BRPI0819231B1

BRPI0819231B1 - Processo para preparo de forma farmacêutica de desintegraçãorápida por moldagem a quente na presença de sal inorgânico hidratado

Info

Publication number: BRPI0819231B1
Application number: BRPI0819231-6A
Authority: BR
Inventors: Frank Bunick; Joseph Luber
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2019-04-30
Also published as: CA2704209C; MX2010004897A; ES2633449T3; RU2010121887A; CN101842085A; US20090110716A1; US8968769B2; US20100016451A1; CA2704209A1; EP2217213A2; BRPI0819231A2; KR20100096120A; AU2008318851B2; AR069128A1; AU2008318851A1; CN101842085B; WO2009058798A3; HK1147202A1; BRPI0819231B8; KR101560176B1

Abstract

processo para preparo de forma farmacêutica de desintegração rápida por moldagem a quente na presença de sal inorgânico hidratado a presente invenção refere-se a uma forma 5 de dosagem de desintegração oral incluindo cerca de 5% a cerca de 40%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo, em que o dito pelo menos um sal hidratado tem um temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120°c.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARO DE FORMA FARMACÊUTICA DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA POR MOLDAGEM A QUENTE NA PRESENÇA DE SAL INORGÂNICO HIDRATADO.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os fármacos para administração oral são tipicamente fornecidos em forma sólida, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas ou grânulos. Os comprimidos são engolidos inteiros, mastigados na boca ou dissolvidos na cavidade oral. Os comprimidos macios que são mastigados ou que se dissolvem na boca são frequentemente empregados na administração de fármacos quando for impraticável fornecer um comprimido para ser engolido inteiro. Com comprimidos mastigáveis, o ato da mastigação auxilia a decompor as partículas do comprimido enquanto o comprimido se desintegra e pode aumentar a taxa de absorção pelo trato digestivo. Os comprimidos macios são também vantajosos quando é desejável tornar um ingrediente ativo disponível topicamente na boca ou na garganta para efeitos locais e/ou para absorção sistêmica. Os comprimidos macios são também utilizados para melhorar a administração do fármaco em pacientes pediátricos e geriátricos. Os comprimidos macios feitos para se desintegrar na boca antes de serem engolidos são particularmente úteis para melhorar a adaptação de pacientes pediátricos ao tratamento.

Descobriu-se recentemente que uma forma de dosagem de desintegração oral pode ser feita a partir de uma mistura que compreende pelo menos um agente farmaceuticamente ativo e pelo menos um sal hidratado. Tal processo permite a fabricação de uma forma de dosagem (como comprimidos) sem a necessidade de uma etapa de processamento de compressão ou liofilização, o que, por sua vez, pode auxiliar as partículas que contêm o agente farmaceuticamente ativo aplicado como revestimento ou de gosto mascarado a permanecerem intactas durante o processo de fabricação. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Sob um aspecto, a presente invenção apresenta uma forma de dosagem de desintegração oral que inclui cerca de 5% a cerca de 40%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo,

Petição 870180161787, de 12/12/2018, pág. 4/11 sendo que o sal hidratado tem uma temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120 °C.

A presente invenção também apresenta um processo para produzir uma forma de dosagem de desintegração oral que inclui as etapas de: 5 a) fornecer uma folha de produto unitária que tem uma reentrância no formato desejado e um volume adequado para conter a dita forma de dosagem de desintegração oral; b) introduzir na reentrância uma quantidade predeterminada de material fluxível que compreende pelo menos cerca de 5%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo, 10 sendo que o dito pelo menos um sal hidratado tem uma temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120 °C; c) aquecer o material dentro da reentrância a uma temperatura acima da dita temperatura de desidratação do dito pelo menos um sal hidratado e por um período de tempo suficiente para fazer o material fundir-se até formar um agregado e d) resfriar o agre15 gado na reentrância de modo que o agregado se solidifique até na forma de dosagem de dissolução oral adequada para consumo.

A presente invenção apresenta também uma forma de dosagem que compreende uma porção externa comestível e uma porção de desintegração oral, sendo que a porção externa comestível contém a porção de de20 sintegração oral e a porção de desintegração oral inclui pelo menos cerca de 5%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo, sendo que o pelo menos um sal hidratado tem uma temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120 °C;

A presente invenção descreve também um processo para fabri25 cação de uma forma de dosagem que compreende uma porção externa comestível e uma porção de desintegração oral incluindo as etapas de: a) preparar uma porção externa comestível que tem uma reentrância de formato desejado e um volume adequado para conter a porção de desintegração oral da dita forma de dosagem; b) introduzir na reentrância uma quantidade pre30 determinada de material fluxível que compreende pelo menos cerca de 5%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo, sendo que o dito pelo menos um sal hidratado tem uma temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120 °C; c) aquecer o material da reentrância a uma temperatura acima da dita temperatura de desidratação do pelo menos um sal hidratado e por um período de tempo suficiente para fazer o material fundir-se até formar um agregado e d) resfriar o agregado na 5 reentrância de modo que o agregado solidifique-se na forma de dosagem de dissolução oral adequada para consumo.

Outras características e vantagens da presente invenção serão aparentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser entendidas como meramente ilustrativas, e não como limitadores em qualquer aspecto, do restante da descrição.

A menos que seja definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Também, todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionados na presente invenção estão aqui incorporados a título de referência.

Para uso na presente invenção, todas as porcentagens são em peso, a menos que especificado em contrário.

Forma de dosagem de desintegração oral

A forma de dosagem de desintegração oral da presente invenção inclui pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ati25 vo, e opcionalmente inclui um ou mais carboidratos, pares efervescentes, aromatizante, e outros ingredientes.

Em uma modalidade, a forma de dosagem de desintegração oral tem um teor de dureza menor que cerca de 6,8 kg/ cm² (15 kp/cm²), como menor que 4,5 kg/cm² (10 kp/cm²), como menor que 2,3 kg/cm² (5 kp/cm²).

Em uma modalidade, uma quantidade suficiente de energia é aplicada à forma de dosagem de desintegração oral por uma quantidade suficiente de tempo para aumentar seu teor de dureza. Em uma modalidade, é aplicada energia na forma de calor ou radiação eletromagnética, como micro-ondas, à forma de dosagem de desintegração oral. Dependendo da composição da forma de dosagem de desintegração, em uma modalidade, o aquecimento pode ser feito a uma temperatura geralmente na faixa da temperatura ambi5 ente a 100 °C ou mais, por um tempo suficiente para alcançar um efeito de fusão e/ou endurecimento.

Em uma modalidade, a forma de dosagem de desintegração oral tem uma friabilidade menor que cerca de 2% (como menor que cerca de 1%, como menor que cerca de 0,5%) após a aplicação da energia ao material 10 fluxível para criar a forma de dosagem de desintegração, que é a segunda etapa do processo. A discussão da friabilidade da forma de dosagem de desintegração oral é apresentada em USP 23 (1995) 1216, p. 1981.

