BRPI0809867A2 - Composto, método de indução da apoptose em uma célula, método de sensibilização de uma célula para um sinal apoptótico, método para inibir a ligação de uma proteína iap a uma proteína caspase e métodos - Google Patents

Composto, método de indução da apoptose em uma célula, método de sensibilização de uma célula para um sinal apoptótico, método para inibir a ligação de uma proteína iap a uma proteína caspase e métodos Download PDF

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Lewis J Gazzard
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Description

“COMPOSTO, MÉTODO DE INDUÇÃO DA APOPTOSE EM UMA CÉLULA, MÉTODO DE SENSIBILIZAÇÃO DE UMA CÉLULA PARA UM SINAL APOPTÓTICO, MÉTODO PARA INIBIR A LIGAÇÃO DE UMA PROTEÍNA IAP A UMA PROTEÍNA CASPASE E MÉTODOS”
Este pedido reivindica prioridade e benefício ao pedido provisório
de patente US 60/915.010, depositado em 30 de abril de 2007, que é integralmente incorporado ao presente pedido como referência.
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero e, em particular, aos inibidores das proteínas IAP úteis para tratar câncer.
Antecedentes da Invenção Apoptose ou morte celular programada é um mecanismo regulado geneticamente e bioquimicamente, que tem um papel importante no desenvolvimento e homeostase em invertebrados, bem como em vertebrados. Anormalidades na apoptose que levam à morte celular prematura têm sido relacionadas a uma variedade de disfunções do desenvolvimento. Deficiências na apoptose que resulta na ausência de morte celular tem sido relacionada ao câncer e infecções virais crônicas (Thompson et ai, (1995) Science 267, 1456- 1 462).
Uma das moléculas-chave efetoras na apoptose são as caspases (cisteína contendo proteases específicas para aspartato). As caspases são proteases fortes que clivam resíduos de ácido aspártico e, uma vez ativadas, digerem proteínas celulares vitais do interior da célula. Visto que as caspases 25 são proteases fortes, o controle rígido desta família de proteínas é necessário para evitar a morte celular prematura. Em geral, as caspases são sintetizadas como zimogênios amplamente inativos que necessitam de um processo proteolítico para estarem ativas. Este processo proteolítico é apenas uma das maneiras pelas quais as caspases são reguladas. O segundo mecanismo é através de uma família de proteínas que se liga e inibe as caspases.
Uma família de moléculas que inibe as caspases são as Proteínas Inibidoras da Apoptose (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388- 5 398). As IAPs foram originalmente descobertas em baculovírus pelas suas capacidades funcionais em substituir a proteína P35, um gene antiapoptóticoa (Crook et al (1993) J. Virology 67,2168-2174). As IAPs foram descritas em organismos desde Drosophila até humanos. Apesar de sua origem, estruturalmente as IAPs compreendem um dos três domínios de repetições de 10 IAP de baculovírus (BIR), e a maioria deles também possui um motivo RING finger na terminação carboxila. 0 próprio BIR é um domínio de ligação de zinco com cerca de 70 resíduos que compreende 4 alfa-hélices e três fitas beta, com resíduos de cisteína e histidina que coordenam o íon zinco (Hinds et al., (1999) Λ/aí. Struct. Bioi 6, 648-651). Acredita-se que o domínio BIR seja o 15 causador do efeito antiapoptótico pela inibição de caspases e, dessa forma, inibindo a apoptose. Como um exemplo, o cromossomo X humano ligado a IAP (XIAP) inibe caspase 3, caspase 7 e a ativação de caspase 9 mediada pelo citocromo C (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). As caspases 3 e 7 são inibidas pelo domínio BIR2 de XIAP, enquanto o domínio BIR3 de XIAP 20 é responsável pela inibição da atividade da caspase 9. XIAP é expressa simultaneamente na maioria dos tecidos fetais e adultos (Liston et al, Naturel 1996, 379 (6563):349), e é superexpresso em várias linhagens de células tumorais do grupo de linhagem celular NCI 60 (Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796). A superexpressão de 25 XIAP em células tumorais demonstrou conferir proteção contra uma variedade de estímulos pró-apoptóticos e promover a resistência à quimioterapia (LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247). Consistente com isso, uma correlação entre os níveis de proteínas XIAP e a sobrevida foi demonstrada para pacientes com leucemia mielogênica aguda (Tamm et al, acima). A infrarregulação da expressão de XIAP por oligonucleotídeos antisense mostrou sensibilizar as células tumorais à morte induzida por uma ampla variedade de agentes apoptóticos, tanto in vitro como in vivo (Sasaki et al, Cancer Res., 5 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Peptideos derivados de Smac/DIABLO também demonstraram sensibilizar várias linhagens de células tumorais para apoptose, induzidas por uma variedade de drogas apoptóticas (Arnt et al, J. Bioi Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, 10 Blood,2002, 99 (9):3419; Vucic et al, J. Bioi Chem.,2002, 277 (14):12275; Yang etal, Cancer Res., 2003, 63(4):831).
O melanoma IAP (ML-IAP) é uma IAP não detectável na maioria dos tecidos adultos normais, mas é fortemente suprarregulado em melanoma (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). A determinação da estrutura 15 da proteína demonstrou homologia significante dos domínios ML-IAP BIR e RING finger com os domínios correspondentes presentes em XIAP1 C-IAP1 e C-IAP2 humanos. O domínio BIR de ML-IAP parece ter a maior semelhança com os BIR2 e BIR3 de XIAP, C-IAP1 e C-IAP2, e parece ser responsável pela inibição da apoptose, conforme determinado por análises delecionais. Além 20 disso, Vucic et ai, demonstraram que ML-IAP poderia inibir a apoptose induzida por agente quimioterapêutico. Os agentes como adriamicina e 4- terciário butilfenol (4-TBP) foram testados em um sistema de cultura celular de melanomas que superexpressam ML-IAP e os agentes quimioterapêutieos foram significativamente menos efetivos em destruir as células, quando 25 comparados a um melanócito controle normal. O mecanismo pelo qual ML-IAP produz uma atividade antiapoptótica é, em parte, através da inibição das caspase 3 e 9. ML-IAP não inibiu efetivamente as caspases 1, 2, 6, ou 8.
Visto que a apoptose é uma via rigidamente controlada por fatores múltiplos de interação, a descoberta de que as próprias IAPs são reguladas não foi usual. Na mosca da fruta, drosófila, as proteínas Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) e GRIM interagem fisicamente e inibem a atividade antiapoptótica da família das IAPs de drosófila. Nos mamíferos, as proteínas SMAC/DIABLO agem para bloquear as IAPs e permitem que a apoptose ocorra. Foi mostrado durante a apoptose normal que SMAC é processada para uma forma ativa e é liberada a partir da mitocôndria para o citoplasma, onde fisicamente se liga as IAPs e previne a ligação do IAP a uma caspase. Esta inibição do IAP permite que a caspase permaneça ativa e, dessa forma, ocorra a apoptose. De maneira interessante, a homologia de seqüência entre os inibidores da IAP mostram que há um motivo com quatro aminoácidos no Nterminal das proteínas ativas processadas. Este tetrapeptídeo parece se ligar na área hidrofóbica no domínio BIR e romper a ligação do domínio BIR às caspases (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu etal., (2000) Nature 408 1008-1012).
Descrição Resumida Da Invenção Em um aspecto da presente invenção são fornecidos novos inibidores das proteínas IAP que têm a fórmula geral (I):
U1-M-U2 em que Ui e U2 têm a fórmula (I) geral
em que:
X1 e X2 são independentemente O ou S;
R2 é alquil, um carbociclo, carbocicloalquil, um heterociclo ou heterocicloalquil, cada um opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, oxo, tiona, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, alcoxi, alquiltio, sulfonil, amino e nitro. R3 é H ou alquil opcionalmente substituído por halogênio ou hidroxila; ou R3 e R4 formam juntos um heterociclo com 3 a 6 membros;
R3' é H, ou R3 e R3' formam juntos um carbociclo com 3 a 6
membros;
carbociclo, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil,
heterocicloalquiloxicarbonil; em que cada alquil, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil, heterociclo, heterocicloalquil, heterocicloalquiloxi e heterocicloalquiloxicarbonil é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, alcoxi, amino, imino e nitro; ou R4 e R4' formam juntos um heterociclo;
5
R4 e R4' são independentemente H, hidroxila, amino, alquil,
heterociclo,
heterocicloalquil,
heterocicloalquiloxi
ou
Rõé H ou alquil;
G é selecionado a partir do grupo que consiste em IVa até IVe.
R
R
IV 3
IVb
IVc
IVd
15
em que:
Ri é H1 OH ou alquil; ou R1 e R2 formam juntos um heterociclo com 5 a 8 membros;
R5'é H ou alquil;
Re e Re' são cada um independentemente H, alquil, aril ou
aralquil;
R7 é em cada ocorrência independentemente H, ciano, hidroxila,
mercapto, halogênio, nitro, carboxila, amidino, guanidino, alquil, um carbociclo, um heterociclo ou Ü-V-; em que U é -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)-, -C(O)-, C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)- e V é alquil, um carbociclo ou um 10 heterociclo, e sendo que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-S02-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- ou -OC(O)-; e um alquil, carbociclo e heterociclo são opcionalmente substituídos por hidroxila, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído 15 por halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído;
R9’é Qi ou Q2;
A1 é um heterociclo com 5 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, mercapto, 20 halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilamino, cicloalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aminosulfonil, alquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino ou um heterociclo; em que cada substituição de alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio, mercapto, 25 carboxila, alquil, alcoxi, haloalquil, amino, nitro, ciano, cicloalquil, aril ou um heterociclo;
A2 é um heterociclo aromático com 5 membros que incorpora 1 a
4 heteroátomos N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 e Re;
L é uma ligação, -C(X3)-, -C(X3)NRi2 ou -C(X3)O- em que X3 é O ou S e Ri2 é H ou R1;
Qi e Q2 são independentemente H, alquil, um carbociclo, um 5 heterociclo, e sendo que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por -0-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)-; e sendo que qualquer um dos grupos anteriores alquil, carbociclo e heterociclo é opcionalmente substituído por um 10 ou mais grupos hidroxila, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino e carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
X3 é O ou S;
Y é uma ligação, (CR7R7)n, O ou S; em que m é 1 ou 2 e R7 é H, halogênio, alquil, aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi;
Zt é NR8, O, S, SO ou SO2;
Z2, Z3 e Z4 são independentemente CQ2 ou N; e
M é um grupo Iigante que une covalentemente Ui e U2; e n em cada ocorrência é independentemente O a 4.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidas composições que compreendem compostos de fórmula I e um veículo, diluente ou excipiente.
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método de indução da apo ptose em uma célula que compreende introduzir na dita célula um composto de fórmula I.
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para sensibilizar uma célula para um sinal apoptótico que compreende introduzir na dita célula um composto de fórmula I. Em outro aspecto da invençáo, é fornecido um método para inibir a ligação de uma proteína IAP a uma proteína caspase que compreende colocar em contato a dita proteína IAP com um composto de fórmula I.
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar uma doença ou condição associada com a superexpressão de uma proteína IAP em um mamífero, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I.
Descrição Detalhada das Realizações Preferenciais "Acil" significa um carbonil contendo um substituinte representado 10 pela fórmula -C(O)-R em que R é H, alquil, um carbociclo, um heterociclo, alquil substituído por carbociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que o alquil, alcoxi, carbociclo e heterociclo são conforme definido no presente pedido. Grupos acil incluem alcanoil (por exemplo, acetil), aroil (por exemplo, benzoil), e heteroaroil.
“Alquil” significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não
ramificado, saturado ou insaturado (isto é, alquenil ou alquinil) que tem até 12 átomos de carbono, a menos que especificado de outra forma. Quando usado como parte de outro termo, por exemplo, “alquilamino”, a porção alquil pode ser uma cadeia de hidrocarboneto saturada, embora também inclua cadeias 20 carbônicas de hidrocarboneto como “alquenilamino” e “alquinilamino”. Exemplos de grupos alquil específicos são metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-hexil, 2- metilpentil, 2,2-dimetilbutil, n-heptil, 3-heptil, 2-metilhexil, e similares. Os termos "alquil inferior” "alquil C1-C4" e "alquil com 1 a 4 átomos de carbono" são 25 sinônimos e usados alternadamente, e que significam metil, etil, 1-propil, isopropil, ciclopropil, 1-butil, sec-butil ou t-butil. A menos que especificado, grupos alquil substituídos contêm um, por exemplo, dois, três ou quatro substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes. Exemplos de substituintes são, a menos que definidos de outra forma, halogênio, amino, hidroxila, hidroxila protegida, mercapto, carboxi, alcoxi, nitro, ciano, amidino, guanidino, uréia, sulfonil, sulfinil, aminosulfonil, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, aminocarbonil, acilamino, alcoxi, acil, aciloxi, um carbociclo, um heterociclo.
Exemplos dos grupos alquil substituídos acima incluem, mas não se limitam a, cianometil, nitrometil, hidroximetil, tritiloximetil, propioniloximethyl, aminometil, carboximetil, carboxietil, carboxipropil, alquiloxicarbonilmetil, aliloxicarbonilaminometil, carbamoiloximetil, metoximetil, etoximetil, tbutoximetil, acetoximetil, clorometil, bromometil, iodometil, trifluorometil, 6- 10 hidroxihexil, 2,4-dicloro(n-butil), 2-amino(iso-propil), 2-carbamoiloxietil e similares. O grupo alquil também pode ser substituído por um grupo carbociclo. Exemplos incluem grupos ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil e ciclohexilmetil, bem como os grupos correspondentes -etil, propil, -butil, -pentil, hexil, etc. Alquil substituído inclui metil substituído, por 15 exemplo, um grupo metil substituído pelos mesmos substituintes como o grupo “alquil Cn-Cm substituído”. Exemplos de grupos metil substituídos incluem grupos como hidroximetil, hidroximetil protegido (por exemplo, tetrahidropiraniloximetil), acetoximetil, carbamoiloximetil, trifluormetil, clorometil, carboximetil, bromometil e iodometil.
"Amidina" significa o grupo -C(NH)-NHR em que R é H, alquil, um
carbociclo, um heterociclo, alquil substituído por carbociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que o alquil, alcoxi, carbociclo e heterociclo são conforme definido no presente pedido. Uma amidina específica é o grupo -NHC(NH)-NH2.
"Amino" significa aminas primária (isto é, -NH2), secundária (isto
é, -NRH) e terciária (isto é, -NRH) em que R é H, alquil, um carbociclo, um heterociclo, alquil substituído por carbociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que o alquil, alcoxi, carbociclo e heterociclo são conforme definido no presente pedido. Aminas secundárias e terciárias específicas são dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina e diaralquilamina, sendo que o alquil é opcionalmente substituído conforme definido no presente pedido. Aminas secundária e terciária específicas são metilamina, etilamina, 5 propilamina, isopropilamina, fenilamina, benzilamina dimetilamina, dietilamina, dipropilamina e disopropilamina.
O termo “grupo amino protetor”, como usado no presente pedido, refere-se a um derivado dos grupos comumente empregados para bloquear ou proteger um grupo amino enquanto as reações são realizadas nos outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos protetores incluem grupos carbamatos, amidas, alquil e aril, iminas, bem como muitos derivados de N-heteroátomos que podem ser removidos para regenerar o grupo amina desejado. Grupos amino protetores específicos são Boc, Fmoc e Cbz. Exemplos adicionais destes grupos são encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis'', 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY1 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nova York, NY1 1973, Capítulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nova York, NY, 1981. O termo "amino protegido" refere-se a um grupo amino substituído por um dos grupos amino protetores acima.
“Aril” quando usado sozinho ou como parte de outro termo significa um grupo carbocíclico aromático unido ou não, que tem o número de átomos de carbono designados ou se nenhum número é designado, até 14 átomos de carbono. Grupos aril específicos são fenil, naftil, bifenil, fenantrenil, 25 naftacenil, e similares (consulte, por exemplo, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13a ed. Tabela 7-2 [1985]). Um aril específico é fenil. Fenil substituído ou aril substituído significa um grupo fenil ou um grupo aril substituído por um, dois, três, quarto ou cinco, por exemplo, 1 a 2, 1 a 3 ou 1 a 4 substituintes escolhidos, a menos que especificado de outra forma, a partir de halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquil (por exemplo, alquil Ci-C5), alcoxi (por exemplo, alcoxi CrC6), benziloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetil, carboximetil protegido, hidroximetil, hidroximetil 5 protegido, aminometil, aminometil protegido, trifluormetil, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquil, arilsulfonilamino, arilsulonilaminoalquil,
heterociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilaminoalquil, heterociclil, aril, ou outros grupos especificados. Um ou mais grupos metina (CH) e/ou metileno (CH2) nestes substituintes podem ser, por sua vez, substituídos por um grupo 10 similar como aqueles estipulados acima. Exemplos do termo "fenil substituído" inclui, mas não se limita ao grupo mono- ou di(halo)fenil como 2-clorofenil, 2- bromofenil, 4-cclorofenil, 2,6-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 3- clorofenil, 3-bromofenil, 4- bromofenil, 3,4-dibromofenil, 3-cloro-4-fluorofenil, 2- fluorofenil e similares; um grupo mono ou di(hidroxi)fenil como 4-hidroxifenil, 3- 15 hidroxifenil, 2,4-dihidroxifenil, os derivados hidroxi protegidos destes e similares; um grupo nitrofenil como 3- ou 4-nitrofenil; um grupo cianofenil, por exemplo, 4- cianofenil; um grupo mono- ou di(alquil inferior)fenil como 4-metilfenil, 2,4- dimetilfenil, 2-metilfenil, 4(iso-propil)fenil, 4-etilfenil, 3-(n-propil)fenil e similares; um grupo mono ou di(alcoxi)fenil, por exemplo, 3,4-dimetoxifenil, 3-metoxi-4- 20 benziloxifenil, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benziloxi-fenil, 3-etoxifenil, 4- (isopropoxi)fenil, 4-(t-butoxi)fenil, 3-etoxi-4-metoxifenil e similares; 3- ou 4- trifluorometilfenil; um mono- ou dicarboxifenil ou grupo (carboxi protegido)fenil como 4-carboxifenil, um mono- ou di(hidroximetil)fenil ou (hidroximetil protegido)fenil como 3-(hidroximetil protegido)fenil ou 3,4-di(hidroximetil)fenil; 25 um mono- ou di(aminometil)fenil ou (aminometil protegido)fenil como 2- (aminometil)fenil ou 2,4-(aminometil protegido)fenil; ou um mono- ou di(N(metilsulfonulamino))fenil como 3-(N-metilsulfonilamino))fenil. Também, o termo “fenil substituído” representa grupos fenil disubstituídos onde os substituintes são diferentes, por exemplo, 3-metil-4-hidroxifenil, 3-cloro-4- hidroxifenil, 2-metoxi-4-bromofenil, 4-etil-2-hidroxifenil, 3-hidroxi-4-nitrofenil, 2- hidroxi-4-clorofenil, e similares, bem como grupos fenil trisubstituídos onde os substituintes são diferentes, por exemplo, 3-metoxi-4-benziloxi-6-metil 5 sulfonilamino, 3-metoxi-4-benziloxi-6-fenil sulfonilamino, e grupos fenil tetrasubstituídos onde os substituintes são diferentes como 3-metoxi-4- benziloxi-5-metil-6-fenil sulfonilamino. Grupos fenil substituídos específicos incluem grupos 2-clorofenil, 2-aminofenil, 2-bromofenil, 3-metoxifenil, 3- etoxifenil, 4-benziloxifenil, 4-metoxifenil, 3-etoxi-4-benziloxifenil, 3,4-dietoxifenil, 10 3-metoxi-4-benziloxifenil, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benziloxi-fenil, 3-metoxi-4-(1- clorometil)benziloxi-6-metil sulfonil aminofenil. Anéis aril unidos também podem ser substituídos por qualquer um de, por exemplo, 1, 2 ou 3 dos substituintes especificados no presente pedido, da mesma maneira que os grupos alquil substituídos.
"Carbociclil", "carbocíclico" e "carbociclo" sozinhos, quando
usados no presente pedido como um componente em um grupo complexo como carbocicloalquil, referem-se a um anel alifático mono-, bi-, ou tricíclico tendo 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 7 átomos de carbono, que pode ser saturado ou insaturado, aromático ou não-aromático. Grupos 20 carbocíclicos saturados específicos são grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. Um carbociclo saturado específico é ciclopropil. Outro carbociclo saturado específico é ciclohexil. Carbociclos insaturados específicos são aromáticos, por exemplo, grupos aril, conforme previamente definidos, por exemplo, fenil. Os termos “carbociclil substituído” e “carbiciclo” significam esses 25 grupos substituídos pelos mesmos substituintes do grupo “alquil substituído”.
