BRPI0715223A2 - agente de ligaÇço alvejado, molÉcula de Ácido nucleico, vetor, cÉlula hospedeira, mÉtodo para produzir um anticorpo, e, uso do agente de ligaÇço alvejado - Google Patents

Abstract

AGENTE DE LIGAÇçO ALVEJADO, MOLÉCULA DE ÁCIDO NUCLEICO, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, METODO PARA PRODUZIR UM ANTICORPO, E, USO DO AGENTE DE LIGAÇçO ALVEJADO. Os agentes de ligação alvejados direcionados ao antígeno PDGFR-alfa e aos usos de tais agentes são aqui divulgados. Mais especificamente a invenção diz respeito a anticorpos monoclonais totalmente humanos direcionados ao antígeno PDGFR-alfa e usos destes anticorpos. Os aspectos da invenção também dizem respeito a hibridomas ou outras linhagens de célula que expressam tais anticorpos. Os agentes de ligação e anticorpos alvejados descritos são úteis como diagnósticos e para o tratamento de doenças associadas com a atividade e/ou superexpressão de PDGFR-alfa.

Description

"AGENTE DE LIGAÇÃO ALVEJADO, MOLÉCULA DE ÁCIDO NUCLEICO, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, MÉTODO PARA PRODUZIR UM ANTICORPO, E, USO DO AGENTE DE LIGAÇÃO ALVEJADO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 ao Pedido Provisório US Serial N- 60/835.647, depositado em 3 de agosto de 2006, a totalidade do qual é por meio deste incorporada por referência. Campo da Invenção

A invenção diz respeito a agentes de ligação alvejados contra o antígeno alvo PDGFR-alfa e usos de tais agentes. Em algumas formas de realização, a invenção diz respeito a anticorpos monoclonais totalmente humanos direcionados ao PDGFR-alfa e usos destes anticorpos. Aspectos da invenção também dizem respeito a hibridomas ou outras linhagens de célula que expressam tais agentes de ligação alvejados ou anticorpos. Os agentes de ligação e anticorpos alvejados descritos são úteis como diagnósticos e para o tratamento de doenças associadas com a atividade e/ou superexpressão de PDGFR-alfa.

Descrição da Técnica Relacionada

O fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) é uma proteína que regula o crescimento e a divisão celulares. Existem cinco isoformas diferentes de PDGF (A, B, C, D, e um heterodímero AB) que existe como dímeros e ativam a resposta celular através de dois receptores diferentes (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Especificamente, os Dímeros de PDGF ligam- se a dois receptores simultaneamente para induzir a dimerização de receptor, autofosforilação e sinalização intracelular.

O receptor-alfa do fator de crescimento derivado de plaqueta (MGM-alfa, também conhecido como CD 140a) é uma tirosina quinase de receptor tipo III caracterizada por um domínio extracelular tendo cinco domínios equivalentes a IgG, um domínio de transmembrana e um domínio intracelular catalítico. PDGFR-alfa pode formar homodímeros ou heterodímeros com o PDGFR-beta estruturalmente similar. PDGF-AA ativa apenas dímeros receptores alfa-alfa, PDGF-AB e PDGF-CC ativam dímeros receptores alfa-alfa e/ou alfa-beta e PDGF-BB ativa todas as três combinações de dímeros receptores.

PDGFR-alfa foi ligado à tumorigênese e foi implicado em vários cânceres incluindo os cânceres de mama, pulmão, ovariano, próstata, cólon e endometrial, assim como carcinoma hepatocelular, glioblastoma, melanoma e tumor estrômico gastrointestinal (GIST)).

Diversas companhias têm desenvolvido agentes terapêuticos que alvejam PDGFR-alfa. Gleevec® (NovartisR) e SUTENT/SU 11248 (malato de sunitinib, Pfizert) são medicamentos de molécula pequena que alvejam PDGFR-alfa assim como outros receptores da tirosina quinase. além disso, anticorpos monoclonais que alvejam PDGFR-alfa foram relatados. A publicação internacional número WO1992/013867 descreve que anticorpos monoclonais e/ou policlonais de camundongo ou coelho podem ser preparados para construções do receptor de PDGF. Publicação internacional número WO1995/000659 diz respeito a um anticorpo monoclonal, específico para PDGFR-alfa, caracterizado em que o mesmo liga PDGFR- alfa e não liga PDGFR-beta. O pedido divulga dois anticorpos; caracterizados como tendo afinidade de ligação meia máxima de 50 pM e 75 pM como medida pelo ensaio imunossorvente ligado à enzima de fase sólida. A publicação internacional número WO 2006/138729 divulga um anticorpo monoclonal totalmente humano, chamado 3G3 (ImClone Systems, Inc.), que alveja PDGFR-alfa. Este anticorpo tem uma afinidade repórter para PDGFR-alfa solúvel de 40 pM como medido em um ensaio de afinidade bivalente; em que PDGFR-alfa solúvel foi imobilizado em um chip sensor e o anticorpo foi injetado em várias concentrações. Como aqui debatido, em um ensaio bivalente, artefatos experimentais podem afetar a afinidade medida.

Um anticorpo com uma afinidade mais alta do que 40 pM, pode ser desejável visto que um tal anticorpo pode produzir um grau e/ou duração maior de inibição de PDGFR-alfa quando administrado aos seres humanos em doses padrão. Um anticorpo com uma afinidade mais alta do que 40 pM pode ser administrado em uma dose eficaz mais baixa do que um anticorpo com uma afinidade mais baixa ou pode ser administrado em intervalos de dosagem mais longas em comparação com um intervalo de dosagem padrão para um anticorpo com uma afinidade mais baixa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO As formas de realização da invenção dizem respeito aos agentes de ligação alvejados que especificamente se ligam a PDGFR-alfa e inibem o crescimento de células que expressam PDGFR-alfa. Os mecanismos pelos quais isto pode ser obtido podem incluir e não são limitados a, bloquear a ligação de ligando e/ou inibir a sinalização celular implicada no crescimento da célula de tumor assim como na inibição do componente de fibroblasto estrômico que leva à angiogênese reduzida. Os agentes de ligação alvejados são úteis para reduzir o crescimento e angiogênese de tumor.

Em uma forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo totalmente humano que se liga ao PDGFR-alfa e inibe a ligação de ligandos PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB e/ou PDGF-CC ao PDGFR-alfa. Já uma outra forma de realização da invenção é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga ao MGM-alfa e inibe a autofosforilação de receptor. Uma outra forma de realização da invenção é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga ao PDGFR-alfa e inibe a sinalização celular a jusante implicada no crescimento celular.

Em algumas formas de realização, o agente de ligação alvejado liga-se ao PDGFR-alfa e não reage cruzado com o receptor de PDGFR-beta, isto é, o agente é mono-específico. Em algumas formas de realização, o agente de ligação alvejado liga-se ao PDGFR-alfa e não reage cruzado com outros membros da família da tirosina quinase de receptor de Classe III, tais como, por exemplo, FLT3, skit e/ou CSF-1R.

Uma outra forma de realização da invenção é um agente de ligação alvejado que compete quanto a ligação com qualquer um dos agentes de ligação alvejados ou anticorpos aqui descritos.

Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado liga PDGFR-alfa com um KD de menos do que cerca de 500 picomolares (pM). Em uma outra forma de realização, o agente de ligação alvejado liga-se com um KD de menos do que de 400, 300, 200 ou 100 pM. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado liga-se com um KD de menos do que cerca de 75, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 pM. As medições de afinidade e/ou avidez podem ser medidas por FMAT, FACS, KinExAt e/ou BIACORE®, como aqui descrito.

Em uma outra forma de realização, o agente de ligação alvejado liga PDGFR-alfa com um KD de menos do que de 400, 300, 200 ou 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 pM como medido em um ensaio de afinidade monovalente. A afinidade monovalente pode ser medida em um ensaio BIACORE® em que o receptor solúvel é lavado sobre o anticorpo imobilizado. Em comparação com um ensaio de afinidade bivalente, o KD como relatado por um ensaio de afinidade monovalente é muito menos provável ser afetado pelos artefatos experimentais e é assim capaz de comunicar um KD muito mais próximo da afinidade monovalente verdadeira do anticorpo. Em um ensaio de afinidade bivalente, a densidade de receptor imobilizado influencia o grau no qual as moléculas de anticorpo únicas ligam- se duas vezes e/ou religam o receptor imobilizado conforme as mesmas são fluídas. Como tal, em um ensaio de afinidade bivalente, a densidade de receptor pode afetar diretamente o KD comunicado. Assim, um ensaio de afinidade monovalente fornece uma medição muito mais biologicamente relevante de afinidade.

Em uma outra forma de realização, o agente de ligação alvejado inibe a transfosforilação induzida por ligando dentro do dímero receptor com um IC50 de menos do que de 400, 300, 200 ou 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 pM quando realizado próximo aos níveis de saturação do ligando.

Em uma outra forma de realização, o agente de ligação alvejado inibe a autofosforilação de receptor induzida por ligando com um IC50 de menos do que 400, 300, 200, 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 pM quando realizada próxima aos níveis de saturação do ligando.

Em uma forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo. Em uma forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo monoclonal. Em uma forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo monoclonal totalmente humano. Em uma outra forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo monoclonal totalmente humano do isótipo IgGl, IgG2, IgG3 ou IgG4. Em uma outra forma de realização da invenção, o agente de ligação alvejado é um anticorpo monoclonal totalmente humano do isótipo IgG2. Este isótipo tem potencial reduzido para evocar função efetora em comparação com outros isótipos, que pode levar à toxicidade reduzida.

Uma outra forma de realização é um anticorpo que se liga ao PDGFR-alfa e compreende uma seqüência de aminoácido da cadeia pesada tendo uma, duas ou três das seqüências das regiões determinadoras de complementaridade (CDR) mostradas na Tabela 12 e uma seqüência de aminoácido cadeia leve tendo uma, duas ou três das seqüências das CDRs mostradas na Tabela 13. Em certas formas de realização o anticorpo é um anticorpo monoclonal totalmente humano. Em algumas formas de realização, a invenção fornece um anticorpo que liga o mesmo epítopo como qualquer um dos anticorpos aqui divulgados.

Em uma forma de realização, a cadeia pesada dos anticorpos 2.175.3, 2.451.1, 2.449.1.3, 2.998.2 ou 2.84.3 é emparelhada com uma cadeia leve heteróloga. A promiscuidade da cadeia leve é bem estabelecida na técnica. Assim, a cadeia pesada de qualquer um dos anticorpos 2.175.3, 2.451.1, 2.449.1.3, 2.998.2 ou 2.84.3 ou um outro anticorpo como aqui divulgado pode ser emparelhada com a cadeia leve de qualquer um dos anticorpos 2.175.3, 2.451.1, 2.449.1.3, 2.998.2, 2.84.3 ou outro anticorpo como aqui divulgado.

