RU2482839C2

RU2482839C2 - Распадающаяся в полости рта лекарственная форма

Info

Publication number: RU2482839C2
Application number: RU2010121887/15A
Authority: RU
Inventors: Фрэнк БАНИК; Джозеф ЛУБЕР
Original assignee: МакНЕЙЛС-ППС, ИНК.
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2013-05-27
Also published as: KR20100096120A; RU2010121887A; CA2704209C; AR069128A1; AU2008318851A1; WO2009058798A2; CN101842085A; HK1147202A1; WO2009058798A3; AU2008318851B2; US20100016451A1; CN101842085B; KR101560176B1; BRPI0819231B8; BRPI0819231B1; ES2633449T3; EP2217213B1; MX2010004897A; CA2704209A1; US20090110716A1

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Предлагается способ получения лекарственной формы, включающий: а) размещение внутри углубления сыпучего материала, включающего по меньшей мере приблизительно 5% вес. по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активный агент, и где по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации от 20 до 120°С; b) нагревание сыпучего материала в углублении до температуры, превышающей упомянутую температуру дегидратации по меньшей мере одной упомянутой гидратированной соли в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, причем нагревание осуществляется путем радиочастотного или микроволнового нагревания; и с) охлаждение агрегата в углублении до затвердевания агрегата в дозированной форме. Сыпучий материал может дополнительно содержать углевод. Способ позволяет создавать дозированные лекарственные формы, минуя производственный этап прессования, что, в свою очередь, улучшает сохранность частиц, содержащих фармацевтически активный агент и чувствительных к силам компрессии. Предлагается лекарственная форма, полученная указанным способом. Для получения лекарственной формы, включающей внешнюю съедобную часть и внутреннюю часть, распадающуюся в ротовой полости, вышеуказанный сыпучий материал размещают внутри углубления в предварительно созданной внешней съедобной форме, причем углубление имеет необходимую форму и объем, достаточные, чтобы вместить часть лекарственной формы, распадающуюся в ротовой полости. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственные препараты, предназначенные для перорального приема, обычно поставляются в твердой форме в виде таблеток, капсул, пилюль, карамелей или гранул. Таблетки проглатываются целиком, разжевываются во рту или растворяются в ротовой полости. Мягкие таблетки, которые разжевываются или растворяются в полости рта, часто применяются в тех случаях, когда назначение таблеток для проглатывания целиком является нецелесообразным. В случае с жевательными таблетками их разжевывание помогает распаду составляющих таблетку частиц в процессе распада таблетки и может увеличить скорость всасывания в пищеварительном тракте. Мягкие таблетки также имеют преимущество в тех случаях, когда желательно обеспечить доступность активного ингредиента местно, в полости рта или в горле, с целью обеспечения местного действия и/или системного всасывания. Мягкие таблетки также используются в целях облегчения приема лекарств у детей и пациентов пожилого возраста. Мягкие таблетки, которые распадаются в ротовой полости до проглатывания, особенно удобны для назначения пациентам детского возраста в качестве лекарственной формы, улучшающей комплайенс у детей.

К настоящему моменту установлено, что распадающаяся в полости рта лекарственная форма может быть создана из смеси, включающей в себя по меньшей мере один активный агент и по меньшей мере одну гидратированную соль. Такой способ позволяет создавать дозированные лекарственные формы (такие как таблетки) минуя производственные этапы прессования или лиофилизации, что, в свою очередь, улучшает сохранность частиц, содержащих фармацевтически активный агент, покрытых оболочкой или подвергшихся процессу маскировки вкуса, в процессе изготовления лекарственного препарата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящего изобретения описывается распадающаяся в полости рта лекарственная форма, включающая от приблизительно 5% до приблизительно 40% по весу из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, причем по меньшей мере гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации от приблизительно 20 до приблизительно 120°C.

Настоящее изобретение также описывает способ получения распадающейся в ротовой полости лекарственной формы, включающий следующие этапы: a) обеспечение листа для упаковки единицы продукта с углублением необходимой формы и объема, достаточных, чтобы вместить упомянутую лекарственную форму; b) размещение внутри углубления установленного количества сыпучего материала, включающего по меньшей мере 5% по весу из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, и где упомянутая по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C; c) нагревание материала, помещенного в углубления, до температуры выше названной температуры дегидратации упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, и d) охлаждение агрегированного материала внутри углубления так, что агрегат становится твердым, образуя пригодную для употребления лекарственную форму, растворяющуюся в ротовой полости.

Настоящее изобретение также описывает лекарственную форму, состоящую из внешней съедобной части, а также распадающейся в ротовой полости части, причем внешняя съедобная часть заключает в себе распадающуюся в ротовой полости часть, при этом распадающаяся в ротовой полости часть содержит по меньшей мере 5% вес. по меньшей мере одной гидратированной соли плюс фармацевтически активный агент, где упомянутая гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C;

Настоящее изобретение также описывает способ получения лекарственной формы, состоящей из внешней съедобной части, а также части распадающейся в ротовой полости, включая следующие этапы: a) создание внешней съедобной части, имеющей углубление необходимой формы и объема, достаточное чтобы вместить распадающуюся в ротовой полости часть упомянутой лекарственной формы; b) размещение внутри углубления установленного количества сыпучего материала, включающего по меньшей мере 5% по весу, из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, и где упомянутая по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C; c) нагревание материала, помещенного в углубления, до температуры выше названной температуры дегидратации упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, и d) охлаждение агрегированного материала внутри углубления так, что агрегат становится твердым, образуя пригодную для употребления растворяющуюся в ротовой полости лекарственную форму.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не дано иное их определение, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие упоминаемые здесь литературные ссылки сгруппированы в виде списка. Все используемые здесь процентные отношения, если только нет иных уточнений, указаны по весу.