“Grupo protetor carboxi”, como usado no presente pedido, referese a um dos ésteres derivados do grupo ácido carboxílico, comumente empregado para bloquear ou proteger um grupo ácido carboxílico, enquanto as reações são realizadas nos outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos de proteção de ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzil, 4- metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, 2,4,6-trimetoxibenzil, 2,4,6- trimetilbenzil, pentametilbenzil, 3,4-metilenodioxibenzil, benzidril, 4,4'dimetoxibenzidril, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzidril, alquil como t-butil ou t-amil, tritil,
4-metoxitritil, 4,4'-dimetoxitritil, 4,4’,4"-trimetoxitritil, 2-fenilprop-2-il, trimetilsilil, tbutildimetilsilil, fenacil, 2,2,2-tricloroetil, beta-(trimetilsilil)etil, beta-(di(nbutil)metilsilil)etil, p-toluenosulfoniletil, 4-nitrobenzilsulfoniletil, alil, cinamil, 1- (trimetilsililmetil)prop-1-en-3-il, e componentes similares. O tipo de grupo de 10 proteção carboxi empregado não é importante, desde que o derivado do ácido carboxílico seja estável à condição da(s) reação(ões) subseqüentes nas outras posições da molécula e possa ser removido no ponto apropriado sem romper o restante da molécula. Em específico, é importante não submeter uma molécula protegida por carboxi a bases nucleofílicas fortes, como hidróxido de lítio ou 15 NaOH, ou condições de redução que empregam hidridos metálicos altamente ativados como LiAIH4. (tais condições de remoção hostis também devem ser evitadas na remoção dos grupos de proteção amino e grupos de proteção hidroxi, discutidos abaixo). Grupos de proteção de ácido carboxílico específicos são alquil (por exemplo, grupos metil, etil, t-butil, benzil e p-nitrobenzil). Grupos 20 de proteção carboxi similares usados na técnica como cefalosporina, penicilina e peptídeo também podem ser usados para proteger um substituinte do grupo carboxi. Exemplos adicionais destes grupos são encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova York, N.Y., 1991, capítulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in 25 Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nova York, N.Y., 1973, Capítulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nova York, NY, 1981. O termo "carboxi protegido" referese a um grupo carboxi substituído por um dos grupos protetores carboxi acima. “Compostos” incluem sais e solvatos (por exemplo, hidratos)
destes.
"Guanidina" significa o grupo -NH-C(NH)-NHR em que R é H1 alquil, um carbociclo, um heterociclo, alquil substituído por carbociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que o alquil, alcoxi, carbociclo e heterociclo são conforme definido no presente pedido. Uma guanidina específica é o grupo -NH-C(NH)-NH2.
O termo “grupo protetor hidroxi”, como usado no presente pedido, refere-se a um derivado do grupo hidroxi comumente empregado para bloquear ou proteger um grupo hidroxi enquanto as reações são realizadas nos outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos tetrahidropiraniloxi, benzoil, acetoxi, carbamoiloxi, benzil e sililéteres (por exemplo, TBS, TBDPS). Exemplos adicionais destes grupos são encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova York, N.Y., 1991, capítulos 2 e 3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nova York, N.Y., 1973, Capítulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Nova York, NY, 1981. O termo "hidroxi protegido" refere-se a um grupo hidroxi substituído por um dos grupos hidroxi protetores acima.
"Grupo heterocíclico", "heterocíclico", "heterociclo", "heterociclil", ou "heterociclo" sozinho e quando usado como um componente em um grupo complexo como um grupo heterocicloalquil, é usado alternadamente e refere-se a qualquer anel mono-, bi- ou tricíclico, saturado ou insaturado, aromático 25 (heteroaril) ou não-aromático que tem o número de átomos designados, geralmente anel com 5 a cerca de 14 átomos, onde os átomos do anel são carbono e pelo menos um heteroátomo (nitrogênio, enxofre ou oxigênio), por exemplo, 1 a 4 heteroátomos. Tipicamente, um anel com 5 membros tem O a 2 ligações duplas e um anel com 6 a 7 membros tem 0 a 3 ligações duplas e os heteroátomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, SO1 SO2), e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Heterociclos não-aromáticos específicos são 5 morfolinil (morfolino), pirrolidinil, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, 2,3- diidrofuranil, 2H-piranil, tetrahidropiranil, tiiranil, tietanil, tetrahidrotietanil, aziridinil, azetidinil, 1-metil-2-pirroil, piperazinil e piperidinil. Um grupo “heterocicloalquil" é um grupo heterociclo, conforme definido acima, covalentemente ligado a um grupo alquil conforme definido acima. 10 Heterociclos com 5 membros específicos que contêm um a três átomos de enxofre ou oxigênio são tiazolil, em específico, tiazol-2-il e N-óxido de tiazol-2- il, tiadiazolil, em específico 1,3,4-tiadiazol-5-il e 1,2,4-tiadiazol-5-il, oxazolil, por exemplo, oxazol-2-il e oxadiazolil, como 1,3,4-oxadiazol-5-il e 1,2,4-oxadiazol
5-il. Anéis heterociclos específicos com 5 membros contendo 2 a 4 átomos de nitrogênio incluem imidazolil, como imidazol-2-il; triazolil, como 1,3,4-triazol-5-il;
1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-5-il, e tetrazolil, como 1H-tetrazol-5-il. Heterociclos específicos com 5 membros unidos ao benzene são benzoxazol-2- il, benzotiazol-2-il e benzimidazol-2-il. Heterociclos com 6 membros específicos contêm um a três átomos de nitrogênio e opcionalmente um atomo de enxofre 20 ou oxigênio, por exemplo, piridil, como pirid-2-il, pirid-3-il e pirid-4-il; pirimidil, como pirimid-2-il e pirimid-4-il; triazinil, como 1,3,4-triazin-2-il e 1,3,5-triazin-4-il; piridazinil, em específico, piridazin-3-il, e pirazinil. Os piridina N-óxidos e piridazina N-óxidos e os grupos piridil, pirimid-2-il, pirimid-4-ίΙ, piridazinil e 1,3,4- triazin-2-il, um grupo específico. Substituintes para "heterociclos opcionalmente 25 substituídos" e exemplos adicionais dos sistemas de anéis com 5 e 6 membros discutidos acima podem ser encontrados em W. Druckheimer et al., patente US 4.278.793. Em uma realização específica, tais grupos heterociclo opcionalmente substituídos são substituídos por hidroxila, alquil, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino e guanidino.
"Heteroaril" sozinho e quando usado como um componente em um grupo complexo como grupo heteroaralquil refere-se a qualquer sistema de 5 anel aromático mono, bi ou tricíclico tendo o número de átomos designado, onde pelo menos um anel é um anel com 5, 6 ou 7 membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em uma realização específica pelo menos um heteroátomo é nitrogênio (Lang's Handbook of Chemistry, acima). Estão incluídos na definição 10 quaisquer grupos bicíclicos onde qualquer um dos anéis heteroaril acima está unido a um anel benzeno. O heteroaril específico incorpora um heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio. Os sistemas de anéis a seguir são exemplos dos grupos heteroaril (substituídos ou não-substituídos) denotados pelo termo “heteroaril”: tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, 15 triazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tetrazolil, tiatriazolil, oxatriazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazinil, oxazinil, triazinil, tiadiazinil, oxadiazinil, ditiazinil, dioxazinil, oxatiazinil, tetrazinil, tiatriazinil, oxatriazinil, ditiadiazinil, imidazolinil, dihidropirimidil, tetrahidropirimidil, tetrazolo[1,5-b]piridazinil e purinil, bem como derivados unidos ao benzeno, por exemplo benzoxazolil, benzofuril, 20 benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, benzoimidazolil e indolil. Um “heteroaril” específico é: 1,3-tiazol-2-il, 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il, sal de sódio de 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 3-metil1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-triazol-5-il, 2-metil-1,3,4-triazol-5-il, 2-hidroxi-1,3,4- triazol-5-il, sal de sódio de 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-il, 2-carboxi-4-metil25 1,3,4-triazol-5-il, 1,3-oxazol-2-il, 1,3,4-oxadiazol-5-il, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-5-il, 2- tiol-1,3,4-tiadiazol-5-il, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-i1, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5- il, 1 H-tetrazol-5-il, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, 1-(1-(dimetilamino)et-2-íl)-1H-tetrazol5-il, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-il, sal de sódio de 1-(carboximetil)-1Htetrazol-5-il, 1-(ácido metilsulfônico)-1H-tetrazol-5-il, 1-(ácido metilsulfônico)-sal de sódio de 1 H-tetrazol-5-il, 2-metil-1H-tetrazol-5-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1-metil
1,2,3-triazol-5-il, 2-metil-1,2,3-triazol-5-il, 4-metil-1,2,3-triazol-5-il, N-óxido de pirid-2-il, 6-metoxi-2-(n-oxido)-piridaz-3-il, 6-hidroxipiridaz-3-il, 1 -metilpirid-2-il, 1-metilpirid-4-il, 2-hidroxipirimid-4-il, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-astriazin-3-il, 1 A5,6-tetrahidro-4-(formilrnetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-il, 2,5-dihidro
5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-il, sal de sódio de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-il, sal de sódio de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3-il, 2,5-
dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metilas-triazin-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-astriazin-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-il, tetrazolo[1,5-b]piridazin
6-il e 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-il. Um grupo alternativo de "heteroaril" inclui: 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il, sal de sódio de 4-(carboximetil)-5-
metil-1,3-tiazol-2-il, 1,3,4-triazol-5-il, 2-metil-1,3,4-triazol-5-il, 1 H-tetrazol-5-il, 1- metil-1H-tetrazol-5-il, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-il, 1-
(carboximetil)-1H-tetrazol-5-il, sal de sódio de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-il, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-il, sal de sódio de 1-(ácido metilsulfônico)
1 H-tetrazol-5-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1 Aõ.e-tetrahidro-õ.e-dioxo^-metil-as-triazin
3-il, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-il, sal de sódio de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2- metil-as-triazin-3-il, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il, e 8-aminotetrazolo[1,5- b]piridazin-6-il. Grupos heteroaril são opcionalmente suibstituídos conforme descrito para heterociclos.
“Inibidor” significa um composto que reduz ou evita a ligação de
proteínas IAPs às proteínas caspase ou que reduz ou previne a inibição de apoptose por uma proteína IAP. Alternativamente, "inibidor" significa um composto que previne a ligação de interação de X-IAP com caspases ou a ligação de interação de ML-IAP com SMAC.
“Opcionalmente substituído”, a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) dos substituintes listados para o grupo 5 no qual os ditos substituintes podem ser o mesmo ou diferentes. Em uma realização um grupo opcionalmente substituído tem 1 substituinte. Em outra realização um grupo opcionalmente substituído tem 2 substituintes. Em outra realização um grupo opcionalmente substituído tem 3 substituintes.
“Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem a adição de sais ácidos ou básicos. "Sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis” referem-se àqueles sais que mantêm a efetividade e propriedades biológicas das bases livres e que não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis, formados por ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos podem ser selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxrlicos e sulfônicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenesulfônico, ácido salicílico, e similares.
"Sais básicos de adição farmaceuticamente aceitáveis” incluem aqueles derivados a partir de sais de bases inorgânicas como sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Sais básicos de adição são especificamente sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e básicas de resina de troca iônica, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, 5 diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N -etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Bases orgânicas não-tóxicas são especificamente isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
"Sulfonil" significa um grupo -SO2-R em que R é H, alquil, um
carbociclo, um heterociclo, alquil substituído por carbociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que 0 alquil, alcoxi, carbociclo e heterociclo são conforme definido no presente pedido. Grupos sulfonil específicos são alquilsulfonil (isto é, -S02-alquil), por exemplo, metilsulfonil; arilsulfonil, por exemplo, fenilsulfonil; aralquilsulfonil, por exemplo, benzilsulfonil.
realização, M é um grupo Iigante que une covalentemente R2, R3, R4, R5 ou G de Ui a R2, R3, R4, R5 ou G de U2. Em uma realização específica M une covalentemente G de Ui a G de U2. Em uma realização específica M é um grupo Iigante que une covalentemente R2 de Ui a R2 de U2.
20
M é um grupo Iigante que une covalentemente Ui e U2. Em uma Em uma realização específica M é alquileno opcionalmente
substituído por alquil e hidroxila e em que um ou mias grupos metileno nãoadjacentes são opcionalmente substituídos por -O- ou -NH-. Em uma realização específica o dito alquileno é insaturado ou parcialmente insaturado.
Em uma realização específica M é -CH2-[C^C]0-4-CH2-. Em uma realização específica M é CH2-C=C-CH2-
R11 são independentemente alquil ou hidroxila. Em uma realização específica R10 e R11 são ambos metil. Em uma realização específica um dos R10 e R11 é 10 hidroxila. Em uma realização específica M é -(CH2)i-6-(CHOH)-(CH2)i-6-· Em uma realização específica M é -(CH2)1-S-(C(CH3)2)-(CH2)-!^-. Em uma realização específica M é -(CH2)1-M-, por exemplo, -(CH2)2-I2-, -(CH2)4-S- (CH2)4*-. -(CH2)1-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, (CH2)8-, -(CH2)Cj-I -(CH2)io-, -(CH2)11- e -(CH2)12-.
Em uma realização específica M é -(CH2)q[(CH2)rO-]s-(CH2)t- em
que q é 1-2, r é 1-4, s é 0-8 e t é 1-4. Em uma realização específica M é (CH^^-íO-íCH^-mIi-s-íCH^cm-. Em uma realização específica M é -(CH2)3-[0- (CH2)2^-CH2-. Em uma realização específica M é -(CH2)2-[0-(CH2)2]2-. Em uma realização específica M é -(CH2)1-4-[NH-(CH2)i-4]i-8-(CH2)o-4-. Em uma realização específica M é -(CH2)3-[NH-(CH2)2]-CH2-.
Em uma realização específica M é -(CR1QRi1)I-I4- em que Ri0 e
G é selecionado a partir do grupo que consiste em IVa até IVe.
IVa
IVb
IVc IVd IVe
θ A1, A21 L1 Qi1 Q2, Χ3, Y1 Zi, Z2, Ζ3, Z4l Ri, Rs', Re. Re'. R7, R9’’ e n são conforme descrito no presente pedido. Em uma realização específica G é IVa. Em uma realização específica G é IVb. Em uma realização específica G é IVc. Em uma realização específica G é IVd. Em uma realização específica G é IVe.
A1 é um heterociclo com 5 membros que compreende 1 a 4
heteroátomos opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, mercapto, halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilamino, cicloalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aminosulfonil, alquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino ou um heterociclo; em que 10 cada substituição de alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituída por hidroxila, halogênio, mercapto, carboxila, alquil, alcoxi, haloalquil, amino, nitro, ciano, cicloalquil, aril ou um heterociclo. Em uma realização, os grupos A1 do anel heterociclo com 5 membros são opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, mercapto, 15 halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil ou um heterociclo; em que cada substituição de alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituído por hidroxila, halogênio, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, ciano, cicloalquil, aril ou um heterociclo; Em uma 20 realização específica o anel A1 é aromático. Em uma realização específica 0 anel A1 tem a fórumla Ila ou llb: Q14 t>Wi'5
Q'VVQ,3 Q'WQ,6
Q2 Q’7
Ila Ilb
em que Q’1 é NR8, O ou S; Q12, Q’3, Q’4, Q’s, Qe, QV e Q’e são independentemente CRg ou N; em que Rg é H, amino, hidroxila, mercapto, halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil ou um heterociclo; sendo que cada substituição de alquil, 5 alcoxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituído por hidroxila, halogênio, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, cicloalquil, aril ou um heterociclo; R8 é H, alquil, acil, aril, cicloalquil ou um heterociclo; sendo que cada alquil, aril, cicloalquil e heterocecle é opcionalmente substituído por hidroxila, halogênio, mercapto, 10 carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, cicloalquil, aril ou um heterociclo; e Q’g é CH ou N. Em uma realização específica 0 anel A1 é um grupo de fórmula lia. Em uma realização específica o anel A1 é um grupo de fórmula Ila em que Q’4 é CR9, sendo que R9 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído conforme descrito acima. Em uma realização específica 0 anel A1 é um grupo de fórmula 15 Ila em que Q’4 é CR9 e R9 é fenil. Em uma realização específica, 0 anel A1 é um grupo de fórmula Ila em que Q4 é CR9 e R9 é fenil e Q13 é CH ou CF. Em outra realização específica 0 anel A1 é um grupo de fórmula Ila em que Q’4 é CR9 e R9 é piridina-2-il. Em outra realização específica, 0 anel A1 é um grupo de fórmula Ila em que Q4 é CRg1 Rg é piridina-2-il e Q’3 é C-Me.
Em outra realização, 0 anel A1 de acordo com Ila ou Ilb é um anel
pirrol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Re'
em que Re é H, alquil (por exemplo, metil, etil ou propil) ou acil (por exemplo, acetil).
Em uma realização específica R8 é H.
Em outra realização, o anel A1 é furano opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, 10 o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é tiofeno opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, 15 carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é pirazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Re Re
em que R8 é H, alquil (por exemplo, metil, etil ou propil) ou acil (por exemplo, acetil). Em uma realização específica R8 é H.
Em outra realização, o anel A1 é imidazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma
realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que R8 é H, alquil (por exemplo, metil, etil ou propil) ou acil (por exemplo, acetil). Em uma realização específica R8 é H.
Em outra realização, o anel A1 é oxazol opcionalmente substituído
por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é isoxazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é tiazol opcionalmente substituído
por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é isotiazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, 15 mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em outra realização, o anel A1 é 1,2,3-triazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
R8
em que R8 é H, alquil (por exemplo, metil, etil ou propil) ou acil (por exemplo, acetil). Em uma realização específica Re é H.
Em outra realização, o anel A1 é 1,2,4-triazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma 10 realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou 15 um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
N
Em outra realização, o anel A1 é oxadiazol opcionalmente
20
Em outra realização, o anel A1 é tiadiazol opcionalmente substituído por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma 5 realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
por alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, um heterociclo ou um heterociclo-alquil opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto,
carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril ou heteroaril. Em uma realização, o anel A1 é substituído por um grupo aril ou heteroaril. Em uma realização específica, o anel A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
S-N
A2 é um heterociclo aromático com 5 membros que incorpora 1 a
4 heteroátomos N, O ou S que é opcionalmente substituído por um grupo Qi e é opcionalmente substituído por uma ou mais R7 (para substituições em um
Em outra realização, o anel A1 é tetrazol opcionalmente substituído
Em uma realização específica o anel A1 é:
N
Ph
Em uma realização específica o anel A1 é:
Ph anel com átomo de carbono) e um ou mais R8 (para substituições em uma anel com nitrogênio).
Em uma realização específica o anel A2 tem a fórmula geral II:
Il 11’
em que Zr é NR8, O ou S; e Z2', Zy e Z4' são cada um 5 independentemente N ou CR7. O grupo Qi é ligado ao anel A2 de fórmula Il e ΙΓ no membro do anel entre Z2- e Zy. Em uma realização específica Z1 é S. Em uma realização específica Z1 é O. Em outra realização específica Z-ι é NR8, em que R8 é conforme definido no presente pedido. Em outra realização específica Z1 é NR8, em que R8 é H. Em outra realização específica Z1 é 10 NR8, em que R8 é Me. Em outra realização específica Z1' é O ou S, enquanto Z2 é N, Zy é N ou CR7. Em outra realização específica Z1' é S, enquanto Z? é N e Z3' é CR7. Em outra realização específica Z1' é S, enquanto Z2- é N e Z3· é CH.
Em uma realização específica, 0 anel A1 (mostrado junto com Q1) é um heterociclo aromático selecionado a partir do grupo que consiste em Ila1 - Ilcc1:
Ila1 Ilb1 Ilc1
Ilc11 Ild1 Ile1 Xi e X2 são independentemente O ou S. Em uma realização específica, Xi e X2 são ambos O. Em uma realização específica Xi e X2 são ambos S. Em outra realização específica X1 é S, enquanto X-ι é O. Em outra realização específica X1 é O, enquanto X2 é S.
Y is a bond, (CR7R7)n', O or S. Em uma realização Y é uma ligação, (CRyR7)n', O ou S; em que n’ é 1 ou 2 e R7 é conforme definido no presente pedido ou é H, halogênio, alquil, aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi. Em uma realização específica Y é (CHR7)n', O ou S; em que n' é 1 ou 2 e R7 é H, halogênio, alquil, 5 aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi. Em uma realização específica, Y é CH2. Em uma realização específica n’ é 1. Em uma realização específica Y é uma ligação. Em uma realização específica n' é 1 e Y é CHR7, em que R7 é aralquiloxi, por exemplo, benziloxi. Em uma realização específica n' é 1 e Y é CHR7 , em que R7 é F. 10 Em uma realização específica n’ é 1 e Y é CHR7, em que R7 é aralquilamino, por exemplo, benziloxi. Em outra realização específica Y é O. Em outra realização específica Y é S.
Zi é NR8, O, S, SO ou SO2; em que R8 é definido no presete pedido. Em uma realização específica, Zi é NR3, O ou S. Em uma realização 15 específica Zi é NR8, em que R8 é H, alquil, aril ou aralquil. Em uma realização específica Zi é NR8, em que R8 é benzil. Em uma realização específica Zi é NR8, em que R8 é Me. Em outra realização específica Zt é NR8, em que R8é H. Em uma realização específica, Zi é O. Em uma realização específica, Z1 é S.
Z2, Z3 e Z4 são independentemente CQ2 ou N. Em uma 20 realização específica Z2 é N. Em uma realização específica, Z3 é N. Em uma realização específica, Z4 é N. Em uma realização, Z2, Z3 e Z4 são CQ2. Em uma realização, Z2é N, Z3 é CQ2 e Z4 é CQ2. Em uma realização, Z2 é CQ2, Z3 é N e Z4 é CQ2. Em uma realização, Z2 é CQ2, Z3 é CQ2 e Z4 é N. Em uma realização, Z2 é N, Z3 é CQ2 e Z4 é N.