Em uma modalidade, a forma de dosagem de desintegração oral é desenvolvida para desintegrar na boca quando colocada na língua em me15 nos que cerca de 60 segundos, por exemplo, menos que cerca de 45 segundos, por exemplo, menos que cerca de 30 segundos, por exemplo, menos que cerca de 15 segundos.

Sal hidratado

A forma de dosagem de desintegração oral, ou porção de dosa20 gem de desintegração oral, inclui pelo menos um sal hidratado. Exemplos de sais hidratados incluem, mas não se limitam a, hidrato de sulfato de sódio, hidrato de carbonato de sódio, hidrato de cloreto de cálcio, hidrato de hidrogenofosfato de sódio, e mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o sal hidratado tem peso molecular de cerca de 150 a cerca de 400 dáltons, como 25 de cerca de 200 a cerca de 350 dáltons. Em uma modalidade, a forma/porção de dosagem compreende cerca de 5% a cerca de 40%, em peso, de pelo menos um sal hidratado, como de cerca de 5% a cerca de 20%, em peso.

Carboidrato

Em uma modalidade, a forma de dosagem de desintegração oral inclui pelo menos 40%, em peso, de pelo menos um carboidrato. Exemplos de carboidratos incluem, mas não se limitam a: açúcares como: dextrose, mono-hidrato de dextrose, lactose, glicose, frutose, maltodextrina, isomalte, sacarose, sólidos de xarope de milho e manose; alcoóis de carboidrato, como alcoóis de açúcar como hidrolisados de amido hidrogenado, como sorbitol, lactitol, xilitol, eritritol, manitol e polióis; e misturas dos mesmos. Em cer5 tas modalidades, a forma de dosagem compreende pelo menos 40% em peso, como pelo menos 60% em peso, de pelo menos um carboidrato.

Em uma modalidade, a razão entre o peso do dito pelo menos um sal hidratado e o do dito pelo menos um carboidrato é de cerca de 1:4 a cerca de 1:30, como cerca de 1:9 a cerca de 1:20.

Agentes de enchimento insolúveis em água

Em uma modalidade, a forma/a porção de dosagem de desintegração oral é substancialmente isenta de um agente de enchimento insolúvel em água diretamente compressível. Os agentes de enchimento insolúveis em água incluem, mas não se limitam a, celulose microcristalina, celulose 15 microcristalina diretamente compressível, celuloses, celuloses insolúveis em água, amidos, amido de milho e amidos modificados. Conforme descrito nesta modalidade, substancialmente isento significa menor que 2 porcento, por exemplo, menor que 1 porcento ou completamente isento.

Agente farmaceuticamente ativo

A forma de dosagem da presente invenção inclui pelo menos um agente farmaceuticamente ativo. O termo agente farmaceuticamente ativo indica um agente (por exemplo, um composto) isto é permitido ou aprovado pela FDA (Food and Drug Administration dos EUA), pela European Medicines Agency, ou por gualguer entidade sucessora das mesmas, para o trata25 mento oral de uma condição ou doença. Os agentes farmaceuticamente ativos adeguados incluem, mas não se limitam a, analgésicos, agentes antiinflamatórios, anti-histamínicos, antibióticos (por exemplo, agentes bactericidas, antivirais e fungicidas), antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiespasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes de trata30 mento cardiovascular (por exemplo, estatinas), agentes para o tratamento do sistema nervoso central, supressores de tosse, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes de tratamento gastrointestinal, anestésicos, mu colíticos, relaxantes musculares, agentes de tratamento da osteoporose, estimulantes, nicotina e sedativos.

Exemplos de agentes de tratamento gastrointestinais adequados incluem, mas não se limitam a: antiácidos com ingredientes ativos contendo 5 alumínio (por exemplo, carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, carbonato de sódio di-hidróxi alumínio, e fosfato de alumínio), ingredientes ativos contendo bicarbonato, ingredientes ativos contendo bismuto (por exemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto e subnitrato de bismuto), ingredientes ativos contendo cál10 cio (por exemplo, carbonato de cálcio), glicina, ingredientes ativos contendo magnésio (por exemplo, magaldrato, aluminossilicatos de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, e trissilicato de magnésio), ingredientes ativos contendo fosfato (por exemplo, fosfato de alumínio e fosfato de cálcio), ingredientes ativos 15 contendo potássio (por exemplo, bicarbonato de potássio), ingredientes ativos contendo sódio (por exemplo, bicarbonato de sódio), e silicatos; laxativos como amolecedores de fezes (por exemplo, docusato) e laxativos estimulantes (por exemplo, bisacodila); antagonistas do receptor H2, como famotidina, ranitidina, cimetidina, e nizatidina; inibidores da bomba de prótons 20 como omeprazol e lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, como sucraflato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais como prucaloprida; antibióticos para H. pylori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronidazol; antidiarreicos, como subsalicilato de bismuto, caulim, difenoxilato, e loperamida; glicopirrolato; analgésicos, como mesalamina; antieméticos co25 mo ondansetron, ciclizina, difeni-hidroamina, dimenidrinato, meclizina, prometazina, e hidroxizina; bactérias probióticas incluindo, mas não se limitando a, lactobacilli; lactase; racecadotrila; e antiflatulentos como polidimetilsiloxanos (por exemplo dimeticona e simeticona, incluindo aqueles descritos nas Patentes US n^oS 4.906.478, 5.275.822, e 6.103.260); isômeros dos mesmos; 30 e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, ésteres) dos mesmos.

Os exemplos de analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos adequados incluem, mas não se limitam a, fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais (NSAIDs) como derivados do ácido propiônico (por exemplo ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pra5 noprofeno e suprofeno) e inibidores de COX como celecoxib, acetaminofeno, ácido acetil salicílico, derivados de ácido acético como indometacina, diclofenac, sulindac e tolmetina, derivados de ácido fenâmico como ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico e ácido flufenâmico, derivados de ácido bifenil carboxílico como diflunisal e flufenisal, e oxicames como piroxicam, sudoxi10 cam, isoxicam e meloxicam, isômeros dos mesmos e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Exemplos de anti-histaminas e descongestionantes incluem, mas não se limitam a, bromofeniramina, clorciclizina, dexbronfeniramina, bromo-hexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, 15 efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelucaste, propil hexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromexina, cetotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamide, xilometazolina, 20 loratadina, desloratadina, e cetirizina; isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e ésteres dos mesmos.

Os exemplos de supressores de tosse e expectorantes incluem, mas não se limitam a, difenidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedianol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, 25 ambroxol, alcalóides de beladona, sobrenol, guaiacol e guaifenesina, isômeros dos mesmos e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Exemplos de relaxantes musculares incluem, mas não se limitam a, ciclobenzaprina e clorzoxazona metaxalona, e orfenadrina, metocar30 bamol, isômeros dos mesmos, e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os exemplos de estimulantes incluem, mas não se limitam à ca feína.