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма, описываемая в настоящей заявке на изобретение, включает по меньшей мере одну гидратированную соль и фармацевтически активный агент, и в качестве необязательного дополнения включает один или более углеводных соединения, газообразующие вещества, вкусовые добавки и прочие ингредиенты.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма имеет твердость менее чем 6,8 кг/см² (15 кгс/см²), а также менее чем 4,5 кг/см² (10 кгс/см²) и менее чем 2,3 кг/см² (5 кгс/см²). В одном из вариантов осуществления изобретения к распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме с целью увеличения ее твердости прикладывается достаточное количество энергии в течение достаточно продолжительного периода времени. В одном из вариантов осуществления изобретения к распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме энергия прикладывается в форме тепла или электромагнитного излучения, такого как микроволновое излучение. В зависимости от состава распадающейся лекарственной формы, в одном из вариантов осуществления изобретения нагревание может осуществляться от температуры в пределах комнатной температуры до 100°C или выше, в течение периода времени, достаточного для достижения эффекта плавления и/или затвердевания.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма демонстрирует прочность менее чем 2% (или менее чем 1%, или менее чем 0,5%) после приложения энергии к сыпучему материалу с целью создания распадающейся лекарственной формы, что представляет собой второй этап технологического процесса. Обсуждение прочности распадающихся в полости рта дозированных лекарственных форм представлено в Фармакопее США 1995 года, на стр.1216, 1981.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма предназначается для распада в течение менее чем 60 секунд после помещения на язык, например, менее чем 45 секунд, или менее чем 30 секунд, или менее чем 15 секунд

Гидратированная соль

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма или часть распадающейся в полости рта лекарственной формы содержит по меньшей мере одну гидратированную соль. Примеры гидратированных солей включают гидрат сульфата натрия, гидрат карбоната натрия, гидрат хлорида кальция, гидрат гидрофосфата натрия, а также их смеси, но не ограничиваются данными соединениями. В одном из вариантов осуществления изобретения гидратированная соль обладает молекулярным весом в пределах приблизительно от 150 до 400 дальтон, таким как, например, в пределах приблизительно от 200 до 350 дальтон. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма/часть содержит от приблизительно 5% до 40% по весу по меньшей мере одну гидратированную соль, например, приблизительно от 5% до 20% соли по весу.

Углевод

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает по меньшей мере один углевод, составляющий по меньшей мере 40% по весу. Примеры углеводов включают, среди прочих, сахара, такие как декстроза, моногидрат декстрозы, лактоза, глюкоза, фруктоза, мальтодекстрин, изомальт, сахароза, сухая кукурузная патока и манноза; углеводные спирты, такие как сахарные спирты, такие как гидрогенизированные гидролизаты крахмала, например, сорбитол, лактитол, ксилитол, эритритол, маннитол и полиолы, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма состоит по меньшей мере на 40% по весу, как, например, минимум на 60% по весу из по меньшей мере одного углевода.

В одном из вариантов осуществления изобретения весовое соотношение упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли и упомянутого по меньшей мере одного углевода варьирует приблизительно от соотношения 1:4 до 1:30, или приблизительно от 1:9 до 1:20.

Нерастворимые в воде наполнители

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть по существу не содержит непосредственно прессуемого нерастворимого в воде наполнителя. Нерастворимые в воде наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу для прямого прессования, целлюлозы, нерастворимые в воде целлюлозы, крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы. Как описывается в этом варианте осуществления изобретения, формулировка "по существу не содержит" означает содержание менее чем 2%, например, менее чем 1% или полное отсутствие.

Фармацевтически активный агент

Лекарственная форма, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Под термином "фармацевтически активный агент" подразумевается вещество (например, соединение), которое получило разрешение или одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейского агентства лекарственных средств или любого из их правопреемников, в качестве средства для перорального применения при лечении патологического состояния или заболевания. Применяемые фармацевтически активные агенты включают обезболивающие, противовоспалительные и антигистаминные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые агенты), антидепрессанты, противодиабетические, спазмолитические, средства, подавляющие аппетит, бронходилятаторы, сердечно-сосудистые лекарственные агенты (например, статины), агенты для лечения центральной нервной системы, средства от кашля, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, агенты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и успокоительные средства, но не ограничиваются вышеуказанными веществами.

Примеры агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечного тракта, включают, среди прочих, следующие вещества: антациды, такие как алюминийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие активные ингредиенты (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие активные ингредиенты (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, трисиликат магния), фосфатсодержащие активные ингредиенты (например, фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие активные ингредиенты (например, гидрокарбонат калия), натрийсодержащие активные ингредиенты (например, гидрокарбонат натрия) и силикаты; слабительные, такие как размягчающие стул слабительные средства (например, докузат) и слабительные стимулирующего действия (например, бисакодил); антагонисты H2 рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол и лансопразол; средства для защиты клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (цитопротекторы), такие как сукральфат и мизопростол; прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; обезболивающие средства, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенигидроамин, дименгидрамин, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, среди прочих, молочнокислые бактерии; лактазу; рацекадотрил; и ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая раскрытые в патентах США 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы (например, эфиры).

Примеры соответствующих обезболивающих, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают, среди прочих, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловая кислота; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота; производные бифенилкарбодиловой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры антигистаминных средств и деконгестантов включают, среди прочих, бромофенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгексадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, эбастин, оксатамид, ксиломеазолин, лоратидин, дезлоратидин и цетиризин; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры противокашлевых и отхаркивающих средств включают, среди прочих, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры мышечных релаксантов включают, среди прочих, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры стимулирующих средств включают, среди прочих, кофеин.

Примеры успокоительных средств включают, среди прочих, снотворные, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры средств, подавляющих аппетит, включают, среди прочих, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры анестетиков (например, при лечении боли в горле) включают, среди прочих, диклонен, бензокаин и пектин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры соответствующих статинов включают, среди прочих, аторвастин, розувастин, флувастин, ловастин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент, входящий в состав распадающейся в полости рта лекарственной формы, выбран из группы препаратов, таких как фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфедрин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, лоперамид, фамотидин, карбонат кальция, симетикон и ментол и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент выбран из группы препаратов, таких как фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, метокарбомал, клофедианол, аскорбиновая кислота, ментол, пектин, диклонин и бензокаин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Как обсуждалось выше, фармацевтически активные агенты, описываемые в настоящей заявке на изобретение, могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотно/анионные или щелочно/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно/анионные соли включают, среди прочих, ацетат, бензенсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтола, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат суккцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые щелочно/катионные соли включают, среди прочих, соли алюминия, бензатин, кальций, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, меглумин, калий, прокаин, натрий и цинк.

Как обсуждалось выше, фармацевтически активные агенты, описываемые в настоящей заявке на изобретение, могут также присутствовать в форме пролекарства фармацевтически активного агента. В целом, такие пролекарства будут являться функциональными производными фармацевтически активного агента, которые легко преобразуются in vivo в требуемый фармацевтически активный агент. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в сборнике "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В дополнение к солям настоящая заявка на изобретение предусматривает использование эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.