Qi e Q2 são independentemente H, alquil, um carbociclo, um
heterociclo, e sendo que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)-; e sendo que qualquer um dos grupos anteriores alquil, carbociclo e heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino e carbociclo 5 opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Substituintes do “carbociclo opcionalmente substituído” e “heterociclo opcionalmente substituído” são conforme definido no presente pedido. Em uma realização específica, tais grupos carbociclo e heterociclo são substituídos por hidroxila, alquil, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil 10 substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino e guanidino. Em uma realização específica, Qi e Q2 são independentemente um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituído por halogênio, amino, oxo, alquil, um carbociclo ou um heterociclo; sendo que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)-, -C(O)-, 15 -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)-; e sendo que os ditos alquil, carbociclo ou heterociclo são opcionalmente substituídos por halogênio, amino, hidroxila, mercapto, carboxila, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquiltio, aciloxi, aciloxialcoxi, alquilsulfonil, alquilsulfonilalquil, alquilsulfinil e alquilsulfinilalquil.
Em uma realização específica, Q1 e Q2 são independentemente um
carbociclo ou heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em 111-1 a 111-16:
111-1
III-2
III-3
III-4
(R7)n
III-5
III-6
m-7
III-8 'N
(R7)n
N
(R7)n
N,
V
N
1-9
1-10
N' N 111-11
(R7)r
N
R8
111-13
111-14
,N
(R7)n
111-15
(R7)n
111-16
em que n é 1 a 4, por exemplo 1 a 3, por exemplo 1 a 2, por exemplo 1; T é O, S, NRs ou CR7R7; W é O, NR8 ou CR7R7; e R7 e R8 são conforme definido no presente pedido.
Em uma realização específica, Qi e Q2 são independentemente um carbociclo ou heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em Illa a llls:
R7
(l^r(R7)n
Illa
Illb
"(R7)n
(R7)n
ir(R7)n
Illf O Illk
111/
Illm
Í-(R7)n
Illn
Illo
Illp
If(R7)n
(R7)n
(R7)n
Illq
Illr
Ills
em que n é 1 a 4, por exemplo 1 a 3, por exemplo 1 a 2, por
exemplo 1; T é O, S, NR8 ou CR7R7; W é O, NR8 ou CR7R7; e R7 e R8 são conforme definido no presente pedido. Em uma realização específica, Qi e Q2 são independentemente qualquer um de Illa até Illi em que R8 é H e R7 é 5 selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Me1 metoxi, hidroxietoxi, metoxietoxi, acetoxietoxi, metilsulfonil, metilsulfonilmetil, fenil e morfolino-4-il. Em outra realização específica Q1 e Q2 são independentemente llld. Em uma realização específica, Q1 e Q2 são independentemente Illd que é substituído na 4a posição por R7. Em outra realização específica, Q1 e Q2 são 10 independentemente Illd que é substituído na 5a posição por R7. Em uma realização específica Qi e Q2 são independentemente F, Me, iPr, fenil, fenil substituído, como segue: 2-CI, 3-CI, 4-CI, 2-F, 3-F ou 4-F substituído, benzil, pirid-3-il ou pirid-4-il.
R1 é H, OH ou alquil; ou R1 e R2 formam juntos um heterociclo com 5 a 8 membros. Em uma realização específica, R1 é H. Em uma realização específica, R1 e R2 formam juntos um heterociclo com 6 membros. Em uma realização específica, Ri e R2 formam juntos um heterociclo com 7 membros. Em uma realização específica, R1 e R2 5 formam juntos um heterociclo com 8 membros. Em outra realização específica, Ri e R2 formam juntos um heterociclo com 7 membros, enquanto Y é S. Em outra realização específica, Ri é H, enquanto Y é CH2. Em outra realização específica, R1 é H, enquanto Y2 is S. Em outra realização específica, R1 é H, enquanto Y é O.
R2 é alquil, um carbociclo, carbocicloalquil, um heterociclo ou
heterocicloalquil, cada um opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, oxo, tiona, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, alcoxi, alquiltio, acil, hidroxiacil, alcoxiacil, sulfonil, amino e nitro. Em uma realização específica, R2 é alquil, um carbociclo, carbocicloalquil, um heterociclo ou heterocicloalquil, 15 cada um opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, oxo, mercapto, tiona, carboxila, alquil, haloalquil, alcoxi, alquiltio, acil, hidroxiacil, metoxiacil, sulfonil, amino e nitro. Em uma realização, R2 é alquil, um carbociclo, carbocicloalquil, um heterociclo ou heterocicloalquil, cada um opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, alcoxi, amino e 20 nitro. Em uma realização específica, R2 é alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, um heterociclo ou heterociclilalquil. Em uma realização específica, R2 é alquil, cicloalquil ou um heterociclo. Em uma realização específica, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em t-butil, isopropil, ciclohexil, tetrahidropirano-4-il, N-metilsulfonilpiperidina-4-il, tetrahidrotiopirano-4-il, 25 tetrahidrotiopirano-4-il (em que S está na forma oxidada SO ou SO2), ciclohexano-4-ona, 4-hidroxiciclohexano, 4-hidroxi-4-metilciclohexano, 1- metil-tetrahidropirano-4-il, 2-hidroxiprop-2-il, but-2-il, tiofen-3-il, piperidina
4-il, N-acetilpiperidina-4-il, N-hidroxietilpiperidina-4-il, N-(2- hidroxiacetil)piperidina-4-il, N-(2-metoxiacetil)piperidina-4-il, piridina-3-il, fenil e 1 -hidroxiet-1 -il. Em uma realização da invenção, R2 é t-butil, isopropil, ciclohexil, ciclopentil, fenil ou tetrahidropirano-4-il. Em uma realização específica, R2 é fenil. Em uma realização específica, R2 é 5 ciclohexil. Em outra realização, R2 é tetrahidropirano-4-il. Em outra realização específica, R2 é isopropil (isto é, a cadeia lateral do aminoácido valina). Em uma realização específica, R2 é t-butil. Em uma realização específica R2 é orientado de modo que 0 aminoácido ou análogo do aminoácido que este compreende está na configuração L.
R3 é H ou alquil opcionalmente substituído por halogênio ou
hidroxila; ou R3 e R4 formam juntos um heterociclo com 3 a 6 membros; Em uma realização R3 é H ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um heterociclo com 3 a 6 membros. Em uma realização R3 é H ou metil, etil, propil e isopropil. Em uma realização específica, R3 é H ou metil. Em outra realização específica, R3 15 é metil. Em outra realização específica R3 é fluorometil. Em outra realização específica, R3 é etil. Em outra realização específica R3 é hidroxietil. Em uma realização específica R3 é fluorometil. Em uma realização específica R3 é hidroxietil. Em outra realização específica R3 é orientado de modo que 0 aminoácido ou análogo do aminoácido que este compreende está na 20 configuração L. Em uma realização específica R3 e R4, junto com os átomos que eles dependem, formam um heterociclo com 3 a 6 membros Em uma realização específica, R3 e R4 formam juntos um anel azetidina. Em uma realização específica, R3 e R4 formam juntos uma pirrolidina.
R3' é H, ou R3 e R3 formam juntos um carbociclo com 3 a 6 membros. Em uma realização, R3' é H. Em uma realização específica, R3 e R3' formam juntos um heterociclo com 3 membros, por exemplo, um anel ciclopropil. Em uma realização específica, R3 e R3' são ambos metil.
R4 e R4' são independentemente H, hidroxila, amino, alquil, carbociclo, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil,
heterocicloalquiloxicarbonil; sendo que cada alquil, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil, heterociclo, heterocicloalquil, heterocicloalquiloxi e heterocicloalquiloxicarbonil é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, alcoxi, amino, imino e nitro; ou R4 e R4' formam juntos um heterociclo. Em uma realização R4 e R4 são independentemente H, hidroxila, amino, alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, sendo que cada aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, alcoxi, amino e nitro; ou R4 e R4' formam juntos um heterociclo. Em uma realização específica, R4 e R4' formam juntos um heterociclo, por exemplo, um anel azetidina ou um anel pirrolidina. Em uma realização específica, R4 e R4' são ambos H. Em outra realização específica, R4 é metil e R4' é H. Em uma realização específica, um dos R4 e R4' é hidroxila (OH), enquanto o outro é H. Em outra realização, um dos R4 e R4’ é amino, como NH2, NHMe e NHEt, enquanto o outro é H. Em uma realização específica, R4' é H e R4 é H, alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. Em outra realização específica, R4 é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em:
heterociclo,
heterocicloalquil,
heterocicloalquiloxi
ou 10
'NO2 HO
R5 é H ou alquil. Em uma realização específica, R5 é H ou metil. Em uma realização específica, R5 é H. Em outra realização específica, R5 é metil.
R6 e R6' são cada um independentemente H, alquil, aril ou aralquil. Em uma realização específica, R6 é alquil, por exemplo, metil. Em outra realização específica, R5 é aril, por exemplo, fenil. Em outra realização específica, R5 é aralquil, por exemplo, benzil. Em uma realização específica, R6 e R5' são os mesmos, por exemplo, ambos alquil, por exemplo, ambos metil. Em outra realização específica, R6 é metil e R6' é H.
R7 em cada ocorrência é independentemente H, ciano, hidroxila, mercapto, halogênio, nitro, carboxila, amidino, guanidino, alquil, um carbociclo, um heterociclo ou U-V-; em que U é -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)-, -C(O)-, C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)- eVé alquil, um carbociclo ou um heterociclo, e sendo que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, NR8-C(NH)-, -C(O)-O- or -O-C(O)-; e um alquil, carbociclo e heterociclo são 5 opcionalmente substituídos por hidroxila, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Substituintes do “carbociclo opcionalmente substituído” e “heterociclo opcionalmente substituído” são conforme definido no 10 presente pedido. Em uma realização específica, tais grupos carbociclo e heterociclo são substituídos por hidroxila, alquil, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino e guanidino. Em uma realização, R7 é H, halogênio, alquil, aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi.
R8 é H, alquil, um carbociclo ou um heterociclo, sendo que um ou
mais grupos CH2 ou CH do dito alquil são opcionalmente substituídos por -O-,
S-, -S(O)-, S(O)2 -N(R8)- ou -C(O)-, e os ditos alquil, carbociclo e heterociclo são opcionalmente substituídos por hidroxila, alcoxi, acil, halogênio, mercapto, oxo (=0), carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, 20 amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Substituintes do “carbociclo opcionalmente substituído" e “heterociclo opcionalmente substituído” são conforme definido no presente pedido. Em uma realização específica, tais grupos carbociclo e heterociclo são substituídos por hidroxila, alquil, alcoxi, acil, halogênio, 25 mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, ciano, nitro, amidino e guanidino. Em uma realização específica, R8 é H, alquil ou acil. Em uma realização R8 é metil. Em outra realização R8 é acetil. Em outra realização específica R8 é H. Em outra realização específica R7 é H, halogênio, amino, hidroxila, carboxila, alquil, haloalquil ou aralquil. Em uma realização específica, R7 é halogênio, por exemplo, Cl ou F. Em uma realização específica R7 é H. Deve-se entender que as substituições definidas para R7 e Rs, bem como para todos os outros grupos variáveis no presente pedido estão sujeitas à permissibilidade de valência.
R9' é Qi ou Q2 conforme definido no presente pedido. Em uma realização, R9' é alquil, um carbociclo, um alquil substituído por carbociclo, um heterociclo ou alquil substituído por heterociclo, sendo que cada um é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, 10 haloalquil, alcoxi, alquilsulfonil, amino, nitro, aril e heteroaril. Em uma realização específica, Rg’ é alquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril ou heteroalquil, sendo que cada um é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, aril e heteroaril.
n é 1 a 4. Em uma realização n é 1. Em uma realização n é 2.
Em uma realização n é 3. Em uma realização n ê 4.
Compostos da invenção contêm um ou mais carbonos assimétricos. Conseqüentemente, os compostos podem existir como diastômeros, enantiômeros ou misturas destes. A síntese dos compostos pode 20 empregar racematos, diastereômeros ou enantiômeros como materiais de partida ou como intermediários. Compostos diastereoméricos podem ser separados por cromatografia ou por métodos de cristalização. De maneira semelhante, misturas enantioméricas podem ser separadas usando-se as mesmas ou outras técnicas conhecidas. Cada um dos átomos de carbono 25 pode estar na configuração R ou S e ambas as configurações estão dentro do escopo da invenção. Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a seguinte configuração estereoquímica de fórmula Γ, na qual o monômero tem a mesma orientação estereoquímica: R3 R *2 1 R2 >tr R4 X1 R\ IVii1 R2 R4' I n*;V2 R3 5 X2 em que X1l X2, Y, Z, Q R1, R2, R3, R4, R4\ R5, R6 e R6' são conforme descrito no presente pedido e G1 e G2 são independentemente IVa’, IVb’, IVc’, IVd1 ou IVe’:
em que A1, A21 L, Q1, Q2, X3, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1l Rs’, R6, Re’, Rz, Rg·’ e n são conforme descrito no presente pedido. Em uma realização específica G1 e G2 são IVa’. Em uma realização específica G1 e G2 são IVb’. Em uma realização específica G1 e G2 são IVc’. Em uma realização específica G1 e G2 são IVd’. Em uma realização específica G1 e G2 são IVe’.
Em realizações específicas G1 e G2 são independentemente ll’a até ITe.
rV R3' Il1 ψ sTyX^-Re
Ila
Ri
Rfi
fK R3- ϊ1 *2 rY /VNrv -Ν'
R4 A3 Rs x2
Xr
Ilc
\ rí f ’ ψ "rY
H N · -u
R3 5 X2 / Zi
ll’b
R
R4 d > R2 N) X Ra X2
Ζ1
Ild
em que X1l X2, Y, Z1, Q, R1l R2, R3, R4, RV, R5, Re e R6' são conforme descrito no presente pedido.
Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a fórmula V ou Va.
R4
R4
IM-R4'
Ss Xi
3-0
R4-N
Xf
/-R3
ΓΛ
HN j—^ \ NH
N-M-N )i"<
X2=< w V=X2
Gi G2 V R4
R3''RX2
R4^N
N^r4-
°^νΟ„.(ν'
\>V^N HN-(CH2)v12-NH UV Nfe λ / Γ\ Go
NR5 X2
Va
Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a fórmula Vl ou Via.
Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a fórmula Vll ou Vila. Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a fórmula Vlll ou Vllla.
Em uma realização específica, os compostos da invenção têm a fórmula IX ou IXa. R4
,R4
N-R4'
R4-N
Em uma realização específica, os compostos da invenção têm
fórmula X, Xa ou Xb.
Ri A invenção também engloba pró-drogas dos compostos descritos acima. Pró-drogas adequadas, quando aplicáveis, incluem grupos protetores amino e grupos protetores carboxi que são liberados, por exemplo, hidrolisados, para produzir o composto parental mediante condições 5 fisiológicas. Uma classe específica de pró-drogas são os compostos em que um átomo de nitrogênio em um grupo amino, amidino, aminoalquilenoamino, iminoalquilenoamino ou guanidino é substituído por um grupo hidroxi (OH), um alquilcarbonil(-CO-R), um alcoxicarbonil (-CO-OR), um aciloxialquilalcoxicarbonil (-CO-O-R-O-CO-R) onde R é um grupo monovalente ou 10 bivalente e conforme definido acima, ou um grupo que tem a fórmula -C(O)-OCP1P2-haloalquil, onde P1 e P2 são iguais ou diferentes, e são H, alquil inferior, alcoxi inferior, ciano, halo alquil inferior ou aril. Em uma realização específica, o átomo de nitrogênio é um dos átomos de nitrogênio do grupo amidino dos compostos da invenção. Estes compostos pró-droga são 15 preparados pela reação dos compostos da invenção descritos acima com um composto acil ativado para ligar um átomo de nitrogênio no composto da invenção ao carbonil do composto acil ativado. Compostos carbonil ativados adequados contêm um bom grupo de saída ligado ao carbono carbonil e inclui acil halidos, acil aminas, sais acil piridínio, acil alcóxidos, em específico, acil 20 fenóxidos como acil p-nitrofenoxi, acil dinitrofenoxi, acil fluorofenoxi e acil difluorofenoxi. As reações geralmente são exotérmicas e são conduzidas em solventes inertes em temperaturas reduzidas como -78°C a 50°C. As reações são usualmente conduzidas na presença de uma base inorgânica como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, ou uma base orgânica como amina, incluindo piridina, trietilamina, etc. Uma maneira para preparar pródrogas está descrita na patente USSN 08/843.369, depositada em 15 de abril de 1997 (correspondente à publicação PCT documento WO 9846576), o conteúdo desta está incorporado ao presente pedido como referência.
Compostos específicos de fórmula I incluem os seguintes:
H Ov Ν-ί OvN Ss T T >-NH J H ^
-NH
0 O^
H >=0
/~N
O-Λ
T
.0
HN
; H VVo
N Γ
HN \ NH
lll"
vO ^
cVo
HN 0I.....
HN
\
Ν-<° HN
Ο*
-NH
7 NH
0I.....
-NH
HN
O=T 8
/
9
O
H
10
11
\
NH
HN 12
NH V.
HN
13
14
ιιι>
NH
S=C
HN
Ili
\
NH
"S=C
/
HN
„4- ΙΝΠ
19
Q
HN--CV' OA, I
oc
°1·
NH
ml
HN
\
0Λ"Ο
Μ-—*
HN ^ NH
20 22
O
N H H? H N"
ο O \μ
(>^°
N—/ NH
°1·
■Ml
HN
—NH
23
Sxj
CA *
oC
°1·
JL /^NH
S
o>-0 ° N
n.„o
UM >-'
-NH
HN
24
25 27
Compostos da invenção podem existir em diferentes formas de ressonância e todas as formas de ressonância estão dentro do escopo da invenção no presente pedido.
Síntese
Compostos da invenção são preparados usando-se técnicas sintéticas orgânicas padrão de acordo com os materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente. Será apreciado que procedimentos sintéticos empregados na preparação de compostos da invenção dependerão dos substituintes específicos presentes em um composto e que várias etapas de proteção e desproteção que são padrão nos sistemas orgânicos podem ser necessárias, mas podem não estar ilustradas nos esquemas a seguir. Em um esquema sintético geral, os monômeros Ui e U2 são preparados primeiro e então acoplados ao grupo Iigante M para fornecer compostos da invenção. Os monômeros podem ser preparados usando-se técnicas químicas de peptídeos 5 típicas pelo acoplamento do resíduo de aminoácido com procedimentos de acoplamento de amida que estão descritos nas patentes US 2005/0261203, 2006/0014700, 2006/0167066 e PCT/US 2006/062335 cada uma destas incorporada ao presente pedido como referência.
por amina são acoplados e desprotegidos seqüencialmente para fornecer os compostos finais.
preparados de acordo com técnicas padrão de química orgânica, por exemplo, 15 pela amínação redutiva na qual um análogo de resíduo de aminoácido de partida, por exemplo, NH2-CH(R3)-C(0)-0H é reagido com um aldeído ou cetona adequados para fornecer os substituintes ilustrados no esquema a seguir. O intermediário de aminoácido R4/R4’ substituído pode ser, então, conjugado com 0 intermediário de aminoácido seguinte ou com o restante do 20 composto usando-se procedimentos de acoplamento peptídico padrão.
No esquema 1, os análogos do resíduo de aminoácido protegido
Esquema 1
u
Os monômeros em que R4 ou R4 são exceto H podem ser
Esquema 2
LiOH. ^OR'
Em uma realização específica, a alanina é reagida com 1- metilindola-2-carboxaldeído e reduzida com cianoborohidreto de sódio dissolvido em HOAc/DMF a 1% para fornecer o resíduo de alanina Nsubstituído que pode ser usado na preparação de compostos da invenção conforme mostrado no esquema a seguir.
Esquema 3
o
r-KA ■
O NaCNBH3 f i OR
H2N^X -*
i OR 1% AcOH DMF
Alternativamente, o procedimento de aminação redutiva para introduzir substituintes R4/R4’ é a etapa final na preparação do composto.
Quando os compostos da invenção incorporam substituintes R4 ou R4', exceto H, eles também podem ser preparados pela substituição de um intermediário de ácido adequado que incorpora um grupo de saída com uma amina desejada. Por exemplo, Br-CH(Rs)-C(O)-OH é substituído por uma amina R4-NH2 ou R4-NH-R4' de acordo com 0 esquema a seguir.
Esquema 4
R4^ BrR3' f1 DMF R4\ . RVli1 Li0H.H20 R4v _ X1
NH + Y nOR' /
r » I R4' J1 THFiH2O ,/ vT OH
r4 Ra 4 R3 R41 I
K3
Alternativamente, a reação de substituição que introduz substituintes R4 ou R4' pode ser realizada como uma etapa final na preparação do composto, conforme ilustrado no esquema a seguir.
Esquema 5
R4 RV Xl ^2 R4 R ' Xl R2
> ♦ b4an^3 r>r4AnV
R3 r= I2 Rí í, r» \
Em uma realização específica, 0 ácido 2-bromopropiônico é reagido com as aminas dissolvidas a seguir em DMF e borbulhado até que a substituição seja completada para formar resíduos de alanina N-substituídos:
^ p 1 Il LrlUfl.ri2U Xi
,nvi>^or. ►
I THFiH2O / T c R, 2 R/ I 10
Cl
—ο,
—O
HO'
>
Χ_ν
NH5
NH2
/X^NH2
Compostos da invenção em que tanto Xi como X2 são enxofre, isto é, o composto incorpora uma tioamida, podem ser preparados de acordo com técnicas de química orgânica estabelecidas. Por exemplo, compostos em que X2 é enxofre podem ser preparados iniciando-se com um análogo do resíduo de aminoácido NH2-CH(R2)-COOH protegido por Fmoc que é reagido com um reagente que introduz tiona como Reagente de Lawesson ou P4S10.