Os exemplos de sedativos incluem, mas não se limitam a auxiliares do sono, como anti-histamínicos (por exemplo, difenidramina), eszopiclona e zolpidem, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitá5 veis dos mesmos.

Os exemplos de supressores de apetite incluem, mas não se limitam a, fenilpropanolamina, fentermina e dietil catinona, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

Os exemplos de anestésicos (por exemplo, para o tratamento de dor de garganta) incluem, mas não se limitam a dicloneno, benzocaína e pectina, bem como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os exemplos de estatinas adequadas incluem, mas não se limitam a atorvastina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvustatina, ator15 vastatina, pravastatina e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo incluído na forma de dosagem de desintegração oral é selecionado do grupo que consiste em fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, acetaminofeno, 20 ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de cálcio, simeticona e mentol, isômeros dos mesmos, e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste em fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefe25 drina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina e benzocaina, isômeros dos mesmos, e sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também podem estar presentes na forma de 30 sais farmaceuticamente aceitáveis, como sais ácido/aniônicos ou básico/catiônicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, 5 mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Sais básicos/catiônicos aceitáveis incluem, porém não se limitam a alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, 10 dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, potássio, procaína, sódio e zinco.

Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente ativos da presente invenção podem estar presentes também sob a forma de profármacos dos agentes farmaceuticamente ativos. De modo geral, tais pro15 fármacos serão derivados funcionais do agente farmaceuticamente ativo, que são prontamente conversíveis in vivo no agente farmaceuticamente ativo desejado. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Em adição aos sais, a inven20 ção fornece ésteres, amidas, e outras formas protegidas ou derivatizadas dos compostos descritos.

Se os agentes farmaceuticamente ativos de acordo com esta invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem também existir como enantiômeros. Se os agentes farmaceuticamente ativos tiverem dois 25 ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve-se entender que todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão no escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos agentes farmaceuticamente ativos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns 30 dos agentes farmaceuticamente ativos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou com solventes orgânicos comuns, e esses solvatos também se destinam a ser abrangidos pelo escopo da presente invenção.

Em uma modalidade, o agente ou agentes farmaceuticamente ativos estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada mediante a administração oral, e que pode ser prontamente deter5 minada pelo versado na técnica. Na determinação de tais quantidades, deve-se levar em consideração o agente farmaceuticamente ativo particular que está sendo administrado, as características de biodisponibilidade do agente farmaceuticamente ativo, o regime de doses, a idade e o peso do paciente, e outros fatores, conforme conhecido na técnica.

O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente em várias formas. Por exemplo, o agente farmaceuticamente ativo pode estar disperso em nível molecular, por exemplo fundido, na forma de dosagem ou pode estar na forma de partículas que, por sua vez, podem ser revestidas ou não-revestidas. Se o agente farmaceuticamente ativo estiver sob a forma de partículas, estas (sejam revestidas ou não-revestidas) tipicamente apresentam um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 2.000 mícrons. Em uma modalidade, tais partículas são cristais que têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 300 mícrons. Em outra modalidade, as partículas são grânulos ou péletes que têm um tamanho médio de cerca de

50 a cerca de 2000 mícrons, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de

1000 mícrons, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 800 mícrons.

Se o agente farmaceuticamente ativo tiver um gosto desagradável, este agente farmaceuticamente ativo poderá ser revestido com um revestimento para mascaramento de sabor, conforme conhecido na técnica.

Exemplos de revestimentos de mascaramento de sabor são descritos na Patente US n° 4.851.226, Patente US n° 5.075.114, e Patente US n° 5.489.436. Agentes farmaceuticamente ativos para mascarar o sabor, disponíveis comercialmente, também podem ser empregados. Por exemplo, partículas desacetaminofeno, que estão encapsuladas com etilcelulose ou outros polímeros por um processo de coacervação, podem ser usadas na presente invenção. O acetaminofeno encapsulado por coarcervação pode ser comercialmente adquirido junto a Eurand América, Inc. (Vandalia, Ohio, EUA) ou

junto a Circa Inc. (Dayton, Ohio, EUA).

O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente sob a forma cristalina pura ou em uma forma granulada, antes da adição do revestimento para mascaramento de sabor. Técnicas de granulação podem ser 5 usadas para otimizar as características de fluxo ou tamanho de partícula dos agentes farmaceuticamente ativos para torná-los mais adequados à compressão ou revestimento subsequente. Os aglutinantes adequados para produzir a granulação incluem, mas não se limitam a amido, polivinil pirrolidona, polimetacrilatos, hidróxi propil metil celulose e hidróxi propil celulose. As par10 tículas incluindo os agentes farmaceuticamente ativos podem ser feitas pela cogranulação destes agentes farmaceuticamente ativos com partículas de substratos convenientes, por meio de qualquer um dos métodos de granulação conhecidos na técnica. Exemplos desse método de granulação incluem, porém sem caráter limitativo, uma alta granulação a úmido por cisalhamento 15 e granulação de leito fluidizado como uma granulação de leito fluidizado giratória, cujos detalhes estão apresentados em The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^a edição, capítulo 11, Lachman, Leon et al., 1986.

Conforme discutido acima, uma vantagem da forma/porção de dosagem de desintegração oral descrita na presente invenção é a capacida20 de de incorporar partículas modificadas contendo um agente farmaceuticamente ativo, como partículas de mascaramento de sabor, grânulos revestidos, ou contas revestidas que são tipicamente sensíveis às forças de compressão durante a fabricação. A compressão tradicional de comprimidos pode sujeitar as partículas revestidas a forças que podem comprometer a fun25 ção do revestimento (por exemplo, modificar as propriedades de mascaramento de sabor ou de liberação modificada). Em uma modalidade, a forma de desintegração oral desta invenção incorpora contas preenchidas de líquido revestidas com gel, que podem conter um aromatizante, um ingrediente ativo ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, as contas preenchidas 30 com gel são revestidas por materiais que incluem, mas não se limitam a, hidrocoloides (como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarrobeira, carragenina, carbóxi metil celulose, goma tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, inulina, welana, ramsana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinil pirrolidona, celulósicos, sacarose, amidos, e similares; e derivados e misturas dos mesmos) e um plastificante (como pro5 pileno glicol, glicerina ou misturas dos mesmos). Visto que, em uma modalidade, a forma de dosagem apresentada na presente invenção não passa por uma etapa de compressão, as contas preenchidas com líquido e revestidas de gel são susceptíveis à ruptura.

