JP4739217B2 - 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒 - Google Patents
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Description
商業的に入手可能なFDTsを製造するのに幾つかの技術が使用されている。たとえば、ZYDIS(登録商標)(Cardinal Health;オハイオ州ダブリン(Dublin))、ORASOLV(登録商標)およびDURASOLV(登録商標)(Cima Labs, Inc.; ミネソタ州エデンプライリー(Eden Prairie))、およびWOWTAB(登録商標)(ヤマノウチ・ファーマ・テクノロジーズ社(Yamanouch Pharma Technologies Inc.); カリフォルニア州パロアルト(Palo Alto))の技術は米国市場の製品の製造に使用されてきた。これら技術はFDTsの特異要件を或る程度満たしているが、それらのどれもが所期性質の全てを有していない。たとえば、錠剤の多孔性構造を最大にするために、現行のFDT技術は適切な崩壊剤(disintegrating agents)および/または高度に水溶性の添加物(excipients)を錠剤処方物の中に利用している。現時点で利用可能な技術は文献の中で論評されている[たとえば、上記Sastry, S.,; Habib, W., et al., J. Pharm. Pharmacol. 50: 375-382, 1998; およびBogner, R., et al., U.S. Pharmacist 27: 34-43, 2002を参照]。それら技術は通常、FDTsを製造するのに使用されるプロセスに従って、すなわち、凍結乾燥(freeze-drying)、成形(molding)または圧縮(compression)のプロセスに、グループ分けされる。
米国特許第6,149,938号明細書(Bonadeo et al.に対して発行された)は流動床での湿式顆粒化によって急速崩壊性の口腔可溶性錠剤を製造するプロセスを提案している。その発明者らは錠剤の中に存在する発泡剤(effervescent agents)が5%未満でさえ、似たような急速崩壊時間が達成できると主張している。更に、彼らは速い崩壊時間は発泡カップル(effervescent couple)の酸構成要素だけを使用して達成できることを明らかにした。彼らはポリアルコール(たとえば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール(maltitol)、エリトリトールおよびラクチトール(lactitol))と1〜30%の食用酸と有効成分(active ingredients)を乾燥混合物として使用することを示唆している。この混合物を流動床で顆粒の最終重量の1〜10%を成す水溶性または水分散性ポリマー(たとえば、ポリ(エチレングリコール)、カラゲナン(carrageenan)、およびエチルセルロース)の水溶液によって湿式顆粒化した。高い多孔度と低い見かけ密度を有する顆粒が得られ、そしてかかる顆粒から製造された錠剤は唾液の中で3〜30秒の範囲の急速崩壊時間を有すると報告されている。
米国特許第5,939,091号明細書(Eoga et al.に対して発行された)は乾式顆粒化によってFDTsを製造する方法を提案している。より高い密度のアルカリ土類金属塩および水溶性炭水化物は急速崩壊と滑らかな口当たりを与えない。低密度のアルカリ土類金属塩および水溶性炭水化物は圧縮するのが困難でありそして含分の一様性を不十分にさせるかも知れない。従って、低密度のアルカリ土類金属塩または水溶性炭水化物を前もって圧密化し、そして得られた顆粒を圧縮して速く溶解できる錠剤にした。このプロセスでは、0.2〜0.55g/mLの密度をもつ粉末材料を、約1.0kN/cm〜約9.0kN/cmの範囲の力速度(force speed)を適用することによって密度を0.4〜0.75g/mLに増大させるように、前もって圧密化した。得られた顆粒を錠剤状に圧縮した。
噴霧乾燥は溶剤を除去しそして多孔性かつ可塑性の微細粉末を製造する高速かつ経済的なやり方を提供する。米国特許第6,207,199号明細書(Allen et al.に対して発行された)は速く溶解する錠剤を噴霧乾燥技法を使用することによって形成するのに使用するための粒状支持体マトリックスを提案している。この粒状支持体マトリックスの中の構成要素は同じ正味電荷の2つのポリペプチド構成要素(好ましくは、非水解ゼラチンと水解ゼラチン)から構成された支持剤(supporting agents)、増量剤(bulking agent)(マンニトール)、および揮発剤(volatizing agent)を含む。上記構成要素の混合物を噴霧乾燥して多孔性顆粒を得た。揮発剤(大抵の場合はエタノール)を組み込んだことによって、液滴の表面張力は噴霧乾燥中に更に低下し、そしてより多くの細孔(pores)およびチャンネル(channels)が生成された。マトリックスの溶解性は増量剤と合わせたときに更に増大した(数秒程度)。溶解速度を更に促進させるために場合によっては最小量の発泡剤が含有されてもよい。錠剤を取扱中に完全なままに保つのを助けるために、外側に、高分子材料の薄いコーティングを適用してもよい。さらに味マスキング(taste-masking)を達成するために有効成分をマイクロカプセル化またはナノカプセル化することができる。
Fuisz et al.はFDTsを製造するためのシェアフォーム(shearform)技術を導入した。この技術はPCT公報WO95/34293号公報および米国特許第6,048,541号明細書の中に記載されている通り、綿菓子(cotton candy)によく似ているフロス(floss)様結晶質構造を生成する独特のスピニング(spinning)機能を利用している。このプロセスにおいては、供給原料は遠心力と温度勾配を同時に受ける。この条件によって内部フローが発生してスピニングヘッドの周辺に設けられた開口から素材が流れ出るのを強いる。綿菓子にみられるように、素材は開口から出て離散繊維構造を形成するときに冷却される。スピニングの速度は約3,000〜4,000rpmであり、そして温度勾配は約180〜250℃である。担体材料は糖類、多糖類およびそれらの混合物が挙げられる。生成されたフロスは自己結合性(self-binding properties)をもつ自由に流動する顆粒にするために再結晶化される必要がある。
米国特許第6,596,311号明細書(Dobettiに対して発行された)は速く崩壊する錠剤の主要構成要素として不溶性添加物を使用する処方を提案している。この資料によれば、口腔での錠剤の崩壊は使用された崩壊剤と不溶性無機添加物の量に依存する。水溶性添加物が使用された場合には、崩壊は水不溶性添加物と水溶性添加物の相対重量比にも依存する。それらの処方においては、強い引張強さと低い脆砕度(friability)をもつ錠剤を形成するのに十分な圧縮を適用できたことも明らかにされた。崩壊速度は報告では、高い圧縮力によって有意に影響されることはなかった。実質的に水不溶性の構成要素は、水不溶性添加物、水不溶性薬物(コーティングされているか又はされていないかどちらでも)、および水不溶性の滑沢剤(lubricant)および滑剤(glidant)を包含する。水不溶性添加物は不溶性の無機塩(たとえば、二塩基性または三塩基性燐酸カルシウム)または有機充填剤(たとえば、微結晶質セルロース)を包含する。
糖系添加物、たとえば、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、キシリトール、フルクトース、マルトース、イソマルト、マルチトール、デンプン水解物、およびポリデキストロース、は、それらの高い水性溶解度と甘味、心地よい口当たりおよび良好な味マスキングのせいで、増量剤として広く使用されてきた。急速に溶解する錠剤のための殆ど全ての処方物はそれらの処方物の中に若干の糖材料を組み込んである[Chang, R. -K., et al., Pharmaceutical Development and Technology, 24: 52-58, 2000]。
大抵の速く溶解する錠剤処方物は或るタイプの崩壊剤を使用している。処方物によってはそれの崩壊剤として発泡カップルを使用しているものもあり、崩壊剤の組合せを使用しているものもある。医薬品の領域に使用される非発泡崩壊剤の種々のタイプのまとめはDobetti(米国特許第6,596,311号明細書)によって与えられている。