В случаях когда фармацевтически активные агенты в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях когда фармацевтически активные агенты обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы фармацевтически активных агентов могут существовать в виде полиморфных кристаллических модификаций, которые, как подразумевается, также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из фармацевтически активных агентов могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также охватываются рамками настоящего изобретения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент или агенты присутствуют в дозированной лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает желаемый терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом. Как известно специалистам, при определении таких количеств должен приниматься во внимание данный назначаемый фармацевтически активный агент, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы.

Фармацевтически активный агент может находиться в различных формах. Например, фармацевтически активный агент может быть диспергирован на молекулярном уровне, например, быть расплавленным внутри лекарственной формы, или может быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активный агент представлен в форме частиц (либо покрытых, либо не покрытых оболочкой), то обычно средний размер частиц варьирует приблизительно в пределах от 1 до 2000 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения такие частицы являются кристаллами со средним размером частиц приблизительно от 1 до 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы являются гранулами или пеллетами со средним размером частиц приблизительно от 50 до 2000 микрон, как, например, приблизительно от 50 до 1000 микрон, или приблизительно от 100 до 800 микрон.

Если фармацевтически активный агент имеет неприятный вкус, то, как известно специалистам, этот фармацевтически активный агент может покрываться маскирующей вкус оболочкой. Примеры соответствующих маскирующих вкус оболочек описаны в патенте США 4851226, в патенте США 5075114 и в патенте США 5489436. Также могут использоваться коммерчески доступные фармацевтически активные агенты с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофина, инкапсулированные в оболочку из этилцеллюлозы или других полимеров при помощи процесса коацервации, могут использоваться в рамках настоящего изобретения. Инкапсулированный при помощи коацервации ацетаминофен может быть приобретен на коммерческих условиях у компании Eurand America, Inc. (Вандалия, штат Огайо) или у компании Circa Inc. (Дэйтон, штат Огайо).

До нанесения маскирующей вкус оболочки фармацевтически активный агент может иметь чисто кристаллическую форму, либо гранулированную форму. Технология гранулирования может использоваться с целью улучшения характеристик текучести или размера частиц фармацевтически активного агента для облегчения его прессования и последующего покрытия оболочкой. Подходящие связующие вещества, используемые в технологии гранулирования, включают, среди прочих, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Частицы, включающие фармацевтически активный(-е) агент(-ы), могут создаваться при помощи когрануляции фармацевтически активных агентов с соответствующими частицами субстрата посредством хорошо известного специалистам метода гранулирования. Примеры такого метода гранулирования включают, среди прочих, влажное гранулирование с высокой скоростью сдвига и гранулирование в "кипящем слое", такое как ротационное гранулирование в "кипящем слое", детали которого раскрыты в сборнике “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3rd edition”, Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

Как уже обсуждалось выше, одним из преимуществ описываемой здесь распадающейся в полости рта лекарственной формы/части является способность инкорпорировать модифицированные частицы, содержащие фармацевтически активный агент, такие как частицы с замаскированным вкусом, покрытые оболочкой гранулы или покрытые шарики, которые обычно являются чувствительными к воздействию компрессионных сил, прикладываемых в процессе изготовления. Традиционно используемая для изготовления таблеток компрессия может оказывать на покрытые оболочкой частицы воздействие, которое способно компрометировать свойства покрывающей оболочки (например, модифицировать маскировку вкуса или способность агента высвобождаться). В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает покрытые гелем и наполненные жидкостью гранулы, которые могут содержать ароматизатор, активный ингредиент или их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения наполненные гелем гранулы покрываются материалами, которые включают, среди прочих, гидроколлоиды (такие как акация, альгинаты, агар, гуаровая смола, рожковое дерево, карагинан, карбоксиметилцеллюлоза, камедь тары, смола акации, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, малтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, производные целлюлозы, сахароза, крахмал и тому подобное, и производные и их смеси) и пластифицирующее вещество (такое как пропиленгликоль, глицерин или их смеси). Поскольку в одном из вариантов осуществления изобретения раскрываемая здесь лекарственная форма не подвергается этапу компрессии, покрытые гелем наполненные жидкостью гранулы будут разрушаться с наименьшей вероятностью.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть инкорпорирует покрытые оболочкой частицы с модифицированным высвобождением (т.е. частицы, содержащие по меньшей мере один фармацевтически активный агент, который передает свойства модифицированного высвобождения). Используемый в настоящем документе термин "модифицированное высвобождение" должен применяться по отношению к измененному высвобождению или растворению активного агента в растворяющей среде, такой как жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают, среди прочих, продленное высвобождение или замедленное высвобождение. В целом, дозированные лекарственные формы с модифицированным высвобождением создаются с тем, чтобы сделать активные агенты доступными в течение продолжительного периода времени после их приема, что таким образом позволяет снижать частоту приема в сравнении с приемом того же самого активного агента(ов) в традиционной дозированной форме Дозированные лекарственные формы с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активных агентов, которые могут отличаться друг от друга продолжительностью своего действия. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма содержит один фармацевтически активный агент, который высвобождается немедленно, а также дополнительный активный агент или вторую часть того же самого активного агента с модифицированным высвобождением.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент покрывается комбинацией нерастворимого в воде, образующего пленку полимера (такого как, среди прочих, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, среди прочих, повидон, полиметакриловые сополимеры, которые продаются под торговым названием Eudragit E-100 компанией Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В одном из вариантов осуществления изобретения соотношение нерастворимого в воде, образующего пленку полимера с водорастворимым полимером приблизительно равняется от 50 до 95% количества водонерастворимого полимера и приблизительно от 5 до 50% водорастворимого полимера, при этом весовое соотношение частиц, покрытых маскирующей вкус оболочкой составляет приблизительно от 5 до 40%.

В одном из вариантов осуществления изобретения один или более активных ингредиента или часть фармацевтически активного агента могут быть связаны с ионообменной смолой в целях маскировки вкуса фармацевтически активного агента, либо в целях доставки активного агента путем модифицированного высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент способен растворяться при вступлении в контакт с жидкостями, такими как вода, кислота желудочного сока, кишечный сок и тому подобными. В одном из вариантов осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента, входящего в состав распадающейся в полости рта лекарственной формы, соответствуют спецификациям Фармакопеи США(USP), характерным для таблеток, содержащих фармацевтически активный агент с немедленным высвобождением. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8, используя USP аппарат 2 (с лопастями) при 50 оборотов/мин, по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2, при использовании USP аппарата 2 (с лопастями) при 50 оборотов/мин, по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема дозы. См. USP 24, Версия 2000 года, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента модифицированы: например, контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и тому подобное.

