao mamífero em necessidade deste é uma pró-droga de um inibidor da Syk cinase. As pró-drogas no geral compreendem um composto de 2,4

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 54/190 pirimidinadiamina biologicamente ativo que é substituído no átomo de nitrogênio de um ou mais grupos amina primários ou secundários com um pró-grupo (R^P) que metaboliza ou de outro modo transforma sob condições de uso para produzir a 2,4-pirimidinadiamina ativa. Em algumas formas de realização, o pró-grupo é um pró-grupo contendo fósforo. Em algumas formas de realização, o pró-grupo inclui um grupo ou porção que são metabolizados sob as condições de uso para produzir um intermediário instável de αhidroximetila α-aminometila ou α-tiometila, que é depois metabolizado ainda in vivo para produzir a droga de 2,4-pirimidinadiamina ativa. Em algumas formas de realização, o pró-grupo inclui uma porção de α-hidroxialquila, αaminoalquila ou α-tioalquila, por exemplo uma porção α-hidroximetila, αaminometila, α-tiometila, que metaboliza sob as condições de uso para produzir a droga de 2,4 pirimidinadiamina ativa. Por exemplo, em algumas formas de realização o pró-grupo é da fórmula -(CR^dR^d)y-A-R³, onde y é 1, 2 ou 3, cada R^d é, independentemente um do outro, selecionado de hidrogênio, ciano, alquila (C1-C₂₀) opcionalmente substituído, perfluoroalquila (C₁-C₂₀), arilalquila (C7-C30) opcionalmente substituído e heteroarilalquila de 6 a 30 membros opcionalmente substituído, onde cada substituinte opcional é, independentemente dos outros, selecionado de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroalquila, ou, alternativamente, os dois R^d são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um cicloalquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono; A é selecionado de O, S e NR⁵⁰, onde R⁵⁰ é selecionado de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e cicloeteroalquila, ou alternativamente é combinado com R³, e, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3 a 7 membros; e R³ representa um grupo que pode ser metabolizado in vivo para produzir um grupo da fórmula CR^dR^d-AH, onde R^d e A são como anteriormente definidos.

A identidade de R³ é não crítica, contanto que o mesmo possa

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 55/190 ser metabolizado sob as condições desejadas de uso, por exemplo sob as condições ácidas encontradas no estômago e/ou pelas enzimas encontradas in vivo, para produzir um grupo da fórmula -CR^dR^d-AH, onde A e R^d são como anteriormente definidos. Assim, o técnico habilitado avaliará que R³ pode compreender virtualmente qualquer grupo de proteção de hidroxila, amina ou tiol conhecido ou posteriormente descoberto. Os exemplos não limitantes de grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2^a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 (especialmente as páginas 10-142 (álcoois), 277308 (tióis) e 309-405 (aminas) a divulgação da qual é aqui incorporada por referência).

Em uma forma de realização específica, R³ inclui, junto com A, uma ligação de éter, uma de tioéter, uma de éter silílico, uma de tioéter silílico, uma de éster, uma de tioéster, uma de amida, uma de carbonato, uma de tiocarbonato, uma de carbamato, uma de tiocarbamato, ou uma de uréia, OCH2SO3R, onde R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila ou um sal metálico (por exemplo, sódio, lítio, potássio); -GCH2N+(R⁵¹)3M^-, onde G é ausente, OPO3^-, OSO3^- ou -CO2^-, R⁵¹ é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila e M- é um contraíon, usualmente um íon haleto ou semelhante (acetato, sulfato, fosfato, etc.). As formas de realização exemplares específicas incluem, mas não são limitadas a, prógrupos R^P em que R³ é selecionado de R^f, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)NR^fR^f e SiR^fR^fR^f, onde cada R^f é, independentemente dos outros, selecionado de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, heteroalquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila inferior opcionalmente substituído, heterocicloalquila inferior opcionalmente substituído, arila (C6-C10) opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, arilalquila (C7-C18) opcionalmente substituído e heteroarilalquila de 6 a 18 membros opcionalmente substituído. Em uma forma de realização

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 56/190 específica, cada R^f é o mesmo.

A identidade do(s) pró-grupo(s) pode ser selecionada para se adaptar à solubilidade em água e outras propriedades do composto de 2,4pirimidinadiamina ativa subjacente a ser otimizado para um modo particular de administração. O mesmo também pode ser selecionado para fornecer a remoção em órgãos e/ou tecidos especificados dentro do corpo, tal como, por exemplo, no trato digestivo, no sangue e/ou soro, ou por intermédio de enzimas que residem em órgãos específicos, tais como o fígado.

Em algumas formas de realização, pró-grupos que são prógrupos contendo fósforo incluem porções de fosfato que podem ser clivadas in vitro pelas enzimas tais como esterases, lipases e/ou fosfatases. Tais enzimas são prevalecentes por todo o corpo, residindo, por exemplo, no estômago e trato digestivo, sangue e/ou soro, e em virtualmente todos os tecidos e órgãos. Tais pró-grupos contendo fosfato no geral aumentarão a solubilidade em água do composto de 2,4-pirimidinadiamina ativa subjacente, tomando tais pró-drogas contendo fosfato idealmente adaptados para os modos de administração onde a solubilidade em água é desejável, tais como, por exemplo, os modos oral, bucal, intravenoso, intramuscular e ocular de administração.

Em algumas formas de realização, cada pró-grupo contendo fosfato no pró-droga é da fórmula -(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OH), ou um sal do mesmo, em que y e R^d são como anteriormente definidos. Em uma forma de realização específico, cada R^d é, independentemente dos outros, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, fenila substituído ou não substituído, metila substituído ou não substituído e benzila substituído ou não substituído. Em uma outra forma de realização específica, cada R^d é, independentemente dos outros, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e alquila inferior não substituído. Os prógrupos contendo fosfato RP exemplares específicos incluem -CH2-O

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P(O)(OH)(OH) e -CH₂CH₂-O-P(O)(OH)(OH) e/ou os sais correspondentes.