昇華技術においては、揮発性材料を使用することによって速い崩壊に必要な高い多孔度が達成される。不活性固体成分、たとえば、尿素、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ヘキサメチレンテトラミン、および樟脳、は容易に揮発できる。これら揮発性材料が錠剤状に圧縮されたときには、それらは昇華によって除去されることができ、それが多孔性構造を生じさせる。米国特許第3,855,026号明細書(Heinemann et al.に対して発行された)は昇華によって多孔性錠剤を製造する方法を開示している。揮発性助剤の混合物を錠剤にし、その後で、錠剤を加熱して助剤を除去したのは、錠剤の中の助剤の残留量が患者に有害な影響を与えるかも知れないからである。別の方法が米国特許第5,762,961号明細書(Roser et al.に対して発行された)によって提案されており、急速可溶性錠剤を昇華によって製造する方法が開示されている。処方物の中の構成要素は、錠剤の30〜50重量%(w/w)の量の揮発性塩(たとえば、重炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムおよび炭酸アンモニウム)、希釈剤(たとえば、トレハロースまたはラクトース)、結合剤、およびその他の助剤を含む。
或る種の糖はそれらの溶液が噴霧乾燥されたときに又は結合剤溶液として使用されたときに非晶質状態から結晶質状態に変化することが知られている。更なる検討によって、非晶質糖は加湿(humidification)と乾燥の過程を通るように処理されたときに結晶質状態に変化するということが明らかにされた。この変化は錠剤強度を実質的に増大させる。
更なる方法が米国特許第6,465,010号明細書(Lagoviyer et al.に対して発行された)によって開示されており、錠剤構成要素を高温で焼結しそしてその後に温度が低下した後に再固化することによって錠剤強度を増大させるプロセスが記載されている。この処方物の中の構成要素は増量剤、構造剤(structure agents)、溶剤、および結合剤を含む。この処方物の中の増量剤は錠剤全体に嵩容積(bulk volume)を付与するためであり、そしてその含有量は錠剤全体の約10%〜95%の範囲である。適する増量剤は炭水化物(たとえば、スクロース、マンニトール、およびソルビトール)、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどを包含する。適する構造剤は口の中での錠剤の急速溶解を可能にする多孔性支持体構造を提供するべきである。構造剤は寒天、ゼラチン、卵白、およびコンドロイチンを包含する。好まれる構造剤はゼラチンであった。ゼラチンの量は約1〜3%の範囲であった。増量剤/構造剤の混合物を溶解させるための溶剤の選択は乾燥時にビーズまたは造粒生成物に所期多孔度を与える能力に基づいている。溶剤は水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、またはそれらの混合物から選択できる。好まれる溶剤はエチルアルコールと水の1:1から1:100までの範囲の比の混合物である。結合剤は焼結段階で融解することが必要であり、そして最終の焼結または加熱工程の温度が低下したときには顆粒間の結合を形成しそして再固化する。結合剤は水溶性ポリマーであり、そして好まれる結合剤は約1,000〜1,000,000の分子量をもつポリ(エチレングリコール)(PEG)である。PEGは約50〜90℃で融解する。PEGは結合剤としても及び毛管吸引剤(capillary attractant)としてもどちらにも機能するという利点を有する。結合性ポリマーの量は最終生成物の重量の0.5%〜25%の範囲であった。
本発明は頬腔の中で急速に溶けることができる医薬錠剤に関する。錠剤は多数の高可塑性顆粒(highly plastic granules)含んでおり、そこでは顆粒は可塑性物質(plastic substance)と、透水向上剤(water penetration enhancer)と、結合剤(binder)を含んでいる。錠剤はプラセボ(placebo)であることができ、その場合にはそれは有効医薬成分(active pharmaceutical ingredient)を欠く。他方、より一般的には、それは薬物を含んでいるであろう。
速く溶ける錠剤に要求される3つの主な性質は、(i)高い水吸収、(ii)数秒以内での、錠剤コアの中への透水、および(iii)容易に取り扱うための、錠剤の高い機械的強度、である。錠剤のこれらの3つの性質は上記性質を与える化学的構成要素を合わせることによって本発明の原理に従って同時に達成される。従って、本発明の医薬錠剤は3つのクラスの構成要素: (i)可塑性の材料(構成要素1); (ii)透水向上剤(構成要素2); および(iii)結合剤(構成要素3)を含んでいる。これら3つの主要な構成要素を合わせそしてここに記載されている通りに加工したときには、高可塑性顆粒を得ることができる。次いで、この高可塑性顆粒を低圧で圧縮して、速く溶ける医薬錠剤を形成する。
本発明の構成要素1は製薬上許容できる可塑性の添加物から選ばれる。可塑性材料は水溶性または水分散性であり、時には、水と接触したら殆ど瞬時にそうなる。可塑的性質をもつ適する粉末はかかる粉末500mgを1,500ポンド未満の圧力において直径0.5インチのダイを使用してプレスしたときに錠剤状にすることができるものであり、それにより、形成された錠剤はその形状と大きさを維持する、即ち、塑性の性質を示す。粉末の塑性変形は粒子間の結合を形成するのに必要な粒子間接触の機会を著しく増大させる。
構成要素1:可塑性の材料
用語「可塑性材料」およびその均等物はここで使用されるとき、かかる粉末500mgが1,500ポンド未満の圧力において直径0.5インチのダイを使用してプレスされたときに塑性変形を受ける(すなわち、形成された錠剤がその形状および大きさを維持する)、いずれの材料をも称している。一般に、圧縮力が1,500ポンドより高くなると、形成された錠剤は速く溶ける性質を通常維持しない。
本発明の透水向上剤は錠剤崩壊を速くするのに使用される。ここで使用されるとき、「透水向上剤」は現象論的には次のように定義される: 候補の透水向上性材料の200mgが直径0.5インチのダイにて300ポンドで圧縮されたなら、形成された錠剤は、湿潤されない即ち表面に水滴が拡がらない平坦表面の上に置かれた0.5mLの水滴の頂上に置いたときに、60秒以内に完全に湿潤されるべきである。完全湿潤は60秒の時間枠内での錠剤頂上への水の出現によって証明される。
本発明においては、結合剤の主な機能は構成要素1と構成要素2の間に結合を形成しそれによって2つの構成要素が分離するのを防ぐこと及び錠剤を製造するのに使用される低い圧縮圧力において顆粒間の結合効率を増大させることである。結合剤は顆粒化の方法に依存して液体または半固体の形態にあることができる。結合剤の一要件は溶液または半固体の形態における結合剤が材料を溶解することによって可塑性材料を有意に破壊するべきではないということである。従って、構成要素1および2の構造をできるだけ維持することが重要である。これはたとえば高濃度の結合剤を使用して水分活性を単純に低下させることによって行うことができる。結合剤の適性を検査するための簡単な試験を次の通り行うことができる: 1mLの結合剤を0.5gの可塑性材料に加え; 材料が10秒以内に完全に溶解されるのでなければ、結合剤は本発明の原理に従う速く溶ける錠剤を製造するのに使用できる有力な候補である。
上記の3つの構成要素に加えて、幾つかの他の構成要素も錠剤の品質および性能を改善するために錠剤処方物に添加することができる。崩壊剤、甘味剤、着香剤(flavors)、着色剤、酸味剤、および滑沢剤が添加できる。例示の崩壊剤はデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、および超多孔性ヒドロゲルを包含する。甘味剤は天然および人工甘味剤、たとえば、サッカリンナトリウム、アスパルタム(aspartame)、およびシクラメート(cyclamate)、を包含する。着香剤の例はフルーツフレーバー、バブルガムフレーバー(bubble gum flavor)などを包含する。着色剤は食用色素、食用レーキ色素(food lake dye)などを包含する。用途の中に唾液分泌を包含する酸味剤はクエン酸を包含する。滑沢剤はステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリ(エチレングリコール)、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック重合体、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などを包含する。