Шипучая смесь

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма дополнительно содержит одну или две шипучих смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения шипучие смеси включают одно из веществ группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната натрия и одного из членов группы, состоящей из лимонной кислоты, оксиянтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения комбинированное количество шипучих смесей в распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме составляют примерно от 0,1 до 20% по весу, как, например, приблизительно от 2 до 10% по весу от общего веса распадающейся лекарственной формы.

Прочие ингредиенты

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма может содержать прочие, обычно применяемые ингредиенты, включая прочие наполнители, сухие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон и тому подобные; подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, сахароза и сахарин; скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и воски; консерванты; вкусовые добавки; разрыхлители, антиоксиданты; подкислители, такие как, среди прочих, лимонная кислота, оксиянтарная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота; поверхностно-активные вещества; суперразрыхрытели; вкусовые и ароматические добавки; антиоксиданты; консерванты; загустители и красящие агенты.

Примеры подходящих подсластителей для использования в дозированной лекарственной форме включают, среди прочих, синтетические или природные сахара, сукралоза, сахарин, сахаринат натрия, аспартам, ацесульфам К или ацесульфам, ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, дигидрохалькон, алитам, миракулин, монеллин, стевиозид и их смеси.

Примеры супердезинтегрантов включают, среди прочих, кроскармеллоза натрия, натриевая соль гликолята крахмала, а также поперечно-сшитый повидон (кроссповидон). В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает приблизительно 5% по весу такого супердезинтегранта.

Примеры подходящих вкусовых добавок и ароматизаторов включают, среди прочих, эфирные масла, включая дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченных цветов, листьев, очищенных или превращенных в пульпу целых фруктов, содержащих смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных в целях имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков (например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина); табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мята; имбирь; корица; какао; ваниль; лакрица; ментол; эвкалипт; анисовое семя, орехи (например, арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы); миндаль; изюм; а также пудра, мука или части растительных материалов, включая части растения табака (например, рода Nicotiana, в количествах, не создающих значительного, способного оказать терапевтическое действие, уровня никотина).

Примеры антиоксидантов включают, среди прочих, токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуен, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли. Примеры консервантов включают, среди прочих, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, оксиянтарную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту.

Примеры загустителей включают, среди прочих, пектин, полиэтиленоксид и карагинан. В одном из вариантов осуществления изобретения загустители используются в количествах, составляющих приблизительно от 0,1% до 10% по весу.

Испытание на распадаемость

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть соответствует критериям, установленным для таблеток, распадающихся в ротовой полости, перечисленным в протоколе Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, опубликованном в апреле 2007 года, включенным в настоящий документ путем ссылки. В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть, составляющая предмет настоящего изобретения, оказывается соответствующей двоякому определению, даваемому распадающимся в ротовой полости таблеткам, включая следующие критерии: 1) что твердой дозированной лекарственной формой является та, которая содержит медикаментозные вещества и быстро, обычно в течение секунд, распадается, если положить ее на язык и 2) таковой считается твердая лекарственная форма для перорального применения, которая быстро распадается в ротовой полости и характеризуется временем распадаемости in vitro, приблизительно равным 30 секундам или меньше, на основании результатов теста на распадаемость, проводимого по методу, разработанному для специфических медицинских материалов в соответствии с требованиями Фармакопеи Соединенных Штатов (USP).

Для того чтобы определить распадаемость in-vitro для данной лекарственной формы, должен использоваться тест, разработанный для "таблеток, не покрытых оболочкой" в соответствие с USP30-NF25 (в качестве иммерсионной жидкости используется вода). Вкратце, одна единица дозы лекарственного препарата помещается в каждую из шести стеклянных трубок корзинки прибора, при этом вода (температура которой поддерживается на уровне 37±2°C) используется в качестве иммерсионной жидкости. За время распадаемости принимают наибольший из шести результатов измерения периода времени, необходимого для полного распада соответствующей лекарственной формы/части. В одном из вариантов осуществления изобретения время распадаемости in vitro для распадающейся в полости рта лекарственной формы/части составляет менее чем примерно 30 секунд, а именно менее чем примерно 15 секунд.

В одном из вариантов осуществления изобретения, где распадающаяся в полости рта внутренняя часть скомбинирована со съедобной внешней частью, время разрушения внешней съедобной части in vitro составляет по меньшей мере в десять раз, а именно, по меньшей мере в 50 раз или по меньшей мере в 100 раз больший период, чем время разрушения части, распадающейся в полости рта.

Испытание на твердость

Твердость является термином, используемым в данной области и характеризующим усилие, требуемое для разлома таблетки по диаметру, и измеряется при помощи прибора для определения твердости Schleuniger по методу, описанному в сборнике Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, p. 213-217, 327-329. Для проведения испытания на твердость одна единица дозы лекарственного препарата помещается в стальную камеру прибора, определяющего твердость таблеток, и стальной поршень оказывает давление на лекарственную форму до тех пор, пока она не сломается, при этом прикладываемая сила и будет результатом измерения твердости. Обычно тестируются 5 единиц/частей для каждого образца лекарственной формы для того чтобы получить среднее значение твердости, выраженное в килограмм-силах. В одном из вариантов осуществления изобретения, лекарственная форма имеет твердость меньше чем 2,3 кг/см³ (5 кгс/см³), как, например, такую как менее чем 0,9 кг/см³ (2 кгс /см³), как, например, такую как менее чем 0,7 кг/см³ (/1,5 кгс/см³).

Дополнительный тест на твердость распадающейся в полости рта лекарственной формы/части, составляющей предмет настоящего изобретения, основывается на использовании анализатора текстуры TA-XT2i, снабженного плоским зондом диаметром 7 мм и настроенного на измерение компрессионной силы и составление отчета о результатах, выражаемых в граммах. Зонд совершает движения со скоростью 0,5 мм в секунду на глубину проникновения, равную 2 миллиметрам. Регистрируется максимальное значение компрессионной силы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения измеряемые силы, зарегистрированные для распадающейся в полости рта лекарственной формы/части, изготовленной в соответствии с принципами настоящего изобретения, преимущественно варьировали от приблизительно 700 г до приблизительно 6000 г и до максимального уровня в 10000 г.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения сыпучий материал (например, порошок) слегка толчется перед стадией нагревания. Поскольку в результате этого размер частиц гидрата уменьшается, требуется меньшее количество тепла для сплавления агломерата и достижения той же степени твердости.