Em uma forma de realização um sítio de ligação de antígeno pode compreender uma cadeia pesada CDRl, CDR2 e CDR3 e uma cadeia leve CDRl, CDR2 e CDR3 de qualquer um dos anticorpos 2.175.3, 2.451.1, 2.449.1.3, 2.998.2, 2.84.3 com tantos quanto vinte, dezesseis, dez, nove ou menos, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco, adições, substituições, deleções e/ou inserções de aminoácido dentro das CDRs divulgadas. Tais modificações podem ser potencialmente feitas em qualquer resíduo dentro das CDRs.

Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo qualquer uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seqüências das CDRl, CDR2 ou CDR3 como mostradas na Tabela 12 ou Tabela 13. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados podem compreender uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 como mostradas na Tabela 12. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 como mostradas na Tabela 13. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 como mostradas na Tabela 12 e uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 como mostradas na Tabela 13. É mencionado que aqueles de habilidade comum na técnica podem facilmente realizar determinações de CDR. Ver por exemplo, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, Publicação NTH 91 -3242, Bethesda MD (1991), vols. 1 a 3.

Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo qualquer uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seqüências de CDRI, CDR2 e CDR3 de qualquer um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2, como mostrado na Tabela 12 ou na Tabela 13. Em uma forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2, como mostradas na Tabela 12. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados pode compreender uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2, como mostradas na Tabela 13. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados podem compreender uma seqüência compreendendo uma Seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2 como mostradas na Tabela 12 e uma Seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2 como mostradas na Tabela 13.

Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados compreendem uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3 como mostradas na Tabela 12 e uma seqüência de CDRI, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3 como mostradas na Tabela 13. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados compreende uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.449.1.3 como mostrado na Tabela 12 e uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.449.1.3 como mostradas na Tabela 13. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados compreende uma seqüência compreendendo uma seqüência de CDR1, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.998.2 como mostradas na Tabela 12 e uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 de anticorpo monoclonal totalmente humano 2.998.2 como mostradas na Tabela 13.

Uma outra forma de realização da invenção é um agente de ligação alvejado que compete quanto a ligação ao PDGFR-alfa com o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção. Em uma outra forma de realização da invenção existe um anticorpo que compete quanto a ligação ao PDGFR-alfa com o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção. Em uma outra forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados compete quanto a ligação ao PDGFR-alfa com qualquer um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2. Em uma forma de realização da invenção é fornecido um anticorpo que compete com qualquer um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2 quanto a ligação ao PDGFR-alfa.

Uma outra forma de realização da invenção é um agente de ligação alvejado ou anticorpo que se liga ao mesmo epítopo no PDGFR-alfa como o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção. Em uma outra forma de realização da invenção existe um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo no PDGFR-alfa como o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção. Em uma forma de realização da invenção é fornecido um agente de ligação alvejado que se liga ao mesmo epítopo no PDGFR-alfa como qualquer um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2. Em uma forma de realização da invenção é fornecido um anticorpo que liga-se ao mesmo epítopo no PDGFR-alfa como qualquer um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2.

Uma outra forma de realização da invenção é um agente de ligação alvejado ou anticorpo compreendendo as seqüências de cadeia pesada e leve contíguas que transpõem as regiões de matriz e/ou regiões determinadoras de complementaridade (CDR's), especificamente de FRl até FR4 ou CDRl até CDR3 de qualquer um dos anticorpos monoclonais como mostrados na Tabela 12 ou Tabela 13.

Uma forma de realização fornece um agente de ligação alvejado ou porção de ligação de antígeno deste, em que o agente ou porção de ligação, compreende um polipeptídeo de cadeia pesada tendo a seqüência de SEQ ID NO: 2. Em uma forma de realização, o agente ou porção de ligação deste, compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve tendo a seqüência da SEQ ID NO: 4. Uma outra forma de realização é um agente de ligação alvejado ou porção de ligação de antígeno deste, em que o agente ou porção de ligação, compreende um polipeptídeo de cadeia pesada tendo a seqüência da SEQ ID NO: 10. Em uma forma de realização, o agente ou porção de ligação deste, compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve tendo a seqüência da SEQ ID NO: 12. Ainda uma outra forma de realização é um agente de ligação alvejado ou porção de ligação de antígeno deste, em que o agente ou porção de ligação, compreende um polipeptídeo de cadeia pesada tendo a seqüência da SEQ ID NO: 14. Em uma forma de realização, o agente ou porção de ligação deste, compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve tendo a seqüência da SEQ ID NO: 16.

Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado compreende um ou mais de anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3,2.449.1.3 ou 2.998.2.

Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 2, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 6. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 10, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 8. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 14, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 10. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 4, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 7. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 12, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 9. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado da invenção compreende um polipeptídeo compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 16, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 11. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 2, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 6. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 10, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 8. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia pesada compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 14, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 10. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 4, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 7. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 12, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 9. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compreende um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a seqüência da SEQ ID NO: 16, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal indicados por cada linha da Tabela 11.

Em uma forma de realização, o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreende uma seqüência da cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO.: 2, 6 ou 10, em que

o resíduo na posição 30 é selecionado de: S ou R; o resíduo na posição 31 é selecionado de: S, N ou D; o resíduo na posição 33 é selecionado de: G ou Y; o resíduo na posição 35 é selecionado de: S, H ou N; o resíduo na posição 50 é selecionado de: Υ, V ou F; o resíduo na posição 53 é selecionado de: Y, S ou R; o resíduo na posição 54 é selecionado de: S ou D; o resíduo na posição 57 é selecionado de: T, L, N ou I; o resíduo na posição 58 é selecionado de: K ou I; o resíduo na posição 61 é selecionado de: V ou A; o resíduo na posição 99 é selecionado de: G, D ou E ou o resíduo é deletado;

o resíduo na posição 100 é selecionado de: G ou o resíduo é

deletado;

o resíduo na posição 101 é selecionado de: S, Η, P ou R; o resíduo na posição 102 é selecionado de: Y ou I; o resíduo na posição 103 é selecionado de: S, V ou A; o resíduo na posição 104 é selecionado de: G ou A; o resíduo na posição 105 é selecionado de: S ou R; o resíduo na posição 106 é selecionado de: P ou G; o resíduo na posição 107 é selecionado de: F ou M; e o resíduo na posição 109 é selecionado de: Y ou V. Este grupo de seqüências de cadeia pesada é chamado de "Grupo A".

Em uma forma de realização, o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreendem uma seqüência da cadeia pesada de acordo com a SEQ ID NO.: 14 ou 18,

em que o resíduo na posição 27 é selecionado de: G ou D; o resíduo na posição 28 é selecionado de: S ou F; o resíduo na posição 32 é selecionado de: S ou F; o resíduo na posição 33 é selecionado de: S, Ν, T ou I; o resíduo na posição 52 é selecionado de: S ou T; o resíduo na posição 56 é selecionado de: S ou T; o resíduo na posição 58 é selecionado de: S ou T; o resíduo na posição 63 é selecionado de: S ou P; o resíduo na posição 100 é selecionado de: H ou o resíduo é

deletado;

o resíduo na posição 101 é selecionado de: H ou o resíduo é

deletado; e

o resíduo na posição 103 é selecionado de: V ou o resíduo é deletado. Este grupo de seqüências de cadeia pesada é chamado de "Grupo B".

Em uma forma de realização, o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreendem uma seqüência de cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO.: 4, 8 ou 12,

em que o resíduo na posição 25 é selecionado de: A ou P; o resíduo na posição 27 é selecionado de: Q, R ou H; o resíduo na posição 28 é selecionado de: G, V, S, I, D ou R; o resíduo na posição 29 é selecionado de: I ou F; o resíduo na posição 30 é selecionado de: S, N, A, R ou T; o resíduo na posição 31 é selecionado de: S, Η, Κ, T ou R; o resíduo na posição 32 é selecionado de: S, Τ, Y, D, N ou F; o resíduo na posição 33 é selecionado de: L ou I; o resíduo na posição 50 é selecionado de: A, G, L, Y, S ou V; o resíduo na posição 51 é selecionado de: A, G ou S; o resíduo na posição 53 é selecionado de: T, Q, Ν, H, R ou S; o resíduo na posição 54 é selecionado de: L, R ou S; o resíduo na posição 55 é selecionado de: Q, P, F, A ou V; o resíduo na posição 56 é selecionado de: S, Ν, T ou G; o resíduo na posição 91 é selecionado de: S ou T; o resíduo na posição 92 é selecionado de: Y ou F; o resíduo na posição 94 é selecionado de: Ν, T, S ou o resíduo

é deletado;

o resíduo na posição 95 é selecionado de: F, W, Ρ, I, A, L ou o resíduo é deletado;

o resíduo na posição 96 é selecionado de: P ou o resíduo é

deletado; e

O resíduo na posição 97 é selecionado de: W, L, R, I ou o

resíduo é deletado. Este grupo de seqüências de cadeia leve é chamado de "Grupo C".

Em uma forma de realização, o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreendem uma seqüência de cadeia leve de acordo com a SEQ ID NO.: 16 ou 20, em que

o resíduo na posição 28 é selecionado de: S, I, G, D, R ou V; o resíduo na posição 29 é selecionado de: F, I ou V; o resíduo na posição 30 é selecionado de: S, A, T, G, R ou N; o resíduo na posição 31 é selecionado de: S, R, Κ, N ou T; o resíduo na posição 32 é selecionado de: Y, F, W, N, D ou S;

o resíduo na posição 33 é selecionado de: L ou I; o resíduo na posição 34 é selecionado de: Ν, A ou H; o resíduo na posição 50 é selecionado de: A, Y, G, L ou V; o resíduo na posição 51 é selecionado de: A, G ou S; o resíduo na posição 52 é selecionado de: A, Y, G, L ou V;

o resíduo na posição 54 é selecionado de: L, R ou S; o resíduo na posição 55 é selecionado de: Q, F. V, A ou P; o resíduo na posição 56 é selecionado de: S. Ν. T ou G; o resíduo na posição 92 é selecionado de: S ou T; e o resíduo na posição 93 é selecionado de: S, N ou I. Este grupo de seqüências de cadeia leve é chamado de "Grupo D".

Em uma forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreendem qualquer uma das seqüências de cadeia pesada do Grupo A e qualquer uma das seqüências de cadeia leve do Grupo C ou Grupo D.