Uma pró-droga preferida para o uso nos métodos da invenção inclui compostos da fórmula estrutural II:

/R²

N

I

R²³

II em que:

Y é selecionado de CH2, NR²⁴, O, S, S(O) e S(O)z;

Z¹ e Z² cada um, independentemente um do outro, são selecionados de CH e N;

R² é selecionado do grupo que consiste de alquila (Cl-C6) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos

R8, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos

R8, arila (C6-C14) opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8, e heteroarila de 5 a 15 membros opcionalmente substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R8;

R⁵ é selecionado de halo, ciano, nitro, e trialometila;

R8 é selecionado do grupo que consiste de R^a, R^b, R^asubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -OR^asubstituído com um ou mais do mesmo ou diferentes R^a ou R^b, -B(OR^a)2, ίΓ'Ί-ΐ λ pb rr'trDax pb o \ pb ç pb o

-B(NR R )₂, -(CH₂)_m-R , -(CHR )_m-R , -O-(CH₂)_m-R , -S-(CH2)_m-R , -OA íT?Wb\ ο ίΓΊΙΡ^ pb ο /ΓΊΙ,Λ ΓΊΙΙΎΓΊΙ,Λ pbipb ç

CHR R , -O-CR (R )₂, -O-(CHR )_m-R , -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR ]R , -S(CHR^a)m-R^b, -C(O)NH-(CH2)m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)m-Rb, -O-(CH2)mC(O)NH-(CH2)m-R^b, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R^b, -O-(CHR^a)m-C(O)NH//'''Ljpax pb c //a-ípax Γ/nWU /Cl-fpai pb mu //'rj \ pb mtj (CHR )_m-R , -S-(CHR )_m-C(O)NH-(CHR )_m-R , -NH-(CH₂)_m-R , -NH(CHR^a)m-R^b, -NH[(CH2)mR^b], -N[(CH2)mR^b]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHR^bR^b e -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-R^b;

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R¹⁷ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁷ pode ser tomado junto com R¹⁸ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹⁸ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁸ pode ser tomado junto com R¹⁷ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹⁹ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e alquila inferior ou, alternativamente, R¹⁹ pode ser tomado junto com R²⁰ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

R²⁰ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e alquila inferior ou, alternativamente, R²⁰ pode ser tomado junto com R¹⁹ para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono;

cada R^a é, independentemente dos outros, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila inferior, cicloalquilalquila (C₄-C₁₁), arila (C₆-C₁₀), arilalquila (C₇-C₁₆), heteroalquila de 2 a 6 membros, cicloeteroalquila de 3 a 8 membros, cicloeteroalquilalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros;

cada R^b é independentemente selecionado do grupo que rnncicte —O ORa halnalniiilóri (C C) —S SRa —NRa _NORa NR^cRc consiste de ^^o, —^o^x , iialoalqu.iloxi (^^1-^^3), ^s, —s^x , ^in^x , ^in^o^x , —in^x ^x , halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, —NO2, =N2, —N3, -S(O)R^a,

Ç/nwa Ç/rYATpcpc Mpcnc MC/M\Qa pa

-S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R ,

AQfnVNJDcpc rVCHP^a Γ\ΓΊ\ΓΊΡ^Η

-OS(O)2OR , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ,

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CíMUiMD cp c Γ/ΛΠ? a\KTp cp η Γ/ΆΓΠΚΠϋ ^a ΓΎΜΓΛΙ-Γ\ΜΡ cp c a

-C(Nn)NK R , -C(NK )NR Rc, -C(NUn)K , -L(NUn)NK R , -UC(U)K ,

ΡιΓΥΓυΩΡ a ίΊΓίίΊΛΪΏ cp _n ΛΛ/^/χτΈτγ\τρ cp c OrVNTD a\Kjp cp c

-UC(U)UR , -UC(U)NK Rc, -UL(Nn)NK R , -UC(NK )NR R , rNTtrrVCttl Pa pa ΓΜΙ-ΊΓΎΓΎΜ CVpa HP^a

-[! N^x^^(^v)]n^x , -[NR C(O)]_nR , -[! N^x^^(^v)]n^^^x , -[IN^v \^(^^)]n^^^v , cc a cc cc

-[NHC(O)]nNR R , -[NR C(O)]nNR R , -[NnL(Nn)JnNR R e

-[NR^aC(NR^a)]nNR^cR^c;

cada R^c é, independentemente dos outros, selecionado do grupo que consiste de um grupo de proteção e R^a, ou, alternativamente, os dois R^c ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são tomados juntos com este átomo de nitrogênio para formar um cicloeteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila que pode opcionalmente incluir um ou mais do mesmo ou diferentes heteroátomos adicionais e que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos R^a;

R²¹, R²² e R²³ são cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e um pró-grupo R^P;

R^P tem a fórmula -(CR^dR^d)y-A-R³, onde y é um número inteiro variando de 1 a 3; A é O ou S; cada R^d é, independentemente dos outros, selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, arila (Có-Cu) opcionalmente substituído e arilalquila (C₇-C₂₀) opcionalmente substituído; onde os substituintes opcionais são, independentemente um do outro, selecionados de hidroxila, alcóxi inferior, arilóxi (C₆-C₁₄), alcóxi inferior alquila e halogênio, ou, alternativamente, dois R^d ligados ao mesmo átomo de carbono, tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono;

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 60/190 cada m é, independentemente dos outros, um número inteiro de 1 a 3; e cada n é, independentemente dos outros, um número inteiro de 0 a 3, com a condição de que pelo menos um de R²¹, R²², e R²³ seja R^P.

No uso terapêutico, os compostos da presente invenção são usualmente administrados em uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção portanto fornece, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e um carregador farmaceuticamente aceitável.