Os monômeros (U1 ou U2) nos quais G tem a fórmula IVa em que L é -C(Xa)-, um esquema sintético geral pode envolver um grupo 6-aminoazabiciclo-octano N-protegido que é acoplado à um éster ativo do ácido desejado (por exemplo, ácido naftaleno-carboxílico) seguido pela desproteçâo do anel amina e subsequente acoplamento dos resíduos de aminoácidos usando-se procedimentos típicos de acoplamento de amida.
Esquema 6
Pr
+ RO —R t
NH;
R
Pr-N
N
H N -Tr--R 9'
. I2 ΊΓ
R2 X3 desproteçâo r , D
Λ""
V1
O intermediário 6-amino-azabiciclo-octano N-protegido pode ser
preparado de acordo com os procedimentos descritos em Cary et al, Tetrahedron Letters, 1989, 30:5547 ilustrado no esquema a seguir. Em geral, um éster ativado de ácido acético ciclopentano é acoplado à amina metilbenzil.
O grupo metilbenzil serve como um grupo protetor amina para o produto anel antes do acoplamento nos resíduos de aminoácidos. A amida resultante é reduzida com hidreto de alumínio e lítio para formar uma amina secundária que é então reagida com N-bromosuccinamida. A amina N-bromo resultante é transformada em cíclica com uma quantidade catalítica de brometo cuproso 10 para gerar o anel azabiciclo-octano 6-bromo substituído. O anel é então reagido com hidróxido de amônio para converter o grupo 6-bromo no anel 6- amino intermediário correspondente que então pode ser usado na síntese dos compostos da invenção.
preparados pelo acoplamento de um anel A amina substituído por um análogo da prolina empregando-se técnicas padrão de acoplamento de amida. O anel
Esquema 6a
o
15
Os monômeros (U1 ou U2) em que G tem a fórmula IVb são A amina substituído está comercialmente disponível ou pode ser preparado a partir de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, 1-aril-5- aminotetrazol, como fenil-5-aminotetrazol, pode ser preparado de acordo com o esquema a seguir a partir de fenil tiouréia comercialmente disponível pela reação de azido de sódio e cloreto de mercúrio.
3-aril-5-amino-1,2,3-triazol, como 3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilamina, pode ser preparado de acordo com procedimentos descritos em J. Org. Chem, 1981, 46:856-9 e ilustrados no esquema a seguir pela reação de fenilamina com aminoacetonitrila.
Esquema 7b
carbonitrila pode ser preparada pela reação de fenilamina com 2-aminomalononitrila conforme ilustrado no esquema a seguir.
4-aril-5-amino-1,2,5-oxadiazol, como 4-fenil-furazan-3-ilamina pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos em Lakhan et al, (Indian Journal of Chemistryl Seção B: Organic Chemistry incluindo Medicinal Chemistry (1987) 26B(7):690-2) ilustrados no esquema a seguir, pela
Esquema 7a
De maneira similar, 5-amino-1-fenil-1H-[1,2,3]triazola-4-
15
Esquema 7c ο
reação de benzoil cianida com hidroxilamina.
Esquema 7d
%'N
4-aril-3-amino-1,2,4-triazol, como 4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilamina, pode ser preparada pela reação de fenilisotiocianato com hidrazinacarboximidamida para fornecer 5-amino-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol, no qual o grupo tiol pode ser removido com catalisador de níquel Raney conforme ilustrado no esquema a seguir.
Esquema 7e
NH .A...NH
SCN
sh N'n^
4-aril-5-amino-1,2,3-triazol, como 3,5-d ifenil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilamina, pode ser preparada de acordo com procedimentos descritos em J. Org. Chem, 1990, 55:3351-62 e ilustrados no esquema a seguir, pela reação de benzenoacetonitrila com azidobenzeno (ou alternativamente trimetilsililazida), TMS-N3).
Esquema 7f
PhN3 \ 7
(QTcN —_ H2V<
ph-VN
4-aril-3-aminopirazol como 4-fenil-2H-pirazol-3-ilamina pode ser
preparada de acordo com procedimentos descritos na patente EP 269.859 e ilustrados no esquema a seguir, pela reação de benzenoacetonitrila com éster trietil de ácido ortofórmico para fornecer 3-oxo-2-fenil-propionitrila que é reagida com hidrazina. cr»
CH(OEt)3
NH2NHR
R=H1CONH2
H9N ·=■
Várias hidrazinas e derivados de benzenoacetonitrila podem ser usados para preparar 4-aril-3-aminopirazolas substituídas, conforme ilustrado nos esquemas a seguir.
Esquema 7h
NHoNHR
1-aril-5-aminopirazolas como 2-fenil-2H-pirazol-3-i!amina pode ser preparada pela reação de fenilhidrazina com 3-oxo-propionitrila. Várias nitrilas podem ser usadas para introduzir a substituição na 3a posição do anel pirazol conforme ilustrado no esquema a seguir.
10
H
.N,
‘NH,
Esquema 7i
O
nc^Ax
HoN )=y
O
X
X= H, Me, Et, CO2Et, CF3
3-aril-4-aminoimidazol como 3-fenil-3H-imidazol-4-ilamina pode ser preparada pela reação de fenilamina com 2-amino-malononitrila e trietil éster de ácido ortofórmico, conforme ilustrado no esquema a seguir. A substituição na 2a posição do imidazol pode ser introduzida usando-se análogos trietiléster do ácido ortofórmico como a seguir.
Esquema 7j
Cr
NH2 RC(OEt)3 hn^CN + H2Nv^CN -► I
R^N'Ph
O
H2N >=/
tx,
'N' ‘R
5-aril-4-aminoimidazol como 5-fenil-3H-imidazol-4-ilamina pode ser preparada pela reação de formamidina com aminofenilacetonitrila, conforme ilustrado no esquema a seguir. A substituição na 2a posição do anel imidazol pode ser introduzida usando-se análogos da formamidina.
Esquema 7k
Λ O
NH H2N^XN N CN Η2Νχ /
A + I --► z'
R NH2 HCI R NH2 HN.
O T
4-aril-[1,2,3]tiadiazol-5-ilaminas como 4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5- ilamina pode ser preparada de acordo com o seguinte. 2-bromo-1-feniletanona é reagida com ftalimida de lítio e o produto de substituição é reagido com etil éster de hidrazinacarboxilato. O etil éster de 15 hidrazinacarboxilato resultante é transformado em cíclico para formar um tiadiazol pela reação de cloreto de tionil seguido pela remoção do grupo ftalimida com hidrazina.
Esquema 7l
O \\ X N I y H
O Os monômeros (Ui ou U2) em que G tem a fórmula IVc são
reagentes comercialmente disponíveis empregando-se técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, quando o anel A é tiazol, 0 intermediário pode ser preparado de acordo com 0 esquema a seguir:
pedido e Pr é um grupo protetor amina. Um análogo da prolina em que o nitrogênio alfa é protegido (Pr), por exemplo, por Boc ou Cbz, e o amidado é convertido para a tioamida correspondente, por exemplo, usando-se reagente 10 de Lawesson, de acordo com os procedimentos descritos em Williams et al (J. Org. Chem, 2001, 66:8463). A tiamida é então transformada em cíclica com um brometo apropriado para fornecer o tiazol substituído desejado pelo grupo Q, por exemplo, usando-se os procedimentos descritos em Ciufolini et al, (J. Org. Chem. 1997, 62: 3804). Alternativamente, 0 brometo no presente 15 esquema pode ser incorporado como um grupo funcional que pode ser usado para acoplar um grupo Q desejado ao tiazol formado a partir da etapa de ciclização.
anel A é um oxazol, o intermediário pode ser preparado de acordo com 0 esquema a seguir.
5
Esquema 8a
Q
em que Q, Y, R1, R6, e R6' são conforme definido no presente
Para os monômeros em que G tem a fórmula IVc nos quais o Esquema 8b
Pr
CfO H
^61 H2N^Q
X
-OH
Q
Q
Q
em que Q, Y1 Ri, R6, e Re’ são conforme definido no presente
pedido e Pr é um grupo protetor amina. O análogo da prolina de partida é reagido com uma amina apropriada usando-se procedimentos padrão para 5 formação de amida. A amida resultante é transformada em cíclica, por exemplo, usando-se reagente de Burgess para os procedimentos descritos em Pihko et al (J. Org. Chem., 1999, 64:652), para fornecer o dihidro-oxazol. O dihidro-oxazol é então reduzido para fornecer o oxazol desejado substituído pelo grupo Q. Alternativamente, a amina na primeira etapa no esquema pode 10 incorporar um grupo funcional no lugar de Q, que pode ser usado diretamente ou indiretamente para acoplar um grupo Q desejado ao tiazol formado a partir da etapa de ciclização.
preparados pelo acoplamento dos análogos dos resíduos de aminoácidos que 15 empregam procedimentos típicos de acoplamento de amida. No esquema a seguir, em que Q, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, Ree Re’ são conforme definido no presente pedido e Pr é um grupo protetor adequado, os análogos do resíduo de aminoácido protegido por amina são acoplados e desprotegidos seqüencialmente para fornecer os compostos finais.
Esquema 9
Os monômeros (U1 ou U2) em que G tem a fórmula IVd podem ser 10
r4V R3' II1 ?2 Υ~
rA
OH
R3
Alternativamente, os monômeros em que G tem a fórmula IVd podem ser prep arados pelo acoplamento de análogos de aminoácidos em qualquer ordem e podem ser preparados usando-se suporte de fase sólida que é de rotina na técnica. Por exemplo, o esquema a seguir ilustra uma rota de acoplamento alternativa do análogo do resíduo de aminoácido.
Esquema 9a
*4. RV í
r{'
R,
OH
R3
H-N
R5
O-Pr
X2
R4 R3' ψ ^2
R3 Rs X,
O-Pr
R\ R3 Il1 ?2 R3 Ks X2
Oa análogos do aminoácido tiazol de fórmula IVd1 em que Zi é S, podem ser preparados de acordo com o esquema 3, sendo que Q, Y1 Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R6 e R6' são conforme definido no presente pedido e Pr é um grupo protetor adequado.
Esquema 9b
H9N
Z3 A amina a é acoplada em b usando-se procedimentos padrão de formação de amida, para formar a amida ç que é convertida para a tiamida d correspondente, pela reação com o reagente de Lawesson. A tioamida d é transformada em cíclica, por exemplo com K3Fe(CN)6 em EtOH para formar e que é desprotegido para fornecer o análogo fdo aminoácido tiazol desejado.
Alternativamente, os análogos do aminoácido tiazol em que Z1 é S podem ser preparados de acordo com o esquema a seguir.
Esquema 9c
piridma
Q
-Z4
Reagente de Lawesson
ρΛ>°
Cl
tolueno
A amina a_substituída por cloro é acoplada ao ácido clorídrico b para fornecer amida ç que é reagida com o reagente de Lawesson e aquecida para fornecer um composto cíclico d. O composto d é então desprotegido para fornecer o intermediário tiazol e desejado para ser usado na preparação de compostos da invenção.
Os análogos do aminoácido oxazol de fórmula IVd, em que Z1 é O, podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos por Wang et ai (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004), 12(1 ):17-21), conforme ilustrado no esquema a seguir.
Esquema 9d
Q
H2N piridina
JL ^ +
HO^Vz3 Pr' Ύ° Cl
Y ,R6
VYrb De forma semelhante aos esquemas anteriores, um ácido clorídrico b é acoplado à amina a para fornecer a amida ç. Entretanto, a amida ç é reintroduzida em uma solução de ácido p-tolueno sulfônico para fornecer d e o grupo protetor Pr é removido para fornecer o oxazol e.
Alternativamente, os análogos do aminoácido oxazol de fórmula IVd podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos por Kauffman et ai (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 981-988) ilustrados no esquema a seguir.
Esquema 9e
Y /^6
’Ό^·
N-C
Pr
/ \^0 HO
Q I H2Nv A SOCl2 I lI NMP HO^ -^■7xZ3 dioxano l2 b Za
H3BO3
DBC
reto
N
O ácido a com dioxano, tionilclo metilpirrolidinona são reintroduzidos mediante gás inerte e o ácido clorídrico resultante é acoplado com hidroxi/amina b para fornecer amida ç. Isto é então aquecido com ácido bórico em dibutilcarbitol para fornecer e o grupo protetor Pr é removido para fornecer o intermediário oxazol e desejado.
Os análogos do aminoácido oxazol de fórmula IVd1 nos quais Zi é
NH, podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos por Kumar et ai. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(12):3997-4004), conforme ilustrado no esquema a seguir.
amida ç. O grupo nitro de amida ç é reduzido para a amina correspondente d, por exemplo, com ferro, e é então transformado em cíclico pelo aquecimento com ácido acético para fornecer e. O grupo protetor Pr de e é removido para fornecer o análogo f_do aminoácido imidazol desejado.
se técnicas padrão de química orgânica. Isto pode ser convenientemente 15 preparado iniciando-se com um monômero U1 e acoplando-se a um segundo monômero U2. Os compostos dímeros da invenção que têm a fórmula geral Va na qual R2 é um t-butil protegido por piperidina podem ser preparados pela dissolução de um monômero a protegido por Fmoc em HCI em dioxano seguido pela reação com um Iigante diisocianato.
EsquemaIO
Esquema 9f
Cl
Q
piridina
a
b
c
d
e
f
O ácido clorídrico a é acoplado ao nitro/amina b para fornecer
Os compostos dímeros da invenção são preparados usandoU
NCO
/
(C H 2)1.12
NCO
D IP E A , DCM
2' morfolina DCM
2)1-12
V a
Os compostos dímeros da invenção que têm a fórmula geral Vla na qual R2 é um hidroxifenil podem ser preparados pela reação de um monômero a protegido por Boc com brometo de propargil para fornecer o monômero b propiniloxi que é dimerizado pela combinação com Pd(OAc)2, Cul e DABCO em acetonitrila seguido pela remoção de Boc com HCI em dioxano.
Esquema 11
K2CO3, DM F 60 deg C Boc
I) Pd(OAc)2, C ul, DABCO1Acnl
DABCO= 1,4-diazabiciclo [2,2,2]oclano
D . D 0
3 \| «5
h.Vo
R4 0
2 Hcl/dioxano
4 0
Vla "G
r3R3 R5 0
Os compostos dímeros da invenção que têm a fórmula geral Vlla que são ligados através de resíduos de prolina podem ser preparados pela reação de um resíduo hidroxi prolina ç com 4-etinilbenzilbrometo Jda preparado a partir do álcool correspondente a. A etinilbenziloxi prolina d é dimerizada pela combinação com Pd(OAc)2, DABCO e Cul em acetonitrila seguida pela desproteçâo de Boc com HCI em dioxano.
Esquema 12
OH
PBr,
DCM1 O0
1) Fluoreto cianúrico Pv, DCM
2) RsNH
PylDCM
O IC , HOAT1 OCM
1) l,4-diazabiciclo[2,2,2]oclano Pd(OAc)2, Cul1 CH3CH
2) DCNWTFA
10
Os compostos dímeros da invenção que têm a fórmula geral Xa podem ser preparados pela reação de um monômero a do ácido carboxílico protegido por Fmoc com a diamina apropriada usando-se HATY e DIPEA em DMF seguido pela desproteçâo de de Fmoc com Aaminometilpiperidina.
Esquema 13 10
15
I) NH.
ICH
2/1-12
Η,N
HATU1D IPEA1 DMF
2) 4-aminometil piperidina
Indicações
Os compostos da invenção inibem a ligação das proteínas IAP com as caspases, em especial, a interação de ligação da X-IAP com as caspases 3 e 7. Os compostos também inibem a ligação da ML-IAP com a proteína Smac. Conseqüentemente, os compostos da invenção são úteis para induzir a apoptose em células ou sensibilizar as células a sinais apoptóticos especialmente em células de câncer. Compostos da invenção são úteis para induzir a apoptose em células que superexpressão proteínas IAP. Alternativamente, os compostos da invenção são úteis para induzir a apoptose nas células em que a via apoptótica mitocondrial está interrompida, de modo que a liberação da Smac a partir das proteínas ML-IAP é inibida, por exemplo, pela supraregulação da Bcl-2 ou regulação negativa de Bax/Bak. De modo mais amplo, os compostos podem ser usados para o tratamento de todos os tipos de cânceres que falharam em se submeter a apoptose. Exemplos de tais tipos de cânceres incluem: o neuroblastoma, carcinoma do intestino, tal como o carcinoma de reto, o carcinoma de cólon, carcinoma polipose Adenomatosa Familiar e câncer colorretal hereditário sem polipose, carcinoma de esôfago, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tireóide, carcinoma papilar de tireóide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma de ovário, carcinoma de colo uterino, carcinoma do corpo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma no córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma testicular, carcinoma de mama, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, tais como o glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodermicos periféricos, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma não-Hodgkin, Iinfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC)1 Ieucemia-Iinfoma de células T do adulto (LLcTA), carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinoma de pulmão de não pequenas células, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coróide, seminoma, rabdomio sarcoma, craniofaringeoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
Compostos da invenção são úteis para sensibilizar as células a sinais apoptóticos. Conseqüentemente, os compostos podem ser administrados antes, concomitantemente ou após a administração da radioterapia ou quimioterapia citostática ou antineoplásica. Compostos 20 quimioterápicos citostáticos adequados incluem, mas não estão limitados a (i) antimetabolitos, como a citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2‘-deoxouiridina, gemcitabina, hidroxiuréia ou metotrexato, (ii) agentes fragmentadores de DNA, como bleomicina, (iii) agentes de reticulação do DNA, como o clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida ou mostarda de nitrogênio, (iv) agentes intercalantes 25 como a adriamicina (doxorubicina) ou mitoxantrona, (v) inibidores da síntese de proteínas, como a L-asparaginase, cicloheximida, puromicina ou Toxina difitérica (vi) venenos da topoisomerase I, como camptotecina ou topotecano,
(vii) venenos da topoisomerase II, como o etoposido (VP-16) ou teniposido; (viii) agentes direcionados aos microtubulos, tais como Colcemid1 colchicina, paclitaxel, vinblastina ou vincristina; (ix) inibidores da quinase, tal como flavopiridol, staurosporina, STI571 (CPG 57148B) ou UCN-01 (7- hidroxistaurosporina); (x) diversos agentes investigacionais, como tioplatina, 5 PS-341, fenilbutirato, ET-18- OCH3 ou inibidores da farnesil transferase (L739749, L-744832); polifenóis, como a quercetina, resveratrol, piceatanol, gaiato de epigalocatequina, teaflavinas, flavonol, procianidinas, ácido betulínico e derivados destes; (xi) hormônios, tais como glicocorticóides ou fenretinida; (xii) antagonistas de hormônios, tais como tamoxifeno, finasterida ou 10 antagonistas da LHRH. Em uma realização especifica, os compostos da presente invenção são co-administrado com um composto citostático selecionado a partir do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, taxol, taxotere e mitomicina C. Em uma realização específica, o composto citostático é a doxorubicina.
Outra classe de compostos ativos que podem ser utilizados na
presente invenção são aquelas que são capazes de sensibilizar ou induzir a apoptose pela ligação aos receptores de morte ("agonistas do receptor de morte"). Esses agonistas de receptores de morte incluem: Iigantes do receptor de morte tal como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fator de necrose 20 tumoral beta (TNF-β, linfotoxina-α), LT-B (linfotoxina-β), TRAIL (Apo2L, Iigante de DR4 ), CD95 Iigante (Fas, APO-1), Iigante de TRAMP (DR3, Apo-3), Iigante de DR6, bem como fragmentos e derivados de qualquer um dos Iigantes mencionados. Em uma realização, o Iigante do receptor de morte é 0 TNF-a. Em uma realização específica, o Iigante do receptor de morte é o 25 Apo2L/TRAIL. Além disso, os agonistas de receptores de morte incluem anticorpos agonísticos para os receptores de morte, tais como o anticorpo antiCD95, anticorpo anti-TRAIL-R1 (DR4), anticorpo anti-TRAIL-R2 (DR5), anticorpo anti-TRAIL-R3, anticorpo anti-TRAIL-R4, anticorpo anti-DR6, anticorpo anti-TNF-RI e anticorpo anti-TRAMP (DR3), bem como fragmentos e derivados de qualquer dos anticorpos mencionados.