Изготовление и упаковка распадающейся в полости рта лекарственной формы

(a) Листовая упаковка единицы продукта

Фармацевтические дозированные формы, такие как пилюли, капсулы, таблетки и тому подобные, могут упаковываться листами, такими как блистерная упаковка. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения блистерная упаковка состоит из многослойного листового материала, имеющего карманы, содержащие дозированные лекарственные формы. Типовые блистерные упаковки включают упаковки, имеющие слой из металлической фольги, сквозь который пользователь упаковки должен выдавливать таблетку, разрывая фольгу. В патенте США No. 4158411 обсуждается такая блистерная упаковка. Блистеры, имеющие открытый верх для размещения фармацевтических таблеток, производятся в виде гибких листов из пластика или алюминийсодержащего материала. Дополнительный слой бумажного картона, имеющий перфорированные участки дисковидной формы, может покрывать открытый верх блистерной упаковки поверх каждой дозированной формы. Слой фольги покрывает слой картона, удерживая участки дисковидной формы, предназначенные для выдавливания, на должном месте. Чтобы открыть упаковку, пользователь должен надавить на блистер и продавить таблетку сквозь фольгу, одновременно удаляя перфорированные участки картонного слоя.

Другой тип блистерной упаковки имеет перфорации между разделяемыми единицами блистера, так что пользователь может отделять индивидуальные дозы от упаковки прежде чем открывать их. В патенте США No. 4398634 иллюстрируется блистерная упаковка такого типа. Части блистера ограничены разрывоустойчивыми плоскими пластиковыми листами, припаянными один к другому в специальных участках по периметру части. Эти участки, располагаясь по периферии каждой части блистера, формируют карманы незапаянных областей, которые и определяют местоположение блистеров, расположенных в центральной части каждой части блистерной упаковки. Ослабленные участки в запаянных зонах позволяют пользователю разделять блистеры на индивидуальные единицы, отрывая их от упаковки. После отделения единицы пользователь разрывает ее сквозь слои пластика, так что линия разрыва проходит через блистер, для получения доступа к дозированной лекарственной форме. Надрез, располагающийся на уголке единицы блистерной упаковки, облегчает ее разрывание.

Другой тип блистерной упаковки включает индивидуальные единицы, которые после отделения обнаруживают ушко для открывания блистера. В патенте США No. 5046618 описывается этот тип блистерной упаковки. Блистерная упаковка этого типа формируется из листа материала, имеющего сформированные в нем ячейки и по существу плоский, закрывающий их, второй лист. Эта блистерная упаковка имеет два ряда блистеров, каждая блистерная единица отделена от соседней единицы перфорациями. Отрывные полоски отделяют ряды с перфорациями, идущими между отрывными полосками и блистерными единицами. Чтобы открыть упаковку, пользователь отрывает индивидуальную единицу от упаковки: при этом отрывная полоска все еще остается присоединенной к единице. Эта отрывная полоска должна быть удалена для получения доступа к ушку, располагающемуся в незапечатанной области в уголке единицы блистерной упаковки. После того как отрывная полоска удалена, пользователь захватывая уголок, отрывает закрывающий лист и, оттягивая его назад, раскрывает лекарственную форму. Подходящие материалы для создания блистерной ячейки для использования в целях описываемого настоящего изобретения включают, среди прочих, поливинилхлорид (ПВХ), поливинилидинхлорид (ПВДХ), алюминий и полихлоротрифлюороэтилен (ПХТФЭ).

Существует разнообразное технологическое оборудование, которое может быть использовано для изготовления блистерной упаковки, включая использование специального пресса для герметичной упаковки, производимого компанией Uhlmann Packaging Systems под модельным номером UPS4, а также ротационного прибора для упаковки предлагаемого компанией Bosch Packaging Group Миннеаполис, Миннесота, США, выпускаемого под модельными номерами TLT 1400 и TLT 2800.

Листовая упаковка единицы продукта может состоять из листа, имеющего одно или множество углублений (например, от 2 до 12, например, от 2 до 6), содержащих дозированные формы, располагающиеся, например, рядами или столбиками. Листовая упаковка единицы продукта может включать множество единиц упаковки, при этом каждая единица упаковки включает одно углубление и лист, покрывающий это углубление. Набор линий разрыва может включаться между соседними единицами упаковки, так что пользователь упаковки может разрывать упаковку вдоль линий разрыва для того, чтобы отделять единицы упаковки.

Углубления в упаковке и дозированные лекарственные формы, размещающиеся в этих углублениях, могут по существу иметь любую форму. Например, дозированные лекарственные формы могут иметь вид таблеток в форме диска, продолговатых капсул, квадратных пилюль, полушарий или усеченных конусов. Формы углублений включают округлые, продолговатые, многоугольные, треугольные углубления или выполненные в форме звезды в плоскости листа блистера.

Более того, стенки и дно углублений могут определять форму в виде поверхности вращения вокруг вертикальной оси перпендикулярно бортику, окружающему каждое из углублений. Например, углубления могут иметь изогнутую, чашеобразную форму. Если лекарственная форма имеет вид диска, она может иметь край, касающийся стенок углубления, в которое такая лекарственная форма помещена. Край и стенки будут определять округлую область коаксиального контакта с вертикальной осью углубления. Край такой дискообразной лекарственной формы может образовывать угол наклона при контакте со стенками углубления. Округлая область контакта предотвращает сдвиги лекарственной формы внутри блистера, а также возникновение повреждений, связанных с такими сдвигами. Листовая упаковка единицы продукта должна обладать существенной способностью деформироваться для того, чтобы было возможно разрывать ее и извлекать из нее распадающуюся в полости рта лекарственную форму без причинения дозированной лекарственной форме каких-либо повреждений. Форма листовой упаковки единицы продукта также должна быть такой, что ее разрыв и извлечение распадающейся в полости рта лекарственной формы могло бы производиться без причинения повреждений дозированной лекарственной форме. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения угол (тупой) наклона нижней поверхности блистера по отношению к углу наклона его боковой стенки превышает 90°, например, больше чем 110°.