Em uma forma de realização particular, existe um pró-grupo R^p, e em formas de realização mais particulares, R²¹ é R^p. Em uma forma de realização exemplar a pró-droga é uma pró-droga do Composto 1. Em um exemplo específico, o composto é N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonóxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina e sais deste, Composto 4.

O N N N N N

I H H O

HO^_P=O OH

Composto 4

Quando usado para tratar ou prevenir tais doenças, os compostos ativos podem ser administrados isoladamente, como misturas de um ou mais compostos ativos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para tratar tais doenças e/ou os sintomas associados com tais doenças. Os compostos ativos também podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outros distúrbios ou enfermidades, tais como anti-hipertensivos (tais como bloqueadores beta, inibidores da enzima que converte angiotensina (ACE) e bloqueadores do canal de cálcio), medicações para colesterol (tais como estatina, fibratos, ou

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 61/190 suplementos que inibem a absorção do colesterol intestinal, incluindo ezetimibe), anticoagulantes (por exemplo, heparina ou varfarina), medicações anti-plaqueta (por exemplo, aspirina em dose baixa), niacina, ácidos graxos de ômega-3, e ácidos fólicos. Os compostos ativos podem ser administrados por si na forma de pró-drogas ou como composições farmacêuticas, compreendendo um composto ativo ou pró-droga.

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da invenção (ou pró-drogas destes) podem ser fabricadas por meios de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, levigação de fabricar drágeas, emulsificação, encapsulação, captação ou liofilização. As composições podem ser formuladas na maneira convencional usando um ou mais carregadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.

O composto ativo ou pró-droga podem ser formulados nas composições farmacêuticas por si, ou na forma de um hidrato, solvato, Nóxido ou sal farmaceuticamente aceitável, como anteriormente descrito. Tipicamente, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os ácidos e bases livres correspondentes, mas os sais tendo solubilidade mais baixa do que os ácidos e bases livres correspondentes também podem ser formados.

As composições farmacêuticas da invenção podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, etc., ou uma form adequada para a administração pela inalação ou insuflação.

Para a administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pródroga(s) pode(m) ser formulado(a)(s) como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc. como são bem conhecidos na técnica.

As formulações sistêmicas incluem aquelas planejadas para a

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 62/190 administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, assim como aquelas planejadas para a administração transdérmica, transmucósica oral ou pulmonar.

As preparações injetáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, tais como agente de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, e podem conter conservantes adicionados.

Alternativamente, a formulação injetável pode ser fornecida na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo mas não limitado à água estéril isenta de pirógeno, tampão, solução de dextrose, etc., antes do uso. Para esta finalidade, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser secados por qualquer técnica conhecida no ramo, tal como liofilização, e reconstituído antes do uso.

Para a administração transmucósica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.

Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de pastilhas, tabletes ou cápsulas preparadas pelos meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes de umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos pelos métodos bem conhecidos na técnica com, por

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 63/190 exemplo, açúcares, películas ou revestimentos entéricos. Os compostos que são particularmente adequados para a administração oral incluem 6-(5-fluoro2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-

b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e pró-drogas do mesmo, por exemplo mas não limitados a, di-hidrogeno fosfato de (6-(5-fluoro-2-(3,4,5trimetoxifenilamino) pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-

b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metila e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.

As preparações líquidas para a administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas pelos meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, CREMOPHORE™ ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tampão, agentes conservantes, flavorizantes, corantes e adoçantes como apropriado.

As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada do composto ativo ou pró-droga, como é bem conhecido.

Para a administração bucal, as composições podem tomar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas na maneira convencional.

Para as vias retal e vaginal de administração, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para enemas de retenção) supositórios ou unguentos contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

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Para a administração nasal ou administração pela inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-droga(s) pode(m) ser convenientemente liberados na forma de uma pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador (por exemplo cápsulas e cartuchos compreendidos de gelatina) podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para a administração nasal usando dispositivos de pulverização nasal comercialmente disponíveis incluem os seguintes ingredientes: composto ativo ou pró-droga (0,5 a 20 mg/ml); cloreto de benzalcônio (0,1 a 0,2 mg/ml); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 a 5 mg/ml); carboximetilcelulose sódica ou celulose microcristalina (1 a 15 mg/ml); feniletanol (1 a 4 mg/ml); e dextrose (20 a 50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para a faixa de cerca de pH 5 a pH 7, com um pH de cerca de pH 5,5 sendo típico.

Um outro exemplo específico de uma suspensão aquosa adequada para a administração do compostos via inalação, e em particular para tal administração de uma 2,4-pirimidinadiamina, contém de 1 a 20 mg/ml de composto ou pró-droga, de 0,1 a 1 % (p/p) de Polisorbate 80 (TWEEN® 80), 50 mM de citrato e/ou 0,9 % de cloreto de sódio.

Para a liberação prolongada, o(s) composto(s) ativo(s) ou pródroga(s) pode(m) ser formulado(s) como uma preparação de depósito para a administração pela implantação ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 65/190 pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resina de troca de íon, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel. Alternativamente, sistemas de liberação transdérmicas fabricados como um disco adesivo ou emplastro que lentamente libera o(s) composto(s) ativo(s) para a absorção percutânea pode(m) ser usado(s). Para esta finalidade, realçadores de permeação podem ser usados para facilitar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). os emplastros transdérmicos adequados são: descritos por exemplo na, Pat. U.S. No. 5.407.713; Pat. U.S. No. 5.352.456; Pat. U.S. No. 5.332.213; Pat. U.S. No.

5.336.168; Pat. U.S. No. 5.290.561; Pat. U.S. No. 5.254.346; Pat. U.S. No.

5.164.189; Pat. U.S. No. 5.163.899; Pat. U.S. No. 5.088.977; Pat. U.S. No.

5.087.240; Pat. U.S. No. 5.008.110; e Pat. U.S. No. 4.921.475.

Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêutica podem ser utilizados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação que podem ser usados para liberar composto(s) ativo(s) ou pró-droga(s). Certos solventes orgânicos tais como sulfóxido de dimetila (DMSO) também podem ser utilizados, embora usualmente às custas de enorme toxicidade.