Com a finalidade de sensibilizar as células a apoptose, os compostos da presente invenção podem ser usados também em combinação com a radioterapia. A frase "radioterapia" refere-se à utilização de radiações eletromagnéticas ou radiação particulada no tratamento da neoplasia. A radioterapia se baseia no princípio de que altas doses de radiação emitida em uma área-alvo irá resultar na morte das células em reprodução tanto no tecido tumoral quanto em tecidos normais. O regime de dosagem da radiação é geralmente definido em termos de dose de radiação absorvida (rad), tempo e fracionamento, e deve ser cuidadosamente definida pelo oncologista. A quantidade de radiação que um paciente recebe dependerá de várias considerações, mas as duas considerações mais importantes são: a localização do tumor em relação a outras estruturas críticas ou órgãos do corpo, e a extensão em que o tumor se espalhou. Exemplos de agentes radioterapêuticos são fornecidos, mas não se limitando, na radioterapia e é conhecido no estado da técnica (Hellman, Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cancerl in Principies I e Praetice of Oncology, 24875 (Devita et ai, 4 ed., vol 1, 1993). recentes avanços na radioterapia incluem a radioterapia de feixe externo conformada tridimensional, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radiocirurgia éstereotáxica e braquiterapia (terapia de radiação intersticial), esta última coloca a fonte de radiação diretamente no tumor como "sementes" implantadas. Estas novas modalidades de tratamento entregam doses maiores de radiação ao tumor, que responde com maior eficácia quando comparado com a radioterapia externa padrão.
Radiações ionizantes com radionuclídeos de emissão beta são consideradas as mais úteis para aplicações de radioterapia por causa da transferência de energia linear moderada (LET) das partículas ionizantes (elétrons) e seu alcance intermediário (normalmente vários milímetros no tecido). Os raios gama entregam dosagens a níveis mais baixos em distâncias muito maiores. Partículas alfa representam o outro extremo, eles entregam doses muito elevadas de LET1 mas têm um alcance extremamente limitado e 5 deve, portanto, estar em contato íntimo com as células do tecido a ser tratado. Além disso, os metais emissores de alfa são geralmente metais pesados, o que limita a química possível e apresenta riscos indevidos de vazamento de radionuclídeos na área a ser tratada. Dependendo do tumor a ser tratado todos os tipos de emissores são concebíveis dentro do escopo da presente invenção. 10 Além disso, a presente invenção abrange os tipos de radiações
não-ionizantes como, por exemplo, radiação ultravioleta (UV), Iuz visível de alta energia, a radiação de microondas (terapia de hipertermia), radiação infravermelha (IR) e laser. Em uma realização específica da presente invenção a radiação UV é aplicada.
A invenção também inclui composições farmacêuticas ou
medicamentos contendo os compostos da invenção e um veículo terapeuticamente inerte, diluente ou excipiente, bem como métodos de uso dos compostos da presente invenção para preparar tais composições e medicamentos. Tipicamente, os compostos da fórmula I utilizada nos métodos 20 da invenção são formulados pela mistura à temperatura ambiente em pH adequado, e com o grau desejado de pureza, com veículos fisiologicamente aceitáveis, ou seja, os veículos que não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da 25 concentração de compostos, mas pode variar entre cerca de 3 a cerca de 8. Formulação de um tampão acetato em pH 5 é uma realização adequada. Em uma realização o composto inibidor para o uso na presente invenção é estéril. O composto normalmente será armazenado como uma composição sólida, embora formas Iiofilizadas e soluções aquosas sejam aceitáveis.
A composição da invenção será formulada, dosada e administrada de forma coerente com a boa prática médica. Fatores para serem considerados neste contexto incluem; o distúrbio específico a ser tratado, o 5 mamífero específico a ser tratado, a condição clínica individual do paciente, a causa da doença, o local de entrega do agente, o método de administração, o esquema de administração e outros fatores conhecidos pelos médicos qualificados. A "quantidade eficaz" do composto a ser administrado será dirigida por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para inibir 10 a interação da IAP com as caspases, ou induzir a apoptose de células malignas ou sensibilizar uma célula maligna a um sinal apoptótico. Essa quantidade pode ser inferior a quantidade que é tóxica para as células normais, ou para o mamífero como um todo.
Geralmente, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do 15 composto da presente invenção administrada por via parenteral estará no intervalo de cerca de 0,01 -100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com o intervalo inicial típico do composto utilizado estando entre 0,3 a 15 mg/kg/dia. Formas de dosagem em unidade oral tal como comprimidos e cápsulas, pode conter cerca de 25 a cerca de 20 1000 mg dos compostos da invenção.
O composto da invenção pode ser administrado por quaisquer meios adequado, inclusive oral, injetável, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal, e, se desejado para o tratamento local, administração intralesional. Infusão parenteral inclui a administração 25 intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Um exemplo de uma forma de dosagem oral adequada é um comprimido que contém cerca de 25mg, 50mg, 100mg, 250mg ou 500mg do composto da invenção, composto com cerca de 90-30 mg de Iactose anidra, cerca de 5-40 mg de croscarmelose sódica, cerca de 5 - 30mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, e cerca de 1-10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados e em seguida misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de
magnésio e compactada para formar o comprimido utilizando um equipamento convencional. Uma formulação em aerossol pode ser preparada dissolvendo o composto, por exemplo, 5-400 mg do composto da invenção de uma solução tampão adequada, por exemplo, um tampão fosfato, acrescentando um tonificante, por exemplo, um sal de cloreto de sódio, caso desejado. A solução 10 é normalmente filtrada, por exemplo, usando um filtro de 0,2 micras, para remover as impurezas e contaminantes.
Exemplos
A invenção será mais bem compreendida pela referência aos seguintes exemplos. Eles não devem, contudo, ser interpretados como Iimitantes do escopo da invenção. Reagentes e solventes foram obtidos a partir de fontes comerciais e utilizados como recebidos.
Abreviaturas utilizadas no presente documento são as seguintes:
AcOH: ácido acético;
ACN: acetonitrila;
Chg: ciclohexilglicina;
DCM: diclorometano
DIPEA: Diisopropiletilamina;
DMAP: 4- dimetilaminopiridina;
DME: 1,2-dimetoxietano DMF: dimetilformamida;
DMSO: dimetilsulfóxido
EDC: 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
EEDQ: 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; EtOAc: Acetato de etila EtOH: etanol;
LCMS: espectrometria de massa de cromatografia líquida; HATU: 0-(7-Azobenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronium
hexafluorofosfato;
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
HBTU: 2 - (1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urônio hexafluorofosfato;
HPLC: cromatografia líquida de alta performance;
MeOH: metanol;
NBS: N-bromosuccinamida;
TASF: tris (dimetilamino)sulfónio difluorotrimetilsilicato;
TEA: trietilamina;
TFA: ácido trifluoroacético;
THF: tetrahidrofurano;
Exemplo 1
2 - [terc-butoxicarbonil-(1H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-ácido propiônico
VJ
H ? U* NaCNBH3 H I .
N' 1 H2NL A _► /N\^A/OEt di-tert-butilbicarbonato
H + vT OEt / T
1 1%AC°H Vi H Ϊ THF, H2O, NaHCO3 DMF
b C
A^JL* Li0HH^°r B Jf
ΌΓI O THF1H2O J
Boc Boc
d e
,OH
O
Etil éster alanina b (5g, 32,5 mmol), pirrol-2-caraobalaeído a (3,1 g, 32,5 mmol), cianoborohidreto de sódio (2,04g, 32,5 mmol) e AcOH (1%) foram misturados em DMF e agitados durante a noite. A reação foi interrompida com H2O, e 0 DMF foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaOH 0,1 N, seca e concentrada para fornecer o produto c 2,5g. O éster c resultante (2,5 g, 12,8 mmol), di-terc-butildicarbonato (3,06 g, 14 mmol) foram misturados em THF, H2O com NaHGO3 e agitado durante a noite. O THF foi evaporado, e a mistura foi diluída com EtOAc, lavada por NaOH IN, sat. NH4CI
e salmoura. Depois de seca, a mistura foi concentrada para produzir o éter protegido por Boc d 3,3 g. O éster protegido por Boc d (1,67 g, 5,6 mol), hidróxido de lítio mono hidratado (284 mg, 6,77 mmol) foram misturados em THF e H2O a O °C. THF foi aspirado, e a solução foi acidificada com H2SO4 diluído, e extraído por EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas foram 10 combinadas, secas e evaporadas formando o produto 2-[terc-butoxicarbonil(1H-pirrol-2-ilmetil)-amino]-ácido propiônico e.
Exemplo 2 Tetrahidropiranilglicina
Tetrahidropiranilglicina foi adquirida pela Novabiochem, ou sintetizada de acordo com a literatura: Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, Μ. K.; MeKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem1 1993, 36, 2300-2310.
Exemplo 3
Piperidinilglicina A piperidinilglicina foi sintetizada de acordo com os procedimentos descritos por Shieh et ai (Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2421-2425.
Exemplo 4
4,4-d ifluorociclohexilglicina
F. ,F
A 4,4-difluorociclohexilglicina foi feita de acordo com os
procedimentos descritos no pedido de patente US 2003/0216325.
Exemplo 5
Boc (S)-2-amino-2-(4-hidroxiciclohexil) ácido acético
ΓΛ
Ol .o
+
Seguindo o procedimento descrito por Sheih et aí. (Tetrahedron: 10 Asymmetry 2001, 12, 2421-2425), uma solução de uma cetona (8,4 g) e EtOAc (30 ml_) foi adicionada a uma solução de /V-Cbz-fosfonoglicina éster metílico b, TMG (4,5 mL) e EtOAc (30 ml_). A solução foi mantida em temperatura ambiente por48h, em seguida lavada com HCI 1N (3x50 mL), salmoura (1 x 50 mL), seca (IV^SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi adsorvido em Celite, 15 e purificado por cromatografia, em seguida, purificada adicionalmente por recristalização a EtOAc / hexanos para formar 5,2 g do produto ç.
/ \ Seguindo o procedimento descrito por Sheih, (Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2421-2425), uma solução de eneamida ç (5,0 g), (S, S)Me-BPE-Rh(I) (1,5 g, Strem Chemicals, Newburyport, MA) e MeOH (100 mL) foi vigorosamente agitada sob 70 psi de H2 por 48h. O solvente foi removido 5 sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em EtOAc e filtrado através de SiO2 com mais EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida a formar
4,0 g do produto d como um sólido incolor.
Uma mistura de Cbz-carbamato d, (4,0 g) Boc2O, (2,9 g), 20% de Pd(OH)2*C (1,0 mg)e MeOH (30 mL) foram mantidos sob uma atmosfera de H2 por 6h. A mistura foi filtrada por Celite com MeOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida para formar 4,5 g do resíduo e, que foi retirado diretamente.
O resíduo e acima foi dissolvido em H2O (10 mL), AcOH (30 mL), THF (5 mL) e ácido dicloroacético (3 mL) e mantido a temperatura ambiente durante a noite. Água (5 mL) foi adicionada e a solução foi mantida até que a 15 hidrólise estivesse completa, monitorada por HPLC-MS. Na2COs sólido foi adicionado com cautela até que a evolução de gás cessasse, a mistura foi diluída com NaHCOs aquoso., e extraída com EtOAc/DCM 10%. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 2,9 g de produto f.
O
OH
OH
BocHN CO2Me f
BocHh CO2Me
+
BocHIni CO2Me
Z
h
Uma mistura de cetona f (1,5 g) em MeOH (50 ml) foi tratada com
NaBH4 (290 mg a 0 0C por 20 min. A mistura foi acidificada até ~ pH 1 com 10% de ácido cítrico aquoso e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. O 5 resíduo foi diluído com água e extraído com AtOAc/DCM 20%. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 1,17 g de produto g e 0,23 g de produto h.
mL) e água (4,5 mL) foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com salmoura e extraída exaustivamente com AtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o ácido i (525 mg).
Exemplo 6
OH
OH
Uma mistura de éster g (1,17 g) LiOH4H2O (160 mg), THF (3
N-Boc-N-ciclopropilmetil-L-alanina
O
o
+
THF/l%AcOH
MeOH
a
b
C di-t -butilbicarbonato
NaHCO3
vVy0
THF, H2O
LiOH, H2O
vVy'
0
OH
THF, H2O
Boc
0
Boc
d e
Cloridrato de L-alanina metil éster a (5 g, 35,8 mmol) e ciclopropanocarboxialdeído b (2,67 ml, 35,8 mmol) foram suspensos em 50 ml de THF com AcOH 1%. A adição de 5ml de CH3OH fez com a solução turva tornar-se límpida. O NaCNBH4 (2,25 g, 35,8 mmol) foi adicionado e a mistura 5 da reação foi agitada durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de NaOH aq. 1N, extraída duas vezes com EtOAc, as camadas orgânicas foram secas sob Na2SO4 e concentradas até estarem secas. O material bruto foi purificado por cromatografia utilizando EtOAc / hexano 30% (corado por ninidrina) para obter 0 composto ç (1g, 18%). O composto ç (1 g, 6,37 mmol) e 10 di-t-bocdicarbonato (2,1 g, 9,55 mmol) foi diluído em THF (20ml) e foi adicionado H2O (20 mL), NaHCOs (1,3 g, 15,9 mmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite para a conclusão. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída 3 vezes por EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N saturado, NH4CI seguido por 15 salmoura, e concentrado até a estarem secas. O composto protegido por Boc d (1,39 g, 5,40 mmol) foi agitado com L1OH.H2O (1,14 g, 27 mmol) em THF (20 mL) e H2O (20 mL) durante à noite em temperatura ambiente. O THF foi separado, e a fase aquosa foi ajustada para o pH = 4 pela adição de ácido cítrico 10%, em seguida, extraído por 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas 20 combinadas foram lavadas em salmoura e concentradas. O bruto foi purificado por coluna C-18 de fase reversa eluído por 0% -50% de acetonitrila/H20 para dar o composto puro e como um sólido branco (794 mg).
Exemplo 7
N-Boc-N-metil-L-alanina-L-ciclohexilglicina BocN
NH COOH
Uma solução de Fmoc-L-ciclohexilglicina (3,6 g, 9,6 mmol)
dissolvido em DCM (50 mL) e DIPEA (5,6 mL, 32 mmol) foi adicionado à resina cloreto de 2-clorotritil (5 g, 8 mmol) e levemente agitado por 3 horas à temperatura ambiente. A resina foi lavada 4 vezes com DCM, 3 vezes com 5 DCM/MeOH/DIPEA (17:2:1), 3 vezes com DCM, e 2 vezes com dimetilacetamida (DMA). O grupo Fmoc foi removido pelo tratamento da resina com 20% de piperidina/DMA (50 mL) por 15 minutos. A resina foi lavada por 6 vezes com DMA. Uma solução de Boc-N-metilalanina (3,3 g, 16 mmol), HBTU (6,1 g, 16 mmol), e DIPEA (5,6 mL, 32 mmol) e DMA/DCM (1:1, 50 mL) foi 10 adicionado à resina e em seguida agitado levemente por 2 horas à temperatura ambiente. A resina foi lavada 5 vezes com DMA, 2 vezes com DCM, e seca sob pressão reduzida. O dipeptídeo foi clivado da resina por agitação suave com HOAc/TFE/DCM (1:1:3, 100 mL) por 2 horas em temperatura ambiente. A resina foi removida por filtração e a solução foi concentrada. O AcOH residual 15 foi removido por destilação azeotrópica com hexanos (15 vezes o volume). O resíduo sólido foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, MeCN-H2O, TFA 0,1%) e os solventes removidos por liofilização para fornecer 1,2 g (43%) de dipeptídeo N-Boc-N-metil-L-alanina-L-ciclohexilglicina na forma de um pó branco.
Exemplo 8
N-Boc-N-metil-L-alanina-L-dehidropiranilglicina
b Uma mistura de N-Cbz-dehidropiranilglicina metil éster a (Burk, M.
J.; Gross1 M. F.; Martinez1 J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375, e as referências neste) (5,2 g, 17 mmol), 5% Pd C (500 mg), MeOH (75 mL) e THF (25 mL) foram mantidos sob uma atmosfera de H2 por 24 h. a mistura foi filtrada 5 através de Celite e a Celita lavada com MeOH, e concentrada sob condições de pressão reduzida para fornecer uma produção quantitativa de amina b na forma de um óleo incolor, que foi conduzido diretamente.
mL), NaHC03 aquoso saturado (40 mL) e resfriado a 0 °C. cloreto de Benziloxi 10 carbonil (3,0 mL) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada vigorosamente durante a noite. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com CH2CI2 (3 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 50 mL), secas (Na2SO4), filtradas, adsorvidas em Celite e cromatografadas (ISCO, 120 g coluna de sílica, gradiente de eluição 5- 15 55% EtOAc-hexanos) para fornecer 4,15 g (80%) de Cbz-piranilglicina metil éster racêmico. Os enantiômeros foram separados em uma coluna Chiracel OD eluída com 10% EtOH-hexanos. O S-enantiômero desejado ç foi eluído primeiro sob estas condições.
b
c
A amina b preparada anteriormente foi combinda com CH2CI2 (40 .0.
c
d Uma mistura de (S)-A/-Cbz-piranil glicina ç metil éster (2,4 g, 7,82
mmol) 10% Pd C (700 mg), MeOH (80 mL) foi mantido sob 1 atmosfera de H2 por 24 h. a mistura foi filtrada através de Celite com MeOH, e concentrada sob condições de pressão reduzida para fornecer 1,35 g (100%) de amina d na 5 forma de um óleo incolor. Alternativamente, a piranil glicina pode ser sintetizada na forma enantiopura seguindo o processo de Ghosh (Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, Μ. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif1 W. A.; Huff, J. R.; Anderson1 P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300).
alanina e (1,74 g, 8,6 mmol), EDC (1,65 g 8,8 mmol) e MeCN (50 mL) foi mantida a temperatura ambiente durante a noite. O MeCN foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo diluído com EtOAc1 lavado com HCI 0,5 N (3 χ mL), NaOH 0,5 N (3 χ 10 mL), seco (MgSO4), filtrado, e concentrado para fornecer 2,1 g (75%) de dipeptídeo f protegido, na forma de um óleo clarificado.
(50 mL) foram adicionados LiOH H2O (1,23 g, 29,3 mmol) e água (2 mL). A mistura foi mantida a 0 0C por 2 h, em seguida o banho frio foi retirado e a mistura foi agitada durante a noite. A mior parte do THF fio então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2CI2, lavado com 0,5 N
d
e
10
Uma mistura de amina d (1,35 g, 7,8 mmol), A/-Boc-A/-metil
í 9
Para uma solução de éster f a 0 0C (2,10 g, 5,86 mmol) e THF HCI1 seco (MgSO4)1 filtrado, e concentrado para fornecer 1,53 g (78%) de dipeptídeo N-Boc-N-metil-L-alanina-L-dehidropiranilglicina g, na forma de um sólido incolor.
Exemplo 9
(S)-terc-butil 2-(4-fenilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1-carboxilato
Boc-L-Prolina HATU, DIPEA
H9N
DMF
71%
Para uma solução agitada de Boc-L-prolina (1,0 g, 4,6 mmol) em 50 ml de DMF seco foi adicionado DIPEA (2,4 ml, 13,8 mmol), seguido por HATU (1,75g, 4,6 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos a temperatura ambiente. 2-amino-bifenil a (0,89g, 5,3 mmol) foi então 10 acrescentado em uma porção única, e agitação foi mantida a temperatura ambiente por 2h. A solução foi então aquecida a 45°C por 5h e resfriada a temperatura ambiente durante 16h. A reação foi então vertida em 250 ml de água, ao qual foi adicionado 50 ml de salmoura. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com 50 ml de EtOAc1 e as fases orgânicas foram combinadas. As fases 15 orgânicas foram então lavadas com 100 ml de HCI 1M e 100 ml de salmoura antes de serem secas com MgSO4, filtradas e concentradas a um óleo. Este óleo foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (40g SiO2, 0% a 40% EtOAc em hexanos) para fornecer a amida b desejada na forma de um óleo clarificado (1,2 g, 3,3 mmol, 71%).
Reagente de Lawesson Tolueno, 80 0C
57% Para uma solução agitada de b (1,06g, 2,9 mmol) em 30 ml de tolueno, foi adicionado reagente de Lawesson (0,69g, 1,7 mmol) em uma única porção. A reação foi aquecida a 80°C em um banho de óleo por 3h, e em seguida, resfriada a temperatura ambiente durante 16h. A solução foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (40g SiO2, 0% a 40% EtOAc em hexanos) para fornecer a tioamida ç desejada na forma de um óleo clarificado (0,63g, 1,6 mmol, 57%).
K3Fe(CN)6 NaOH1 85°C
52%
Para uma solução agitada de K3Fe(CN)6 (1,51 g, 4,6 mmol) em 4 ml de água a 85°C foi adicionado lentamente uma suspensão de ç obtido pela 10 umidificação inicial de ç (0,42g, 1,1 mmol) com algumas gotas de EtOH, e então adicionando uma solução a 30% de NaOH (1,2 ml, 9,0 mmol) e pipetando vigorosamente durante vários minutos. Após a adição completa, a reação foi agitada por 2 34 horas a 85°C, depois que a reação foi diluída com 25 ml de água e filtrada. O filtrado foi dissolvido em diclorometano e adsorvido 15 em sílica gel e purificado por cromatografia flash (12g SiO2, 0% a 25% EtOAc em hexanos) para formar (S)-terc-butil 2-(4-fenilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1- carboxilato d (0,22g, 0,58 mmol, 52%).