Em uma modalidade, a forma/porção de dosagem de desinte10 gração oral incorpora partículas revestidas de liberação modificada (isto é, partículas contendo pelo menos um agente farmaceuticamente ativo que transporta propriedades de liberação modificada de tal agente). Para uso na presente invenção, o termo liberação modificada deve ser aplicado à liberação alterada ou dissolução do agente ativo em um meio de dissolução, como fluidos gastrointestinais. Tipos de liberação modificada incluem, mas não se limitam a, liberação estendida ou liberação retardada. Em geral, formas de dosagem de liberação modificada são formuladas para tornar o(s) agente(s) ativo(s) disponível(is) por um período de tempo prolongado após a ingestão, o que permite assim a redução na frequência de dosagem em 20 comparação à dosagem do(s) mesmo(s) agente(s) ativo(s) em uma forma de dosagem convencional. Formas de dosagem de liberação prolongada também permitem o uso de combinações de agente ativo sendo que a duração de um ingrediente ativo pode ser diferente da duração de outro ingrediente ativo. Em uma modalidade, a forma de dosagem contém um agente farma25 ceuticamente ativo que é liberado em um modo de liberação imediata e um agente ativo adicional ou uma segunda porção do mesmo agente ativo como o primeiro que é de liberação modificada.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é revestido com uma combinação de um polímero formador de filme insolúvel em 30 água (por exemplo, mas não se limitando a acetato de celulose ou etilcelulose) e um polímero solúvel em água (por exemplo, mas não se limitando a povidona, copolímeros polimetacrílicos com aqueles vendidos sob o nome comercial de Eudragit E-100 da Rohm América, e hidroxi propil celulose). Nesta modalidade, a razão entre polímero formador de filme insolúvel em água e polímero solúvel em água é de cerca de 50 a cerca de 95 porcento de polímero insolúvel em água e de cerca de 5 a cerca de 50 porcento de 5 polímero solúvel em água, e a porcentagem em peso da partícula revestida com mascaramento de sabor é de cerca de 5 porcento a cerca de 40 porcento.

Em uma modalidade, uma ou mais porções do agente farmaceuticamente ativo pode estar ligada a uma resina de troca de íons para fins de 10 mascaramento do sabor do agente farmaceuticamente ativo ou entrega do ativo em modo de liberação modificada.

Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é capaz de dissolução ao entrar em contato com um fluido como água, ácido estomacal, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo dentro da forma de dosagem de desintegração oral satisfazem as especificações do USP para comprimidos de liberação imediata incluindo o agente farmaceuticamente ativo. Por exemplo, para os comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 5,8, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 20 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 30 minutos após a dosagem, e para os comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 7,2, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido sob a forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos 25 após a dosagem. Veja a norma USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999).

Em outra modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo são modificadas, por exemplo controladas, sustentadas, estendidas, retardadas, prolongadas, atrasadas e similares.

Par efervescente

Em uma modalidade, a forma de dosagem de desintegração oral inclui adicionalmente um ou mais pares efervescentes. Em uma modalidade, o par efervescente inclui um membro do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de sódio e um membro selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido algínico.

Em uma modalidade, a quantidade combinada de par(es) efervescente^) na forma de dosagem de desintegração oral é de cerca de 0,1 a cerca de 20 porcento em peso, como de cerca de 2 a cerca de 10 porcento em peso do peso total da forma de dosagem de desintegração.

Outros ingredientes

A forma de dosagem de desintegração oral inclui outros ingredientes convencionais, incluindo outros agentes de enchimento, aglutinantes a seco como polivinil pirrolidona e similares; adoçantes como aspartame, acessulfame potássio, sucralose, e sacarina; lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, e ceras; conservantes; sabores e aromas;

desintegradores, antioxidantes; acidulantes, por exemplo, mas não se limitando a ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, e ácido fumárico; tensoativos; superdesintegradores; agentes de sabor e aroma; antioxidantes; conservantes; realçadores de textura; e agentes corantes.

Exemplos de adoçantes adequados para uso na forma de dosa20 gem incluem, mas não se limitam a, açúcares naturais ou sintéticos, sucralose, sacarina, sacarina sódio, aspartame, acessulfame K ou acessulfame, acessulfame potássio, taumatina, glicirrizina, diidrocalcona, alitame, miraculina, monelina, esteviosídeo, e misturas dos mesmos.

Exemplos de superdesintegradores incluem, mas não se limitam a, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, a forma/porção de desintegração oral compreende até cerca de 5% em peso de tal superdesintegrador.

Exemplos de agentes de sabor e aroma incluem, mas não se limitam a, óleos essenciais incluindo destilações, extrações de solvente, ou 30 expressões frias de flores, folhas, cascas cortadas ou polpas de frutas inteiras compreendendo misturas de alcoóis, ésteres, aldeídos e lactonas; essências incluindo soluções diluídas ou óleos essenciais, ou misturas de quí micos sintéticos misturados para assemelharem-se ao sabor natural da fruta (por exemplo, morango, framboesa e groselha negra); sabores artificiais ou naturais de bebidas fermentadas e licores (por exemplo, conhaque, uísque, rum, gin, xerez, porto e vinho); tabaco, café, chá, cacau, e menta, sucos de frutas incluindo suco expelido de frutas lavadas e esfregadas como limão, laranja, e lima; menta; gengibre; canela; cacau; baunilha; alcaçuz; mentol; eucalipto; erva-doce; frutos secos (por exemplo, amendoim, coco, avelãs, castanhas, nozes, e noz de cola); amêndoas; uva-passa; e pó, farinha ou partes materiais de vegetais incluindo partes de planta de tabaco (por exem10 pio, o gênero Nicotiana em quantidades que não contribuem significativamente para um nível de nicotina terapêutico).

Exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a, tocoferóis, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, butil hidróxi tolueno, hidróxi anisol butilado, ácido edético, e sais de edetato. Exemplos de conservantes 15 incluem, mas não se limitam a, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico.

Exemplos de realçadores de textura incluem, mas não se limitam a, pectina, óxido de polietileno e carragenina. Em uma modalidade, os realçadores de textura são usados em níveis de cerca de 0,1% a cerca de 10% 20 por centro em peso.

Teste de desintegração

Em uma modalidade, a forma/porção de dosagem de desintegração oral satisfaz aos critérios para Comprimidos de Desintegração Oral conforme definido pelo esboço de orientação da Food and Drug Administra25 tion, publicada em abril de 2007, aqui incorporada, a título de referência. Em uma modalidade, a forma/porção de dosagem de desintegração oral desta invenção satisfaz a dupla definição para comprimidos de desintegração oral incluindo os seguintes critérios 1) que a forma de dosagem sólida é tal que contenha substâncias medicinais e que desintegre-se rapidamente, geral30 mente em questão de segundos, quando colocada na língua e 2) seja considerada um preparação oral sólida que desintegre-se rapidamente na cavidade oral, com uma desintegração in-vitro de aproximadamente 30 segundos ou menos, quando baseada no método do teste de desintegração da United States Pharmacopeia (USP) para substância ou substâncias medicinais específicas.