As composições farmacêuticas, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o(s) composto(s) ativo(s). A embalagem pode, por exemplo, compreender folha metálica ou plástica, tais como uma embalagem bolha. A embalagem ou dispositivo dispensador podem ser acompanhados por instruções para a administração.

O(s) composto(s) ativo(s) ou pró-droga(s) da invenção, ou composições deste(s), no geral serão usadas em uma quantidade eficaz para se obter o resulto pretendido, por exemplo em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular que é tratada. O(s) composto(s) pode(m) ser

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 66/190 administrado(s) terapeuticamente para se obter benefício terapêutico ou profilaticamente obter benefício profilático. Por benefício terapêutico é intencionada a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que é tratado e/ou erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados com o distúrbio subjacente tal que o paciente relate uma melhora na sensação ou condição, não obstante que o paciente possa ainda estar afligido com o distúrbio subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de aterosclerose fornece benefício terapêutico não apenas quando a deposição subjacente de lipídeos e bloqueio arterial resultante são erradicados ou melhorados, mas também quando o paciente relata uma diminuição na severidade ou duração do sintoma cardiovascular. Como um outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto da aterosclerose inclui taxas diminuídas de deposição de lipídeo, aterogênese diminuída, ou uma redução na frequência ou severidade de episódios cardíacos. O benefício terapêutico também inclui deter ou diminuir a progressão da doença, independente de se a melhora é realizada.

Para a administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver aterosclerose. Alternativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o início de sintomas em um paciente diagnosticado com o distúrbio subjacente. Os compostos também podem ser administrados profilaticamente aos indivíduos aparentemente saudáveis que são geneticamente propensos a desenvolver aterosclerose.

A quantidade de composto administrado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular que é tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação que é tratada e da idade e peso do paciente, da biodisponibilidade do composto ativo particular, etc. A determinação de uma dosagem eficaz está bem dentro das capacidades

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 67/190 daqueles habilitados na técnica.

As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para o uso em animais pode ser formulada para se obter uma concentração sanguínea ou sérica circulante de composto ativo que esteja na ou acima de uma IC50 do composto particular como medido em ensaio in vitro, tal como o CHMC in vitro, plaqueta ou outro ensaio in vitro descrito na seção Exemplos. Calcular as dosagens para se obter tais concentrações sanguíneas ou séricas circulantes levando-se em conta a biodisponibilidade do composto particular está bem dentro das capacidades de técnicos habilitados. Para orientação o leitor é encaminhado para Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, pp. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências citadas nesta.

As dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, tais como modelos de animal. Os modelos de animal úteis para testar a eficácia de compostos para tratar ou prevenir as várias doenças descritas acima são bem conhecidas na técnica. Os modelos de animal adequados de aterosclerose são descritos em Zadelaar, et al., “Mouse models for atherosclerosis and pharmaceutical modifiers,” Arterioscler. thromb. Vasc. Biol. 27(8): 1706-21 (2007). Os técnicos ordinariamente habilitados podem rotineiramente adaptar tal informação para determinar as dosagens adequadas para a administração humana. Os modelos de animal adequados adicionais são descritos na seção de Exemplos.

As quantidades de dosagem tipicamente estarão na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, mas pode ser mais alta ou mais baixa, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, sua biodisponibilidade, do modo de administração e vários fatores debatidos acima. A quantidade de dosagem e intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do(s)

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 68/190 composto(s) que são suficientes para manter efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, os compostos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (por exemplo, dia sim dia não), uma vez ao dia ou vezes múltiplas por dia, dependendo, entre outras coisas, do modo de administração, da indicação específica que é tratada e do julgamento do médico prescrevente. Em casos onde a administração local ou captação seletiva, tal como a administração tópica local, a concentração local eficaz de composto(s) ativo(s) pode(m) não estar relacionada com a concentração plasmática. O técnico habilitado será capaz de otimizar dosagens locais eficazes sem experimentação indevida.

Preferivelmente, o(s) composto(s) fornecerá(ão) benefício terapêutico ou profilático sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do(s) composto(s) pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. O(s) composto(s) que exibe(m) altos índices terapêuticos são preferidos.

Os compostos da presente invenção também podem ser de uso no tratamento dos estados de doença mencionados acima em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico, anti-aterosclerótico, anti-diabético, antianginal, anti-inflamatório, ou anti-hipertensão ou um agente para diminuir Lp(a). Os exemplos acima incluem inibidores da síntese de colesterol tais como estatinas, anti-oxidantes tais como probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas do canal de cálcio, e drogas anti-inflamatórias tais como NSAIDs. Os exemplos de agentes para diminuir Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos na WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 e WO 98/28312 (Symphar SA e SmithKline Beecham).

Uma terapia de combinação preferida será o uso de um composto da presente invenção e uma estatina. As estatinas são uma classe bem conhecida de agentes que diminuem colesterol e incluem atorvastatina,

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 69/190 sinvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e rosuvastatina (também aludido como S-4522 ou ZD 4522, Astra Zeneca). Os dois agentes podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, de acordo com o julgamento do médico.

Uma outra terapia de combinação preferida será o uso de um composto da presente invenção e um agente anti-diabético ou um sensibilizador de insulina, visto que a doença cardíaca coronária é uma causa principal de morte para os diabéticos. Dentro desta classe, os compostos preferidos para o uso com um composto da presente invenção incluem os ativadores de PPARgama, por exemplo G1262570 (GlaxoSmithKline) e a classe de glitazona de compostos tais como rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazona e pioglitazona.