Exemplo 10
(S)-terc-butil 2-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1-carboxilato
O composto ç foi preparado de acordo com os procedimentos no exemplo 9, acima. Orto-toluidina (0,72 ml, 6,7 mmol) foi convertida ao composto a (1,49g, 4,9 mmol, 87%). O composto a (1,14g, 3,7 mmol) foi então convertido ao composto b (0,27g, 0,84 mmol, 23%). O composto b (0,27g, 0,84 mmol), foi convertido ao composto ç.
exemplo 9. 2-isopropilanilina (0,9 ml, 5,2 mmol) foi convertida ao composto a (1,53g, 4,9 mmol, 87%). O composto a (1,53g, 4,9 mmol) foi então convertido ao composto b (1,14g, 3,3 mmol, 67%). O composto b (1,14g, 3,3 mmol), foi convertido para (S)-terc-butil 2-(4-isopropilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1- carboxilatoç (0,35g, 1,0 mmol, 31%).
exemplo 9. 2-benzil anilina (1,18g, 6,4 mmol) foi convertida ao composto a (1,43g, 3,8 mmol, 59%). O composto a (1,18g, 3,1 mmol) foi então convertido ao composto b (0,85g, 2,1 mmol, 69%). O composto b (0,85g, 2,1 mmol), foi convertido para (S)-terc-butil 2-(4-benzilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1- carboxilato ç (0,18g, 0,46 mmol, 22%).
5
Exemplo 11
(S)-terc-butil
2-(4-isopropilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1-
carboxilato
Boc
Boe
Boe
a
b
c
O composto ç foi preparado de acordo com os procedimentos no
Exemplo 12
15
(S)-terc-butil 2-(4-benzilbenzo[d]tiazol-2-íl)pirrolidina-1-carboxilato
Boe
Boc
a
b
c
O composto ç foi preparado de acordo com os procedimentos no Exemplo 13
7-fenil-2-(pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4-b]piridina
Cl
B(OH)2
BocHN
Pd (PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H?0
R
Cr N
a
b R=H c R=Boc
(2-cloro-4-iodo-piridina-3-íl)-áeido carbâmico terc-butil éster a
(4,20g, 11,8 mmol), ácido fenil borônico (1,90g, 15,6 mmol), carbonato de potássio (2,42g, 17,5 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,68g, 0,59 mmol) foram pesados em um frasco para microondas de 20 mL. O frasco foi submetido a vácuo, em seguida purgado com nitrogênio por 3 vezes. Foram adicionados 16,7 ml de DMF seco, e em seguida 3,3 ml de água, que havia sido desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante a noite. O frasco foi então tampado e aquecido em microondas a 130°C por 40 minutos. A solução resultante foi vertida em 250 ml de água e extraída com EtOAc (3x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (150g SiO2, 0% a 40% EtOAc em hexanos) para formar 2- cloro-3-amino-4-fenil piridina b (0,84g, 4,1 mmol, 35%) e 2- cloro-3-amino-4- fenil piridina protegido por Boe ç (1,74g, 5,7 mmol, 48%) na forma de um sólido amarelo e branco, respectivamente.
Bocl·
O
100% (2 steps)
C
d O composto ç (1,74g, 5,7 mmol) foi dissolvido em 50 ml de 4:1 cloreto de metileno/TFA e 1 ml de tolueno foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 40°C por 2h, após o qual a mistura de reação foi concentrada a um sólido amarelado. Este sólido foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno 5 e lavado com 100 ml de NaOH 1N aquoso. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi extraída por mais duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com MgS04, filtrados e concentrados em um sólido amarelo, que foi realizado sem purificação adicional.
A uma solução agitada de 2-cloro-3-amino-4-fenil piridina em
cloreto de metileno seco foi adicionado piridina (2,5 ml, 30,9 mmol) e em seguida (S)-benzil 2-(clorocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato (1,83g, 6,8 mmol) preparado no exemplo 14, gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 16h sob uma atmosfera de nitrogênio, e então vertida em 200 ml de HCI IN. As 15 camadas foram separadas, e a fase aquosa extraída com cloreto de metileno (3x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (40g SiO2, 0% a 60% EtOAc em hexanos) para formar a amida d desejada na forma de espuma (2,51 g, 5,8 mmol, 100%).
Reagente de Lawesson Tolueno, 100 0C
54%
O composto d (2,51 g, 5,76 mmol) e o reagente de Lawesson
(1,37g, 3,4 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tolueno seco e aquecidos a 100°C por 16 horas. A solução foi resfriada, em seguida adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (120g SiO2, 0% a 40% EtOAc em hexanos) para formar o 7-aza benzotiazol e na forma de uma espuma branca (1,30 g, 3,1 mmol, 54%).
Foi adicionado Tioanisol (2,9 ml, 24,7 mmol), e a solução foi aquecida a 40°C 5 por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o óleo resultante dissolvido em éter dietílico (50 mL). A solução foi vertida em NaOH 1 N (200 ml) e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 50 ml) e as fases orgânicas foram combinadas. As fases orgânicas foram secas com MgSO4, e filtradas. Foi adicionado HCI 4 N em dioxano (0,8 ml, 3,2 10 mmol), e um sólido branco foi precipitado. O material foi resfriado a 4°C por 4 horas, e então filtrado, lavado com ter dietílico frio (3 x 50 ml) para formar sal de cloridrato de 7-fenil-2-(pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4-b]piridina f (0,852g, 2,7 mmol, 86%) na forma de finos cristais brancos.
foi adicionado cloreto de oxalila (6 mL de uma solução de 2M, 12,0 mmol). Foi adicionado DMF (2 gotas) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30min. A solução foi concentrada para fornecer 2,1 g (100%) de cloreto ácido
Cbz
N
TFA, Tioanisol >
40°C
86%
HCI·
N
e
f
O composto e (1,30g, 3,1 mmol) foi dissolvido em 30 ml de TFA.
Exemplo 14
15
(S)-benzil 2-(clorocarbonil)pirrolidina-1 -carboxilato
o
o
cat. DMF, DCM
a
b
Cbz-Pro-OH a (2,0 g, 8,0 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e 10
15
(S)-benzil 2-(clorocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato b na forma de um óleo amarelo pálido.
Exemplo 15
7-fenil-2-((S)-pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4-c]piridina
Ácido fenilborônico, (PPh3)4Pd
K2CO3, DMF, H2O 140°C
a b
4-amino-3,5-dicloropiridina a (2,0 g, 12,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (696 mg, 0,6 mmol), ácido fenilborônico (1,9 g, 15,9 mmol) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,9 mmol) foram misturados em um frasco para microondas de 10 mL sob atmosfera de N2. Foram adicionados DMF (6 mL) e H2O desoxigenada (1,2 mL). N2 foi borbulhado através da mistura por 5min e a mistura foi aquecida por 20min a 140°C em microondas. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo castanho resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 70% acetato de etila/hexanos) para fornecer 970 mg (37%) de b na forma de um óleo incolor. MS: m/z = 205 (M+H).
4-amino-3-cloro-5-fenilpiridina b (650 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). foi adicionado Cbz-Pro-Cl (1,6 g, 6,3 mmol) dissolvido em DCM (5 mL), seguido por piridina (467 mg, 6,3 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com HCI 0,5N, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 100% EtOAc/hexanos) para fornecer 1,12 g (80%) de c na forma de um óleo incolor. MS: m/z = 436 (M+H).
1.) Tf2O, Piridina, DCM 0»C S NH
2.) Aq. (NH4)2S1RT.
'N
d e
Seguindo o procedimento geral de Charette (Charette, A.B. et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 5792-5794), o composto d (1,7 g, 3,9 mmol) e piridina (0,89 mL, 4,7 mmol) foram misturados em DCM (20 mL) a O0C e a solução foi 10 agitada por 5min. Anidrido trifluorometanossulfônico (1,3 g, 4,7 mmol) foi lentamente adicionado. A solução foi agitada por 3h e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi interrompida pela adição rápida de 20% sulfeto de amônio aquoso (2,0 mL, 5,8 mmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um bloco de gel de sílica 15 e lavada com DCM (50 mL). O filtrado foi concentrado e o óleo resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 70% acetato de etila/hexanos) para fornecer 500 mg (28%) de e na forma de um sólido amarelo. MS: m/z = 452 (M+H).
Cb2'1' O
DMF
120°C O composto f foi dissolvido em DMF (5 mL) e a solução foi agitada a uma temperatura de 120°C por 3 dias. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de H2O e extraída com EtOAc (3x25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 5 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (SiO2, hexanos a acetato de etila) para fornecer 423 mg (98%) de g na forma de um óleo amarelo. MS: m/z = 415 (M+H).
O composto g (423 mg, 1,0 mmol) e tioanisol (993 mg, 8,0 mmol) 10 foram dissolvidos em TFA (40 mL). A mistura foi agitada a uma temperatura de 40°C durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O óleo residual foi dissolvido em éter (20 mL) e lavado com NaOH 1N (30 mL). A fase aquosa foi extraída com éter (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e filtradas. HCI 4N em dioxano 15 foi adicionado até a precipitação de um sólido. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter e seco em ar para fornecer 240 mg (76%) de 7-fenil
2-((S)-pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4-c]piridina h na forma de um sólido amarelo pálido. MS: m/z = 282 (M+H).
Exemplo 16
7-fenil-2-((S)-pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4-d]pirimidina Pó de ferro (12,5 g, 112 mmol) foi adicionado a uma suspenssão
de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina a (7,0 g, 36,1 mmol) em ácido acético (70 mL). A mistura foi agitada a uma temperatura de 40 0C por 45min. A mistura foi vertida sobre gelo e neutralizada pela adição bicarbonato de sódio sólido. A 5 fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um sólido amarelo pálido. A recristalização em acetato de etila quente proporcionou 3,6 g (61%) de composto b na forma de agulhas na cor marfim. MS: m/z = 165 (M+H).
mmol) utilizando o processo geral para preparar o composto b no exemplo 15. O processo formou 410 mg (28%) de ç na forma de um sólido amarelo. MS: m/z = 206 (M+H). O composto d foi preparado a partir do composto ç (270 mg, 1,3 mmol) utilizando o processo geral para preparar o composto ç no exemplo 15 15. O processo formou 565 mg (99%) de d na forma de um óleo incolor. MS: m/z = 437 (M+H).
Uma mistura do composto d (550 mg, 1,26 mmol) e reagente de Lawesson (341 mg, 0,84 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a uma temperatura de 80°C durante a noite. A solução foi concentrada, adsorvida em
Cl
■d Ácido fenilborônico, (PPh3)4Pd
K2CO3, DMF, H2O 130°C
b
c
d
10
O composto ç foi preparado a partir do composto b (1,0 g, 6,1
d
Reaeente de Lawesso
Tolueno, 80 0C
e 10
15
sílica gel e purificada por cromatografia flash (SiO2, 0% a 60% acetato de etila/hexanos) para fornecer 514 mg (98%) de e na forma de um sólido amarelo pálido. MS: m/z = 417 (M+H).
O composto f foi preparado a partir do composto e (510 mg, 1,2 mmol) usando o processo para preparar o composto h no exemplo 15. O processo formou 378 mg (98%) de 7-fenil-2-((S)-pirrolidina-2-íl)tiazolo[5,4- d]pirimidina f na forma de um sólido marfim. MS: m/z = 283 (M+H).
Exemplo 17
2,3-diaminobifenil
H9N
AC2O
98%
a b
2-Aminobifenil a (21,9289g, 130 mmol) foi dissolvido em Ac2O (30mL, 318 mmol) e agitado por 10 minutos. Foi adicionada uma porção adicional de Ac2O (10mL, 106 mmol) e então agitado por mais 10 minutos. A amostra foi colocada sobre 0 gelo. O sólido resultante foi filtrado a vácuo e lavado com H2O para formar N-acetil-2-aminobifenil b (26,955g, 128 mmol, 98%).
HNO3 Ac2O1 HOAc
27%
O9N
b Ç
Seguindo 0 procedimento geral de Stepan (Stepan, A. H., et al, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2438), N-acetil-2-aminobifenil b (7,198g, 34,1 mmol), HOAc (6mL), e Ac2O (5mL) foram misturados e aquecidos a uma temperatura de 120°C por alguns minutos até que o N-acetil-2-aminobifenil b estivesse dissolvido. A amostra foi resfriada à temperatura ambiente. HOAc (1,5mL) foi adicionado lentamente a 2,3mL de HNO3 fumegante (2,3mL, 54,5 mmol) em um banho de gelo. Enquanto era mantido a uma temperatura abaixo de 26,5°C, 1,5mL da mistura de HNO3 foi adicionado rapidamente e então a mistura de HNO3 remanescente foi adicionada gota a gota ao N-acetil-2- aminobifenil b. A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e então armazenada a uma temperatura de 4°C durante a noite. A mistura da reação foi colocada sobre 0 gelo e extraída uma vez com benzeno. A camada de benzeno foi armazenada a 4°C por 1 hora. O sólido resultante foi filtrado a vácuo e lavado com benzeno gelado para formar N-acetil-2-amino-3-nitrobifenil ç (2,346g, 9,15 mmol, 27%).
(19mL, 325 mmol), e HCI concentrado (5mL, 50 mmol) foram misturados e aquecidos ao refluxo a 120°C durante a noite. A amostra foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (12g SiO2, 0-33% EtOAc em hexanos) para formar 2-amino-3-nitrobifenil d (0,720g, 3,36 mmol, 85%)
EtOH, HCI, 120°C
85%
C
d
N-Acetil-2-amino-3-nitrobifenil ç (1,008g, 3,93 mmol), EtOH 2-Amino-3-nitrobifenil d (0,613g, 2,86 mmol) foi purgada com nitrogênio por 30 minutos e então foi adicionado HOAc (5mL) seguido por pó de ferro (0,4895g, 8,76 mmol). A amostra foi aquecida a 60°C por 30 minutos e em seguida foi adicionado HOAc (5mL). A amostra foi agitada a 5 uma temperatura de 60°C por 1 hora e então vertida em gelo. A amostra foi extraída com EtOAc (3 X 100 mL). Os extratos em EtOAc foram lavados com NaHCO3 saturado (3 X 100 mL. A camada de EtOAc foi seca sob MgSO4, filtrada, e concentrada para formar 2,3-diaminobifenil e (0,439g, 2,38 mmol, 83%).
Exemplo 18
2(S)-[[(2-lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido
pirrolidinacarboxilico
Fluor Cianúrico \ \ 2-Iodoanilina
Piridina, CH2Cl2 M / CH2Cl!
40%
a b
Boc-Pro-OH a (5,0030g, 23,2 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 seco (50mL) em seguida, resfriado a 0°C. Piridina seca (3,8mL, 46,4 mmol) foi 15 adicionada. Flúor cianúrico (2,2mL, 25,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A amostra foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, foi adicionado H2O (5mL) para interromper a reação. A mistura da reação foi diluída com H2O e extraída por três vezes com CH2CI2. Os extratos de CH2CI2 foram lavados com NaCI saturado, A camada de CH2CI2 foi seca sob MgSO4, 20 filtrada, e concentrada para formar o fluoreto ácido b que foi usado sem purificação adicional. O fluoreto ácido b foi dissolvido em CH2CI2 seco (50mL). Foi adicionado 2-lodoanilina (4,9932g, 22,8 mmol), e a amostra foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (80g SiO2, 0-50% EtOAc em hexanos) para formar 2(S)[[(2-iodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico ç (3,845g, 9,24 mmol, 40%).
Exemplo 19
2(S)-[[(2-(4-piridil)fenil)amino]carbonil]-1 -(1,1 -dimetiletilester)-1 ácido pirrolidinacarboxilico
4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)pindina
Pd(PPh3)4lK2CO3 5:1 DMFZH2O 95%
2(S)-[[(2-lodofenil)amino]carbonil]-1 -(1,1 -dimetiletilester)-1 ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4810g, 1,16 mmol), 4-(4,4,5,5-Tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-íl)piridina (0,3240g, 1,58 mmol), K2CO3 (0,2190g, 1,58 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0702g, 0,0607 mmol) foram combinados em um frasco de microondas de 5 mL. A amostra foi evacuada e purgada com nitrogênio por três vezes, DMF seco (2ml_) e H2O desoxigenada (0,4mL) foram adicionados. A amostra foi aquecida em microondas a 130°C por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com H2O e extraída por três vezes com EtOAc. Os extratos em EtOAc foram secos sob MgSO4, e filtrados. O material bruto foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (4g SiO2, 0-10ü%EtOAc em hexanos) para formar 0 2(S)-[[(2-(4- piridil)fenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico b (0,404g, 1,10 mmol, 95%).
Exemplo 20
2(S)-[[(2-(3’-Chloro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1- dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico .ο
Boc \
O^Ih .1
3-Ácido clorofenilborônico
Pd(PPh3)4l K2CO3 5.1 DMF/H20 90%
Cl
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2- lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4576g, 1,10 mmol), 3-cloroácido fenilborônico (0,2520g, 1,61 mmol), K2CO3 (0,2431g, 1,76 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0725g, 0,0627 mmol) deu o 2(S)-[[(2-(3’cloro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1 -dimetiletilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico b (0,399g, 0,995 mmol, 90%).
Exemplo 21
2(S)-[[(2-(2’-Chloro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1 dimetiletilesíer)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico
2-Ácido clorofenilborônico
Pd(PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H20 94%
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2-
lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1 -dimetiletilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4554g, 1,09 mmol), 2-cloroácido fenilborônico (0,2518g, 1,59 mmol), K2CO3 (0,2592g, 1,88 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0752g, 0,0651 mmol) deu o 2(S)-[[(2-(2 cloro(1,1’-bifenil))amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico b (0,414g, 1,03 mmol, 94%).
Exemplo 22
2(S)-[[(2-(4’-Chloro(1,1’-bifenil))amino]carbonil]-1-(1,1- dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico 4-Ácido clorofenilborônico
Pd(PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H20 100%
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2- lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4494g, 1,08 mmol), 4-cloroácido fenilborônico (0,2561g, 1,62 mmol), K2CO3 (0,2639g, 1,91 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0732g, 0,0633 mmol) deu o 2(S)-[[(2-(4’cloro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1-(1,1 -d imeti Ietilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico b (0,411g, 1,08 mmol, 100%).
Exemplo 23
2(S)-[[(2-(3’-Fluoro(1,1 ’-bifenil))amiro]carbonil]-1 -(1,1- dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico
3-Ácido fluorfenilborônico
Pd(PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H20 89%
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2-
lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4507g, 1,08 mmol), 3-fluoroácido fenilborônico (0,2158g, 1,54 mmol), K2C03 (0,2343g, 1,69 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0756g, 0,0654 mmol) resultaram no 2(S)[[(2-(3’-fluoro(1,1 '-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1 -dimetiletilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico b (0,387g, 1,01 mmol, 89%).
Exemplo 24
2(S)-[[(2-(2’-Fluoro(1,1’-bifenil))amino]carbonil]-1-(1,1- dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico 2-Ácido flúorfenilborônico
Pd(PPh3)4l K2CO3 5:1 DMF/H20 99%
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2- lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4487g, 1,08 mmol), 2-fluoroácido fenilborônico (0,2154g, 1,54 mmol), K2CO3 (0,2305g, 1,67 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0663g, 0,0574 mmol) deu o 2(S)-[[(2-(2’fluoro(1,1’-bifenil))amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico b (0,41 Og, 1,07 mmol, 99%).
Exemplo 25
2(S)-[[(2-(4’-Fluoro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1- dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico
4-Ácido flúorfenilborônico
Pd(PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H20 92%
Seguindo o processo do Exemplo 19, 2(S)-[[(2-
lodofenil)amino]carbonil]-1-(1,1-dimetiletilester)-1-ácido pirrolidinacarboxilico a (0,4467g, 1,07 mmol), 4-fluoroácido fenilborônico (0,2230 g, 1,59 mmol), K2CO3 (0,2434g, 1,76 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0686g, 0,0594 mmol) deu o 2(S)-[[(2-(4’fluoro(1,1 ’-bifenil))amino]carbonil]-1 -(1,1 -dimetiletilester)-1 -ácido pirrolidinacarboxilico a (0,382g, 0,994 mmol, 92%).
Exemplo 26 3-Amino-4-cloro-2-fenilpiridina OH
HNO3 H2SO4,00C O2N
OH
HO
74% HO
a
b
Seguindo o procedimento geral de Norman (Norman, M. H., et al,
J. Med. Chem., 2000, 43, 4288), 2,4-dihidroxipiridina (4,931 g, 44,4 mmol) e H2SO4 (20mL) foram combinados e resfriados a O0C. HNO3 (20mL, 444 mmol) foi adicionado gota a gota. A amostra foi agitada por 30 minutos e, em seguida, 5 vertida sobre o gelo. O sólido resultante foi armazenado a 4°C por 1 hora e então filtrado à vácuo para formar 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina (5,143 g, 32,9 mmol, 74%).
J. Med. Chem., 2000, 43, 4288), 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina b (2,0013 g, 12,9 10 mmol) e POCl3(25mL, 268 mmol) foram combinados sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 106°C e agitada durante a noite. A amostra foi concentrada e vertida sobre gelo. A mistura da reação foi extraída com EtOAc (3 X 100 mL). Os extratos em EtOAc foram lavados com NaCI saturado (1 X 100 mL). A camada de EtOAcfoi seca sob MgSO4 e filtrada. O material bruto foi adsorvido em sílica gel, 15 filtrado através de um plug de sílica gel (õO%EtOAc em hexanos), e concentrado para formar 2,4-dicloro-3-nitropiridina ç (2,058 g, 10,7 mmol, 83%).