Para determinar a desintegração in-vitro de uma forma de dosa5 gem, deve ser usado o teste de desintegração para Comprimidos NãoRevestidos de acordo com a USP30-NF25 (usando água como fluido de imersão). Em suma, uma unidade de dosagem é colocada em cada um de seis tubos da cesta e é usada água (mantida a 37 ± 2 °C) como fluido de imersão. O tempo de desintegração é tomado pela maior das seis medições 10 de tempo requeridas para desintegrar completamente a respectiva forma/porção de dosagem. Em uma modalidade, o tempo de desintegração invitro da forma/porção de dosagem de desintegração oral é menor que cerca de 30 segundos, por exemplo, menor que 15 segundos.

Na modalidade em que a porção interna de desintegração oral é 15 combinada com um porção externa comestível, o tempo de desintegração da porção externa comestível é de pelo menos dez vezes, como pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes mais longo que o tempo de desintegração da porção de desintegração oral.

Teste de dureza

Dureza é um termo usado para descrever a resistência à ruptura diametral conforme medido por um equipamento para teste de Schleuniger Hardness conforme descrito em Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2^a ed., Marcei Dekker Inc., 1990, páginas 213 a 217 e 327 a 329. Para fazer o teste de dureza, uma forma/porção de dosa25 gem única é colocada em uma câmara de aço dentro de um equipamento para teste de dureza, e o pistão de aço é empurrado contra a forma de dosagem até ela quebrar, medindo-se a força aplicada como o valor de dureza.

Em geral, 5 formas/porções de dosagem são testadas de qualquer amostra para fornecer um valor de dureza médio em quilogramas-força. Em uma mo30 dalidade, a forma de dosagem tem uma dureza menor que 2,3kg/cm³ (5 kp/cm³), como menor que 0,9 kg/ cm³ (2 kp /cm³), como menor que 0,7 kg cm³ (/1,5 kp /cm³).

Um teste adicional para dureza de uma forma/porção de dosagem de desintegração oral da presente invenção baseia-se em um Analisador de Textura TA-XT2Í que é ajustado com uma ponta de prova de face plana de 7 milímetros de diâmetro e configurado para medir e registrar a for5 ça de compressão em gramas. A ponta de prova se move a 0,5 mm por segundo a uma profundidade de penetração de 2 mm. A força de compressão máxima é registrada. Em uma modalidade, as forças medidas registradas para formas/porções de dosagem de desintegração oral feitas de acordo com a presente invenção varia de preferência de aproximadamente 700 10 gramas a cerca de 6000 gramas, até o máximo de 10.000 gramas.

Em uma modalidade, o material fluxível (por exemplo, o pó) é comprimido levemente antes da etapa de aquecimento. Como o tamanho das partículas do hidrato diminui após a compressão, menos calor é necessário para fundir o aglomerado para alcançar a mesma dureza.

Fabricação e embalagem de forma de dosagem de desintegração oral (a) Folha de produto unitária

Formas de dosagem farmacêutica, como pílulas, cápsulas, comprimidos e similares, podem ser embaladas em folhas de produto unitárias, como embalagens do tipo blíster. Em uma modalidade, a embalagem do tipo 20 blíster é compreendida por folhas em camadas múltiplas de material que tem bolsos para conter as formas de dosagem. As embalagens do tipo blíster convencionais incluem embalagens que têm uma camada de folha metálica através da qual o usuário precisa empurrar o comprimido, rompendo a folha metálica. A Patente US n° 4.158.411 discute essa embalagem do tipo blíster.

Blísteres que têm as extremidades superiores abertas para conter comprimidos farmacêuticos são formados em uma folha flexível de material plástico ou de alumínio. Uma camada de papelão opcional com cavidades em forma de disco cobre as extremidades superiores abertas dos blísteres sobrepondo cada forma de dosagem. Uma folha metálica cobre a camada de papelão, mantendo as cavidades no lugar. Para abrir a embalagem, o usuário precisa comprimir o blíster e empurrar o comprimido através da folha metálica, removendo também as cavidades.

Outro tipo de embalagem do tipo blíster fornece perfurações entre unidades separáveis do blíster para que o usuário possa separar uma dosagem individual da embalagem antes da abertura. A Patente US n° 4.398.634 ilustra uma embalagem do tipo blíster desse tipo. As porções do 5 blíster são definidas por folhas plásticas substancialmente planas resistentes à ruptura, seladas umas às outras em zonas de selagem. As zonas de selagem estão localizadas em torno da periferia de cada unidade do blíster, formando compartimentos de áreas não-seladas que definem os blísteres, centralmente localizados na unidade do blíster. Áreas enfraquecidas nas zonas 10 de selagem permitem que o usuário separe os blísteres em unidades individuais por cortar uma unidade da embalagem. Ao separar a unidade, o usuário rasga as camadas plásticas através do blíster, para ter acesso à forma de dosagem. É fornecida uma fenda no canto da unidade para facilitar o corte.

Outro tipo de embalagem do tipo blíster inclui unidades individu15 ais que, separadas, revelam uma aba para abertura do blíster. A Patente US n° 5.046.618 descreve esse tipo de embalagem tipo blíster. A embalagem tipo blíster é formada a partir de uma folha de material na qual são formadas bolhas e de uma folha de cobertura substancialmente plana. Esta embalagem tipo blíster tem duas fileiras de blísteres, e cada unidade de blíster é 20 separada da unidade adjacente por perfurações. Tiras de corte separam as fileiras com perfurações que passam entre as tiras de corte e as unidades do blíster. Para abrir a embalagem, um usuário separa uma unidade individual da embalagem com uma tira de corte ainda unida à unidade. Esta tira de corte precisa ser removida para se ter acesso à aba, que compreende uma 25 área não selada no canto da unidade do blíster. Após a tira de corte ter sido removida, o usuário segura o canto da folha de cobertura e puxa a folha para trás para revelar a forma de dosagem. Materiais adequados para construção da cavidade de blíster para uso na invenção e descritos aqui incluem, mas não se limitam a, cloreto de polivinila (PVC), cloreto de polivinilideno 30 (PVDC), alumínio e poli-clorotrifluoroetileno (PCTFE).

Há várias máquinas de base para a produção que podem ser adequadas para produzir a embalagem tipo blíster, incluindo o uso de selan te de rolo de impressão como o que é fabricado pela empresa Uhlmann Packaging Systems sob número de modelo UPS4 e o uso de uma selagem giratória como a feita pela empresa Bosch Packaging Group de Mineápolis, Minessota, USA sob número de modelo TLT 1400 e TLT 2800.

A folha de produto unitária pode ser compreendida por um folha tendo uma ou uma pluralidade de reentrâncias (como de cerca de 2 a cerca de 12, como cerca de 2 a cerca de 6) contendo as formas de dosagem dispostas, por exemplo, em linhas e colunas. A folha de produto unitária pode incluir uma pluralidade de embalagens unitárias, cada embalagem unitária 10 incorporando uma reentrância e uma folha cobrindo aquela reentrância. Um conjunto de linhas de corte pode estar incluído entre as embalagens unitárias adjacentes para que um usuário da embalagem possa cortar ao longo das linhas de corte para separar uma embalagem unitária.