Os compostos de 2,4-pirimidinadiamina e pró-drogas da invenção podem ser sintetizados por intermédio de uma variedade de vias sintéticas diferentes usando materiais de partida comercialmente disponíveis e/ou materiais de partida preparados pelos métodos sintéticos convencionais. Os métodos exemplares adequados que podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar os compostos de 2,4-pirimidinadiamina e pró-drogas da invenção são encontrados na Patente U.S. N- 5.958.935, a divulgação da qual é aqui incorporada por referência. Os exemplos específicos que descrevem a síntese de numerosos compostos de 2,4-pirimidinadiamina e pró-drogas, assim como intermediários portanto, são descritos na Patente U.S. N7.060.827, os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência. Os métodos exemplares adequados que podem ser rotineiramente usados e/ou adaptados para sintetizar composto ativos de 2,4-pirimidinadiamina também podem ser encontrados no Pedido Internacional Serial N- PCT/US03/03022 depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/063794), Pedido U.S. Serial N²10/631.029 depositado em 29 de julho de 2003, Pedido Internacional Serial N² PCT/US03/24087 (W02004/014382), Pedido U.S. Serial N² 10/903.263

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 70/190 depositado em 30 de julho de 2004, e Pedido Internacional Serial N^oPCT/US2004/24716 (WO005/016893), as divulgações dos quais são aqui incorporadas por referência. Todos os compostos aqui descritos (incluindo pró-drogas) podem ser preparados pela adaptação de rotina destes métodos.

Os métodos sintéticos exemplares para as pirimidinadiaminas

2,4-substituídas são descritos na Patente U.S. N^o 7.060.827 e Publicação de Patente U.S. N^o 2007-0203161 A1, aqui incorporada por referência. Aqueles de habilidade na técnica também serão capazes de facilmente adaptar estes métodos para a síntese de pirimidinadiaminas 2,4-substituídas específicas como aí descritos. Os técnicos habilitados reconhecerão que em alguns casos certos substituintes, tais como, por exemplo, R² e/ou R⁴, podem incluir grupos funcionais que requerem proteção. A identidade exata do grupo de proteção usado dependerá, entre outras coisas, da identidade do grupo funcional que é protegido e das condições de reação usadas no esquema sintético particular, e estará evidente àqueles de habilidade na técnica. Orientação para selecionar grupos de proteção, a sua ligação e remoção adequada para uma aplicação particular pode ser encontrada, por exemplo, em Greene & Wuts, supra.

Pró-drogas como aqui descritos podem ser preparados pela modificação de rotina dos métodos descritos acima. Alternativamente, tais pró-drogas podem ser preparados reagindo-se uma 2,4-pirimidinadiamina adequadamente protegida 6 com um pró-grupo adequado. As condições para realizar tais reações e para desproteger o produto para produzir uma pró-droga como aqui descrita são bem conhecidas.

Um grande número de referências que divulgam métodos úteis para sintetizar pirimidinas no geral, assim como materiais de partida descritos nos Esquemas (I) a (VII), são conhecidos na técnica. Para orientação específica, o leitor é encaminhado para Brown, D. J., “The Pyrimidines”, em The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), Nova

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 71/190

Iorque (“Brown I”); Brown, D. J., “The Pyrimidines”, em The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Suplemento I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), Nova Iorque (Brown II”); Brown, D. J., “The Pyrimidines”, em The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Suplemento II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), Nova Iorque (“Brown III”); Brown, D. J., “The Pyrimidines” em The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, pp. 1-1509 (Brown IV”); Kenner, G. W. and Todd, A., em Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, Nova Iorque, Capítulo 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., Nova Iorque, pp. 1 - 401 (síntese de uracila pp. 313, 315; síntese de pirimidinodiamina pp. 313-316; síntese de amino pirimidinodiamina pp. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3^a Edição, 1995, Chapman and Hall, Londres, UK, pp. 1 - 516; Vorbrüggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 2001, pp. 1-631 (proteção de pirimidinas pela acilação pp. 90-91; sililação de pirimidinas pp. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4^a Edição, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1 - 589; e Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1 a 9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.

Aqueles de habilidade na técnica avaliarão que os compostos de 2,4-pirimidinadiamina aqui descritos podem incluir grupos funcionais que podem ser mascarados com pró-grupos para criar pró-drogas. Tais pró-drogas são usualmente, mas não necessitam ser, farmacologicamente inativos até convertidos na sua forma de droga ativa. De fato, muitos dos compostos de

2,4-pirimidinadiamina descritos nesta invenção incluem proporções que são

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 72/190 hidrolisáveis ou de outro modo cliváveis sob condições de uso. Por exemplo, grupos de éster habitualmente sofrem hidrólise catalisada por ácido para produzir o ácido carboxílico precursor quando exposto às condições ácidas do estômago, ou hidrólise catalisada por base quando exposta às condições básicas do intestino ou sangue. Assim, quando administrado a um paciente oralmente, os compostos de 2,4-pirimidinadiamina que incluem porções de éster podem ser considerados pró-drogas de seu ácido carboxílico correspondente, independente de se a forma de éster é farmacologicamente ativa.

O mecanismo pelo qual o(s) pró-grupo(s) metaboliza(m) não é crítico, e pode ser causado, por exemplo, pela hidrólise sob as condições ácidas do estômago, como descrito acima, e/ou pelas enzimas presentes no trato digestivo e/ou tecidos ou órgãos do corpo. De fato, o(s) pró-grupo(s) pode(m) ser selecionado(s) para metabolizar em um sítio particular dentro do corpo. Por exemplo, muitos ésteres são clivados sob as condições ácidas encontradas no estômago. Os pró-drogas planejados para clivar quimicamente no estômago para a 2,4-pirimidinadiamina ativa poder utilizar pró-grupos incluindo tais ésteres. Alternativamente, os pró-grupos podem ser planejados para metabolizar na presença de enzimas tais como esterases, amidases, lipolases, fosfatases incluindo ATPases e cinase etc. Os pró-grupos incluindo ligações capazes de metabolizar in vivo são bem conhecidos, e incluir, por via de exemplo e não de limitação, éteres, tioéteres, sililéteres, sililtioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, tiocarbonatos, carbamatos, tiocarbamatos, uréias, tiouréias, carboxamidas, etc. Em alguns casos, um grupo “precursor” que é oxidado pelas enzimas oxidativas tais como, por exemplo, citocromo P450 do liver, a um grupo metabolizável, pode ser selecionado.