Em uma forma de realização o agente de ligação ou anticorpo alvejados da invenção compreendem qualquer uma das seqüências de cadeia pesada do Grupo B e qualquer uma das seqüências de cadeia leve do Grupo C ou Grupo D.

Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado compreende um anticorpo que compreende variantes ou derivado das CDRs aqui divulgadas ou as seqüências de cadeia leve ou pesada aqui divulgadas ou os anticorpos monoclonais aqui divulgados. Variantes incluem anticorpos compreendendo seqüências de cadeia leve ou pesada que têm pelo menos cerca de 60, 70, 80, 85, 90, 95, 98 ou cerca de 99 % de identidade de seqüência de aminoácido com qualquer uma das CDR1, CDR2 ou CDR3 como mostradas na Tabela 12 ou Tabela 13 ou com as seqüências de cadeia leve ou pesada aqui divulgadas ou com os anticorpos monoclonais aqui divulgados. Em uma forma de realização variantes compreendem mudanças nas seqüências de CDR ou seqüências de cadeia leve ou pesada aqui divulgadas que sejam de ocorrência natural ou sejam introduzidas pelo engenharia in vitro de seqüências nativas usando técnicas de DNA recombinante ou técnicas de mutagênese. As variantes que ocorrem naturalmente incluem aquelas que são geradas in vivo nas seqüências de nucleotídeo da linhagem germinal correspondentes durante a geração de um anticorpo para um antígeno estranho. Em uma forma de realização o derivado pode ser um heteroanticorpo, isto é um anticorpo em que dois ou mais anticorpos são ligados juntos. Derivados incluem anticorpos que foram quimicamente modificados. Os exemplos incluem ligação covalente de um ou mais polímeros, tais como polímeros solúveis em água, carboidratos ligados em N ou ligados em O, açúcares, fosfatos e/ou outras de tais moléculas. Os derivados são modificados em uma maneira que sejam diferentes dos anticorpos que ocorrem naturalmente ou de partida, no tipo ou localização das moléculas ligadas. Derivados incluem ainda a deleção de um ou mais grupos químicos que são naturalmente presentes no anticorpo.

Outras formas de realização da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que ligam PDGFR-alfa e compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada derivado de uma seqüência da linhagem germinal VH3-11. Outras formas de realização da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que se ligam a PDGFR-alfa e compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada derivado de uma seqüência da linhagem germinal VH4-39. Outras formas de realização da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que ligam PDGFR-alfa e compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada derivado de uma seqüência da linhagem germinal D1-26, D6-6 ou D7-27. Algumas formas de realização da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que ligam PDGFR-alfa e compreendem uma cadeia leve Vk. Ainda outras formas de realização da invenção incluem um anticorpo monoclonal que compreende uma cadeia leve Vk emparelhada com uma cadeia pesada codificada por ou derivada de, um gene de cadeia pesada VH3-11 ou VH4-39. Em algumas formas de realização, o polipeptídeo de cadeia leve Vk é codificado por ou derivado de, um gene de cadeia leve JKl. Em outras formas de realização, o polipeptídeo de cadeia leve Vk é codificado por ou derivado de, um gene de cadeia leve JK5.

Outras formas de realização da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que ligam PDGFR-alfa e compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada derivado de uma seqüência da linhagem germinal VH3-11 e um polipeptídeo de cadeia leve Vk derivado de um gene de cadeia leve 012. As formas de realização adicionais da invenção incluem anticorpos monoclonais humanos que ligam PDGFR-alfa e compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada derivado de uma seqüência da linhagem germinal VH3-11 e um polipeptídeo de cadeia leve Vk derivado da seqüência cadeia leve da linhagem germinal Ol2 em que o segundo aminoácido em CDRl da cadeia leve codifica prolina. Esta combinação de uso do gene de cadeia pesada VH3-11 em combinação com o uso do gene de cadeia leve 012 junto com prolina codificada na segunda posição de aminoácido da CDRl da cadeia leve é exemplificada em anticorpos derivado de dois anticorpos de linhagens independentes com diversas seqüências de cadeia pesada e cadeia leve de CDR3, a saber 2.449.1.3 e 2.175.3 (ver as Tabelas 12 e 13).

Os anticorpos monoclonais 2.175.3 e 2.449.1.3 são ambos anticorpos de alta afinidade ao PDGFRa e bloqueiam as respostas celulares direcionadas ao PDGF com alta potência in vitro. Embora estes dois anticorpos compartilhem o uso de VH (VH3-11) e Vk (012), eles divergem no uso de D, JH e Jk. Assim, eles são derivados de linhagens de célula B diferentes. Eles, entretanto, compartilham padrões de seqüência não usuais em Vk. O resíduo 25 é uma prolina em ambos os anticorpos, mutados da alanina da linhagem germinal. Prolina não é usada por nenhum dos genes Vk da linhagem germinal e ocorre nesta localização em apenas 0,2 % das seqüências humanas na base de dados Kabat. Prolina na posição 25 pode inserir uma ligação de peptídeo rígida e um ângulo agudo na cadeia principal de peptídeo e portanto pode produzir características estruturais únicas dentro desta região Vk da cadeia leve de ambos destes anticorpos, similarmente, uma arginina mutante é usada tanto por 2.175.3 quanto por 2.449.1.3 na posição 27e (numeração de Kabat) da CDRl de Vk. A arginina não é usada neste local canônico em nenhum gene da linhagem germinal Vk e ocorre em apenas 0,4 % das seqüências humanas na base de dados Kabat. Em uma forma de realização da invenção é fornecido um anticorpo monoclonal humano que liga PDGFR-alfa e compreende uma prolina no resíduo 25. Em uma forma de realização da invenção é fornecido um anticorpo monoclonal humano que liga PDGFR-alfa e compreende uma arginina na posição 27e da CDRl.

Em outras formas de realização a invenção fornece composições, incluindo um agente de ligação alvejado da invenção ou fragmento de ligação deste e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outras formas de realização a invenção fornece composições, incluindo um anticorpo da invenção ou fragmento de ligação deste e um carreador farmaceuticamente aceitável.

Ainda outras formas de realização da invenção incluem métodos de tratar eficazmente um animal que sofre de uma doença neoplástica, incluindo selecionar um animal em necessidade de tratamento para um doença neoplástica e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga-se ao PDGFR-alfa. Em certas formas de realização, o animal é o ser humano. Em certas formas de realização, o agente de ligação alvejado é um anticorpo monoclonal totalmente humano. Em certas formas de realização, o agente de ligação alvejado é um anticorpo da invenção e pode ser selecionado do grupo que consiste de 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2.

As doença neoplásticas tratáveis, incluem, por exemplo, cânceres incluindo, melanoma, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), tumor da tireóide, câncer gástrico (estômago), câncer da próstata, câncer mamário, câncer ovariano, câncer da bexiga, câncer pulmonar, glioblastoma, câncer endometrial, câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, carcinoma esofágico, cânceres da cabeça e pescoço, mesotelioma, sarcomas, biliar (colangiocarcinoma), adenocarcinoma do intestino delgado, malignidades pediátricas, carcinoma epidermóide e tumor gastrointestinal estrômico (GIST).

Em uma forma de realização a presente invenção é adequada para o uso na antagonização de PDGFR-alfa, em pacientes com um tumor que é dependente sozinho ou em parte, de um PDGFR-alfa.

As formas de realização adicionais da invenção incluem métodos de inibir o crescimento de célula de tumor em um animal. Estes métodos incluem selecionar um animal em necessidade de tratamento para o crescimento de célula de tumor e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado, em que o dito agente especificamente liga-se ao PDGFR-alfa. Em uma outra forma de realização o método inclui selecionar um animal em necessidade de tratamento para o crescimento de célula de tumor e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo monoclonal totalmente humano, em que o dito anticorpo especificamente liga-se ao PDGFR-alfa.

Outras formas de realização da invenção incluem o uso de um agente de ligação alvejado na preparação de medicamento para o tratamento de doenças que envolvam a expressão de PDGFR-alfa em um animal, em que o agente especificamente liga-se ao PDGFR-alfa. Em uma outra forma de realização a invenção inclui o uso de um anticorpo na preparação de medicamento para o tratamento de doenças que envolvam A expressão de PDGFR-alfa em um animal, em que o anticorpo monoclonal especificamente liga-se ao PDGFR-alfa.

Em outras formas de realização, os agentes de ligação ou anticorpos alvejados aqui descritos podem ser usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença neoplásticas em um animal, em que o anticorpo especificamente liga-se ao PDGFR-alfa.

As formas de realização da invenção aqui descritas dizem respeito a anticorpos monoclonais que ligam PDGFR-alfa e afetam a função de PDGFR-alfa. Outras formas de realização dizem respeito a anticorpos anti- PDGFR-alfa totalmente humanos e às preparações de anticorpo anti-PDGFR- alfa com propriedades desejáveis a partir de uma perspectiva terapêutica, incluindo alta afinidade de ligação para PDGFR-alfa, alta seletividade para a inibição da sinalização de PDGFR-alfa, toxicidade baixa, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-AA a partir da ligação ao PDGFR-alfa, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-AB a partir da ligação ao PDGFR-alfa, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-BB a partir da ligação ao PDGFR-alfa, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-CC a partir da ligação ao PDGFR-alfa e/ou a capacidade para inibir o crescimento da célula de tumor in vitro e in vivo. Algumas formas de realização dizem respeito a anticorpos anti-PDGFR-alfa totalmente humanos que não reagem cruzado de modo substancial com PDGFR-beta. Ainda outras formas de realização dizem respeito a anticorpos anti-PDGFR-alfa totalmente humanos e preparações anticorpo anti-PDGFR-alfa que não resultam em uma resposta de Anticorpo Anti-Quimérico Humano (HACA) significante, permitindo deste modo a administração repetida.

Em uma forma de realização, a invenção inclui anticorpos que se ligam ao PDGFR-alfa com afinidades muito altas (Kd). Por exemplo um anticorpo humano, de coelho, camundongo, quimérico ou humanizado que é capaz de ligar PDGFR-alfa com um Kd menor do que, mas não limitado a, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10 ou 10-1IM ou qualquer faixa ou valor nesse ponto. As medições de afinidade e/ou avidez podem ser medidas por KinExA® e/ou BIACORE®, como aqui descritas.

Conseqüentemente, uma forma de realização aqui descrita inclui anticorpos isolados ou fragmentos destes anticorpos, que se ligam a PDGFR-alfa. Como conhecido na técnica, os anticorpos vantajosamente podem ser, por exemplo, policlonais, oligoclonais, monoclonais, quiméricos, humanizados e/ou anticorpos totalmente humanos. As formas de realização da invenção aqui descritas também fornecem células para produzir estes anticorpos.