As reentrâncias da embalagem e as formas de dosagem dispos15 tas nas reentrâncias podem ter essencialmente qualquer formato. Por exemplo, as formas de dosagem podem ser comprimidos em formato de disco, cápsulas oblongas, pílulas em formato quadrado, semiesferas ou cones truncados. Formatos para as reentrâncias incluem formatos circulares, oblongos, poligonais, triangulares, ou de estrela no plano da folha do blíster.

Além disso, as paredes e o fundo das reentrâncias podem definir um formato sob a forma de uma superfície de revolução, cerca de um eixo vertical normal à borda que circunda cada uma das reentrâncias. Por exemplo, as reentrâncias podem ter um formato curvo, semelhante a um copo. Onde as formas de dosagem têm formato de disco, elas podem ter, cada, 25 uma borda que entra em contato com as paredes da reentrância na qual cada forma de dosagem está disposta A borda e as paredes definem uma região anular de contato coaxial com o eixo vertical da reentrância. A borda de tal forma de dosagem em formato de disco pode compreender um chanfro, que entra em contato com as paredes da reentrância. A região anular de 30 contato impede o deslocamento da forma de dosagem dentro do blíster e o dano à a forma de dosagem associado com tal deslocamento. A folha de produto unitária deve ser substancialmente deformável para permitir a pun20 ção e remoção da forma de dosagem de desintegração oral sem a quebra da forma de dosagem. O formato da folha de produto unitária deve ser também de tal modo que a forma de dosagem de desintegração oral possa ser puncionada e removida sem a quebra da forma de dosagem. Em uma moda5 lidade, o ângulo (obtuso) da face inferior do blíster ao ângulo da parede lateral do blíster é maior que 90°C, por exemplo, maior que 110°C.

(b) Fabricação dentro de folhas de produto unitárias

Uma forma de dosagem de desintegração oral pode ser feita por uma variedade de métodos. Em uma modalidade, a forma de dosagem de 10 desintegração oral é feita por um método que compreende as etapas de: (a) fornecer uma folha de produto unitária que tem pelo menos uma reentrância em um formato desejado e volume adequado para conter a forma de dosagem de desintegração oral resultante; (b) introduzir dentro da reentrância, uma quantidade predeterminada de um material fluxível que compreende 15 pelo menos cerca de 5%, em peso, de pelo menos um sal hidratado e um agente farmaceuticamente ativo, sendo que o dito pelo menos um sal hidratado tenha uma temperatura de desidratação de cerca de 20 a cerca de 120 °C; (c) opcionalmente, selar o material fluxível dentro da reentrância; (d) aquecer o material dentro da reentrância em uma temperatura acima da dita 20 temperatura de desidratação do dito pelo menos um sal hidratado e por um período de tempo suficiente para fazer o material fundir-se até formar um agregado, e (e) resfriar o agregado dentro da reentrância de modo que o agregado se solidifique na forma de dosagem de dissolução adequada para consumo.

Em uma modalidade, um lubrificante é adicionado à folha de produto unitária (por exemplo, um pacote tipo blíster) antes da adição do material fluxível. Esse lubrificante pode ser líquido ou sólido, ou integrado dentro do material da folha de produto unitária. Lubrificantes adequados incluem, mas não se limitam a, lubrificantes sólidos como estearato de mag30 nésio, amido, estearato de cálcio, estearato de alumínio, talco, óleo vegetal hidrogenado, fumarato de estearila e sódio, beenato de glicerila, e ácido esteárico; ou lubrificantes líquidos como, mas não se limitando a, simeticona,

lecitina, óleo vegetal, óleo de oliva ou óleo mineral. Em certas modalidades, o lubrificante é adicionado em uma porcentagem em peso da forma de dosagem de desintegração oral menor que 5 porcento, por exemplo, menor que 2 porcento, por exemplo, menor que 0,5 porcento.

Um material fluxível, de preferência na forma de um sólido como um pó ou aglomerado particulado, é introduzido dentro de pelo menos uma das reentrâncias na folha de produto unitária. Em uma modalidade, o material pode ser definido como algum material com um ângulo de repouso de 20 a 44 graus. O ângulo de repouso é definido por Terzaghi em The Theoreti10 cal Soil Mechanics in Engineering Practice, Wiley, New York, EUA, 1948, como o ângulo entre a horizontal e o coeficiente angular do monte de solo (ou pó) deixado cair de uma certa elevação. Nas modalidades desta invenção, ele é definido como o ângulo constante com relação à horizontal adotado por uma pilha em cone de material. Esta pilha é construída a partir de um 15 ponto acima da horizontal usando duas placas de vidro planas separadas por pelo menos 1,3 cm (½ polegada) e que permite transbordamento.

O material fluxível é, de preferência, introduzido em reentrâncias que são fornecidas na bandeja de retenção do produto que pode ser uma embalagem do tipo blíster descrita acima. Os materiais em cada unidade são 20 aquecidos a uma temperatura acima da temperatura de desidratação para pelo menos um sal hidratado e por um período de tempo suficiente para fazer o material fundir-se em um agregado, resultando em uma forma de dosagem unitária adequada para manuseio, remoção de dentro da reentrância da folha de produto unitária (como um blíster) e ingestão. Em uma modali25 dade, os outros componentes permanecem sólidos e mantêm suas propriedades físicas, incluindo dureza (por exemplo, a temperatura do conteúdo da reentrância durante a etapa de aquecimento deve estar acima da temperatura de desidratação, mas abaixo dos pontos de fusão e das temperaturas de decomposição de outros ingredientes da forma de dosagem, incluindo o a30 gente farmaceuticamente ativo). O tempo de aquecimento é dependente de pelo menos um sal hidratado e das dimensões da forma ou porção de desintegração oral, e deve ser suficiente em conjunto com a temperatura para

fundir e estabilizar a forma aglomerada. Em certos casos, o ingrediente ativo pode ser sensível à temperatura, necessitando de temperaturas de aquecimento mínimas diferentes com um tempo de aquecimento mais longo.

Fontes de calor adequadas incluem um aquecedor radiante, a5 quecimento condutor, aquecimento convectivo, aquecimento por radiofrequência, aquecimento sônico, aquecimento por micro-ondas, ou laser. Em uma modalidade, a temperatura e tempo de resfriamento são como uma ponte que liga o carboidrato ou grânulos de carboidrato com o sal hidratado, criando uma forma de dosagem solidificada. Em uma modalidade, uma por10 ção do carboidrato (por exemplo, grânulos de carboidrato) dissolve-se sob liberação da água a partir do sal hidratado e então, na recristalização, forma estruturas cristalinas que formam pontes em um nível microscópico. Em uma modalidade, a temperatura durante o resfriamento é de cerca de 25°C a cerca de 0°C, e o tempo de resfriamento é de cerca de 10 a cerca de 60 segun15 dos. Em geral, quanto maior for a temperatura durante o resfriamento, mais longo será o tempo de resfriamento. Em uma modalidade, o resfriamento ocorre à temperatura ambiente (25°C) por mais que 5 minutos.