OH
Cl
b
c
Seguindo o procedimento geral de Norman (Norman, M. H., et al,
c
d
2,4-Dicloro-3-nitropiridina ç (2,058g, 10,7 mmol) foi dissolvido em HOAc (10mL) sob nitrogênio. Pó de ferro (1,9191 g, 34,4 mmol) foi adicionado. A amostra foi aquecida a 40°C por duas horas. A mistura da reação foi vertida em sobre gelo e então foi adicionado NaHC03 para formar uma solução neutra. A amostra foi extraída com EtOAc (3 X 100 mL). Os extratos em EtOAc foram 5 lavados com NaHC03 saturado (1 X 100 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas de volta uma vez com 100 mL de EtOAc. Os extratos combinados em EtOAc foram secos sob MgSO4, filtrados, e concentrados para formar 3-amino-2-4-dicloropiridina d (1,51 Og1 9,26 mmol, 87%).
mmol), ácido fenilborônico (0,5177g, 4,24 mmol), K2CO3 (0,8023g, 5,80 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,0702g, 0,0607 mmol). A amostra foi evacuada e purgada com nitrogênio por três vezes. DMF seco (2mL) e H2O desoxigenada (0,4mL) foram adicionados. A amostra foi aquecida em microondas a 130°C por 40 minutos. A 15 mistura da reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3 X 50 mL). Os extratos em EtOAc foram secos sob MgSO4 e filtrados. O material bruto foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (40g SiO2, 0-30%EtOAc em hexanos) para formar 3-amino-4-cloro-2-fenilpiridina e (0,435g, 2,12 mmol, 49%).
?o Exemplo 27
Cl
Ácido fenilborônico
Pd(PPh3)4, K2CO3 5:1 DMF/H20 49%
d
e
10
Foram combinados 3-Amino-2-4-dicloropiridina d (0,7047g, 4,32
2(S)-[[ 4-fenil-2-tiazolo[4,5-c]piridina-il]-1 -(9H-fluoreno-9-
ílmetil)éster-1 -ácido pirrolidinacarboxilico Cbz-Pro-Cl CH2CI2, Pyridine
100%
3-Amino-4-cloro-2-fenilpiridina a (0,435g, 2,12 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 seco (10mL). Piridina seca (0,86mL, 10,6 mmol) foi adicionada. Cbz-Pro-Cl (1,0804g, 4,04 mmol), preparado de acordo com exemplo 14, em CH2CI2 (5mL) foi adicionado gota a gota. A amostra foi agitada por uma hora. A mistura da reação foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (40g SiO2, O-IOO0ZoEtOAc em hexanos) para formar 2(S)-[[4-cloro-2-fenil
3-piridina-il)amino]carbonil]-1-(9H-fluoreno-9-ílmetil)éster-1-ácido pirrolidinacarboxilico b(0,986g, 2,12 mmol, 100%).
ç
2(S)-[[4-Chloro-2-fenil-3-piridina-il)amino]carbonil]-1-(9H-fluoreno10 9-ílmetil)éster-1 -ácido pirrolidinacarboxilico b (0,986g, 2,12 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (20mL). O reagente de Lawesson (0,6315g, 1,56 mmol) foi adicionado. A amostra foi aquecida a 80°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (40g SiO2, O-IOO0ZoEtOAc em hexanos) para formar 2(S)-[[ 4-fenil-2-tiazolo[4,5- 15 c]piridina-il]-1-(9H-fluoreno-9-ílmetil)éster-1-ácido pirrolidinacarboxilico ç (0,294, 0,71 mmol, 33%).
Exemplo 28
Aminoácido sufonil cíclico protegido por N-Boc a
b
Sulfureto a (810 mg, 2,5 mmol), sintetizado de acordo com o
processo geral de Shieh [Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425], foi dissolvido em metanol (25 mL). Oxona (4,5g) foi dissolvida em água deionizada (25 mL). A solução de 5 metanol do substrato foi resfriada a -10 0C, e a solução aquosa de oxona foi lentamente adicionada à reação. A reação foi mantida em gelo e aquecida gradualmente até a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. Água deionizada foi utilizada para diluir a reação a aproximadamente 150 mL, e então vertida em 90% acetato de etila-hexanos para extração. A fase orgânica 10 foi seca (Na2SO4)1 adsorvida em Celite e purificada por cromatografia ISCO coluna CombiF/asft 40 g, 5-90% acetato de etila-hexanos por 30 min para fornecer 804 mg (2,27 mmol, 91%) do produto sulfona b.
Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376.], alqueno b (774 mg 2,19 mmol), metanol seco (40 mL), e [(S,S)-Me-BPE-Rh(COD)]+OTr (500 mg, 0,8 mmol) foram misturados em um balão agitador Parr purgado com nitrogênio. O balão Parr foi evacuado e subseqüentemente carregado a 60 psi
b
c
Seguindo o procedimento geral de Burk [Burk, M. J.; Gross, M. F.; com gás hidrogênio e agitado vigorosamente durante a noite. Metanol foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi filtrado através de um pequeno plug de sílica gel utilizando acetato de etila. A evaporação do solvente rendeu 730 mg (2,0 mmol, 94%) de produto ç com >98% de rendimento.
,0
Õ "0 ç d
O amino éster Z-protegido ç (804 mg, 2,27 mmol) foi dissolvido
em metanol (16 mL). A esta solução foi adicionado BOC-anidrido (1,5 g, 6,8 mmol), seguido por Pd(OH)2 C 20% (250 mg). Todo ar foi removido do frasco da reação por um recipiente a vácuo e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min. O frasco foi então preenchido com gás hidrogênio e deixado sob 10 agitação vigorosa em temperatura ambiente durante 6 h. Após a retirada da atmosfera de hidrogênio, a mistura foi filtrada através de Celite utilizando metanol, e o produto bruto d foi obtido pela evaporação do solvente (508 mg, 1,56 mmol, 70% de rendimento).
d e
O éster d (508 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em 8 mL de THF.
Água deionizada (4 mL) foi adicionada, seguido por LiOH · H2O (120 mg, 2,8 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, acidificada pelo uso de HCI 1 N aquoso e extraída em acetato de etila (3 X 25 mL). Os extratos orgânicos foram secos adicionalmente com Na2SO4, filtrados e concentrados para formar 372 mg (1,21 mmol, 78% de rendimento) do aminoácido sufonil cíclico protegido por N-Boc e, que foi conduzido sem purificação.
Exemplo 29
—- XV^°"
' ' o ' o
a b ç
Seguindo o procedimento geral de Grigg [Blaney, P.; Grigg, R.;
Rankovic, Z.; Thornton-Pett, M.; Xu, J. Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737] um balão de fundo redondo foi carregado com hidreto de sódio (480mg 60% dispersão em óleo, 12,0 mmol, 4,0 equiv) e purgado com nitrogênio durante 15 min. THF (6,OmL) foi adicionado ao balão, e a suspensão foi resfriada a uma 10 temperatura de 0 0C utilizando um banho de água com gelo. Um balão separado foi carregado com BOC-glicina a (525 mg, 3,0 mmol), THF seco (6,0 mL) e iodeto de etila (1,0 mL, 12 mmol, 4 equiv). Esta mistura foi adicionada gota a gota à suspensão de NaH em THF, com agitação vigorosa a 0 °C. Após 1 h de agitação, a reação foi aquecida a temperatura 15 ambiente e de deixada sob agitação durante a noite. A reação foi novamente resfriada a uma temperatura de 0 °C, e o metanol (4 mL) foram adicionados muito lentamente até extinguir o excesso de hidreto. Água deionizada foi adicionada para diluir a mistura, e o metanol foi removido sob pressão reduzida. Impurezas foram extraídas em acetato de etila20 hexanos 90% , a fase aquosa foi então acidificada pela adição de ácido cítrico sólido até que o pH atingisse 2-3. O produto foi extraído em acetato de etila-hexanos 90%. Esta camada orgânica foi seca (Na2SO4) e filtrada. A remoção dos solventes sob pressão reduzida forneceu um rendimento quantitativo do produto b. 15
Exemplo 30
"*Λ» + X0XaX —*
F
a b ç
Uma mistura de aminoácido desprotegido a (775 mg, 7,24 mmol) e carbonato de sódio (1,69 g, 16,0 mmol) foi dissolvido em uma solução 1:1 de água deionizada e THF (15 mL each). A esta mistura foi adicionado BOC-anidrido b (1,73 5 g, 7,96 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e o THF foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi então acidificada para pH 2-3 com ácido cítrico aquoso saturado, e produto foi extraído em acetato de etiladiclorometano 10%. A fase orgânica foi seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada sob condições de pressão reduzida para fornecer o aminoácido protegido por Boc ç 10 puro(1,40 g, 6,7 mmol, 93%) para ser utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 31
composto dímero 1
OyO
I ° .
0YnVaN^t0h O-hO
HlO
oTrO
DIC1 HOAt
yn
DCM
HN
)r\
)r\
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, o dipeptídeo a (1,2 g,
2,1 mmol) e o composto b (500 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5,0 mL). N.N-diisopropilcarbodiimida (0,35 mL, 2,2 mmol) e 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (300 mg, 2,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada em sílica gel e purificada por cromatografia flash (100% Hex to 100% EtOAc1 40 g coluna) para fornecer 1,1 g (87%) de composto ç na forma de um sólido branco. MS: M/Z = 907.
Em um balão de fundo redondo de 50 mL, o composto ç (1,1 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCI 4N em dioxano (20 mL, 60 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi então concentrada para fornecer 1,0 g (99%) de composto d na forma de um sólido amarelo pálido. MS: M/Z = 807.
Em um balão de fundo redondo de 10 mL, 1,4-diisocianatobutano (9,0 μί, 0,071 mmol), dissolvido em diclorometano (0,5 mL), foi adicionado lentamente a uma solução do composto d (120 mg, 0,14 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (37 μί, 0,21 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura
HCl 4N em Dioxano
d 0*Λ_
HN ambiente por 6h. A mistura foi então concentrada em sílica gel e purificada por cromatografia fíash (100% DCM to 5% MeOH/DCM, 12 g coluna) para fornecer 81 mg (65%) de composto e na forma de um sólido branco. MS: M/Z = 1753.
0,046 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5,0 mL) e morfolina (0,40 mL, 4,6 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi então concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 22,6 mg (37%) de composto 1 na forma de um sólido branco. MS: M/Z = 1308.
Exemplo 32
HN
HN
>=N
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, o composto e (81 mg
Composto dímero 2
2 O composto 2 foi preparado utilizando o processo para o composto 1, (12,6 mg de um sólido branco). MS: M/Z = 1336.
Exemplo 33
Composto d ímero 3
b ç
Boc anidrido (1,6 g, 7,2 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado
gota a gota a uma solução sob agitação resfriada em gelo de 4-hidroxi-Lfenilglicina (1,0 g, 6 mmol) e NaHCOs (1,0 g, 12 mmol) em 10 ml de água. Após a completa adição, solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O THF foi retirado por evaporação e 10 ml de água foi 10 adicionado. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de acetato de etila e a fase aquosa foi acidificada para pH 3 com ácido cítrico aquoso. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de acetato de etila e as fases orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura e uma vez com água, seca sob MgSO4 e concentrada para render 1,5 g de Boc15 4-hidroxi-L-fenilglicina (Boc-Phg(4-OH)). O aminácido protegido foi de um único pico com a massa correta por LCMS e foi usado sem purificação adicional. Massa calculada 267,3, encontrada 268,5.
Boc-L-Prolina (9,7 g, 45,2 mmol), 4-fenil-1,2,3,-tiadiazol-5-amina (4,0 g, 22,6 mmol), EDC (8,2 g, 42,9 mmol), HOBt (5,8 g, 42,9 mmol), DIPEA 20 (19,7 ml, 113 mmol) foram combinados e agitados por 3 dias em 40 ml de DMF a 60 0C. Acetato de etila e NaHC03 aquoso saturado foram adicionados. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada a um resíduo marrom. Boc-prolil-4-fenil-5- amino-1,2,3-tiadiazol ç puro foi obtido pela cristalização a partir de 100 ml de acetonitrila quente para obter 5,9 g. Massa calculada 374,5, encontrada 375,3.
4N/dioxano durante 30 minutos e o solvente foi removido. Boc-L-Phg(4-OH)
foram combinados em 30 ml de DMF e agitados por 3 horas em temperatura ambiente para formar o composto d. Procedimento padrão: Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, lavada duas vezes com salmoura, seca 10 sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi de um único pico com a massa correta por LCMS e foi utilizado na etapa seguinte sem a purificação.
Massa calculada 523,6, encontrada 524,3.
N-S O O11 Μ-s η n
4N/dioxano durante 30 minutos e o solvente removido. Boc-N-metilalanina
foram combinados em 30 ml de DMF e agitados por 3 horas a temperatura ambiente. Procedimento padrão: Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, lavada duas vezes com salmoura, seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para render 1,2 g de composto e. Massa calculada 608,7,
N-S O O
2. Boc-Phg(4-OH), BOP1 DIPEA1 DMF 3 hr
1. HCl/dioxano
C
d
OH
O composto ç (1,5 g, 4,25 mmol) foi tratado com 20 ml de HCI
(1,25 g, 4,68 mmol), BOP (2,1 g, 4,68 mmol), DIPEA (1,63 ml, 9,36 mmol)
OH
2. Boc-MeAIa1 BOP1 DIPEA1 DMF 3 hr
1. HCl/dioxano
OH
d
e
O composto d da etapa anterior foi tratado com 20 ml de HCI
(0,95 g, 4,68 mmol), BOP (2,1 g, 4,68 mmol) e DIPEA (1,63 ml, 9,36 mmol) encontrada 609,3.
I Boc
OH
e
Il
O composto e (1,2 g, 1,97 mmol), 80 % em peso de brometo de
propargil em tolueno (879 mg, 5,91 mmol), K2CO3 (817 mg, 5,91 mmol) foram combinados em 40 ml de DMF e agitados por 16 horas a 60 0C. Água foi 5 adicionada a solução e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com NaHCOs aquoso, lavadas duas vezes com salmoura, secas sob MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto purificado por HPLC para render 200 mg de composto f. Massa calculada 646,8, encontrada 647,3.
mmol), Cul (1,4 mg, 0,0062 mmol) e DABCO (104 mg, 0,93 mmol) foram combinados em 20 ml de acetonitrila e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso, lavada duas vezes com salmoura,
N-S o o
" \ I) H
S BOC
DABCO = 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane
Pd(OAc)2, Cul,
DABCO, Acn, temp Amb
Il
3
Il
HCl/dioxano
10
O composto f (200 mg, 0,31 mmol), Pd(OAc)2 (1,2 mg, 0,0062 seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi tratado com 20 ml de HCI 4N/dioxano durante 30 minutos é concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para obter 81 mg de composto 3. Massa calculada 1091,3, encontrada 1091,7.
DCM, e resfriado a O0 em banho de gelo. Tribrometo de fósforo (4,1 g, 15 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida até a temperatura 10 ambiente de maneira gradual, e agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de H2O em banho de gelo, extraída por DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sob Na2SO4 e concentradas até estarem secas. O material bruto foi purificado por cromatografia (ISCO) utilizando 100% hexano para formar brometo de 4- 15 etinilbenzil puro b (220 mg). M+H+195,1
NaH (135 mg, 3,4 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) foi suspenso um solução de THF anidro resfriada em gelo (5 ml) sob nitrogênio. N
5
Exemplo 34
Composto dímero 4
a
b
Álcool 4-Etinilbenzil a_(1 g, 7,57 mmol) foi diluído em 20 ml de
OH
b
d boc-c/s-4-hidroxi-L-prolina metil éster ç (417 mg, 1,7 mmol) foi adicionado seguido por brometo de 4-etinilbenzil b (220 mg, 1,13 mmol). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente de maneira gradual, e agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de H2O em 5 banho de gelo, e concentrada até estar seca. O material bruto foi purificado por cromatografia (ISCO) utilizando 10% MeOH/DCM para obter 200 mg do composto d. M+H+ 346,2
O composto d (200 mg, 0,578 mmol) foi diluído em DCM (10 ml), resfriado em banho de gelo, tratado com piridina (137 mg, 1,73 mmol) e flúor 10 cianúrico (109 mg, 0,81 mmol) gota a gota. Após a completa adição, a solução foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. 1 ml de H2O foi adicionado, a solução foi agitada por 15 minutos. Mais H2O (20 ml) foi adicionado, e a fase aquosa foi extraída por DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas sob 15 Na2SO4, e concentradas até estarem secas. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. O óleo bruto (205 mg, 0,578 mmol), 4-fenil
1,2,3-tiadiazol-5-amina e (207 mg, 1,16 mmol) e piridina (136 mg, 1,76 mmol) foram combinados em 10ml de DCM e agitados durante a noite. Mais DCM foi adicionado, e lavado com NaHCO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída por 20 DCM duas vezes, lavada com salmoura saturada, seca sob Na2SO4 e concentrada até estar seca. O material bruto foi purificado por cromatografia (ISCO) utilizando 40%-80% EtOAc/Hexano para obter 101 mg do composto f. Μ+Η+ 505,4
O composto f (40 mg, 0,079 mmol) foi tratado com 10 ml de HCI 4N/dioxano durante 30 minutos e o solvente foi removido. O resíduo, Boc-NMeaIa-Chg-OH g, DIC e HOAt foram combinados em 5 ml de DCM seco e 5 agitados por 4 horas a temperatura ambiente. H2O foi adicionada na solução e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas sob Na2SO4, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia (ISCO) utilizando 40%-80% EtOAc/Hexano para obter 48 mg do composto h puro. M+H+ 729,5
O composto h (20 mg, 0,027 mmol), Pd(OAc)2 (0,121 mg, 0,00054
mmol), DABCO (9 mg, 0,082 mmol) e Cul (0,105 mg, 0,00054 mmol) foram combinados em 5 ml de acetonitrila e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sob Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi tratado com DCM e TFA 1:1 (20 ml) durante 30 minutos e concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC para obter 7 mg de composto 4. M+H+1255,6
mL) foi adicionado diisopropilamina (0,0456 mL, 0,26 mmol). Cloreto de 10 adipoíla (0,00862mL, 0,06 mmol) foi adicionado na mistura. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Diisopropilamina (0,0456 mL, 0,26 mmol) foi adicionado na mistura novamente. A solução foi agitada durante a noite. O material bruto foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia flash (4 g SiO2, 0-5% metanol em diclorometano) para formar
Exemplo 35
Composto dímero 5
Para uma solução de a (0,1 g, 0,12 mmol) em diclorometano (2 o dimero Fmoc protegido b (0,073 g, 0,046 mmol, 78%).
Para uma solução de dimero Fmoc protegido b (0,073 g, 0,046 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado morfolina (0,21 mL, 2,4 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas. Foi adicionado Morfolina (0,21 mL, 2,4 5 mmol) novamente na solução. A solução foi agitada durante a noite. A amostra foi concentrada e purificada por SFC (etil-piridina, 20-60% metanol em CO2 em 6,5 min a 50 mL/min) para formar o dímero 5 (0,019g, 0,017 mmol, 36%).
Exemplo 36
Composto dímero 6 Para uma solução de a (0,1 g, 0,12 mmol) em diclorometano (2
mL) foi adicionado diisopropilamina (0,0228 mL, 0,13 mmol). 1,6- Diisocianatohexano (0,00954 mL, 0,0593 mmol) foi adicionado na mistura. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Um 5 pequeno cristal de Ν,Ν-dimetilaminopiridina foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos. Diisopropilamina (0,0338 mL, 0,13 mmol) foi adicionada na mistura novamente. A mistura foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado 1,6-Diisocianatohexano (0,00478 mL, 0,0297 mmol). A solução foi agitada durante a noite. O material bruto foi adsorvido em sílica gel e purificado 10 por cromatografia flash (4 g SiO2, 0-5% metanol em diclorometano) para formar o dímero Fmoc protegido b com rendimento quantitativo.
em diclorometano (5 mL) foi adicionado morfolina (0,38 mL, 4,3 mmol). A 15 mistura foi agitada durante 3 horas. A morfolina (0,38 mL, 4,3 mmol) foi adicionada novamente na solução. A solução foi agitada durante a noite. A amostra foi concentrada e purificada por SFC (etil-piridina, 20-60% metanol em CO2 em 6,5 min a 50 mL/mín) para formar o dímero 6 (0,0392g, 0,033 mmol, 28%).
Para uma solução de dímero Fmoc protegido b (0,12 mmol) Exemplo 37
Composto dímero 7
OH
OH
OH
H2r
(Boc)2O
NaHCO3
BocHf
O
O
O
a
b
c
4-Hidroxifenilglicina a (1,0 g, 5,98 mmol) e HCI concentrado (6
ml) em 2,2-dimetoxipropano (33 ml, 813 mmol) foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. A solução marrom foi evaporada e o composto puro b foi precipitado a partir de uma solução de metanol e éter etílico. 1,3 g foram obtidos. Massa calculada 181,2, massa encontrada 181,9. O composto b (1,3 g, 5,98 mmol) e NaHCO3 (1,0 g, 12,0 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de água e 15 ml de acetonitrila e Boc-anidrido (1,6 g, 7,2 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado gota a gota e solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi evaporada e o acetato de etila foi adicionado. O procedimento de purificação padrão foi realizado: a solução orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, água, seca sob MgSO4 e concentrada ao composto ç. Massa calculada 281,2, massa encontrada 282,1.