Será avaliado que as formas de realização da invenção não são limitadas a nenhuma forma particular de um anticorpo ou método de geração ou produção. Por exemplo, o anticorpo anti-PDGFR-alfa pode ser um anticorpo de tamanho natural (por exemplo, tendo uma região Fc humana intacta) ou um fragmento de ligação de anticorpo (por exemplo, um Fab, Fab' ou F(ab')2, FV ou dAb). Além disso, o anticorpo pode ser fabricado a partir de um hibridoma que secreta o anticorpo ou a partir de uma célula recombinantemente engenheirada que foi transformada ou transfectada com um gene ou genes que codificam o anticorpo. Além disso, os anticorpos podem ser anticorpos de domínio único tais como domínios VH ou VL únicos camelídeo ou humano que se ligam a PDGFR-alfa, tais como um fragmento dAb.

Outras formas de realização da invenção incluem moléculas de ácido nucleico isoladas que codificam qualquer um dos agentes de ligação ou anticorpos alvejados aqui descritos, vetores tendo moléculas de ácido nucleico isoladas que codificam anticorpos anti-PDGFR-alfa ou uma célula hospedeira transformada com qualquer uma de tais moléculas de ácido nucleico. Além disso, uma forma de realização da invenção é um método de produzir um anticorpo anti-PDGFR-alfa cultivando-se células hospedeiras sob condições em que uma molécula de ácido nucleico é expressada para produzir o anticorpo seguido pela recuperação do anticorpo.

Uma outra forma de realização aqui inclui um método de produzir anticorpos de alta afinidade para PDGFR-alfa pela imunização de um mamífero com células que expressam PDGFR-alfa humana, membranas de célula isolada contendo PDGFR-alfa humano, PDGFR-alfa humano purificado ou um fragmento deste e/ou uma ou mais seqüências ortólogas ou fragmentos destas.

Outras formas de realização são com base na geração e identificação de anticorpos isolados que se ligam especificamente a PDGFR- alfa. O PDGFR-alfa é expressado em vários tipos de tumor. Os anticorpos que neutralizam PDGFR-alfa podem impedir o crescimento de tumor induzido por PDGFR-alfa e outros efeitos desejados.

Uma outra forma de realização da invenção inclui um método de diagnosticar doenças ou condições em que um anticorpo preparado como aqui descrito é utilizado para detectar o nível de PDGFR-alfa em um paciente ou amostra do paciente. Em outras formas de realização, os métodos para a identificação de fatores de risco, diagnóstico de doença e estagiamento de doença são apresentados que envolve a identificação da expressão e/ou superexpressão de PDGFR-alfa usando anticorpos anti-PDGFR-alfa. Em algumas formas de realização, os métodos compreendem administrar a um paciente um conjugado de anticorpo totalmente humano que seletivamente liga-se a uma proteína PDGFR-alfa em uma célula. O conjugado de anticorpo compreende um anticorpo que seletivamente liga-se ao PDGFR-alfa e um rótulo. Os métodos compreendem ainda observar a presença do rótulo no paciente, uma quantidade relativamente alta do rótulo indicará um risco relativamente alto da doença e uma quantidade relativamente baixa do rótulo indicará um risco relativamente baixo da doença. Em uma forma de realização, o rótulo é uma proteína fluorescente verde.

A invenção fornece ainda métodos para ensaiar o nível de PDGFR-alfa em uma amostra do paciente, compreendendo contatar um anticorpo anti-PDGFR-alfa com uma amostra biológica de um paciente e detectar o nível de ligação entre o dito anticorpo e PDGFR-alfa na dita amostra. Em formas de realização mais específicas, a amostra biológica é sangue ou soro.

Uma outra forma de realização da invenção inclui um método para diagnosticar uma condição associada com a expressão de PDGFR-alfa em uma célula contatando-se soro ou uma célula com um anticorpo anti- PDGFR-alfa e depois disso detectar a presença de PDGFR-alfa.

Em uma outra forma de realização, a invenção inclui um kit de ensaio para detectar PDGFR-alfa em tecidos de mamífero, células ou fluidos corporais para triar quanto a doenças que envolvam as células que expressam PDGFR-alfa. O kit inclui um anticorpo que se liga ao PDGFR-alfa e um meio para indicar a reação do anticorpo com PDGFR-alfa, se presente. Preferivelmente o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em uma forma de realização, o anticorpo que liga PDGFR-alfa é rotulado. Em uma outra forma de realização o anticorpo é um anticorpo primário não rotulado e o kit inclui ainda um meio para detectar o anticorpo primário. Em uma forma de realização, os meios incluem um segundo anticorpo rotulado isto é um anti- imunoglobulina. Preferivelmente, o anticorpo é rotulado com um marcador selecionado do grupo que consiste de um fluorocromo, uma enzima, um radionuclídeo e um material radiopaco.

Já uma outra forma de realização inclui métodos para tratar doenças ou condições associadas com a expressão de PDGFR-alfa em um paciente, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-PDGFR-alfa. 0 anticorpo anti-PDGFR-alfa pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado em combinação com anticorpos adicionais ou medicamentos quimioterapêuticos ou terapia de radiação. Por exemplo, uma mistura monoclonal, oligoclonal ou policlonal de anticorpos de PDGFR-alfa que inibem o crescimento de tumor pode ser administrada em combinação com um medicamento mostrado inibir a proliferação da célula de tumor diretamente. O método pode ser realizado in vivo e o paciente é preferivelmente um paciente humano.

Em algumas formas de realização, os anticorpos anti-PDGFR- alfa podem ser modificados para realçar a sua capacidade de fixar complemento e participar na citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Em outras formas de realização, os anticorpos anti-PDGFR-alfa podem ser modificados para realçar a sua capacidade de ativar células efetoras e participar na citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC). Já em outras formas de realização, os anticorpos anti-PDGFR-alfa podem ser modificados tanto para realçar a sua capacidade de ativar células efetoras quanto participar na citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC) e para realçar a sua capacidade de fixar complemento e participar na citotoxicidade dependente de complemento (CDC).

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um artigo de fabricação incluindo um recipiente. O recipiente inclui uma composição contendo um anticorpo anti-PDGFR-alfa e um encarte ou rótulo de embalagem indicando que a composição pode ser usada para tratar doenças caracterizadas pela expressão ou superexpressão de PDGFR-alfa.

Em outras formas de realização, a invenção fornece um kit para tratar doenças que envolvam a expressão de PDGFR-alfa, compreendendo anticorpos monoclonais anti-PDGFR-alfa e instruções para administrar os anticorpos monoclonais a um paciente em necessidade de tratamento.

Em um outro aspecto, um método de matar seletivamente uma célula cancerosa em um paciente é fornecido. O método compreende administrar um conjugado de anticorpo totalmente humano a um paciente. O conjugado de anticorpo totalmente humano compreende um anticorpo que pode ligar-se ao domínio extracelular de PDGFR-alfa e um agente. O agente é uma toxina, um radioisótopo ou uma outra substância que matará uma célula cancerosa. O conjugado de anticorpo deste modo mata seletivamente a célula cancerosa. O agente pode ser saporina.

Em um aspecto, um anticorpo totalmente humano conjugado que se liga ao PDGFR-alfa é fornecido. É ligado ao anticorpo um agente e a ligação do anticorpo a uma célula resulta na liberação do agente à célula. Em uma forma de realização, o anticorpo totalmente humano conjugado acima liga-se a um domínio extracelular de PDGFR-alfa. Em uma outra forma de realização, o anticorpo e a toxina conjugada são internalizados por uma célula que expressa PDGFR-alfa. Em uma outra forma de realização, o agente é um agente citotóxico. Em uma outra forma de realização, o agente é, por exemplo imunoconj ugado com base em saporina ou auristatina, exotoxina de pseudomonas, gelonina, ricina, caliqueamicina ou maitansina e semelhantes. Ainda em uma outra forma de realização, o agente é um radioisótopo.

Em algumas formas de realização da invenção, os padrões de glicosilação dos anticorpos aqui fornecidos são modificados para realçar as funções efetoras ADCC e CDC. Ver Shields RL et al, (2002) JBC. 277: 26733; Shinkawa T et al, (2003) JBC. 278: 3466 e Okazaki A et al, (2004) J. Mol. Biol., 336: 1239.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico que mostra as respostas de dose para 5 anticorpos monoclonais selecionados quanto a % de inibição da proliferação induzida por PDGF-AA de células de tumor MG-63 contra o anticorpo em ng/ml. As estimulação de célula foi conduzida usando 100 ng/ml (3,45 nM) de PDGF-AA.

As Figuras 2a-2b mostram os resultados da avaliação antitumor in vivo de 2.175.3 e 2,44913 no modelo de xenoenxerto de carcinoma pulmonar de célula não pequena Calu-6. A Figura 2a mostra o tamanho de tumor médio (mm3) vs. tempo (dias) e a Figura 2b mostra o peso corporal médio (g) vs. tempo (dias). Os pontos quadrados representam o grupo de tratamento de veículo; os pontos circulares representam o grupo de tratamento com 10 mg/kg de 2.175.3; os pontos triangulares representam o grupo de tratamento com 10 mg/kg de 2.449.1.3.

A Figura 3 mostra os resultados da avaliação in vivo dos anticorpos no modelo de xenoenxerto de glioma Ul 18 em camundongos SCID. Tamanho de tumor (mm3) versus tempo (dias) de tratamento com anticorpos é representado por meio de gráfico. Os pontos quadrados mostram o grupo de tratamento de veículo; os pontos circulares mostram o grupo de tratamento com 10 mg/kg de 2.175.3; os pontos triangulares mostram o grupo de tratamento com 10 mg/kg de 2.449.1.3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERIDA As formas de realização da invenção aqui descritas dizem respeito aos agentes de ligação alvejados que se ligam a PDGFR-alfa. Em algumas formas de realização, os agentes de ligação alvejados são anticorpos que se ligam a PDGFR-alfa e inibem o crescimento da célula de tumor. Outras formas de realização da invenção incluem anticorpos anti-PDGFR-alfa totalmente humanos e preparações de anticorpo que são terapeuticamente úteis. Tais preparações de anticorpo anti-PDGFR-alfa preferivelmente têm propriedades terapêuticas desejáveis, incluindo forte afinidade de ligação para PDGFR-alfa, alta seletividade para a inibição da sinalização de PDGFR-alfa, baixa toxicidade, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-AA a partir da ligação ao PDGFR-alfa, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-AB a partir da ligação ao PDGFR-alfa ou heterodímeros de PDGFR-alfa/beta, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-BB a partir da ligação ao PDGFR-alfa ou heterodímeros de PDGFR-alfa/beta, a capacidade para bloquear ligandos de PDGF-CC a partir da ligação ao PDGFR-alfa ou heterodímeros de PDGFR-alfa/beta e/ou a capacidade to inibir o crescimento da célula de tumor in vitro e in vivo. Algumas formas de realização dizem respeito a anticorpos anti-PDGFR-alfa totalmente humanos que não reagem cruzado com PDGFR-beta.