(c) Fabricação dentro de uma porção externa comestível

A forma de dosagem de desintegração oral também pode estar incorporada dentro de uma porção externa comestível separada, como uma bala dura. Em uma modalidade, a porção de bala dura é uma bala dura de vidro de açúcar formada resfriando-se bala de açúcar fervente. Em outra modalidade, a porção de bala dura é uma bala de açúcar comprimida feita por compressão, com uma dureza de pelo menos 15 quilogramas-força, co25 mo pelo menos 20 quilogramas-força. Em uma modalidade, uma porção externa comestível é pré-produzida antes da adição da forma de dosagem de desintegração oral. Em tal modalidade, uma bala dura externa ou anel de bala comprimida é fabricada como uma porção externa comestível, a quantidade fixa de um material fluxível contendo pelo menos um ingrediente ativo 30 é adicionada, e a forma de dosagem é aquecida nas temperaturas e tempos descritos acima para formar uma porção de comprimido de desintegração oral, e subsequentemente embalada dentro de um blíster, bolso ou frasco.

Em uma modalidade, a porção externa comestível é substancialmente fechada para reter o material para a etapa de aquecimento ou fusão. Nessas modalidades, um fechamento substancial pode ser alcançado por meio da formação de um anel, uma oval ou outro formato como, mas não se limitan5 do a, triângulo, estrela, lua, etc. com uma porção oca interna o suficiente para reter o material. Essa forma é colocada sobre uma superfície para segurar o material. Esta superfície pode ser adequada para reter qualquer formato plano, incluindo, mas não se limitando a, plástico, metal ou compósito. Isso também pode ser alcançado dentro de uma folha de produto unitária 10 pré-formada e pode ter uma gofragem negativa para transferir um logotipo, imagem ou identificação de produto no aquecimento ou fusão da forma de dosagem. Altemativamente, a forma de dosagem pode ter imagens estéticas (formas, caracteres, cores, etc.) ou identificação (nome do produto, dosagem, etc.) gravadas com laser ou impressão.

Em uma modalidade, a forma de bala dura externa é produzida usando rolagem uniplast, cingimento e subsequente corte e estampagem, bem como depositando-as dentro dos moldes. Em uma modalidade, a porção de bala dura contém um ou mais açúcares selecionados a partir do grupo que consiste em isomalte, sacarose, dextrose, xarope de milho, lactitol e 20 hidrolisados de amido hidrogenado. Em uma modalidade, a porção de bala dura contém pelo menos 50% (por exemplo, pelo menos 75%, por exemplo, pelo menos 90%) em peso de tal(is) açúcar(es).

Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende uma porção externa comestível e uma porção interna de desintegração oral que 25 são revestidas com um revestimento de açúcar de liberação imediata ou revestimento de filme. Para produzir tal forma de dosagem, a etapa após a fusão (aquecimento) e subsequente resfriamento da forma de dosagem envolvería revestir, adicionalmente, com açúcar ou filme em uma drageadeira.

Em uma modalidade, a porção externa comestível contém um 30 agente farmaceuticamente ativo e a porção de desintegração oral contém o mesmo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, a porção externa comestível contém um agente farmaceuticamente ativo e a porção de

desintegração oral contém um agente farmaceuticamente ativo diferente. Em uma modalidade, a porção externa comestível desintegra-se a uma razão pelo menos 10 vezes maior que a taxa da forma/porção de dosagem de desintegração oral, como pelo menos 20 vezes maior. Em uma modalidade, a 5 porção de desintegração oral satisfaz às exigências da FDA para Comprimidos de Desintegração Oral. Em uma modalidade, a porção de desintegração oral contém um agente farmaceuticamente ativo para o trato respiratório superior como pseudoefedrina, dextrometorfano, cetirizina, difenidramina, e clorfeniramina e a porção externa comestível contém mentol.

Uso de forma de dosagem de desintegração oral

Em uma modalidade, a presente invenção caracteriza um método de tratamento de uma doença, tal método compreendendo a administração oral da forma de dosagem descrita acima, sendo que a forma de dosagem inclui uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo para tratar a 15 indisposição. Exemplos de tais doenças incluem, mas não se limitam a, dores (como dores de cabeça, enxaquecas, dor de garganta, câimbras, dores nas costas e dores musculares), febre, inflamações, distúrbios do sistema respiratório superior (como tosse e congestão), infecções (como infecções bacterianas e virais, depressão, diabetes, obesidade, desordens cardiovas20 culares (como alto colesterol, triglicerídeos e pressão alta), distúrbios gastrointestinais (como náusea, diarréia, síndrome do intestino irritável e gases), distúrbios do sono, osteoporose e dependência de nicotina.

Em uma modalidade, o método é para tratamento de um distúrbio no sistema respiratório superior, sendo que o agente farmaceuticamente 25 ativo é selecionado do grupo que contém fenilefrina, cetirizina, loratidina, fexofenadina, difenidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol e pseudoefedrina.

Exemplos

Modalidades específicas da presente invenção são ilustradas 30 por meio dos exemplos a seguir. Esta invenção não está confinada às limitações específicas mostradas nestes exemplos.

Exemplo 1: Mistura de comprimido de loratidina de desintegração oral de

liberação imediata (a) Formação a frio da embalagem blíster

Usando uma máquina de linha blíster Bosch TLT 1400 (selagem de termoformação giratória), uma manta de material de formação de blíster 5 de alumínio é desenrolada a partir de um rolo, e então indexada dentro da estação de formação onde é usado ar comprimido ou vácuo para formar cavidades na manta, sendo a cavidade redonda plana de 1,6 cm (5/8 polegadas) com depressões que contêm o nome comercial do produto como um identificador para produzir a manta termoformada.

A manta termoformada resultante é indexada dentro de uma estação alimentadora onde a formulação de mistura de comprimido descrita abaixo no Exemplo 2 é depositada dentro das cavidades formadas.

(b) Formulação de mistura de comprimido

Um comprimido de loratidina de desintegração oral com libera15 ção imediata incluindo os ingredientes da Tabela 1 é fabricado da seguinte forma:

Tabela 1

Mistura de Granulação	g/batelada	mg/comprimido
Mono-hidrato de dextrose	87,71	1052,5
Hidrato de Hidrogenofosfato de Sódio*	9,74	116,9
Sucralose USP	0,60	7,2
Sabor	1,12	13,4
Loratidina	0,83	10,0
Total	100,0	1200,0

*Fórmula Química: Ν32ΗΡΟ₄·7Η₂Ο

Dextrose Mono-hidratada, sucralose e sabor e aroma são penei20 rados através de uma tela de malha 30 e colocados dentro de um frasco plástico de 500 cc e misturados sem interrupção por 5 minutos. A loratidina e o hidrato de hidrogenofosfato de sódio são adicionados e misturados sem interrupção por 3 minutos. A mistura é então colocada para preencher as cavidades do blíster pré-formadas no Exemplo 1.