活性な構成要素(active components)の添加:
有効医薬成分たとえば薬物は幾つかの方法によって処方物に添加することができる。薬物(単数または複数)を図1に示されている通りに構成要素1および構成要素2と混合してから湿式顆粒化を受けさせることができる。薬物(単数または複数)を図2に示されている通りに顆粒化に向けて構成要素3に添加することもできる。代わりに、薬物(単数または複数)を図4に描かれている通りにプラセボの高可塑性顆粒と混合することもできる。プラセボの高可塑性顆粒は薬物(単数または複数)の不在下で製造されたものである。その他の時点で薬物を処方物の中に導入することは薬物の安定性に依存するかも知れないが当業者の知識の範囲内である。ここで使用されるとき「ダイエタリー・サプリメント(dietary supplements)」は「有効医薬成分」の定義の範囲内とする。
本発明は個別にここで言及するには膨大すぎる広範囲の有効医薬成分と共に使用できる。たとえば、本発明の速く溶ける錠剤の中に配合することができる代表的なクラスの薬物は以下のものを包含する:
抗偏頭痛薬(anti-migraine drugs)たとえばアルモトリプタン(almotriptan)、酒石酸エルゴタミン、フロバトリプタン(frovatriptan)、マレイン酸メチセルジド(methysergide maleate)、コハク酸スマトリプタン(sumatriptan succinate)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)など;
抗リウマチ薬(anti-rheumatic drugs)たとえばオーラノフィン(auranofin)、アザチオプリン(azathioprine)、シクロスポリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフノミド(lefunomide)、メトトレキセート(methotrexate)、ペニシラミン、スルファサラジン(sulfasalazine)など;
非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drugs)たとえばアセトアミノフェン、アスピリン、ジクロロフェナック(dichlorofenac)、エトドラック(etodolac)、フェノプロフェン(fenoprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトロラック(ketololac)、スリンダク(sulindac)、トルメチン(tolmetin)、メクロファナメート(mechlofanamate)、メフェナム酸(mefenamic acid)、ナブメトン(nabumetone)、メロキシカム(meloxicam)、ピロキシカム(piroxicam)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)など;
抗マイコバクテリア薬(anti-mycobacterial drugs)たとえばアミノサリチル酸塩、クロファジミン(clofazimine)、シクロセリン(cycloserine)、エチオナミド(ethionamide)、リファブチン(rifabutin)など;
駆虫薬(anti-parasite drugs)たとえばアルベンダゾール(albendazole)、イベルメクチン(ivermecin)、メベンダゾール(mebendazole)、プラジクァンテル(praziquantel)など;
抗ウイルス薬(anti-viral drugs)たとえばバラシクロビル(valacyclovir)、ジダノシン(didanosine)、ファムシクロビル(famciclovir)、バルガンシクロビル(valganciclovir)、インジナビル(indinavir)、ラミブジン(lamivudine)、メシル酸ネルフィナビル(nelfinavir mesylate)、ネビラピン(nevirapine)、リトナビル(ritonavir)、スタブジン(stavudine)、燐酸オセルタミビル(oseltamivir phosphate)など;
β−ラクタム(beta-lactams)たとえばアモキシシリン(amoxicillin)、アモキシシリンとクラブラン酸カリウム(potassium clavulanate)、アンピシリン、セフロキシムナトリウム、セフロキシムアクセチル(cefuroxime axetil)、ペニシリンGおよびV塩、セフジトレン(cefditoren)、セフィキシム(cefixime)、クロキサシリンナトリウム(cloxacillin sodium)、ジクロキサシリンナトリウムなど;
フルオロキノロン(fluoroquinolones)たとえばシプロフロキサシン(ciprofloxacin)、エノキサシン(enoxacin)など;
テトラサイクリン(tetracyclines)たとえば塩酸デメクロサイクリン(demeclocycline hydrochloride)、ドキシサイクリンカルシウム(doxycycline calcium)、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリンなど;
アルキル化剤(alkylating agents)たとえばアルトレタミン(altretamine)、ブスルファン(busulfan)、クロラムブシル(chlorambucil)、メルファラン(melphalan)、シクロホスファミド、塩酸プロカルバジン(procarbazine hydrochloride)、テモゾロミド(temozolomide)など;
代謝拮抗物質(antimetabolites)たとえばメトトレキセート(methotrexate)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、チオグアニン(thioguanine)など;
ホルモン薬および拮抗薬(hormonal drugs and antagonists)たとえばビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アナストロゾール(anastrozole)、エキセメスタン(exemestane)、レトロゾール(letrozole)、クエン酸タモキシフェン(tamoxifen citrate)、クエン酸トレミフェン(toremifene citrate)など;
有糸***阻害物質(mitotic inhibitors)たとえば燐酸エトポシド(etoposide phosphate)など;
抗不整脈薬(antiarrhythmic drugs)たとえば塩酸アミノダロン(aminodarone hydrochloride)、ジゴキシン(digoxin)、燐酸ジソピラミド(disopyramide phosphate)、ドフェチライド(dofetilide)、酢酸フレカイニド(flecainide acetate)、塩酸メキシレチン(mexiletine hydrochloride)、塩酸モリシジン(moricizine hydrochloride)、塩酸プロカインアミド(procainamide hydrochloride)、塩酸プロパフェノン(propafenone hydrochloride)、硫酸キニジン、グルコル酸キニジン、塩酸ソタロール(sotalol hydrochloride)、トカイニド(tocainide)など;