As formas de realização da invenção também incluem agentes de ligação alvejados que são fragmentos de ligação isolados de anticorpos anti-PDGFR-alfa. Preferivelmente, os fragmentos de ligação são derivados de anticorpos anti-PDGFR-alfa totalmente humanos. Os fragmentos exemplares incluem Fv, Fab' dAb ou outros fragmentos de anticorpo bem conhecidos, como descrito em mais detalhes abaixo. As formas de realização da invenção também incluem células que expressam anticorpos totalmente humanos contra PDGFR-alfa. Os exemplos de células incluem hibridomas ou células recombinantemente criadas, tais como células do ovário do hamster chinês (CHO) que produzem anticorpos contra PDGFR-alfa.

Além disso, as formas de realização da invenção incluem métodos de usar estes anticorpos para tratar doenças. Anticorpos anti- PDGFR-alfa são úteis para inibir o crescimento de tumor. O mecanismo de ação pode incluir, mas não é limitado ao bloqueio da ligação de ligando e/ou inibição da sinalização celular implicada no crescimento celular. Doenças que são tratáveis através deste mecanismo incluem, mas não são limitadas a, doenças neoplásticas, tais como, cânceres incluindo, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer prostático, câncer colônico, glioblastoma, melanoma e tumor gastrointestinal estrômico (GIST).

Outras formas de realização da invenção incluem ensaios de diagnóstico para especificamente determinar a presença e/ou quantidade de PDGFR-alfa em um paciente ou amostra biológica. O kit de ensaio pode incluir anticorpos anti-PDGFR-alfa junto com os rótulos necessários para detectar tais anticorpos. Estes ensaios de diagnóstico são úteis para triar quanto às doenças relacionadas com PDGFR-alfa incluindo, mas não limitadas às doenças neoplásticas, tais como cânceres incluindo, câncer mamário, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer prostático, câncer colônico, glioblastoma, melanoma e tumor gastrointestinal estrômico (GIST).

Uma outra forma de realização é um anticorpo compreendendo um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a seqüência da SEQ ID NO: 2. Em uma forma de realização, o anticorpo compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a seqüência da SEQ ID NO: 4. Uma outra forma de realização inclui um anticorpo compreendendo um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a seqüência da SEQ ID. N.: 10. Em uma forma de realização, o anticorpo compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a seqüência da SEQ ID NO: 12. Ainda uma outra forma de realização é um anticorpo compreendendo um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a seqüência da SEQ ID NO: 14. Em uma forma de realização, o anticorpo compreende ainda um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a seqüência da SEQ ID NO: 16.

Já uma outra forma de realização é um hibridoma que produz a cadeia leve e/ou a cadeia pesada de anticorpo como descrito acima. O hibridoma pode produzir uma cadeia leve e/ou uma cadeia pesada de um anticorpo monoclonal totalmente humano. Em uma forma de realização, o hibridoma produz a cadeia leve e/ou a cadeia pesada do anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 e 2.998.2. Alternativamente o hibridoma pode produzir um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo ou epítopos como anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 e 2.998.2. Alternativamente o hibridoma pode produzir um anticorpo que compete quanto a ligação ao PDGFR-alfa com o anticorpo monoclonal totalmente humano 2.175.3, 2.449.1.3 e 2.998.2.

Ainda uma outra forma de realização é uma molécula de ácido nucleico que codifica a cadeia leve ou a cadeia pesada do anticorpo como descrito acima. Nesta forma de realização, a molécula de ácido nucleico pode codificar a cadeia leve ou a cadeia pesada de um anticorpo monoclonal totalmente humano. Em uma forma de realização, a molécula de ácido nucleico codifica a cadeia leve ou a cadeia pesada de um dos anticorpos monoclonais totalmente humanos 2.175.3, 2.449.1.3 ou 2.998.2.

Uma forma de realização adicional é um vetor que compreende uma molécula ou moléculas de ácido nucleico como descrito acima, em que o vetor codifica uma cadeia leve e/ou uma cadeia pesada de um anticorpo como definido acima.

Uma forma de realização da invenção inclui uma célula hospedeira compreendendo um vetor como descrito acima. Alternativamente a célula hospedeira pode compreender mais do que um vetor.

Além disso, uma forma de realização da invenção é um método de produzir um anticorpo cultivando-se células hospedeiras sob condições em que uma molécula de ácido nucleico é expressada para produzir o anticorpo, seguido pela recuperação do anticorpo.

Em uma forma de realização a invenção inclui um método de fabricar um agente de ligação alvejado pela transfecção de pelo menos uma célula hospedeira com pelo menos uma molécula de ácido nucleico que codifica o agente de ligação alvejado como descrito acima, que expressa a molécula de ácido nucleico na célula hospedeira e isolando o agente de ligação alvejado. Uma outra forma de realização da invenção é um método de fabricar um anticorpo pela transfecção de pelo menos uma célula hospedeira com pelo menos uma molécula de ácido nucleico que codifica o anticorpo como descrito acima, expressar a molécula de ácido nucleico na célula hospedeira e isolar o anticorpo.

Um outro aspecto da invenção é um método de inibir o crescimento de células que expressam PDGFR-alfa pela administração de um agente de ligação alvejado como descrito acima. O método pode incluir selecionar um animal em necessidade de tratamento para a doença relacionada com a expressão de PDGFR-alfa e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga-se ao PDGFR-alfa.

Ainda um outro aspecto é um método para tratar uma doença neoplástica em um mamífero pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga PDGFR-alfa. O método pode incluir selecionar um animal em necessidade de tratamento para uma doença neoplástica e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga PDGFR-alfa. O agente pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado em combinação com um segundo agente anti-neoplástico selecionado de um anticorpo, um medicamento quimioterapêutico ou um medicamento radioativo.

Um outro aspecto é um método para tratar câncer em um mamífero pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga PDGFR-alfa. O método pode incluir selecionar um animal em necessidade de tratamento para câncer e administrar ao animal uma dose terapeuticamente eficaz de um agente de ligação alvejado que especificamente liga PDGFR-alfa. O agente pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado em combinação com um segundo agente anti-neoplástico selecionado de um anticorpo, um medicamento quimioterapêutico ou um medicamento radioativo.

De acordo com um outro aspecto da invenção um agente de ligação alvejado pode ser usado que especificamente liga PDGFR-alfa para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença neoplástica.

Uma forma de realização da invenção é particularmente adequada para o uso na inibição do crescimento de tumor em pacientes com um tumor que seja dependente sozinho ou em parte, da expressão de PDGFR- alfa.

Uma outra forma de realização da invenção inclui um kit de ensaio para detectar PDGFR-alfa em tecidos, células ou fluidos corporais de mamífero para triar quanto a doenças neoplásticas e/ou fibróticas e/ou do sistema imune. O kit inclui um agente de ligação alvejado que se liga ao PDGFR-alfa e um meio para indicar a reação do agente de ligação alvejado com PDGFR-alfa, se presente. O agente de ligação alvejado pode ser um anticorpo monoclonal. Em uma forma de realização, o anticorpo que liga PDGFR-alfa é rotulado. Em uma outra forma de realização o anticorpo é um anticorpo primário não rotulado e o kit inclui ainda um meio para detectar o anticorpo primário. Em uma forma de realização, o meio inclui um segundo anticorpo rotulado isto é um anti-imunoglobulina. Preferivelmente o anticorpo é rotulado com um marcador selecionado do grupo que consiste de um fluorocromo, uma enzima, um radionuclídeo e um material radio-opaco.

Outras formas de realização, características e semelhantes com respeito aos anticorpos anti-PDGFR-alfa são fornecidas em mais detalhes abaixo. Definições

A menos que de outro modo definido, os termos técnicos e científicos aqui usados devem ter os significados que são comumente entendidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Além disso, a menos que de outro modo requerido pelo contexto, os termos singulares devem incluir as pluralidades e os termos plurais devem incluir os singulares. No geral, as nomenclaturas utilizadas em conexão com e técnicas de, cultura de célula e tecido, biologia molecular e proteína e química e hibridização de oligo- ou polinucleotídeo aqui descritas são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técnica.

As técnicas padrão são usadas para a síntese de DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporação, lipofecção). As reações enzimáticas e as técnicas de purificação são realizadas de acordo com as especificações do fabricante ou como habitualmente realizadas na técnica ou como aqui descritas. As técnicas e procedimentos precedentes são no geral realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e debatidas por todo o presente relatório descritivo. Ver por exemplo, Sambrook et ai. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Ν. Y. (2001)), que é aqui incorporada por referência. As nomenclaturas utilizadas em conexão com e os procedimentos da química analítica, química orgânica sintética e química médica e farmacêutica e suas técnicas de laboratório, aqui descritos são aqueles bem conhecidos e habitualmente usados na técnica. As técnicas padrão são usadas para a síntese química, análise química, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes.

Como utilizado de acordo com a presente divulgação, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:

Um composto refere-se a qualquer composto de peso molecular pequeno com um peso molecular de menos do que cerca de 2000 Daltons.

O termo "PDGFR-alfa" refere-se ao receptor alfa da tirosina quinase do fator de crescimento derivado de plaqueta codificado pelo gene PDGFR-alfa. PDGFR-alfa também é conhecido como CD 140a e PDGFR-a.

O termo "neutralizador" quando se refere a um agente de ligação alvejado tal como um anticorpo diz respeito à capacidade do dito agente para eliminar ou significantemente reduzir, a atividade de um antígeno alvo. Conseqüentemente, um anticorpo anti-PDGFR-alfa "neutralizador" da invenção é capaz de eliminar ou significantemente reduzir a atividade de PDGFR-alfa. Um anticorpo de PDGFR-alfa neutralizador, por exemplo, pode atuar pelo bloqueio da ligação de ligando ao seu PDGFR-alfa receptor.

O termo "polinucleotídeo isolado" como aqui usado deve significar um polinucleotídeo que foi isolado do seu ambiente de ocorrência natural. Tais polinucleotídeos podem ser genômicos, cDNA ou sintéticos. Os polinucleotídeos isolados preferivelmente não estão associados com todos ou uma porção dos polinucleotídeos com os quais eles se associam na natureza. Os polinucleotídeos isolados podem ser operavelmente ligados a um outro polinucleotídeo ao qual o mesmo não está ligado na natureza. Além disso, polinucleotídeos isolados preferivelmente não ocorrem na natureza como parte de uma seqüência maior.