(b) Производство с использованием листовой упаковки единицы продукта

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма может изготавливаться при помощи разнообразных методов. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения распадающаяся в ротовой полости лекарственная форма изготавливается по методу, состоящему из следующих этапов: (a) предоставление листа для упаковки единицы продукта, имеющего по меньшей мере одно углубление необходимой формы и объема, достаточных чтобы вместить упомянутую лекарственную форму; (b) размещение внутри углубления установленного количества сыпучего материала, включающего по меньшей мере на 5% по весу из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, и где упомянутая гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C; (c) дополнительно возможно запаивание сыпучего материала внутри углубления; (d) нагревание материала, помещенного в углубление до температуры выше названной температуры дегидратации упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, и (e) охлаждение агрегированного материала внутри углубления так, что агрегат становится твердым, образуя пригодную для употребления лекарственную форму, растворяющуюся в ротовой полости.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения к листовой упаковке единицы продукта (например, к блистерной упаковке) перед добавлением сыпучего материала добавляется скользящее вещество. Данное скользящее вещество может быть жидким или твердым, либо интегрированным в материал, используемый для создания листовой упаковки единицы продукта. Подходящие скользящие вещества включают, среди прочих, твердые скользящие вещества, такие как стеарат магния, крахмал, стеарат кальция, стеарат алюминия, тальк, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, глицерил бегенат, стеариновая кислота; или жидкие скользящие вещества, включающие, среди прочих, симетикон, лецитин, растительное масло, оливковое масло или минеральное масло. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения скользящее вещество добавляется в процентном соотношении к весу распадающейся в полости рта лекарственной формы, не превышая 5%, например, менее 2%, или, например, менее чем 0,5%.

Сыпучий материал, предпочтительнее в твердой форме, такой как порошок или состоящий из твердых частиц агломерат, помещается по меньшей мере в одно из углублений листовой упаковки единицы продукта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения сыпучий материал может определяться как материал, имеющий угол естественного откоса от 20 до 44 градусов. В монографии Terzaghi "The Theoretical Soil Mechanics in Engineering Practice", Wiley, New York, 1948) угол естественного откоса определяется как угол между горизонталью и склоном кучи грунтового материала (или порошка), сброшенного с некоторой высоты. В вариантах осуществления настоящего изобретения он определяется как постоянный угол по отношению к горизонтали, образованный конусоподобной кучкой материала. Эта кучка формируется из точки, расположенной над горизонталью, при помощи двух плоских стеклянных пластин, отстоящих друг от друга по меньшей мере на расстояние в 1,3 см (½ дюйма), позволяющее материалу пересыпаться через край.

Сыпучий материал преимущественно вносится в специально предназначенные для этого углубления, располагающиеся на поверхности поддона для размещения продукта, которым может служить блистерная упаковка, описанная выше. Материалы, размещенные на каждой единице упаковки, нагреваются до температуры, превышающей температуру дегидратации по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, результатом чего становится однократная лекарственная форма, пригодная для обращения, извлечения из углубления листовой упаковки единицы продукта (такой как блистер) и приема внутрь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения остальные компоненты остаются твердыми и сохраняют свои физические свойства, включая твердость (например, температура остального содержимого углубления в процессе нагревания должна быть выше температуры дегидратации, но ниже точки плавления и температур разрушения других ингредиентов лекарственной формы, включая фармацевтически активный агент). Время нагревания зависит от по меньшей мере одной гидратированной соли и размеров распадающейся в полости рта лекарственной формы или части должно быть достаточным, как и температура, для сплавления и стабилизации агломерата лекарственной формы. В некоторых случаях активные ингредиенты могут быть чувствительными к повышению температуры, требуя применения различных минимальных температур и более продолжительного времени нагревания.

Приемлемые источники тепла включают лучистый нагреватель, электропроводное обогревание, конвекционное отопление, радиочастотное теплоснабжение, ультразвуковое, микроволновое отопление или лазер. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения температура и время охлаждения таковы, что возможно соединение углеводов или углеводных гранул с гидратированной солью посредством мостиковой связи, с образованием твердой лекарственной формы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения часть углевода (например, углеводные гранулы) растворяется с высвобождением воды из гидратированной соли и затем, после рекристаллизации, формирует соединенные мостиковой связью кристаллические структуры на микроскопическом уровне. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения температура в процессе охлаждения снижается от уровня, приблизительно равного 25°C, до температуры около 0°C, при этом время, затрачиваемое на охлаждение, составляет примерно от 10 до 60 секунд. В общем, чем выше температура в процессе охлаждения, тем дольше время охлаждения. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения охлаждение осуществляется при комнатной температуре (25°C) на протяжении более чем пяти минут.

(c) Производство с использованием съедобной внешней части

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма может также инкорпорироваться внутри отдельной съедобной внешней части, такой как карамель. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения карамель представляет собой леденец, образующийся при охлаждении кипящего раствора сахара. В другом варианте осуществления настоящего изобретения леденцовая часть представляет собой продукт компрессионной обработки с твердостью по меньшей мере 15 кгс, как, например, по меньшей мере 20 кгс. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения добавление распадающейся в полости рта лекарственной формы осуществляется в заранее изготовленную съедобную внешнюю часть. В одном из таких вариантов осуществления настоящего изобретения внешняя оболочка из карамели или прессованного леденца изготавливается как съедобная внешняя часть, добавляется фиксированное количество сыпучего материала, содержащего по меньшей мере один активный ингредиент, и лекарственная форма нагревается до температур и в течение периода времени, описанных выше, требующихся для формирования распадающейся в полости рта таблетированной части, которая затем упаковывается в блистер, пакетик или бутылку. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения съедобная внешняя часть в значительной степени оказывается герметизированной в целях удержания материала на этапах нагревания или сплавления. В этих вариантах осуществления настоящего изобретения значительная степень герметизации может достигаться в результате формирования кольцевидных, овальных или иных геометрических форм, выполненных в виде, но не ограниченных следующими: треугольник, звезда, луна и т.п., и имеющих внутреннюю полую часть, достаточную для заполнения материалом. Такая форма помещается на поверхность с целью удерживания материала. Такая поверхность может быть пригодной для удерживания любой плоской формы, включая, среди прочих, произведенные из пластика, металла или композитных материалов. Это также может достигаться с использованием заранее изготовленной листовой упаковки единицы продукта; может применяться негативное рельефное тиснение с целью переноса логотипа, рисунка или идентифицирующей продукт информации после нагревания и сплавления лекарственной формы. В качестве альтернативы лекарственная форма может обрабатываться лазером или подвергаться печати для придания эстетического вида (геометрические формы, буквы, цвета и т.д.) или обеспечения идентификации (наименование продукта, указание дозы и т.д.).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения внешняя часть из карамели создается с использованием универсальной линии для производства карамели с начинкой или леденцовой карамели, включающей последовательное вытягивание карамельной массы, ее раскатывание, последующее разрезание и штамповку, при помощи специальных пресс-форм. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения внешняя часть из карамели содержит один или более сахаров, выбранных из группы, включающей изомальт, сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, лактитол и гидрогенированный гидролизат крахмала. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения карамельная часть содержит по меньшей мере 50% (как, например, по меньшей мере 75%, как, например, по меньшей мере 90%) по весу таких сахаров.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарственная форма, состоящая из съедобной внешней части и внутренней распадающейся в полости рта части, покрывается сахарной или пленочной оболочкой, предназначенными для лекарственных форм с немедленным высвобождением. Чтобы произвести такую лекарственную форму, этап, следующий после сплавления (нагревания) и последующего охлаждения дозированной формы, должен включать покрытие пленочной или сахарной оболочкой с использованием специализированной установки для нанесения оболочки.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения съедобная внешняя часть содержит фармацевтически активный агент, и распадающаяся в полости рта лекарственная форма содержит тот же самый фармацевтически активный агент. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения съедобная внешняя часть содержит фармацевтически активный агент, а распадающаяся в полости рта лекарственная форма содержит другой, отличный от первого, фармацевтически активный агент. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения съедобная внешняя часть распадается со скоростью по меньшей мере в 10 раз большей, чем скорость распада распадающейся в полости рта лекарственной формы, как, например, по меньшей мере в 20 раз большей. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения распадающаяся в полости рта дозированная лекарственная часть отвечает требованиям, предъявляемым Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США к таблеткам, распадающимся в ротовой полости. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения распадающаяся в полости рта дозированная лекарственная часть содержит фармацевтически активный агент, оказывающий влияние на верхние дыхательные пути, как, например, псевдоэфедрин, декстрометорфан, цетиризин, дифенгидрамин и хлорфенирамин, а съедобная внешняя часть содержит ментол.