(c) Embalagem de blísteres

Pinos ou punções formadores de blíster, usados para pré-formar as cavidades de blíster antes da adição do material fluxível, contêm peque nas portas de injeção que injetam aproximadamente cerca de 0,1-5 mg de lecitina de soja sobre a superfície do blíster na formação da cavidade, para facilitar a ejeção da formulação misturada. O material de blíster formado do Exemplo 1 é então alinhado em uma estação de selagem onde uma cobertu5 ra de folha metálica é aplicada. O material de cobertura é liberado de um rolo e selado usando calor e pressão mecânica, o que resulta no produto estando contido dentro da cavidade. O blíster selado é colocado dentro de um forno de convecção ajustado a 55°C por 15 minutos

A manta selada é alinhada em direção à estação de perfuração.

A estação de perfuração usa lâminas de corte afiadas para fazer perfurações através da manta, o que resulta em uma carteia blíster com um componente de sistema de abertura. Finalmente, a manta vai para a estação de punção onde os blísteres individuais são cortados da manta em carteias individuais contendo 6 formas de desintegração oral por carteia.

A cavidade do blíster é então resfriada a 0°C por 5 minutos e selada. Os comprimidos são, a seguir, removidos da cavidade do blíster como uma unidade de dosagem única para ingestão.

Exemplo 2: Preparação de porção de anel comestível externo com porção interna de comprimido de desintegração oral fundido (a) Preparação de uma porção de anel externo comestível

Todos os materiais descritos na tabela 2 abaixo são passados manualmente através de uma peneira de rede 30. Um quilo e meio (1,5) kg da mistura resultante é colocado em um misturador em V de 6,3 litros(4 quart) e misturado por 5 minutos.

Tabela 2

Ingrediente	Porcentagem em peso (p/p)	Peso (mg)
Sorbitol	5	50
Sacarose compressível*	92,75	927,5
Mentol	1	10
Sabor de hortelã	0,5	5
Estearato de magnésio	0,75	7,5
Total	100	1000

*Disponível comercialmente junto a Domino Specialty Ingredients, Baltimore,

MD, EUA

Quatrocentos (400) g da mistura resultante são então removidos do misturador e comprimidos em uma prensa de comprimido giratória a 60 rpm usando uma ferramenta anelada para comprimido de 1,9 cm (3/4) para 5 produzir anéis de face plana tendo centro vazios de 1,3 cm (½¹¹) e tendo um peso de 1000 mg e uma faixa de dureza de não menos que 6,8 kg/ cm² (15 kp/cm²), e uma espessura de cerca de 0,5 cm (0,20 polegada).

(b) Preparação de porção de desintegração oral interna

Um comprimido de loratidina de desintegração oral com libera10 ção imediata incluindo os ingredientes da Tabela 3 é fabricado da seguinte forma:

Tabela 3

Mistura de Granulação	g/batelada	mg/comprimido
Mono-hidrato de dextrose	86,67	433,3
Hidrato de Hidrogenofosfato de Sódio*	9,62	48,1
Sucralose USP	0,6	3
Sabor	1,12	5,6
Loratidina	2	10
Total	100	500

*Na2HPO₄-7H₂O

Dextrose Mono-hidratada, sucralose e sabor e aroma são penei15 rados através de uma tela de malha 30 e colocados dentro de um frasco plástico de 500 cc e misturados sem interrupção por 5 minutos. A loratidina e o hidrato de hidrogenofosfato de sódio são adicionados e misturados sem interrupção por 3 minutos.

(c) Preparação de porção de anel externo comestível com porção interna de 20 comprimido de desintegração oral fundido

A porção de anel externo comestível da parte (a) é colocada dentro de uma cavidade de blíster. 500 mg da mistura da parte (b) são então colocados como preenchimento, e o blíster é selado. O blíster selado é colocado dentro de um forno de convecção ajustado a 55°C por 15 minutos. A 25 cavidade do blíster é então resfriada a 0°C por 5 minutos. As formas de dosagem são, a seguir, removidas da cavidade do blíster como uma unidade de dosagem única para ingestão.

Entende-se que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição supracitada pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo 5 das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão contidos nas reivindicações.

Claims

1. Processo para a produção de uma forma de dosagem oral sólida de desintegração rápida, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

a) introduzir em uma reentrância um material em pó fluxível que compreende (i) de 5% a 40%, em peso, de pelo menos um sal inorgânico hidratado e (ii) um agente farmaceuticamente ativo, em que o dito pelo menos um sal inorgânico hidratado tem uma temperatura de desidratação de 20 a 120 Ό;

b) aquecer o material em pó fluxível na reentrância a uma temperatura acima da dita temperatura de desidratação para o dito pelo menos um sal inorgânico hidratado e por um período de tempo suficiente para fazer o material em pó fluxível fundir-se até formar um agregado, em que o aquecimento é aplicado por aquecimento de radiofrequência, e

c) resfriar o agregado na reentrância de modo que o agregado se solidifique na dita forma de dosagem; em que a dita forma de dosagem se desintegra na boca quando colocado na língua em menos de 60 segundos, em que o dito material em pó fluxível compreende ainda pelo menos um carboidrato, em que a forma de dosagem compreende pelo menos 40% do dito pelo menos um carboidrato.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um sal inorgânico hidratado é selecionado do grupo consistindo em hidrato de sulfato de sódio, hidrato de carbonato de sódio, hidrato de cloreto de cálcio, hidrato de hidrogenofosfato de sódio, e misturas dos mesmos.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um do dito pelo menos um carboidrato é selecionado do grupo consistindo em dextrose, mono-hidrato de dextrose, lactose, glicose, frutose, isomalte, sacarose, manose, maltose, maltodextrina, sólidos de xarope de milho, hidrolisados de amido hidrogenado, lactitol, xilitol, manitol, eritritol, e sorbitol, e misturas dos mesmos.

Petição 870180161787, de 12/12/2018, pág. 5/11

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um do dito pelo um carboidrato é mono-hidrato de dextrose.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão em peso do dito pelo menos um sal inorgânico hidratado para o dito pelo menos um carboidrato é de 1:4 a 1:30.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem tem um tempo de desintegração in-vitro de aproximadamente 30 segundos ou menos, quando baseada no método do teste de desintegração da United States Pharmacopeia (USP) para substância ou substâncias medicinais específicas.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem satisfaz aos critérios para Comprimidos de Desintegração Oral conforme definido pelo esboço de orientação da Food and Drug Administration, publicada em abril de 2007.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem possui uma dureza de 700 a 6000 g como medido pelo Analisador de Textura TA-XT2Í que é ajustado com uma ponta de prova de face plana de 7 milímetros de diâmetro.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem tem uma dureza menor que 2,3 kg /cm³(5 kp/cm³).

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reentrância é uma embalagem tipo blíster.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito resfriamento ocorre em temperatura ambiente.