抗高血圧薬(antihypertensive drugs)たとえばメシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、塩酸プラゾシン(prazosin hydrochloride)、塩酸テラゾシン(terazosin hydrochloride)、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、塩酸クロニジン(clonidine hydrochloride)、エナラプリル(enalapril)、塩酸ヒドロラジン(hydrolazine hydrochloride)、塩酸ラベタロール(labetalol hydrochloride)、ロサルタンカリウム(losartan potassium)、塩酸メチルドーペート(methyldopate hydrochloride)、ミノキシジル(minoxidil)、モエキシプリル(moexipril)、トランドラプリル(trandolapril)、カンデサルタン(candesartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、テルミサルタン(telmisartan)、バルサルタン(valsartan)、酢酸グアナベンズ(guanabenz acetate)、硫酸グアナドレル(guanadrel suflate)、塩酸グアンファシン(guanfacine hydrochloride)、レセルピン(reserpine)など;
カルシウムチャンネル遮断剤(calcium-channel blocking agents)たとえばアムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、イスラジピン(isradipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ベラパミル(verapamil)など;
抗脂血薬(hypolipidemic drugs)たとえばフェノフィブラート(fenofibrate)、ジェムフィブロジル(gemfibrozil)、ナイアシン、アトルバスタチン(atorvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン、プラバスタチン(pravastatin)、シムバスタチン(simvastatin)など;
硝酸塩(nitrates)たとえば二硝酸イソソルビド(isosorbide dinitrate)、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウムなど;
抗痙攣薬(anticonvulsants)たとえばカルバマゼピン(carbamazepine)、クロナゼパム(clonazepam)、エトスクシミド(ethosuximide)、フェルバメート(felbamate)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリジン(lamotrigine)、レベチラセタム(levetiracetam)、オキシカルバゼピン(oxcarbazepine)、フェノバルビタール、フェニトイン(phenytoin)、プリミドン(primidone)、チアガビン(tiagabine)、トピラメート(topiramate)、バルプロ酸(valproic acid)、ジバルプロエックスナトリウム(divalproex sodium)、ゾニサミド(zonisamide)など;
抗精神病薬(antipsychotic drugs)たとえばクロルプロマジン、チオリダジン(thioridazine)、ロキサピン(loxapine)、モリンドン(molindone)、クロザピン(clozapine)、オランザピン(olanzapine)、クエチアピン(quetiapine)、リスペリドン(risperidone)、ジプラシドン(ziprasidone)、フルフェナジン(fluphenazine)、ハロペリドール(haloperidol)、ペルフェナジン(perphenazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、チオチキセン(thiothixene)など;
不安寛解剤(anxiolytics)、鎮静剤(sedatives)、および催眠薬(hypnotics)たとえばアルプラゾラム(alprazolam)、ロラゼパム(lorazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、クロラゼパート(clorazepate)、ジアゼパム(diazepam)、ハラゼパム(halazepam)、ミダゾラム(midazolam)、トリアゾラム(trizolam)、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム(zolpidem)、エスタゾラム(estazolam)、テマゼパム(temazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、クアゼパム(quazepam)、メプロバメート(meprobamate)、フェノバルビタール(phenobarbital)、抱水クロラール(chloral hydrate)、エチクロルビノール(ethchlorvynol)、グルテチミド(glutethimide)、ペントバルビタール(pentobarbital)、セコバルビタール(secobarbital)など;
緑内障の眼薬(ophthalmic drugs for glaucoma)たとえばアセタゾラミド(acetazolamide)、ジクロルフェナミド(dichlorphenamide)、メタゾラミド(methazolamide)など;
酸消化療法薬(drugs for acid-peptic therapy)たとえば炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、マガルドレート(magaldrate)など;
ビスマス塩、シメチジン(cimetidine)、ファモチジン(famotidine)、ニザチジン(nizatidine)、ラニチジン(ranitidine)、ミソプロストル(misoprostol)、ランソプラゾール(lansoprazole)、オメプラゾール(omeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、スクラルファート(sucralfate)など;
制吐薬(antiemetics)たとえばブクリジン(buclizine)、シクリジン(cyclizine)、ジメンヒドリナート(dimenhydrinate)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、メクリジン(meclizine)、ドロナビノール(dronabinol)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、プロメタジン(promethazine)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、トリフルプロマジン(triflupromazine)、ドラセトロン(dolasetron)、グラニセトロン(granisetron)、オンダンセトロン(ondansetron)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ララゼパム(larazepam)など;
凝固剤(coagulants)および抗凝固剤(anticoagulants)たとえば二硫酸クロピドグレル(clopidogrel bisulfate)、フィトナジオン(phytonadione)、チクロピジン(ticlopidine)、ワルファリンナトリウムなど;
造血剤(hematopoietics)たとえば第一鉄塩など;
副腎ホルモン(adrenal hormones)たとえばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、プレドニゾン(prednisone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、ベタメタゾン(betamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)など;
抗糖尿病薬(antidiabetic drugs)たとえばアカルボース(acarbose)、メトホルミン(metformin)、ナテグリニド(nateglinide)、レパグリニド(repaglinide)、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド(tolazamide)、トルブタミド(tolbutamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピシド(glipizide)、グルブリド(gluburide)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)など;