Использование распадающейся в полости рта лекарственной формы

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заявляется метод лечения патологического состояния, а именно метод, включающий пероральное применение вышеописанной лекарственной формы, где эта форма включает дозу фармацевтически активного агента, эффективную для лечения данного патологического состояния. Примеры таких состояний включают, среди прочих, боль (как, например, головные боли, мигрени, боли в горле, спазмы, боли в спине и миалгии), лихорадочные состояния, воспаление, патологические состояния верхних дыхательных путей (как, например, кашель и заложенность носоглотки), инфекции (такие как бактериальные и вирусные инфекции), депрессию, сахарный диабет, ожирение, патология сердечно-сосудистой системы (такие состояния, как повышение уровня холестерина, триглицеридов и артериального давления), патологические состояния желудочно-кишечного тракта (как, например, тошнота, диарея, синдром раздраженного кишечника и повышенное газообразование), нарушения сна, остеопороз и никотиновая зависимость.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения раскрывается метод лечения заболевания верхних дыхательных путей, где фармацевтически активный агент выбирается из группы, включающей фенилэфин, цетиризин, лоратидин, фексофенадин, дифенгидрамин, декстрометорфан, хлорфенирамин, клофедианол и псевдоэфедрин.

ПРИМЕРЫ

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами. Настоящее изобретение не ограничивается специфическими рамками данных примеров.

Пример 1: распадающаяся в полости рта таблетированная смесь с немедленным высвобождением лоратидина

(a) Холодная штамповка блистерной упаковки

С использованием машины для изготовления блистеров Bosch TLT 1400 (ротационный прибор для термической упаковки) производится разматывание рулона алюминийсодержащего материала для изготовления блистеров и пошаговое его продвижение в направлении раздаточной установки, где под действием сжатого воздуха и/или вакуума в рулонном материале формируются вдавленные неглубокие округлые углубления диаметром 1,6 см (5/8 дюйма), несущие в качестве идентификатора отпечатанное торговое название продукта.

Результирующее ячеистое полотно пошагово продвигается к раздаточной установке, где таблетированная лекарственная форма, описанная ниже в примере 2, распределяется по сформированным углублениям.

(b) Таблетированная смесь

Распадающаяся в полости рта таблетированная смесь с немедленным высвобождением лоратидина включает ингредиенты, перечисленные в таблице 1, и изготавливается следующим образом.

Таблица 1
Гранулированная смесь	г/Партия	мг/Таблетка
Моногидрат декстрозы	87,71	1052,5
Гидрат натрия гидрофосфата*	9,74	116,9
Сукралоза USP	0,60	7,2
Ароматизатор	1,12	13,4
Лоратидин	0,83	10,0
Итого	100,0	1200,0
*Химическая формула: Na₂HPO₄·7H₂O

Моногидрат декстрозы, сукралоза и ароматизаторы просеяны через сито 30 меш и помещены в пластиковую бутыль объемом 500 мл и перемешиваются в течение 5 минут. Также добавляются лоратидин и гидрат гидрофосфата натрия и перемешиваются в течение еще 3 минут. Смесью затем заполняют предварительно сформированные углубления блистеров, упомянутые в примере 1.

(c) Упаковка блистеров

Формирующие блистеры штифты и перфораторы, использовавшиеся для формирования углублений для последующего заполнения их сыпучим материалом, содержат небольшого размера инъекционные порты, используемые для введения приблизительно от 0,1 до 5 мг соевого лецитина на поверхность блистера после формирования углубления, что будет облегчать последующее извлечение лекарственной формы. Сформированная заготовка для блистера из примера 1 далее пошагово продвигается в направлении упаковочной установки, где она закрывается крышкой из фольги. Материал для крышки отматывается от рулона и герметически припаивается при помощи нагревания и механического давления, в результате чего продукт оказывается заключенным в полости блистера. Запечатанный блистер помещается в конвекционную печь, нагретую до 55°C на 15 минут.

Запечатанный рулонный материал пошагово продвигается к установке для производства перфораций. Установка для производства перфораций использует лезвия острых ножей для нанесения перфораций сквозь рулонный материал, в результате чего получается блистерная карта со специальным ушком, облегчающим ее вскрытие. И наконец, рулонный материал продвигается к установке, где происходит разрезание рулонного материала на индивидуальные блистерные карты, каждая из которых содержит 6 распадающихся в полости рта дозированных лекарственных форм.

Полость блистера затем охлаждается до 0°C в течение 5 минут и запаковывается. В дальнейшем таблетки извлекаются из полости блистера и проглатываются в качестве единичных индивидуальных доз.