O composto ç (1,63 g, 5,8 mmol), 80 % em peso de brometo de propargil em tolueno (1,93 ml, 17,4 mmol), K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de DMF e aquecidos a 50 0C durante a noite. A
/
C
d
e solução foi evaporada e o procedimento de purificação padrão foi realizado como descrito anteriormente. O composto puro d foi purificado por HPLC. Massa calculada 319,4, massa encontrada 320,1. O composto d (1,85 g, 5,8 mmol) foi dissolvido em 50 ml THF/água (1:1) com LiOH (487 mg, 11,6 5 mmol) e agitado por 4 hrs. A solução foi evaporada e acidificada com ácido cítrico aquoso. A solução foi extraída em EtOAc, lavada com salmoura, seca sob MgSO4 e concentrada a um óleo amarelo de composto e. Produziu 770 mg. Massa calculada 305,3, massa encontrada 305,8.
2,78 mmol) e piridina (411 ul, 5,09 mmol) em 10 ml de DCM, foi adicionado gota a gota flúor cianúrico (406 mg, 3,01 mmol). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 90 min. A solução foi evaporada e o EtOAc foi adicionado, em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob MgSO4 e concentrada. 4-fenil-2,2'-Bitiazol-5-amina 15 (600 mg, 2,31 mmol) com piridina foram adicionados ao resíduo e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi evaporada, o EtOAc adicionado e foi realizado o procedimento de purificação padrão. O composto f foi purificado por HPLC. Produziu 270 mg. Massa calculada 456,6, massa encontrada 457,3.
Em uma solução de Boc-Prolina resfriada em gelo (598 mg
Il
BocHf
e O composto f (200 mg, 0,44 mmol) foi tratado com 20 ml de HCI 4N em dioxano por 30 min e o solvente removido. Boc-Phg(4-0-propargyl)-OH e (147 mg, 0,48 mmol), benzotriazol-1-íloxitris(dimetilamino)fosfónio hexafluorofosfato (BOP) (213 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (168 μΙ, 0,96 mmol) foram combinados em 20 ml de DMF e agitados por 3 hrs em temperatura ambiente. Procedimento padrão foi realizado e a purificação por HPLC foi realizada para se obter o composto g. Massa calculada 643,8, massa encontrada 644,3.
1. HCl/dioxano
2. TEA/DCM
BocHN
3. Boc-MeAIa, B0P.DIPEA, DMF 3hr
O composto g (282 mg, 0,44 mmol) foi tratado com 20 ml de HCI 4N em dioxano durante 30 min e o solvente removido. Boc-MeAIa (98 10 mg, 0,48 mmol), BOP (213 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (168 ul, 0,66 mmol) foram combinados em 20 ml de DMF e agitados por 3 hrs em temperatura ambiente. Procedimento padrão foi realizado e a purificação por HPLC foi realizada para se obter composto h. Produziu 47 mg. Massa calculada 728,9, massa encontrada 729,3. O composto g (94 mg, 0,128 mmol), composto i (84 mg, 0,128 mmol), Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,0051 mmol), Cul (0,98 mg, 0,0051 mmol) e DABCO (86 mg, 0,77 mmol) foram combinados em 20 ml de acetonitrila e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila foi 5 adicionado e a camada orgânica foi lavada duas vezes com NaHC03 aquoso, lavada duas vezes com salmoura, seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi tratado com 20 ml de HCI 4N/dioxano durante 30 minutos e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para se obter 12 mg de composto 7. Massa calculada 1173,4, encontrada 1173,8. io Exemplo 38
Composto dímero 8
O composto a (160 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DMF e HATU (91 mg, 0,24 mmol) seguido pela adição de 1,6- diaminohexano (12 mg, 0,1 mmol) e diisopropiletilamina (52 pL, 0,3 mmol). 15 A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada 2x com NaHCO3 saturado e lavada com salmoura. Seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de DMF seguido pela adição de 4-aminometilpiperidina (120 pL, 1,0 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. O HPLC 20 preparatório deu o composto 8. MS = 1205,2 (M+1). Exemplo 39
Composto dímero 9
O composto a (135 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DMF1 foi adicionado HATU (91 mg, 0,24 mmol) seguido por 1,6- 5 diaminopropano (8 pL, 0,09 mmol) e diisopropiletilamina (44 pL, 0,26 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada 2x com NaHC03 saturado e lavada com salmoura. Seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de DMF seguido pela adição de 4-aminometilpiperidina (104 pL, 0,85 mmol) e agitada 10 em temperatura ambiente durante 3 horas. O HPLC preparatório deu o composto 8. MS = 1164,5 (M+1).
Exemplo 40 O composto 9 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o composto 8. MS = 1310,7 (M+1).
Exemplo 41
Composto dímero 22
Ao composto a (665,0 mg, 1,036 mmol) em N,N-dimetilformamida
(10,0 mL, 129 mmol) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (0,154 g, 1,14 mmol),
1,3-diaminopropano-2-ol (0,0467 g, 0,518 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,451 mL, 2,59 mmol). Após os sólidos se incorporarem à solução, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,218 g, 1,14 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A solução foi aquecida a 50 0C e continuou sob agitação durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc (150ml) e lavada com HCI 1N 2x (150ml). As fases aquosas ácidas combinadas foram extraídas com EtOAc 1x (100ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N 2x 15 (150ml). As camadas básicas combinadas foram extraídas com EtOAc 1x (100ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 1x (150ml), secas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas com um evaporador Genevac e então submetidas a cromatografia flash (ISCO 80G carga sólida (0- 80%) 10% MeOH/DCM, DCM) para formar o dímero protegido por Boc.
O dímero protegido por Boc foi tratado com 1:1 solução de DCM e TFA (5 ml) for 10 minutos e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC para formar 77,3 mg do composto final dímero 22.
Exemplo 42
Composto dímero 23
No frasco do composto a (700,0 mg, 1,091 mmol) foram 10 adicionados; 1-hidroxibenzotriazol (0,162 g, 1,20 mmol), N,N-dimetilformamida (3,500 mL, 45,20 mmol), 2,2-dimetilpropano-1l3-diamina (0,0655 mL, 0,545 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,475 mL, 2,73 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropi^-N-etilcarbodiimida (0,230 g, 1,20 mmol) nesta ordem e a 50 0C durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc (150ml) e lavada com HCI 15 1N 2x (150ml). As fases aquosas ácidas combinadas foram extraídas com EtOAc 1x (100ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato saturado 2x (150ml). As fases básicas combinadas foram extraídas com EtOAc 1x (IOOmI) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura 1x (150ml), secas (Na2SO4)1 filtradas, concentradas e então submetidas a cromatografia flash (ISCO 80G coluna de carga sólida 0-5% MeOH/DCM, 45 min) para formar o dímero protegido por Boc.
Ao resíduo foi adicionado TFA/DCM 1:1 solução de ácido
trifluoroacético.cloreto de metileno (5,00 mL) que fio agitado por 10 min a temperatura ambiente e então rotovaporizado seguido pela adição de DCM e então rotovaporizado novamente. Este foi concentrado por Genevac para formar 163,7 mg de dímero bruto que foi purificado por HPLC para formar 86,3 mg de composto dímero purificado 23.
Exemplo 43 Ensaio de Inibição da IAP Nos experimentos seguintes foi utilizado um domínio BIR quimérico denominado de MLXBIR3SG em que 11 dos 110 resíduos correspondem aos encontrados na XIAP-BIR3, enquanto que o restante corresponde a ML-IAP-BIR. A proteína quimérica MLXBIR3SG, demonstrou ligar e inibir a caspase-9 de maneira significativamente melhor do que qualquer um dos domínios BIR nativos, mas se ligou a peptídeos baseados em Smac e Smac maduros com afinidade semelhante aos encontrados no ML-IAP-BIR nativo. A inibição melhorada da caspase-9 do domínio BIR quimérico MLXBIR3SG foi correlacionada com aumento da inibição da apoptose induzida pela doxorrubicina, quando transfectada em células MCF7.
Seqüência MLXBIR3SG: MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAF PGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQS WKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRSKGQEYINNIHLTHSL (SEQ ID NO.: 1) Ensaio de Ligação do Peptídeo Por TR-FRET Experimentos de transferência de energia por ressonância fluorescente competitiva com resolução temporal foram realizados no aparelho Reader Wallac victor2 Multilabeled Counter (Perkin Elmer Life e Analytical Sciences, Inc.) de acordo com os procedimentos de Kolb et al (Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203). Um coquetel de 5 reagentes contendo 300 nM de his-tagged MLXBIR3SG; 200 nM de peptídeo SMAC biotinilado (AVPI), 5 mg/mL de anti-his Alloficocianina (XL665) (CISBio International); e 200 ng/mL estreptavidina-európio (Perkin Elmer) foi preparado em tampão reagente (50 mM Tris [pH 7,2], 120 mM de NaCI, globulinas bovina 0,1%, 5mM DTT e octilglucoside 0,05%). 10 (Alternativamente, este coquetel pode ser feito usando anti-His marcado com europio (Perkin Elmer) e estreptavidina-Alloficocianina (Perkin Elmer) nas concentrações de 6,5 nM e 25nM, respectivamente). O coquetel de reagentes foi incubado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a incubação, o coquetel foi adicionado a uma diluição seriada 1:3 de um 15 composto antagonista (a partir da concentração de 50 mM) em placas de 384 poços pretos FIA (Greiner Bio-One, Inc.). Após 90 minutos de incubação em temperatura ambiente, a fluorescência foi lida com filtros para a excitação do európio (340 nm) e para os comprimentos de onda de emissão do európio (615 nm) e Alloficocianina (665 nm). Os dados do 20 antagonista foram calculados como uma relação do sinal de emissão da Alloficocianina a 665 nm para a emissão do európio a 615 nm (estas relações foram multiplicadas por um fator de 10.000 para facilitar a manipulação dos dados). Os valores obtidos foram plotados como uma função da concentração de antagonista e ajustado a uma equação de 4 25 parâmetros usando o software Kaleidograph (Synergy Software, Reading, PA). Indicações de potência antagonística foram determinadas a partir dos valores de IC50. Os compostos da invenção que foram testados neste ensaio apresentaram valores de IC50 menores que 200 μΜ de IAP indicando atividade inibitória.
Ensaio Pe Ligação Peptídica Por Polarização De Fluorescência
Experimentos de polarização foram realizados em um Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp), de acordo com o processo de Keating1 S.M., Marsters1 J1 Beresini, M., Ladner1 C., Zioncheck1 K., Clark, K., Arellano1 F., e Bodary., S.(2000) em Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E., Ed.) págs 128-137, Bellingham, WA.
As amostras para as medições de afinidade da polarização de fluorescência foram preparadas pela adição de diluições seriadas 1:2 a partir 10 de uma concentração final de 5 mM de MLXBIR3SG em tampão de polarização (50 mM Tris [pH 7,2], NaCI 120 mM, globulinas bovina 1% , DTT 5mM e octilglucosida 0,05 %) para AVPdi-Phe-NH2 conjugada com 5- carboxiflourescepina (AVP-diPhe-FAM) com uma concentração de final de 5 mM.
OH
Sonda AVP-diPhe-FAM
As reações foram lidas depois de um período de incubação de 10 minutos a temperatura ambiente com um corte padrão de filtros para o fluoróforo fluoresceína (Aex = 485 nm; Âem = 530 nm) em placas de 96-poços pretos He96 (Molecular Devices Corp.). Os valores de fluorescência foram 20 plotados como uma função de concentração de proteína, e as IC50S foram obtidas pelo ajuste dos dados a uma equação de 4-parâmetros usando 0 software Kaleidograph (software Synergy, Reading, PA). Experimentos de competição foram realizados pela adição de MLXBIR3SG 30 nM aos poços contendo 5 nM da sonda AVP-diPhe-FAM, com diluições seriadas 1:3 dos compostos antagonistas a partir de uma concentração de 300 mM em tampão de polarização. As amostras foram lidas após 10 minutos de incubação. Os 5 valores de polarização de fluorescência foram plotados em função da concentração do antagonista, e os valores de IC50 foram obtidos pelo ajuste dos dados a uma equação de 4-parâmetros usando o software Kaleidograph (software Synergy, Reading, PA). As constantes de inibição (Ki) para os antagonistas foram determinados a partir dos valores IC50. Os compostos da 10 presente invenção que foram testados neste ensaio apresentaram uma IC50 menor que 10 μΜ. O composto 2 teve uma IC50 de 0,2787 μΜ, o composto 10 teve uma IC50 de 1,324 μΜ, o composto 1 teve uma IC50 de 0,2309 μΜ, o composto 4 teve uma IC50 de 2,4054 μΜ, o composto 11 teve uma IC50 de 1,0261 μΜ, o composto 12 teve uma IC50 de 1,0965 μΜ, o composto 13 teve 15 uma IC50 de 3,8188 μΜ, o composto 14 teve uma IC50 de 2,3450 μΜ, o composto 15 teve uma IC50 de 3,8334 μΜ, o composto 16 teve uma IC50 de 0,2341 μΜ, o composto 24 teve uma IC50 de 1,3802 μΜ, o composto 17 teve uma IC50 de 0,1677 μΜ, o composto 23 teve uma IC50 de 0,6793 μΜ e 0 composto 22 teve uma IC50 de 0,3780μΜ.

Claims (21)

1. COMPOSTO, tendo a fórmula; Ui-M-U2 em que, Ui e U2 têm a formula geral (I) <formula>formula see original document page 133</formula> em que, cada X1 e X2 são independentemente O ou S; R2 é alquil, um carbociclo, carbociclilalquil, um heterociclo ou heterociclilalquil, sendo cada um opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila oxo, tiona, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil alcóxi, alquiltio, sulfonil, amino e nitro; R3 é H ou alquil opcionalmente substituído por halogênio ou hidroxil; ou R3 e R4 formam juntos um heterociclo 3-6; R3' é H, ou R3 e R3 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros; R4 e R4’ são independentemente H, hidroxila amino, alquil, carbociclo, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil, heterociclo, heterocicloalquil, heterocicloalquiloxi ou heterocicloalquiloxicarbonil; em que cada alquil, carbocicloalquil, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonil, heterociclo, heterocicloalquil, heterocicloalquiloxi e heterocicloalquiloxicarbonil é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquil, alcóxi, amino, imino e nitro; ou R4 e R4’ formam juntos um heterociclo; R5 é H ou alquil; G é selecionado do grupo que consiste em IVa até Ive. <formula>formula see original document page 134</formula> em que, R1 é H, OH ou alquil; ou R1 e R2 formam juntos um heterociclo com 5-8 membros; R51 é H ou alquil; R6, e R6' são cada um independentemente H, alquil, aril ou aralquil; R7 é em cada ocorrência independentemente H, ciano, hidroxila mercapto, halogênio, nitro, carboxila, amidino, guanidino, alquil, um carbociclo, ou um heterociclo ou -U-V; em que U é -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)- e V é alquil, um carbociclo ou um heterociclo; e em que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil são opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- ou -ΟC(O)-; e um alquil, carbociclo e heterociclo é opcionalmente substituído por hidroxila, alcóxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, nitro ciano, amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído; Re é H, alquil, um carbociclo ou heterociclo, em que um ou mais grupos CH2 ou CH do dito alquil é opcionalmente substituído por -O-, -S-, S(O)-, S(O)2, -N(R8), ou -C(O)-; e o dito alquil, carbociclo e heterociclo é opcionalmente substituído por hidroxila, alcóxi, acil, halogênio, mercapto, oxo (=0), carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, nitro ciano, amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído; Rg é Qi ou Q2; A1 é um heterociclo com 5 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos, opcionalmente substituído por amino, hidroxila mercapto, halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcóxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, alcóxicarbonilamino, cicloalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aminosulfonil, alquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino ou um heterociclo; em que cada uma das substituições de alquil, alcóxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituída por hidroxila halogênio, mercapto, carboxila, alquil, alcóxi, haloalquil, amino, nitro, ciano, cicloalquil, aril ou um heterociclo; A2 é um heterociclo aromático com 5 membros incorporando de 1 4 heteroátomos N1 O ou S e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7eR8; L é uma ligação, -C(X3)-, -C(X3)NRi2 ou -C(X3)0-, em que X3 é O ou S e Ri2 é H ou R1; Q1 Qi e Q2 são independentemente H, alquil, um carbociclo, um heterociclo; em que um ou mais grupos CH2 ou CH de um alquil é opcionalmente substituído por -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, NR8-C(NH)-, -C(O)-O- ou -O-C(O)-; e, sendo que qualquer um dos seguintes; alquil, carbociclo e heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais grupo hidroxila, alcóxi, acil, halogênio, mercapto, oxo, carboxila, acil, alquil substituído por halo, amino, nitro ciano, amidino, guanidino, um carbociclo opcionalmente substituído, ou um heterociclo opcionalmente substituído. halogênio, alquil, aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcóxi, ariloxi ou aralquiloxi; X3 é O ou S; Y é uma ligação, (CRyRr)n', O ou S; em que n’ é 1 ou 2 e R7 é H, Z1 é NRa, O, S, SO ou SO2; Z2, Z3 e Za são independentemente CQ2 ou N; M é um grupo de ligação que une de maneira covalente U1 e U2; e n é de um número de 1 a 4.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, G é um grupo da fórmula IVd. <formula>formula see original document page 136</formula> em que, Q2 é um carbociclo ou heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em Illa - llls: <formula>formula see original document page 136</formula> <formula>formula see original document page137</formula> em que, n é 1-4; T é O, S, NRe ou CR7R7; e W é O, NRg ou CR7R7; e R7 é H, halogênio, alquil, aril, aralquil, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcóxi, ariloxi ou aralquiloxi.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que G é um grupo da fórmula IVa: <formula>formula see original document page 138</formula> em que, Rg’ é alquil, um carbociclo, um alquil substituído por carbociclo, um heterociclo ou alquil substituído por heterociclo, em que cada um é opcionalmente substituído por halogênio, hidroxila mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, alcóxi, alquilsulfonil, amino, nitro, aril e heteroaril; L é uma ligação, -C(X3)-, em que X3 é O ou S; e R5' é H.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que G é um grupo da fórmula IVc <formula>formula see original document page 138</formula> em que, A é um heterociclo aromático selecionado a partir do grupo que consiste em Ila - llcc:<formula>formula see original document page 138</formula> <formula>formula see original document page 139</formula>
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que G é um grupo da fórmula IVb: IVb em que A1 tem a fórmula Ila ou llb: <formula>formula see original document page140</formula> em que, R1.R5.R6e Rô· são cada um H; X3 é O; Y é CH2; e Q’1 é NRe, O ou S; Q’2, Q’3, Q’4, Q'5, Qe, QV. © Q’e, são independentemente CRg ou N; em que Rg é H, amino, hidroxila, mercapto, halogênio, carboxila, amidino, guanidino, alquil, alcóxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil ou um heterociclo; em que cada substituição de alquil, alcóxi, aril, ariloxi, acil, aciloxi, acilamino, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituída por hidroxila halogênio, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, cicloalquil, aril ou um heterociclo; Rs é H, alquil, acil, aril, cicloalquil ou um heterociclo; em que cada alquil, aril, cicloalquil e heterociclo é opcionalmente substituído por hidroxila halogênio, mercapto, carboxila, alquil, haloalquil, amino, nitro, cicloalquil, aril ou um heterociclo; e Q’g é CH ou N;
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri éH.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é alquil, cicloalquil ou um heterociclo.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em t-butil, isopropil, ciclohexil, tetrahidropirano-4-íl, N-metilsulfonilpiperidina-4-íl, tetrahidrotiopirano-4-íl, tetrahidrotiopirano-4-íl (em que S está na forma oxidada de SO ou SO2), ciclohexano-4-ona, 4-hidroxiciclohexano, 4-hidroxi-4-metilciclohexano, 1-metiltetrahidropirano-4-íl, 2-hidroxíprop-2-íl, but-2-íl, tiofeno-3-íl, piperidina-4-íl, Nacetilpiperidina-4-íl, N-hidroxietilpiperidina-4-il, N-(2-hidroxiacetil)piperidina-4-íl, N-(2-metoxiacetil)piperidina-4-íl, piridina-3-íl, fenil e 1 -hidroxietil-1 -íl.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é metil.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é H ou metil, e R4’ é H.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou metil.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R6 e R6' são ambos H.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xi e X2 são ambos O.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ri é H; R2 é isopropil, t-butil, ciclohexil ou pirano; R3 é metil; R4 é metil, R4’ é H; R5 é H; e Xi e X2 são ambos O.
15. MÉTODO DE INDUÇÃO DA APOPTOSE EM UMA CÉLULA, compreendendo a introdução na dita célula do composto da reivindicação 1.
16. MÉTODO DE SENSIBILIZAÇÃO DE UMA CÉLULA PARA UM SINAL APOPTÓTICO, compreendendo a introdução do composto da reivindicação 1 na dita célula.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, em que o dito sinal apoptótico é induzido pelo contato da dita célula com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2‘-deoxiuiridina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, cisplatina, ciclofosfamida, adriamicina (doxorubicina), mitoxantrona, camptotecina, topotecano, Colcemid, colquicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, finasterida, taxotere e mitomicina C ou radiação.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, em que o dito é sinal de apoptose é induzido pelo contato da dita célula com o Apo2L/TRAIL.
19. MÉTODO PARA INIBIR A LIGAÇÃO DE UMA PROTEÍNA IAP A UMA PROTEÍNA CASPASE, compreendendo em expor a dita proteína IAP com o composto da reivindicação 1.
20. MÉTODO, para o tratamento de uma doença ou condição associada com a superexpressão de uma IAP em um mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ao dito mamífero.
21. MÉTODO, para tratamento do câncer que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ao dito mamífero.
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