女性ホルモン(female sex hormones)たとえばエストラジオール(estradiol)およびそのエステル、エストロゲン、エストロピペート(estropipate)、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone)、ミフェプリストン(mifepristone)、酢酸ノルエチンドロン(norethindrone acetate)、黄体ホルモン(progesterone)、ラロキシフェン(raloxifene)など;
甲状腺薬および抗甲状腺薬(thyroid and antithyroid drugs)たとえばヨウ化物、レボチロキシンナトリウム(levothyroxine sodium)、リオチロニンナトリウム(liothyronine sodium)、リオトリクス(liotrix)、メチマゾール(methimazole)、プロピルチオウラシル(propylthiouracil)など;
利尿剤(diuretics)たとえば塩酸アミロライド(amiloride hydrochloride)、ブメタニド(bumetanide)、エタクリン酸(ethacrynic acid)、フロセミド(furosemide)、トルセミド(torsemide)、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド(chlorthiazide)、クロルサリドン(chlorthalidone)、インダパミド(indapamide)、メトラゾン(metolazone)、ポリチアジド(polythiazide)、キネサゾン(quinethazone)、トリクロルメチアジド(trichlormethiazide)、スピロノラクトン(spironolactone)、トリアムテレン(triamterene)など;
電解質(electrolytes)たとえばキレート化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、カリウム塩など;
抗喘息薬(antiasthmatics)たとえば硫酸アルブテロール(albuterol sulfate)、モンテルカストナトリウム(montelukast sodium)、テオフィリン(theophylline)、ジロイトン(zileuton)など;
抗ヒスタミン剤(antihistamines)たとえばアクリバスチン(acrivastine)、アザタジン(azatadine)、マレイン酸ブロモフェニラミン(bromopheniramine maleate)、マレイン酸カルビノキサミン(carbinoxamine maleate)、塩酸セチリジン(cetirizine hydrochloride)、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン(diphenhydramine hydrochloride)、フマル酸クレマスチン(clemastine fumarate)、塩酸シプロヘプタジン(cyprohepadine hydrochloride)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)など;
咳薬および風邪薬(cough and cold drugs)たとえば臭化水素酸デキストロメトルファン(dextromethorphan hydrobromide)、グアイフェネシン(guaifensin)、塩酸プソイドエフェドリンなど;及び
栄養補給剤(nutritional supplements)。
錠剤強度: 錠剤強度はテキスチャー・アナライザー(TA XT2(登録商標)、Texture Technologies Corp.; Scarsdale, NY)によって測定した。錠剤の直径方向破損(diametrical failure)(すなわち、明白な破壊)を起こす力を錠剤強度の指標として採用した。
実施例
マルトリン(Maltrin)QD580 6g
マンノゲム(Mannogem)EZスプレー 24g
マルトリン(構成要素1)はグレインプロセッシング社(Muscatine, IA)によって販売された急速分散形態のマルトデキストリンとコーンシロップ固体であり、そしてマンノゲムEZスプレー(構成要素2)はSPIファーマ社(New Castle, DE)からの噴霧乾燥マンニトールである。20番篩と60番篩の間の大きさのマルトリンQD580を使用した。マルトリンQD580とマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせた。それから、このバルク混合物(bulk mixture)はフルミックス(full mix)を得るためにスモール混合物(small mixture)と幾何数列的増加で混合された。ミキサーで混合しながら混合物に7mLの結合用溶液70%スクロース(構成要素3)を添加した。混合物を18番篩を通過させそして室温で自然乾燥した。乾燥混合物は30番篩を通過した。それから、これら顆粒をキャバー(Caver)プレスによって1/2インチのダイにて300ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は500mgであった。錠剤の硬度は65.2Nであり、そして崩壊時間は23秒であった。
マルトリン180 6g
マンノゲムEZスプレー 24g
マルトリン180とマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせた。それから、このバルク混合物はフルミックスを得るためにスモール混合物と幾何数列的増加で混合された。ミキサーで混合しながら混合物に6mLの結合用溶液70%スクロース(構成要素3)を添加した。混合物を18番篩を通過させそして室温で自然乾燥した。乾燥混合物は30番篩を通過した。それから、これら顆粒をキャバープレスによって1/2インチのダイにて300ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は500mgであった。錠剤の硬度は7.3Nであった。マルトリン180は厳密にマルトリンQD580と同じ分子構造を有する。唯一の相違は嵩密度である。マルトリン180は0.61g/ccの充填嵩密度(packed bulk density)をもつ非多孔性バージョンであるのに、マルトリンQD580は0.40g/ccの充填嵩密度をもつ多孔性バージョンである。マルトリン180は非多孔性であるので、マルトリン180が圧縮されたときには同じ条件で圧縮されたマルトリンQD580と比べて遥かに塑性変形が起りにくい。顆粒が低い圧力で圧縮されたときには、塑性変形が高いほど、顆粒間の結合を形成する可能性が高くなる。実施例1と2の主な相違は実施例1におけるマルトリンQD580の代わりに実施例2ではマルトリン180を使用していることである。錠剤強度はマルトリンQD580を使用したときには有意に増大する。
マルトリンQD500 6g
スターラック(StarLac) 12g
マンノゲムEZスプレー 24g
スターラック(構成要素1)はロケッテアメリカン社(Keokuk, IA)からの、15%のトウモロコシデンプンと85%のα−ラクトース1水和物を含有する噴霧乾燥固体である。上の3つの材料の混合物に6mLの70%ソルビトール溶液(構成要素3)を徐々に添加する。得られた湿った素材を18番篩を通過させ、そしてこの湿っている顆粒を50℃のオーブンで22時間乾燥した。オーブンから顆粒を取り出し、室温に2時間放置し、それから、30番篩を通過させた。顆粒200mgを0.375インチのダイの中に注ぎ、次いで、150ポンドで圧縮した。形成された錠剤を口の中に入れると、それらは10秒未満で、通常6秒以内に、溶けた。脆砕度試験を米国薬局方(US Pharmacopoeia)に従って行ったときに、脆砕度はたったの1.3%であった。
マルトリンQD580 6g
スターラック 12g
マンノゲムEZスプレー 12g
プロセスは実施例5に示されているのと同じであった。200mgの錠剤が得られた。崩壊時間はこれら錠剤については8秒であると測定された。
マルトリンQD580 6g
スターラック 12g
珪酸化微結晶質セルロース 12g
ロラタジン 1.8g