Nas pró-drogas, qualquer porção funcional disponível pode ser mascarado com um pró-grupo para produzir uma pró-droga. Grupos funcionais dentro dos compostos de 2,4-pirimidinadiamina que podem ser

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 73/190 mascarados com pró-grupos para a inclusão em uma pró-porção incluem, mas não são limitados a, aminas (primária e secundária), hidroxilas, sulfanilas (tióis), carboxilas, etc. Grandes quantidades de pró-grupos adequados para mascarar tais grupos funcionais para produzir proporções que são cliváveis sob as condições desejadas de uso são conhecidas na técnica. Todos estes prógrupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nas pró-drogas.

Em algumas formas de realização dos compostos de 2,4pirimidinadiamina e métodos de usar os compostos, o(s) pró-grupo(s) pode(m) ser ligado(s) a qualquer amina primária ou secundária disponível, incluindo, por exemplo, o átomo de nitrogênio N2 da porção 2,4pirimidinadiamina, o átomo de nitrogênio N4 da porção de 2,4pirimidinadiamina, e/ou um átomo de nitrogênio primário ou secundário incluído em um substituinte no composto de 2,4-pirimidinadiamina.

Em formas de realização particulares dos compostos de 2,4pirimidinadiamina e métodos de usar os compostos, as pró-drogas aqui descritas são compostos de 2,4-pirimidinadiamina que são substituídos no nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina com um anel bicíclico contendo nitrogênio substituído ou não substituído que inclui pelo menos um pró-grupo em um ou mais de: o(s) átomo(s) de nitrogênio do anel bicíclico, o nitrogênio N2 da porção 2,4-pirimidinadiamina e/ou o nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina.

Como mencionado acima, a identidade do pró-grupo não é crítica, contanto que o mesmo possa ser metabolizado sob as condições desejadas de uso, por exemplo, sob as condições ácidas encontradas no estômago e/ou pelas enzimas encontradas in vivo, para produzir um grupo biologicamente ativo, por exemplo, as pirimidinadiaminas 2,4-substituídas como aqui descritas. Assim, os técnicos habilitados avaliarão que os prógrupos podem compreender virtualmente qualquer grupo de proteção de hidroxila, amina ou tiol conhecido ou mais tarde descoberto. Os exemplos não

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 74/190 limitantes de grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2^a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 (especialmente as páginas 10 a 142 (álcoois, 277-308 (tióis) e 309-405 (aminas) a divulgação da qual é aqui incorporada por referência).

Adicionalmente, a identidade do(s) pró-grupo(s) também pode ser selecionada de modo a comunicar a pró-droga com características desejáveis. Por exemplo, grupos lipofílicos podem ser usados para diminuir a solubilidade em água e grupos hidrofílicos podem ser usados para aumentar a solubilidade em água. Deste modo, as pró-drogas especificamente adaptadas para modos selecionados de administração podem ser obtidos. O pró-grupo também pode ser planejado para comunicar a pró-droga com outras propriedades, tais como, por exemplo, absorção intestinal passiva melhorada, absorção intestinal mediada por transporte melhorada, proteção contra metabolismo rápido (pró-drogas de liberação lenta), liberação seletiva de tecido, enriquecimento passivo em tecidos alvos, transportadores específicos alvejadores, etc. Grupos capazes de comunicar pró-drogas com estas características são bem conhecidos, e são descritos, por exemplo, em Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10): 2393-2404, a divulgação do qual é incorporado por referência. Todos dos vários grupos descritos nestas referências podem ser utilizados nos pró-drogas aqui descritos.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um dispositivo protético adequado para o uso ou implantação em um paciente, preferivelmente um ser humano. O dispositivo é revestido com uma composição contendo uma pirimidinadiamina da invenção. O dispositivo é preferivelmente uma sonda. Os materiais formulados usados de acordo com a presente invenção compreendem uma pirimidinadiamina tendo atividade inibidora de Syk.

Em uma tal forma de realização, os compostos da invenção

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 75/190 podem ser revestidos ou selados em um dispositivo protético que é adequado, por exemplo, para a implantação ou outro uso em um paciente, preferivelmente um ser humano. Os exemplos de tais dispositivos incluem, mas não são limitados a, todos nos tipos de dispositivos de angioplastia incluindo uma sonda ou sonda/enxerto, ou um enxerto vascular sintético comercial ou um enxerto vascular biológico. Qualquer sonda, sonda/enxerto ou enxerto vascular engendrado em tecido (“tubos”) conhecidos na técnica podem ser revestidos ou selados com os compostos da presente invenção. Os tubos podem ser metálicos, ou fabricados de um polímero biocompatível, assim como um polímero biodegradável, tal como, por exemplo, poliéster dacron, poli(tereftalato de etileno), policarbonato, metacrilato de polimetila, polipropileno, oxalatos de polialquileno, cloreto de polivinila, poliuretanos, polissiloxanos, náilons, poli(dimetil siloxano), policianoacrilatos, polifosfazenos, poli(aminoácidos), dimetacrilato de etileno glicol I, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de 2-hidroxietila), poli(HEMA), poli-hidroxialcanoatos, politetrafluoretileno, policarbonato, poli(glicolídeolactídeo) co-polímero, ácido poliláctico, poli(.epsilon.-caprolactona), poli(.beta.-hidroxibutirato), polidioxanona, poli(glutamato de γ-etila), poliiminocarbonatos, poli(orto éster), polianidridos, alginato, dextrano, quitina, algodão, ácido poliglicólico, poliuretano, ou versiões derivatizados deste, isto é, polímeros que foram modificados para incluir, por exemplo, sítios de ligação ou grupos de reticulação em que os polímeros retêm a sua integridade estrutural enquanto permite a ligação de moléculas, tais como proteínas, ácidos nucléicos, e outros. Os tubos também podem ser estruturas metálicas revestidas com pano. Os tubos também podem ser fabricados de combinações de metal e polímero. Os tubos podem ser configurados em qualquer forma ou conformação desejada, tal como, por exemplo, linear, afunilada, bifurcada, etc., e podem ser preparados usando a tecnologia de fibra, tal como, por exemplo, dobrada, tecida, ligada em malha, tecido

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 76/190 aveludado, tecido aveludado duplo, com ou sem espirais. Os tubos também podem ser preparados pela extrusão química, fundição ou moldagem usando, por exemplo, materiais porosos tendo poros lineares ou aleatórios que são circulares ou geométricos na forma.