O termo "proteína isolada" aqui aludido significa uma proteína que foi isolada do seu ambiente de ocorrência natural. Tais proteínas podem ser derivadas de DNA genômico, cDNA, DNA recombinante, RNA recombinante ou origem sintética ou alguma combinação destes, que em virtude da sua origem ou fonte de derivação, a "proteína isolada" (1) não está associada com proteínas encontradas na natureza, (2) é livre de outras proteínas da mesma fonte, por exemplo, livre de proteínas de murino, (3) é expressada por uma célula de uma espécie diferente ou (4) não ocorre na natureza.

O termo "polipeptídeo" é aqui usado como um termo genérico para se referir à proteína nativa, fragmentos ou análogos de uma seqüência de polipeptídeo. Por este motivo, a proteína nativa, fragmentos e análogos são espécies do gênero polipeptídeo. Os polipeptídeos preferidos de acordo com a invenção compreendem as moléculas de imunoglobulina da cadeia pesada humana e as moléculas de imunoglobulina da cadeia leve capa humana, assim como moléculas de anticorpo formadas pelas combinações compreendendo as moléculas de imunoglobulina da cadeia pesada com as moléculas de imunoglobulina da cadeia leve, tais como as moléculas de imunoglobulina das cadeias leves capa ou lambda e vice e versa, assim como fragmentos e análogos destas. Os polipeptídeos preferidos de acordo com a invenção também podem compreender unicamente as moléculas de imunoglobulina da cadeia pesada humana ou fragmentos destas.

O termo "que ocorre naturalmente" como aqui usado quando aplicado a um objeto refere-se ao fato de que um objeto pode ser encontrado na natureza. Por exemplo, um polipeptídeo ou seqüência de polinucleotídeo que estão presentes em um organismo (incluindo vírus) que podem ser isolados de uma fonte na natureza e que não foram intencionalmente modificados pelo ser humano no laboratório ou de outro modo é de ocorrência natural.

O termo "operavelmente ligado" como aqui usado refere-se às posições de componentes assim descritos que estão em uma relação que permite que eles funcionem na sua maneira pretendida. Por exemplo, uma seqüência de controle "operavelmente ligada" a uma seqüência codificadora é conectada em um tal modo que a expressão da seqüência codificadora é obtida sob condições compatíveis com as seqüências de controle.

O termo "seqüência de controle" como aqui usado refere-se às seqüências de polinucleotídeo que são necessárias para efetuar ou para afetar a expressão e processamento de seqüências codificadoras às quais as mesmas estão conectadas. A natureza de tais seqüências de controle difere dependendo do organismo hospedeiro; em procariotas, tais seqüências de controle no geral incluem promotor, sítio de ligação ribossômica e seqüência de terminação de transcrição; em eucariotas, no geral, tais seqüências de controle podem incluir promotores, realçadores, introns, seqüências de terminação de transcrição, seqüências de sinal de poliadenilação e regiões não traduzidas 5' e 3'. O termo "seqüências de controle" é intencionado incluir, em um mínimo, todos os componentes cuja presença é essencial para a expressão e processamento e também pode incluir componentes adicionais cuja presença é vantajosa, por exemplo, seqüências líder e seqüências parceiras de fusão.

O termo "polinucleotídeo" como aqui aludido significa uma forma polimérica de nucleotídeos de pelo menos 10 bases no comprimento, ribonucleotídeos ou desoxinucleotídeos ou uma forma modificada de cada tipo de nucleotídeo ou hetero-duplexes de RNA-DNA. O termo inclui formas de filamento único e duplo de DNA.

O termo "oligonucleotídeo" aqui aludido inclui nucleotídeos que ocorrem naturalmente e modificados ligados juntos pelas ligações que ocorrem naturalmente e que não ocorrem naturalmente. Os oligonucleotídeos são um subconjunto de polinucleotídeo no geral compreendendo um comprimento de 200 bases ou menos. Preferivelmente, oligonucleotídeos são de 10 a 60 bases no comprimento e o mais preferivelmente de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 a 40 bases no comprimento. Os oligonucleotídeos são usualmente de filamento único, por exemplo, para sondas; embora os oligonucleotídeos possam ser de filamento duplo, por exemplo, para o uso na construção de um mutante de gene. Os oligonucleotídeos podem ser oligonucleotídeos de sentido ou de anti-sentido.

O termo "nucleotídeos que ocorrem naturalmente" aqui aludido inclui desoxirribonucleotídeos e ribonucleotídeos. O termo "nucleotídeos modificados" aqui aludido inclui nucleotídeos com grupos de açúcar modificados ou substituídos e semelhantes. O termo "ligações de oligonucleotídeo" aqui aludido inclui ligações de oligonucleotídeo tais como fosforotioato, fosforoditioato, fosforosselenoato, fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforaniladato, fosforoamidato e semelhantes. Ver por exemplo, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14: 9081 (1986); Stec et al. 3. Am. Chem. Soe. 106: 6077 (1984); Stein et al. Nucl. Acids Res. 16: 3209 (1988); Zon et al. Anti-Cancer Drug Design 6: 539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford Inglaterra (1991)); Stec et al. Patente U.S. Ns 5.151.510; Uhlmann e Peyman Chemical Reviews 90: 543 (1990), as divulgações das quais são por meio deste incorporadas por referência. Um oligonucleotídeo pode incluir um rótulo para a detecção, se desejado.

O termo "hibridiza seletivamente" aqui aludido significa ligar de modo detectável e especificamente. Os polinucleotídeos, oligonucleotídeos e fragmentos destes hibridizam seletivamente aos filamentos de ácido nucleico sob condições de hibridização e lavagem que minimizam quantidades apreciáveis de ligação detectável aos ácidos nucleicos não específicos. As condições de alta severidade podem ser usadas para se obter condições de hibridização seletivas como conhecido na técnica e aqui debatido. No geral, a homologia de seqüência de ácido nucleico entre os polinucleotídeos, oligonucleotídeos ou fragmentos de anticorpo e uma seqüência de ácido nucleico de interesse será de pelo menos 80 % e mais tipicamente com homologias preferivelmente crescentes de pelo menos 85 %, 90 %, 95 %, 99 % e 100 %.

O termo "região de CDR" ou "CDR" é intencionado a indicar as regiões hipervariáveis das cadeias pesada e leve da imunoglobulina como definido por Kabat et al. 1991 (Kabat, E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Edição. US Department of Health and Human Services, Public Service, NIH, Washington) e edições posteriores. Um anticorpo tipicamente contém 3 CDRs de cadeia pesada e 3 CDRs de cadeia leve. O termo CDR ou CDRs é usado aqui de modo a indicar, de acordo com o caso, uma destas regiões ou várias ou ainda o todo, destas regiões que contêm a maioria dos resíduos de aminoácido responsáveis para a ligação pela afinidade do anticorpo para o antígeno ou o epítopo que o mesmo reconhece.

A terceira CDR da cadeia pesada (HCDR3) tem uma variabilidade de tamanho enorme (diversidade maior essencialmente devido aos mecanismos de arranjo dos genes que dão origem à mesma). A mesma pode ser tão curta quanto 2 aminoácidos embora o tamanho mais longo conhecido seja 26. O comprimento da CDR também pode variar de acordo com o comprimento que pode ser ajustado pela matriz subjacente particular. Funcionalmente, a HCDR3 desempenha um papel em parte na determinação da especificidade do anticorpo (Segai et al., PNAS, 71: 4298-4302, 1974, Amit et al., Science, 233: 747-753, 1986, Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901-917, 1987, Chothia et al., Nature, 342: 877-883, 1989, Caton et al., J. Immunol., 144: 1965-1968, 1990, Sharon et al., PNAS, 87: 4814-4817, 1990, Sharon et al., J. Immunol., 144: 4863-4869, 1990, Kabat et al., J. Immunol., 147: 1709-1719, 1991).

O termo um "conjunto de CDRs" aqui aludido compreende CDRl, CDR2 e CDR3. Assim, um conjunto de HCDRs refere-se a HCDRl, HCDR2 e HCDR3 e um conjunto de LCDRs refere-se a LCDRl, LCDR2 e LCDR3. A menos que de outro modo estabelecido, um "conjunto de CDRs" inclui HCDRs e LCDRs.

Duas seqüências de aminoácido são "homólogas" se houver uma identidade parcial ou completa entre as suas seqüências. Por exemplo, 85 % de homologia significa que 85 % dos aminoácidos são idênticos quando as duas seqüências são alinhadas para emparelhamento máximo. Intervalos (em cada uma das duas seqüências sendo emparelhadas) são deixados em emparelhamento máximo; comprimentos de intervalos de 5 ou menos são preferidos com 2 ou menos sendo mais preferidos. Alternativa e preferivelmente, duas seqüências de proteína (ou seqüências de polipeptídeo derivados destas de pelo menos cerca de 30 aminoácidos no comprimento) são homólogas, como este termo é aqui usado, se elas tiverem uma contagem de alinhamento de mais do que 5 (em unidades de desvio padrão) usando o programa ALIGN com a matriz de dados de mutação e uma penalidade de intervalo de 6 ou maior. Ver Dayhoff, M. O., em Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110 (Volume 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) e Suplemento 2 para este volume, pp. 1-10. As duas seqüências ou partes destas são mais preferivelmente homólogas se seus aminoácidos forem maiores do que ou iguais a 50 % idênticos quando otimamente alinhados usando o programa ALIGN. Deve ser avaliado que podem haver regiões diferentes de homologia dentro de duas seqüências ortólogas. Por exemplo, os sítios funcionais de ortólogos de camundongo e ser humano podem ter um grau mais alto de homologia do que as regiões não funcionais.

O termo "corresponde a" é aqui usado para significar que uma seqüência de polinucleotídeo é homóloga (isto é, é idêntica, não de modo estrito evolucionariamente relacionada) a toda ou a uma porção de uma seqüência de polinucleotídeo de referência ou que uma seqüência de polipeptídeo é idêntica a uma seqüência de polipeptídeo de referência.

Em contradistinção, o termo "complementar a" é aqui usado para significar que a seqüência complementar é homóloga a toda ou a uma porção de uma seqüência de polinucleotídeo de referência, para ilustração, a seqüência de nucleotídeo "TATAC" corresponde a uma seqüência de referência "TATAC" e é complementar a um seqüência "GTATA" de referência.