使用した珪酸化微結晶質セルロース(構成要素2)はペネウェスト社(Penwest Company)(Patterson, NY)によるPROSOLV SMCC90である。上の4つの成分の混合物に6mLの70%ソルビトール溶液を徐々に、好ましくは、ハンドミキサーで混合しながらソルビトール溶液の0.2mLアリコートを添加することで、添加した。得られた湿った素材を18番篩を通過させ、そしてこの湿っている顆粒を50℃のオーブンで22時間乾燥した。オーブンから顆粒を取り出し、そして室温で空気中に2時間放置し、それから、30番篩を通過させた。顆粒を0.375インチのダイの中に注ぎ、次いで、150ポンドで圧縮した。各錠剤の重量は200mgであった。平均崩壊時間は13秒であった。
マルトリンQD580 6g
マンノゲムEZスプレー 24g
アスピリン 17.8g
グルコン酸亜鉛 0.98g
硫酸グルコサミン 4.95g
20番篩と60番篩の間の大きさのマルトリンQD580を使用した。マルトリンQD580、マンノゲム、アスピリン、グルコン酸亜鉛および硫酸グルコサミンを混ぜ合わせた。ハンドミキサーで混合しながら混合物に8mLの結合用溶液70%スクロースを添加した。混合物を、18番篩を通過させ、そして室温で自然乾燥した。乾燥混合物を30番篩を通過させた。顆粒の各100gにつき、3gのPOLYPLASDONE(登録商標)XL(クロスポビドン(crospovidone)、インターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ社(International Specialty Products corp.)(Calvert Cit, KY)による)と1.7gのアスパルテーム(aspartame)を添加した。得られた混合物をキャバープレスによって7/16インチのダイにて300ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は314mgであった。平均崩壊時間は14.3秒であり、そして脆砕度は0.45%であった。錠剤の硬度は54.9Nであった。
マルトリンQD580 200g
マンノゲムEZスプレー 767g
ロラタジン 33g
マルトリンQD580は30番篩を通過させ、そしてマンノゲムEZスプレーは50番篩を通過させた。上の3成分の混合物を6リットルの高剪断ミキサー容器の中に注ぎ入れた。200rpmの羽根車速度と1,500rpmのチョッパー速度で混合するためにダイアソナ(Diasona)ミキサー造粒機P1−6を使用した。全ての成分を1分間予備混合し、それから、50%エタノール中の50%スクロースの溶液160mLを400mL/分の速度でポンプ作用で汲み入れた。この湿った素材を更に2分間混合した。結合用溶液を停止した後、この湿った素材を8番篩を通過させ、そして自然乾燥した。乾燥顆粒を16番篩を通過させた。顆粒100gにつき、3gのPOLYPLASDONE(登録商標)XLを添加しそして混合した。得られた混合物をキャバープレスによって7/16インチのダイにて300ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は309mgであり、平均崩壊時間は9秒であり、そして錠剤の硬度は20.6Nであった。
マルトリンQD580 89.4g
マンノゲムEZスプレー 357.6g
葉酸 33.0g
ビタミンB12 0.5g
マルトリンQD580は30番篩を通過させ、そしてマンノゲムEZスプレーは50番篩を通過させた。上の4成分を混合し、そして混合物を次いで6リットルの高剪断ミキサー容器の中に注ぎ入れた。200rpmの羽根車速度と1,500rpmのチョッパー速度で混合するためにダイアソナミキサー造粒機P1−6を使用した。全ての成分を1分間予備混合した。それから、50%エタノール中の50%スクロースの溶液100mLを200mL/分の速度でポンプ作用で汲み入れた。この湿った素材を更に2分間混合した。結合用溶液のフローを停止した後に、この湿った素材を、8番篩を通過させ、そして自然乾燥した。この乾燥顆粒を16番篩を通過させた。顆粒100gにつき、3gのPOLYPLASDONE(登録商標)XLを添加しそして混合した。得られた混合物をキャバープレスによって3/8インチのダイにて200ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は309mgであった。平均崩壊時間は6秒であった。錠剤の硬度は18.4Nであった。
マルトリンQD580 6g
マンノゲムEZスプレー 24g
アセトアミノフェン 30g
20番篩と60番篩の間の大きさのマルトリンQD580を使用した。マルトリンQD580、マンノゲム、アセトアミノフェンを混ぜ合わせた。ハンドミキサーで混合しながら混合物に、8mLの結合用溶液70%スクロースを添加した。混合物を18番篩を通過させそして自然乾燥した。乾燥混合物を、30番篩を使用して篩にかけた。顆粒100gにつき、3gのPOLYPLASDONE(登録商標)XLを添加しそして混合した。得られた混合物をキャバープレスによって9/16インチのダイにて300ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は309mgであった。平均崩壊時間は25秒であり、錠剤の硬度は49.2Nであった。
マルトリンQD580 5g
炭酸カルシウム 25g
20番篩と60番篩の間の大きさのマルトリンQD580を使用した。マルトリンQD580と炭酸カルシウム(構成要素2)を混合した。ハンドミキサーで混合しながら、混合物に、6mLの結合用溶液70%スクロースを添加した。混合物を18番篩を通過させそして室内で自然乾燥した。乾燥混合物を30番篩を通過させた。得られた混合物をキャバープレスによって9/16インチのダイにて500ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は1,000mgであった。平均崩壊時間は25秒であり、そして錠剤の硬度は24.5Nであった。
マルトリンQD580 6g
マンノゲムEZスプレー 24g
ハーブエキス 3.5mL(水溶液)
マルトリンQD580は30番篩を通過させ、そしてマンノゲムEZスプレーは50番篩を通過させた。最終スクロース濃度70%にするようにスクロース溶液にハーブエキス水溶液(2.5mL)を添加した。ハーブエキスを含有する70%スクロース8mLの結合用溶液を、ハンドミキサーで混合しながら混合物に添加した。混合物を18番篩を通過させそして室内で自然乾燥した。乾燥混合物を20番篩を使用して篩にかけた。顆粒100gにつき、3gのPOLYPLASDONE(登録商標)XLを添加しそして混合した。得られた混合物をキャバープレスによって5/16インチのダイにて250ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は150mgであった。平均崩壊時間は7秒であり、錠剤の硬度は25Nであった。
マルトリンQD580 6g
マンノゲムEZスプレー 24g
マルトリンQD580は30番篩を通過させ、そしてマンノゲムEZスプレーは50番篩を通過させた。ハンドミキサーで混合しながら、混合物に、8mLの結合用溶液85%スクロースを添加した。混合物を18番篩を通過させ、そして室内で自然乾燥した。乾燥顆粒を18番篩を使用して篩にかけた。この高可塑性顆粒に重炭酸ナトリウムを2:1の比(高可塑性顆粒:重炭酸ナトリウム)で、滑沢剤2%と共に、混合した。最終混合物をキャバープレスによって1/4インチのダイにて200ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は60mgであった。平均崩壊時間は7秒であった。
マルトリンQD580 200g
マンノゲムEZスプレー 800g
マルトリンQD580は30番篩を通過させ、そしてマンノゲムEZスプレーは50番篩を通過させた。上の2成分の混合物を6リットルの高剪断ミキサー容器の中に注ぎ入れた。200rpmの羽根車速度と1500rpmのチョッパー速度で混合するためにダイアソナミキサー造粒機P1−6を使用した。全ての成分を1分間予備混合し、それから50%エタノール中の50%スクロースの溶液240mLを400mL/分の速度でポンプ作用で汲み入れた。この湿った素材を更に2分間混合した。結合用溶液を停止後、この湿った素材を8番篩を通過させ、そして自然乾燥した。乾燥顆粒を16番篩を通過させた。ミント油2gとプラセボ98gを混ぜ合わせた。得られた混合物をキャバープレスによって7/16インチのダイにて250ポンドで錠剤状に圧縮した。各錠剤の重量は300mgであって。平均崩壊時間は6.6秒であり、そして錠剤の硬度は16.5Nであった。
アドバントース(Advantose)FS95フルクトース(SPIファーマ)