Existe uma variedade de métodos de fabricação disponíveis para fornecer um dispositivo protético, revestido em pelo menos uma superfície com uma quantidade suficiente de um composto da presente invenção. O revestimento resultante é preferivelmente uniforme e deve ser integral de modo que o contato entre a(s) superfície(s) do dispositivo e o tecido circundante seja impedido. Os compostos podem ser aplicados ao dispositivo pela pulverização de pelo menos uma superfície do dispositivo com os compostos em suspensão, e permitir que a superfície aplicada seque. Em uma outra forma de realização, o dispositivo pode ser imerso em uma tal suspensão, ou pela fundição de uma suspensão dos compostos sobre o dispositivo, ou estendendo-se em camadas um dispositivo a uma suspensão dos compostos sobre o dispositivo, ou impregnando-se um dispositivo com uma suspensão dos compostos. Os compostos podem ser aplicados à superfície interna de um tubo. Aplicando-se os compostos no lado de dentro do tubo, os compostos promovem reendotelialização apropriada da parede do lúmen, promove a cicatrização de ferimento e previnem ou inibem um ou mais estados de doença cardiovasculares, tais como estenose, restenose ou hiperplasias da íntima e neoíntima.

A quantidade particular da preparação a ser aplicada ao dispositivo pode ser facilmente determinada empiricamente comparando-se os dispositivos com diferentes quantidades do composto revestida sobre o mesmo e determinando a eficácia de cada um, por exemplo, pela medição. Também, uma pessoa de habilidade na técnica relevante e que está familiar com tratamentos padrão também estaria em uma posição para facilmente avaliar a eficácia de um dispositivo. Além disso, mais do que um

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 77/190 revestimento dos compostos, não tratados ou reticulados, pode ser aplicado a um dispositivo. É altamente desejável inspecionar o dispositivo uma vez revestido para garantir que não haja nenhum intervalo ou rupturas presentes no revestimento.

Outros métodos de revestir sondas são bem conhecidos na técnica e são considerados pela invenção, por exemplo, Pat. U.S. N^o5.637.113 descreve revestir sondas com uma película polimérica, a Pat. U.S. N^o 5.837.313 descreve um processo de revestimento de sonda de liberação de droga; ambas estas patentes são aqui incorporadas em suas totalidades e para todos os propósitos.

Em uma forma de realização específica, uma sonda revestida com os compostos da presente invenção, é fornecida. Os compostos dentro ou na sonda podem ser complexados com uma droga, tal como um agente antibiótico ou um agente antiviral, ou misturas destes, de modo a garantir contra a rejeição do enxerto. Drogas adicionais que podem ser adicionadas ao revestimento incluem agentes antiplaquetas, antitrombinas, citostáticos e antiproliferativos por exemplo.

Os métodos usados para implantar os dispositivos revestidos são análogos a aqueles usados para a implantação de tais dispositivos sem o revestimento, e, naturalmente, dependem da natureza da condição a ser modificada ou corrigida. A cirurgia pode ser realizada sob anestesia local ou sistêmica e, no geral, envolve uma incisão, espaçamento para acomodar o implante, inserção, e sutura.

A invenção tendo sido descrita, os seguintes exemplos são oferecidos por via de ilustração e não limitação.

V. EXEMPLOS

A. Exemplo 1: 2,4-pirimidinadiaminas inibem a expressão de CD69 induzida por aIgM em células B primárias

Células B BJAB humanas foram rotineiramente cultivadas em

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 78/190 meio RPMI 1640 suplementado com 10 % de FCS (JRH Biosciences, Lenexa, KS), penicilina, e estreptomicina. As células BJAB foram divididas a 2,5 x 10⁵ células/ml 24 horas antes da estimulação. As células foram giradas e recolocadas em suspensão a 5 x 10⁵ células/ml em meio RPMI 1640 completo fresco na presença de 5 ou 10 pg/ml de anti-IgM F(ab')2 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA), a 37° C, e depois ensaiadas quanto a expressão de CD69 de superfície. CD69 é um marcador expressado em células B ativadas via o receptor de célula B (BCR). Estas células ativadas são a fonte de autoanticorpos e de uma ampla variedade de citocinas inflamatórias acreditadas desempenhar um papel na aterosclerose (Physiol. Rev. 86: 515581 (2006)).

TABELA 1
EC50 (pM)	[aIgM] pg/ml	Tempo de estimulação (horas)	Doador
0,215	5	6	A
0,195	5	6	B
0,239	10	6	C*

N = 2 por ponto de dados; * as células B primárias foram obtidas da AllCells.