O termo "identidade de seqüência" ou "identidade" com referência a uma seqüência significa que duas seqüências de polinucleotídeo ou de aminoácido são idênticas (isto é, em uma base de nucleotídeo para nucleotídeo ou resíduo para resíduo) na janela de comparação. O termo "porcentagem de identidade de seqüência" é calculado comparando-se duas seqüências otimamente alinhadas na janela de comparação, determinando-se o número de posições nas quais as bases de ácido nucleico idênticas (por exemplo, A, T, C, G, U ou I) ou o resíduo de aminoácido ocorre em ambas as seqüências para produzir o número de posições emparelhadas, dividindo o número de posições emparelhadas pelo número total de posições na janela de comparação (isto é, o tamanho da janela) e multiplicando o resultado por 100 para produzir a porcentagem de identidade de seqüência. Os termos "identidade substancial" como aqui usado denota uma característica de uma seqüência de polinucleotídeo ou aminoácido, em que o polinucleotídeo ou aminoácido compreende uma seqüência que tem pelo menos 85 por cento de identidade de seqüência, preferivelmente pelo menos 90 a 95 por cento de identidade de seqüência, mais preferivelmente pelo menos 99 por cento de identidade de seqüência, quando comparado com uma seqüência de referência em uma janela de comparação de pelo menos posições de 18 nucleotídeos (6 aminoácidos), freqüentemente em uma janela de pelo menos 24 a 48 posições de nucleotídeos (8 a 16 aminoácidos), em que a porcentagem de identidade de seqüência é calculada comparando-se a seqüência de referência com a seqüência que pode incluir deleções ou adições que totalizem 20 por cento ou menos da seqüência de referência na janela de comparação. A seqüência de referência pode ser um subconjunto de uma seqüência maior.

Como aqui usado, os vinte aminoácidos convencionais e suas abreviações seguem o uso convencional. Ver Immunology - A Synthesis (2a Edição, E. S. Golub e D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Ssobland, Mass. (1991)), que é aqui incorporada por referência. Estereoisômeros (por exemplo, D-aminoácidos) dos vinte aminoácidos convencionais, aminoácidos não naturais tais como aminoácidos a-, a-dissubstituídos, N-alquil aminoácidos, ácido láctico e outros não aminoácidos convencionais também podem ser componentes adequados para os polipeptídeos da presente invenção. Os exemplos de não aminoácidos convencionais incluem: 4- hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, ε-Ν,Ν,Ν-trimetillisina, ε-Ν-acetillisina, O-fosfosserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilistidina, 5- hidroxilisina, σ-Ν-metilarginina e outros aminoácidos e imino ácidos (por exemplo, 4-hidroxiprolina). Na notação de polipeptídeo aqui usada, a direção à esquerda é a direção do terminal amino e a direção à direita é a direção do terminal carbóxi, de acordo com o uso e convenção padrão.

Similarmente, a menos que de outro modo especificado, a extremidade á esquerda das seqüências de polinucleotídeo de filamento único é a extremidade 5'; a direção à esquerda das seqüências de polinucleotídeo de filamento duplo é aludida como a direção 5'. A direção de adição 5' para 3' de transcritos é aludida como a direção de transcrição; regiões de seqüência no filamento de DNA tendo a mesma seqüência como o RNA e que são 5' em relação à extremidade 5' do transcrito de RNA são aludidos como "seqüências a montante"; regiões de seqüência no filamento de DNA tendo a mesma seqüência como o RNA e que estejam 3' em relação à extremidade 3' do transcrito de RNA são aludidos como "seqüências a jusante".

Como aplicado aos polipeptídeos, o termo "identidade substancial" significa que duas seqüências de peptídeo, quando otimamente alinhadas, tais como pelos programas GAP ou BESTFIT usando pesos de intervalo padrão, compartilham pelo menos 80 por cento de identidade de seqüência, preferivelmente pelo menos 90 por cento de identidade de seqüência, mais preferivelmente pelo menos 95 por cento de identidade de seqüência e o mais preferivelmente pelo menos 99 por cento de identidade de seqüência. Preferivelmente, as posições de resíduo que não são idênticas diferem nas substituições de aminoácido conservativas. As substituições de aminoácido conservativas referem-se à intercambialidade de resíduos tendo cadeias laterais similares. Por exemplo, um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais alifáticas é glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais de hidroxila alifáticas é serina e treonina; um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais contendo amida é asparagina e glutamina; um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais aromáticas é fenilalanina, tirosina e triptofano; um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais básicas é lisina, arginina e histidina; e um grupo de aminoácidos tendo cadeias laterais contendo enxofre é cisteína e metionina. Os grupos de substituição de aminoácido conservativa preferidos são: valina- leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina, glutâmico-aspártico e asparagina-glutamina.

Como aqui debatido, variações menores nas seqüências de aminoácido de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina são consideradas como sendo abrangidas pela presente invenção, contanto que as variações na seqüência de aminoácido mantenham pelo menos 75 %, mais preferivelmente pelo menos 80 %, 90 %, 95 % e o mais preferivelmente 99 % de identidade de seqüência com os anticorpos ou moléculas de imunoglobulina aqui descritos. Em particular, as substituições de aminoácido conservativas são consideradas. As substituições conservativas são aquelas que ocorrem dentro de uma família de aminoácidos que têm cadeias laterais relacionadas. Os aminoácidos geneticamente codificados são no geral divididos em famílias: (1) ácida = aspartato, glutamato; (2) básica = lisina, arginina, histidina; (3) não polar = alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano; e (4) polar não carregado = glicina, asparagina, glutamina, cisteína, serina, treonina, tirosina. As famílias mais preferidas são: serina e treonina são uma família hidróxi alifática; asparagina e glutamina são uma família contendo amida; alanina, valina, leucina e isoleucina são uma família alifática; e fenilalanina, triptofano e tirosina são uma família aromática. Por exemplo, é razoável esperar que uma substituição isolada de uma leucina com uma isoleucina ou valina, um aspartato com um glutamato, uma treonina com uma serina ou uma substituição similar de um aminoácido com um aminoácido estruturalmente relacionado não terá um efeito maior sobre a função de ligação ou propriedades da molécula resultante, especialmente se a substituição não envolve um aminoácido dentro de um sítio de matriz. Se uma mudança de aminoácido resulta em um peptídeo funcional pode ser facilmente determinado ensaiando-se a atividade específica do derivado de polipeptídeo. Os ensaios são descritos em detalhes aqui. Fragmentos ou análogos de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina podem ser facilmente preparados por aqueles de habilidade comum na técnica, os terminais de amino e carbóxi preferidos de fragmentos ou análogos ocorrem próximo aos limites de domínios funcionais. Os domínios estruturais e funcionais podem ser identificados pela comparação dos dados de seqüência de nucleotídeo e/ou aminoácido com as bases de dados públicas ou patenteadas. Preferivelmente, métodos de comparação computadorizada são usados para identificar motivos de seqüência ou domínios de conformação de proteína prognosticada que ocorrem em outras proteínas de estrutura e/ou função conhecidas. Os métodos para identificar seqüências de proteína que dobram em uma estrutura tridimensional conhecida são conhecidos. Bowie et al. Science 253: 164 (1991). Assim, os exemplos precedentes demonstram que aqueles de habilidade na técnica podem reconhecer motivos de seqüência e conformações estruturais que podem ser usadas para definir domínios estruturais e funcionais de acordo com os anticorpos aqui descritos.

As substituições de aminoácido preferidas são aquelas que: (1) reduzem a suscetibilidade para a proteólise, (2) reduzem a suscetibilidade à oxidação, (3) alteram a afinidade de ligação para formar complexos de proteína, (4) alteram as afinidades de ligação e (4) conferem ou modificam outras propriedades físico-químicas ou funcionais de tais análogos. Os análogos podem incluir várias muteínas de uma seqüência outra que não a seqüência de peptídeo que ocorre naturalmente. Por exemplo, as substituições de aminoácido únicas ou múltiplas (preferivelmente substituições de aminoácido conservativas) podem ser feitas na seqüência que ocorre naturalmente (preferivelmente na porção do polipeptídeo fora do(s) domínio(s) que forma(m) contatos intermoleculares. Uma substituição de aminoácido conservativa não devem substancialmente mudar as características estruturais da seqüência precursora (por exemplo, um aminoácido de substituição não deve tender a romper uma hélice que ocorra na seqüência precursora ou romper outros tipos de estruturas secundárias que caracterizam a seqüência precursora). Os exemplos de estruturas de secundárias e terciárias de polipeptídeo reconhecidas na técnica são descritos em Proteins, Structures and Molecular Principies (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, Nova Iorque (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden e J. Tooze, eds., Garland Publishing, Nova Iorque, N. Y. (1991)); e Thornton et al. Nature 354: 105 (1991), que são cada uma aqui incorporada por referência.

As variantes dos domínios VH e VL e CDRs da presente invenção, incluindo aquelas para as quais as seqüências de aminoácido são aqui apresentadas e que podem ser utilizadas em agentes de alvejamento e anticorpos para PDGFR-alfa podem ser obtidos por meio de métodos de alteração de seqüência ou mutação e triagem quanto ao alvejamento de antígeno com características desejadas. Os exemplos de características desejadas incluem mas não são limitadas a: afinidade de ligação aumentada para antígeno em relação aos anticorpos conhecidos que são específicos para o antígeno; neutralização aumentada de uma atividade de antígeno em relação aos anticorpos conhecidos que são específicos para o antígeno se a atividade é conhecida; capacidade competitiva especificada com um anticorpo ou ligando conhecido para o antígeno em uma razão molar específica; capacidade para imunoprecipitar o complexo de ligando-receptor; capacidade para ligar a um epítopo especificado; epítopo linear, por exemplo, seqüência de peptídeo identificado usando a varredura de ligação de peptídeo, por exemplo, usando peptídeos triados na conformação linear e/ou restrita; epítopo conformacional, formado pelos resíduos não contínuos; capacidade para modular uma nova atividade biológica de PDGFR-alfa ou molécula a jusante; capacidade para ligar e/ou neutralizar e/ou para qualquer outra propriedade desejada.