31.21g
マンノゲムEZスプレー 93.63g
アドバントースFS95フルクトースは95%フルクトースと5%デンプンの共乾燥材料(co-dried material)である。アドバントースFSフルクトースとマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせそしてハンドミキサーで混合しながら25.2gの50%スクロース溶液を添加した。得られた湿った素材を25番篩を通過させ、それから自然乾燥した。乾燥顆粒を30番篩を通過させた。得られた顆粒を圧縮のために表3に指示された通りの追加材料と混合した。
ロラタジン 29.96g
マンノゲムEZスプレー 352.05g
アドバントースFS95フルクトース(SPIファーマ) 117.35g
ロラタジンとアドバンテージFS95フルクトースとマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせ、そしてハンドミキサーで混合しながら99.87gの50%スクロース溶液を混合した。得られた湿った素材を25番篩を通過させ、それから自然乾燥した。乾燥顆粒を30番篩を通過させた。得られた顆粒を圧縮のために表4に指示されている通りの追加材料と混合した。
ロラタジン 7.29g
マンノゲムEZスプレー 117.56g
ロラタジンとマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせ、そしてハンドミキサーで混合しながら48.0gの50%スクロース溶液を混合した。得られた湿った素材を25番篩を通過させ、それから自然乾燥した。乾燥顆粒を30番篩を通過させた。得られた顆粒を圧縮のために表5に指示されている通りの追加材料と混合した。(この実施例はマンノゲムEZを構成要素1と構成要素2の両方として使用することの例証であり、何故ならば、マンノゲムEZが透水性を向上させる上に多孔性でもあるからである。もっとも、より多量の結合剤溶液が要求されそして表面、口当たり及び脆砕度に妥協が伴う)。
マンノゲムEZスプレー 93.63g
アドバントース100マルトース(構成要素1)は噴霧乾燥された二糖類の炭水化物である。アドバントース100マルトースとマンノゲムEZスプレーを混ぜ合わせ、そしてハンドミキサーで混合しながら28.16gの50%スクロース溶液を添加した。得られた湿った素材を25番篩を通過させ、それから自然乾燥した。乾燥顆粒を30番篩を通過させた。得られた顆粒を圧縮のために表6に指示された追加材料と混合した。
Claims (44)
- 速く溶ける錠剤を製造する方法であって、
(a)可塑性物質と透水向上剤を合わせてそれの混合物を生成し;
(b)混合物をそれの凝集粒子の集団を形成するのに有効な量の結合剤で処理し;
(c)凝集粒子を、多数の高可塑性顆粒を単離するように、篩い分け及び/又は乾燥し;そして
(d)高可塑性顆粒を150MPa未満の圧力下で圧縮して、速く溶ける医薬錠剤をもたらすことを含み、
可塑性物質は、マルトデキストリン、デキストリン、エチルセルロース、アラビアガム、キサンタンガムおよびその誘導体、グアーガムおよびその誘導体、海草ガム、カラゲナン、デキストラン、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロースエステル、不飽和酸の単独重合体または共重合体、不飽和アミドの単独重合体または共重合体、エチレンイミンの単独重合体または共重合体、ビニル重合体、ビニルエステルの単独重合体または共重合体、アルキルグリコール、およびポリアルキレンオキシド、オキシエチレンアルキルエーテル、デキストレート、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、エリトリトール、およびキシリトール、微結晶質セルロース、珪酸化微結晶質セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、三塩基性燐酸カルシウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウム塩からなる群から選ばれ、500mgの該物質を直径0.5インチのダイにて1,500ポンド未満の圧力で圧縮したときに塑性変形を示す粉末であり、
透水向上剤は、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、ソルビトール、スクロース、エリトリトール、キシリトール、微結晶質セルロース、珪酸化微結晶質セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、三塩基性燐酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、およびそれらの組合せからなる群から選ばれ、それから構成された、直径0.5インチのダイにて300ポンドで形成された200mgの錠剤が、水滴の拡がらない平坦表面の上に提供された0.5mLの水滴と接触した後、60秒以内に完全湿潤を示すことを特徴としており、
高可塑性顆粒とは、顆粒500mgを1,500ポンド未満の圧力において直径0.5インチのダイにて圧縮して形成された錠剤が7ニュートン(N)より大きい硬度を示すか又は形成された錠剤が5%未満の脆砕度を示す顆粒をいい、
結合剤溶液の濃度が50wt%〜85wt%である、前記方法。 - さらに、可塑性物質と透水向上剤を混ぜ合わせる前に、有効医薬成分またはダイエタリーサプリメントを、可塑性物質、透水向上剤、および/または結合剤と緊密に合わせることを含む、請求項1の方法。
- 速く溶ける錠剤を製造する方法であって、
(a)可塑性物質をそれの凝集粒子の第一集団を形成するのに有効な量の結合剤で処理し;
(b)透水向上剤をそれの凝集粒子の第二集団を形成するのに有効な量の結合剤で処理し;
(c)凝集粒子の前記集団を一緒に、多数の高可塑性顆粒を単離するように、篩い分け、混合および乾燥し;そして
(d)高可塑性顆粒を150MPa未満の圧力下で圧縮して、速く溶ける錠剤をもたらす、
ことを含み、
可塑性物質は、マルトデキストリン、デキストリン、エチルセルロース、アラビアガム、キサンタンガムおよびその誘導体、グアーガムおよびその誘導体、海草ガム、カラゲナン、デキストラン、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロースエステル、不飽和酸の単独重合体または共重合体、不飽和アミドの単独重合体または共重合体、エチレンイミンの単独重合体または共重合体、ビニル重合体、ビニルエステルの単独重合体または共重合体、アルキルグリコール、およびポリアルキレンオキシド、オキシエチレンアルキルエーテル、デキストレート、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、エリトリトール、およびキシリトール、微結晶質セルロース、珪酸化微結晶質セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、三塩基性燐酸カルシウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウム塩からなる群から選ばれ、500mgの該物質を直径0.5インチのダイにて1,500ポンド未満の圧力で圧縮したときに塑性変形を示す粉末であり、
透水向上剤は、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、ソルビトール、スクロース、エリトリトール、キシリトール、微結晶質セルロース、珪酸化微結晶質セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、三塩基性燐酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、およびそれらの組合せからなる群から選ばれ、それから構成された、直径0.5インチのダイにて300ポンドで形成された200mgの錠剤が、水滴の拡がらない平坦表面の上に提供された0.5mLの水滴と接触した後、60秒以内に完全湿潤を示すことを特徴としており、
高可塑性顆粒とは、顆粒500mgを1,500ポンド未満の圧力において直径0.5インチのダイにて圧縮して形成された錠剤が7ニュートン(N)より大きい硬度を示すか又は形成された錠剤が5%未満の脆砕度を示す顆粒をいい、
結合剤溶液の濃度が50wt%〜85wt%である、前記方法。 - さらに、凝集粒子の第一及び第二の集団を混ぜ合わせる前に、有効医薬成分またはダイエタリーサプリメントを、可塑性物質、透水向上剤、および/または結合剤と緊密に合わせることを含む、請求項3の方法。