Пример 2: изготовление внешней съедобной кольцевидной части с вплавленной внутренней частью распадающейся в полости рта таблетки

(a) Изготовление внешней съедобной кольцевидной части

Все материалы, указанные ниже в таблице 2, вручную просеяны через сито с размером пор 30. Полтора (1,5) кг результирующей смеси помещаются в V-образный миксер емкостью 4 кварты и перемешиваются в течение 5 минут.

Таблица 2
Ингредиенты	Весовой процент (в/в)	Вес (мг)
Сорбитол	5	50
Сжимающийся крахмал*	92,75	927,5
Ментол	1	10
Аромат перечной мяты	0,5	5
Стеарат магния	0,75	7,5
ИТОГО	100	1000
* Поставляется на коммерческих условиях фирмой Domino Specialty Ingredients, Baltimore, MD

Четыреста (400) г результирующей смеси извлекаются из миксера и подвергаются компрессионной обработке при помощи ротационного таблеточного пресса, при скорости вращения 60 оборотов в минуту с использованием 1,9 см (3/4 дюйма) устройства для кольцевидных таблеток с целью изготовления плоских колец, имеющих пустые центральные части размером 1,3 см (½ дюйма) и весящие 1000 мг, а также твердость в пределах не менее чем 6,8 кг/см² (15 кгс/см²) и толщину примерно 0,5 см (0,20 дюймов).

(b) Изготовление внутренней распадающейся в полости рта части

Распадающаяся в полости рта таблетированная смесь с немедленным высвобождением лоратидина включает ингредиенты, перечисленные в таблице 3, и изготавливается следующим образом.

Таблица 3
Гранулированная смесь	г/Партия	мг/Таблетка
Моногидрат декстрозы	86,67	433,3
Гидрат натрия гидрофосфата*	9,62	48,1
Сукралоза USP	0,6	3
Ароматизатор	1,12	5,6
Лоратидин	2	10
Итого	100	500
*Na₂HPO₄·7H₂O

Моногидрат декстрозы, сукралоза и ароматизаторы просеяны через сито 30 меш, помещены в пластиковую бутыль объемом 500 мл и перемешиваются в течение 5 минут. Также добавляются лоратидин и гидрат гидрофосфата натрия и перемешиваются в течение еще 3 минут.

(c) Изготовление внешней съедобной кольцевидной части с вплавленной внутренней частью распадающейся в полости рта таблетки

Внешняя съедобная кольцевидная часть, описанная в части (a), помещается в сформированную полость блистера. 500 мг смеси, описанной в части (b), затем заполняют собой пустоту в центральной части кольца, и блистер запечатывается. Запечатанный блистер помещается в конвекционную печь, нагретую до 55°C, на 15 минут. Полость блистера затем охлаждается до 0°C в течение 5 минут. В дальнейшем таблетки извлекаются из полости блистера и проглатываются в качестве единичных индивидуальных доз.

Подразумевается, что несмотря на то, что раскрытие настоящего изобретения сопровождается его детальным описанием, упомянутое описание имело целью проиллюстрировать, но не ограничивать рамки данного изобретения, которое определяется диапазоном прилагаемых пунктов формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определены упомянутыми пунктами формулы изобретения.

Claims

1. Способ получения лекарственной формы, включающий:
a) размещение внутри углубления сыпучего материала, включающего (i) по меньшей мере приблизительно 5 вес.% по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активный агент, и где по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации от 20 до 120°С;
b) нагревание сыпучего материала в углублении до температуры, превышающей упомянутую температуру дегидратации по меньшей мере одной упомянутой гидратированной соли в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, причем нагревание осуществляется путем радиочастотного или микроволнового нагревания; и
c) охлаждение агрегата в углублении до затвердевания агрегата в дозированной форме.

2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одна гидратированная соль выбрана из группы, состоящей из гидрата сульфата натрия, гидрата карбоната натрия, гидрата хлорида кальция, гидрата гидрофосфата натрия, а также их смесей.

3. Способ по п.1, в котором дозированная форма включает от 5 до 40 вес.% по меньшей мере одной гидратированной соли.

4. Способ по п.1, в котором упомянутый сыпучий материал дополнительно содержит по меньшей мере один углевод.

5. Способ по п.4, в котором по меньшей мере один углевод выбран из группы, состоящей из декстрозы, моногидрата декстрозы, лактозы, глюкозы, фруктозы, изомальта, сахарозы, маннозы, мальтозы, мальтодекстрина, сухой кукурузной патоки, гидрогенизированных гидролизатов крахмала, лактитола, ксилитола, маннитола, эритритола и сорбитола, а также их смесей.

6. Способ по п.4, в котором по меньшей мере один углевод представляет собой моногидрат декстрозы.

7. Способ по п.1, в котором дозированная форма содержит по меньшей мере 40% по меньшей мере одного углевода.

8. Способ по п.4, в котором весовое соотношение по меньшей мере одной гидратированной соли и по меньшей мере одного углевода составляет от 1:4 до 1:20.

9. Способ по п.1, в котором сыпучий материал утрамбовывается в упомянутом углублении перед нагреванием.

10. Способ по п.1, в котором углубления представляют собой блистерную упаковку.

11. Способ по п.1, в котором используется радиочастотное нагревание.

12. Способ по п.1, в котором охлаждение проводят при комнатной температуре.

13. Лекарственная форма, полученная согласно способу по п.1.

14. Лекарственная форма по п.13, в которой упомянутый сыпучий материал дополнительно содержит по меньшей мере один углевод.

15. Способ получения лекарственной формы, включающей внешнюю съедобную часть и внутреннюю часть, распадающуюся в ротовой полости, где способ включает следующие стадии:
а) создание внешней съедобной формы, имеющей углубление необходимой формы и объема, достаточных, чтобы вместить часть лекарственной формы, распадающейся в ротовой полости;
b) размещение внутри углубления сыпучего материала, включающего (i) по меньшей мере 5 вес.% по меньшей мере одной гидратированной соли (ii) фармацевтически активного агента, и где по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации от 20 до 120°С;
c) нагревание сыпучего материала в углублении до температуры, превышающей упомянутую температуру дегидратации по меньшей мере одной упомянутой гидратированной соли в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, причем упомянутое нагревание осуществляется путем радиочастотного или микроволнового нагревания; и
d) охлаждение агрегата в углублении до затвердевания агрегата в дозированной форме.

16. Способ по п.15, в котором упомянутый сыпучий материал дополнительно содержит по меньшей мере один углевод.