B. Exemplo 2: 2,4-pirimidinadiaminas inibem a ativação de mastóides induzida pela reticulação de FcyR

Mastóides humanos foram cultivados e diferenciados a partir de células progenitoras negativas em CD38 como descrito na Publicação de Patente U.S. N^o 2005-234049, aqui incorporada por referência. Por exemplo, 65 pl de várias concentrações de 6-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-2H-pirido-[3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H)-ona (composto 1), preparada em MT (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl2, 1,0 mM de MgCE, 5,6 mM de Glicose, 20 mM de Hepes (pH 7,4), 0,1 % de Albumina Sérica Bovina, (Sigma A4503)) contendo 2 % de MeOH e 1 % de DMSO, ou tampão de controle foram adicionados para duplicar placas de fundo em V de 96 reservatórios. Granuladas e recolocadas em suspensão (em MT quente) as células CHMC (65 pl) foram adicionadas a cada placa de 96 reservatórios, misturadas e incubadas por 1 hora a 37° C. 25 pl de 6x IgG

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 79/190 anti-humana de coelho anti-IgG, purificada por afinidade (Betila Laboratories Cat N^o A80-105A3) concentração final 1 pg/ml, foram adicionados aos reservatórios de teste. MT (25 pl) foi adicionado aos reservatórios de controle. Depois de uma incubação de 60 minutos a 37° C, as células e fragmentos de célula foram granulados pela centrifugação a 1000 rpm por 10 min e os níveis de triptase e leucotrieno C4 foram medidos.

Para medir os níveis de triptase, 25 pl de sobrenadante de cada reservatório foram transferidos para uma placa de fundo preto de 96 reservatórios nova, à qual 100 pl de solução de substrato de triptase nova [(ZAla-Lys-Arg-AMC₂TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 em tampão de ensaio de triptase [0,1 M de Hepes (pH 7,5), 10 % p/v Glicerol, 10 pM de Heparina (Sigma H-4898) 0,01 % de NaNs] foi adicionado. Depois de 30 min de incubação na temperatura ambiente, a densidade óptica das placas é medida a 355 nm/460 nm em uma leitora de placa espectrofotométrica. A Tabela 2 fornece a IC₅₀.

Os níveis de leucotrieno C4 (LTC4) foram quantificados usando um kit ELISA em amostras de sobrenadante apropriadamente diluídas seguindo as instruções do fornecedor (Cayman Chemical Co., Cat N^o520211).

A inibição da liberação e/ou síntese de mediadores lipídicos foi avaliada medindo-se a liberação de LTC4 e a inibição da liberação e/ou síntese de citocinas foi monitorada quantificando-se TNFa, IL-8, GM-CSF, IL-10 e IL-13. A produção de citocina (TNFa, IL-8, GM-CSF, IL-10, IL-13) foi medida 6 a 8 h após a reticulação de IgG. Os níveis de leucotrieno e citocina foram quantificados usando os seguintes kits de ELISA comerciais: LTC4 (Cayman Chemical #520211), TNFa (Biosource #KHCs011), GM-CSF (Biosource #KHC0901), IL-10 (Biosource #KHC0122), e IL-13 (Biosource #KHC0132).

TABELA 2

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Composto	EC50 (pM)
Desgranulação (triptase)	LTC4	TNFa	IL-8	GMCSF	IL-10	IL-13
lote A	0,053	0,036	0,045	0,045	0,046	0,125	0,090
Lote B	0,076	0,047	0,120	0,062	0,067	0,148	0,148

C. Exemplo 4: 2,4-pirimidinadiaminas ativam plaquetas via um trajeto mediado por Syk

Sangue periférico humano, de voluntários saudáveis que não tomaram nenhuma medicação por pelo menos 7 dias, foi coletado em tubos Vacutainer-ACD (Tubos com Solução de Citrato Ácido Dextrose (ACD), VWR Cat. N^o VT4606). O plasma rico em plaqueta (PRP) e o plasma pobre em plaqueta (PPP) foram preparados pela centrifugação diferencial (200 g e >2500 g, respectivamente, 20 min, RT). As plaquetas em PRP foram incubadas por 10 min a 37 °C com artigo de teste-soluções de DMSO que foram anteriormente diluídos em tampão MT (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl₂, 1,0 mM de MgCl₂, 5,6 mM de glicose, 20 mM de Hepes, 0,1 % de BSA; pH 7,4). Os artigos de teste incluíram sulfóxido de dimetila (DMSO) (Sigma-Aldrich, Cat N^o D2650), vortmanina Penicillium funiculosum (Sigma-Aldrich, Cat N^o W1628), e 6-(5-fluoro-2-(3,4,5trimetoxifenilamino)-pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (composto 1).

As células foram estimuladas com colágeno (Chronolog Corp. Cat. N^o 385) a 20 pg/ml, 5'-difosfato de adenosina (ADP) (Sigma-Aldrich Cat. N^o A2754) a 33 pM, ou forbol 12-Miristato 13-Acetato (PMA) (SigmaAldrich Cat. N^o P8139) a 33 ng/ml, por 15 min a 37 °C, depois incubadas com anticorpo de tingimento (anti-CD62P PE) na RT no escuro por 20 min, e fixadas com paraformaldeído (tampão de fixação Cytofix) no escuro por 30 min na RT. Finalmente, as células foram lavadas com PBS contendo 2 % de soro bovino fetal e armazenadas a 4 °C no escuro antes da citometria de fluxo. As medições foram realizadas usando um citômetro de fluxo FACScalibur (BD Biosciences, San Jose, Califórnia, USA). A expressão de CD62P foi expressada como fluorescência média geométrica no eixo vertical. Ver a

Petição 870190025444, de 18/03/2019, pág. 81/190

Figura 2.

O composto 1 inibiu a ativação de plaqueta mediada pelo receptor de colágeno. Entretanto, o composto 1 não inibiu a suprarregulagem de superfície de CD62P em plaquetas induzida por ADP ou PMA, 5 confirmando que o composto 1 está atuando sobre as plaquetas via um trajeto dependente de Syk, isto é, a sinalização mediada pelo colágeno.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de N4-(
2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno-fosfonóxi)metil]-
3-oxo-5-pirido[1,
4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4pirimidinadiamina ou um sal deste, caracterizado pelo fato de ser na
5 preparação de um medicamento para tratar aterosclerose ou regredir ou diminuir a formação de lesões ateroscleróticas arteriais a um mamífero tendo aterosclerose.