- 可塑性物質が水溶性または水分散性である、請求項1または3の方法。
- 可塑性物質が多孔性である、請求項1または3の方法。
- デンプン誘導体がヒドロキシプロピルスターチまたはカルボキシメチルスターチであり、
セルロースエステルがカルボキシメチルセルロースまたはセルロースエーテルヒドロキシエチルメチルセルロースであり、
不飽和酸がアクリル酸またはその塩であり、
不飽和アミドがアクリルアミドであり、
ビニル重合体がポリ(ビニルアルコール)であり、
ビニルエステルがビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、ビニルアミンおよびビニルピリジンであり、
ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項1または3の方法。 - 結合剤が液体または半固体の形態で提供される、請求項1または3の方法。
- 結合剤は前記処理に先立って水溶液に又は水と有機溶剤の混合液に溶解される、請求項1または3の方法。
- 結合剤が、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、ソルビトール、スクロース、エリトリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリ(アクリル酸)、カルボマー、ポリ(エチレンオキシド)およびポビドンからなる群から選ばれる、請求項1または3の方法。
- 圧縮は錠剤プレスによって行われる、請求項1または3の方法。
- 圧縮圧力が35MPa未満である、請求項11の方法。
- 圧縮圧力が10MPa未満である、請求項12の方法。
- 可塑性物質と透水向上剤が同じ物質である、請求項1または3の方法。
- 凝集粒子が、高剪断ミキサー、低剪断ミキサーまたは流動床ミキサーによる混合を受ける、請求項1または3の方法。
- 乾燥は自然乾燥、真空乾燥、オーブン乾燥、流動床乾燥、またはマイクロ波乾燥を課す、請求項1または3の方法。
- さらに、圧縮に先立って高可塑性顆粒を少なくとも一つの追加成分と合わせることを含む、請求項1または3の方法。
- 少なくとも一つの追加成分が、界面活性剤、超崩壊剤、超多孔性ヒドロゲル粒子、発泡剤、滑沢剤、着香剤、および着色剤からなる群から選ばれる、請求項17の方法。
- 請求項1または3の方法によって製造された、速く溶解する性質を有する錠剤。
- 5mg〜5,000mgの範囲の重量を有する、請求項19の錠剤。
- 50mg〜500mgの範囲の重量を有する、請求項20の錠剤。
- 口の中で90秒未満で溶ける、請求項19の錠剤。
- 口の中で60秒未満で溶ける、請求項22の錠剤。
- さらに、界面活性剤、超崩壊剤、超多孔性ヒドロゲル粒子、発泡剤、滑沢剤、着香剤、および着色剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの追加成分を含んでいる、請求項19の錠剤。
- 可塑性物質が錠剤の1重量%〜95重量%を構成している、請求項19の錠剤。
- 透水向上剤が錠剤の1重量%〜95重量%を構成している、請求項19の錠剤。
- 結合剤が錠剤の1重量%〜90重量%を構成している、請求項19の錠剤。
- 結合剤は可塑性物質および透水向上剤の粒子をして粒子分離を起こさないように且つ錠剤を形成するのに使用される低圧において顆粒密着性を増大させるように十分に互いに接着することを可能にさせる、請求項19の錠剤。
- さらに、圧縮に先立って有効医薬成分またはダイエタリーサプリメントを高可塑性顆粒と緊密に合わせることを含む、請求項1の方法。
- さらに、圧縮に先立って有効医薬成分またはダイエタリーサプリメントを高可塑性顆粒と緊密に合わせることを含む、請求項3の方法。
- 請求項2、4、29または30の方法によって製造された、速く溶解する性質を有する医薬錠剤。
- 5mg〜5,000mgの範囲の重量を有する、請求項31の医薬錠剤。
- 50mg〜500mgの範囲の重量を有する、請求項32の医薬錠剤。
- 口の中で90秒未満で溶ける、請求項31の医薬錠剤。
- 口の中で60秒未満で溶ける、請求項34の医薬錠剤。
- さらに、界面活性剤、超崩壊剤、超多孔性ヒドロゲル粒子、発泡剤、滑沢剤、着香剤、および着色剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの追加成分を含んでいる、請求項31の医薬錠剤。
- 可塑性物質が錠剤の1重量%〜95重量%を構成している、請求項31の医薬錠剤。
- 透水向上剤が錠剤の1重量%〜95重量%を構成している、請求項31の医薬錠剤。
- 結合剤が錠剤の1重量%〜90重量%を構成している、請求項31の医薬錠剤。
- 結合剤は可塑性物質および透水向上剤の粒子をして粒子分離を起こさないように且つ錠剤を形成するのに使用される低圧において顆粒密着性を増大させるように十分に互いに接着することを可能にさせる、請求項31の医薬錠剤。
- 有効医薬成分が結晶質、微結晶質または非晶質である、請求項31の医薬錠剤。
- 有効医薬成分が一つまたはそれ以上の添加物によってコーティングされている、請求項31の医薬錠剤。
- 有効医薬成分が、抗偏頭痛薬、抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、抗マイコバクテリア薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、β−ラクタム、マクロライド系抗生物質、フルオロキノロン、テトラサイクリン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬および拮抗薬、有糸***阻害物質、免疫抑制薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャンネル遮断剤、抗脂血薬、硝酸塩、抗痙攣薬、抗うつ薬、不安寛解剤、鎮静剤、催眠薬、神経変性疾患治療薬、眼薬、抗消化剤(anti-peptics)、ビスマス塩、制吐薬、緩下剤、凝固剤、抗凝固剤、造血剤、抗糖尿病薬、避妊薬、甲状腺薬および抗甲状腺薬、利尿剤、電解質、痛風治療薬、抗喘息薬、抗ヒスタミン剤、咳薬、風邪薬および流感薬、および栄養補給剤からなる群から選ばれた薬物のクラスに属する、請求項31の医薬錠剤。
- 有効成分が、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、デキストロメトルファン、グアイフェンシン、プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、フェンタニル、ヒドロコドン、オキシコドン、シクロスポリン、メトトレキセート、バラシクロビル、アモキシシリン、セフィキシム、アジスロマイシン(azithromycin)、メトトレキセート、タモキシフェン、シロリムス、タクロリムス、ジゴキシン、カプトプリル、塩酸クロニジン、ミノキシジル、レセルピン、メトプロロール、プロプラノロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、フェノフィブラート、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ニトログリセリン、フェノバルビタール、フェニトイン、ミルタザピン、ブプロピオン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、リスペリドン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、カルビドパおよびレボドパ、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ジフェンヒドラミン、オンダンセトロン、デキサメタゾン、ビサコディル、ロペラミド、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリン、第一鉄塩、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリピシド、ヨウ化物、アミロライド、フロセミド、テオフィリン、葉酸、ビタミン、およびカフェインからなる群から選ばれた薬物である、請求項31の医薬錠剤。
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