As técnicas requeridas para realizar substituições dentro das seqüências de aminoácido de CDRs, domínios de anticorpo VH ou VL e sítios de ligação de antígeno são disponíveis na técnica. As variantes de moléculas de anticorpo aqui divulgadas podem ser produzidas e usadas na presente invenção. Seguindo a direção da química computacional em aplicar técnicas de análise de dados multivariados para as relações de estrutura/propriedade- atividade (Wold, et ai. Multivariate data analysis in chemistry. Chemometrics - Mathematics and Statistics in Chemistry (Ed.: B. Kowalski), D. Reidel Publishing Company, Dordrecht, Holanda, 1984) as relações de atividade- propriedade quantitativas de anticorpos podem ser derivadas usando técnicas matemáticas bem conhecidas, tais como regressão estatística, reconhecimento e classificação de padrão (Norman et al. Applied Regression Analysis. Wiley- interscience; 3a edição (Abril de 1998); Kandel, Abraham & Backer, Eric. Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis. Prentice Hall PTR, (11 de maio de 1995); Krzanowski, Wojtek. Principies of Multivariate Analysis: A User's Perspective (Oxford Statistical Science Series, N° 22 (Paper)). Oxford University Press; (Dezembro de 2000); Witten, Ian H. & Frank, Eibe. Data Mining: Practical Machine Learning Tools and Techniques with Java Implementations. Morgan Kaufmann; (11 de outubro de 1999); Denison David G. T. (Editor), Christopher C. Holmes, Bani K. Mallick, Adrian F. M. Smith. Bayesian Methods for Nonlinear Classification and Regression (Wiley Series in Probability and Statistics). John Wiley & Sons; (Julho de 2002); Ghose, Arup K. & Viswanadhan, Vellarkad N. Combinatorial Library Design and Evaluation Principies, Software, Tools and Applications in Drug Discovery). As propriedades de anticorpos podem ser derivadas de modelos empíricos e teóricos e modelos teóricos (por exemplo, análise de prováveis resíduos de contato ou propriedade físico-química calculada) de seqüência de anticorpo, estruturas funcionais e tridimensionais e estas propriedades podem ser consideradas isoladamente e em combinação.

Um sítio de ligação de antígeno de anticorpo composto de um domínio VH e um domínio VL é tipicamente formado por seis alças de polipeptídeo: três dos domínios variáveis de cadeia leve (VL) e três dos domínios variáveis de cadeia pesada (VH). A análise de anticorpos de estrutura atômica conhecida tem relações elucidadas entre a seqüência e a estrutura tridimensional de sítios que combinam anticorpo. Estas relações implicam que, exceto para a terceira região (alça) em domínios VH, as alças de sítio de ligação têm uma de um número pequeno de conformações de cadeia principal: estruturas canônicas. A estrutura canônica formada em uma alça particular foi mostrada ser determinada pelo seu tamanho e a presença de certos resíduos nos sítios chave tanto nas regiões de alça quanto de matriz. Este estudo de relação seqüência-estrutura pode ser usado para o prognóstico daqueles resíduos em um anticorpo de seqüência conhecida, mas de uma estrutura tridimensional desconhecida, que são importantes em manter a estrutura tridimensional das suas alças CDR e por este motivo mantêm a especificidade da ligação. Estes prognósticos podem ser retrocedido pela comparação dos prognósticos para a produção de experimentos de otimização induzidos. Em um método estrutural, um modelo pode ser criado da molécula de anticorpo usando qualquer pacote livremente disponível ou comercial, tal como WAM. Um pacote de software de visualização e análise de proteína, tal como Insight II (Accelrys, Inc.) ou Deep View podem ser depois usados para avaliar substituições possíveis em cada posição na CDR. Esta informação pode ser depois usada para realizar substituições prováveis de terem um efeito mínimo ou benéfico sobre a atividade ou conferir outras propriedades desejáveis.

O termo "fragmento de polipeptídeo" como aqui usado refere- se a um polipeptídeo que tem uma deleção do terminal amino e/ou terminal carbóxi, mas onde a seqüência de aminoácido remanescente é idêntica às posições correspondentes na seqüência que ocorre naturalmente deduzida, por exemplo, a partir de uma seqüência de cDNA de tamanho natural. Fragmentos tipicamente são de pelo menos 5, 6, 8 ou 10 aminoácidos de comprimento, preferivelmente de pelo menos 14 aminoácidos de comprimento, mais preferivelmente de pelo menos 20 aminoácidos de comprimento, usualmente de pelo menos 50 aminoácidos de comprimento e ainda mais preferivelmente de pelo menos 70 aminoácidos de comprimento. O termo "análogo" como aqui usado refere-se a polipeptídeos que são compreendidos de um segmento de pelo menos 25 aminoácidos que têm identidade substancial a uma porção de uma seqüência de aminoácido deduzida e que tem pelo menos uma das seguintes propriedades: (1) ligação específica a um PDGFR-alfa, sob condições de ligação adequadas, (2) capacidade para inibir a ligação de PDGF-AA, (3) capacidade para inibir a ligação de PDGF-AB, (4) capacidade para inibir a ligação de PDGF-BB e/ou (5) capacidade para inibir a ligação de PDGF-CC. Tipicamente, polipeptídeos análogos compreendem uma substituição de aminoácido conservativa (ou adição ou deleção) com respeito à seqüência que ocorre naturalmente. Análogos tipicamente têm pelo menos aminoácidos de comprimento, preferivelmente pelo menos 50 aminoácidos de comprimento ou mais longos e podem ser freqüentemente tão longos quanto um polipeptídeo que ocorre naturalmente de tamanho natural.

Os análogos de peptídeo são comumente usados na indústria farmacêutica como medicamentos não peptídicos com propriedades análogas àquelas do peptídeo padrão. Estes tipos de compostos não peptídicos são chamados "miméticos de peptídeo" ou "peptidomiméticos". Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15: 29 (1986); Veber e Freidinger TINS p.392 (1985); e Evans et ai. J. Med. Chem. 30: 1229 (1987), que são aqui incorporadas por referência. Tais compostos são freqüentemente desenvolvidos com a ajuda de modelagem molecular computadorizada. Peptídeos miméticos que são estruturalmente similares aos peptídeos terapeuticamente úteis podem ser usados para produzir um efeito terapêutico ou profilático equivalente. No geral, peptidomiméticos são estruturalmente similares a um polipeptídeo paradigma (isto é, um polipeptídeo que tem uma propriedade bioquímica ou atividade farmacológica), tal como anticorpo humano, mas têm uma ou mais ligações de peptídeo opcionalmente substituída por uma ligação selecionada do grupo que consiste de: --CH2NH-, --CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- (cis e trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2- e -CH2SO-, pelos métodos bem conhecidos na técnica. A substituição sistemática de um ou mais aminoácidos de uma seqüência de consenso com um D-aminoácido do mesmo tipo (por exemplo, D-Iisina no lugar de L-lisina) pode ser usada para gerar peptídeos mais estáveis. Além disso, peptídeos constrangidos compreendendo uma seqüência de consenso ou uma variação de seqüência de consenso substancialmente idêntica podem ser gerados pelos métodos conhecidos na técnica (Rizo e Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61: 387 (1992), incorporada aqui por referência); por exemplo, pela adição de resíduos de cisteína internos capazes de formar pontes de dissulfeto intramoleculares que ciclizam o peptídeo.

Como aqui usado, o termo "anticorpo" refere-se a um polipeptídeo ou grupo de polipeptídeos que são compreendidos de pelo menos um domínio de ligação isto é formados a partir da dobra de cadeias de polipeptídeo tendo espaços de ligação tridimensionais com formas de superfície interna e distribuições de carga complementares às características de um determinante antigênico de um antígeno. Um anticorpo tipicamente tem uma forma tetramérica, compreendendo dois pares idênticos de cadeias de polipeptídeo, cada par tendo uma cadeia "leve" e uma "pesada". As regiões variáveis de cada par de cadeia leve/pesada formam um sítio de ligação de anticorpo.

Como aqui usado, um "agente de ligação alvejado" é um agente, por exemplo, um anticorpo ou fragmento de ligação deste, que se liga a um sítio alvo. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado é específico apenas para um sítio alvo. Em outras formas de realização, o agente de ligação alvejado é específico para mais do que um sítio alvo. Em uma forma de realização, o agente de ligação alvejado pode ser um anticorpo monoclonal e o sítio alvo pode ser um epítopo. Como descrito abaixo, um agente de ligação alvejado pode compreender pelo menos um domínio de ligação de antígeno (por exemplo, uma CDR) de um anticorpo, em que o dito domínio é fundido ou contido dentro de um esqueleto de proteína heteróloga, por exemplo, um esqueleto de proteína que não de anticorpo.

"Fragmentos de ligação" de um anticorpo são produzidos pelas técnicas de DNA recombinante ou pela clivagem enzimática ou química de anticorpos intactos. Fragmentos de ligação incluem Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb e anticorpos de cadeia única. Um anticorpo outro que não um anticorpo "biespecífico" ou "bifuncional" é entendido ter cada um de seus sítios de ligação idênticos. Um anticorpo substancialmente inibe a adesão de um receptor a um contra-receptor quando um excesso de anticorpo reduz a quantidade de receptor ligado ao contra-receptor em pelo menos cerca de 20 %, 40 %, 60 % ou 80 % e mais usualmente mais do que cerca de 85 % (como medido em um ensaio de ligação competitiva in vitro).

Um anticorpo pode ser oligoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo monoclonal, um anticorpo quimérico, um anticorpo enxertado com CDR, um anticorpo multi-específico, um anticorpo biespecífico, um anticorpo catalítico, um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, um anticorpo anti-idiotípico e anticorpos que podem ser rotulados na forma solúvel ou ligada assim como fragmentos, variantes ou derivados destes, sozinhos ou em combinação com outras seqüências de aminoácido fornecidas pelas técnicas conhecidas. Um anticorpo pode ser de qualquer espécie. O termo anticorpo também inclui fragmentos de ligação dos anticorpos da invenção; fragmentos exemplares incluem Fv, Fab, Fab', anticorpo de filamento único (svFC), região variável dimérica (Diacorpo) e região variável estabilizada com dissulfeto (dsFv).

Foi mostrado que os fragmentos de um anticorpo inteiro podem realizar a função de antígenos de ligação. Os exemplos de fragmentos de ligação são (Ward, E. S. et al., (1989) Nature 341, 544-546) o fragmento Fab que consiste de domínios VL, VH, CL e CHI; (McCafferty et al (1990) Nature, 348, 552-554) o fragmento Fd que consiste dos domínios VH e CHI; (Holt et al (2003) Trends in Biotechnology 21, 484-490) o fragmento Fv que consiste dos domínios VL e VH de um anticorpo único; (iv) o fragmento dAb (Ward, E. S. et al., Nature 341, 544-546 (1989), McCafferty et al (1990) Nature, 348, 552-554, Holt et al (2003) Trends in Biotechnology 21, 484- 490], que consiste de um domínio VH ou um VL; (v) regiões de CDR isoladas; (vi) fragmentos F(ab')2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados (vii) moléculas Fv de cadeia única (scFv), em que um domínio VH e um domínio VL são ligados por um ligador peptídico que permite que os dois domínios associem-se para formar um sítio de ligação de antígeno (Bird et al, (1988) Science, 242, 423-426, Huston et al, (1988) PNAS USA, 85, 5879-5883); (viii) dímeros Fv de cadeia única biespecífícos (PCT/US92/09965) e (ix) "diacorpos", fragmentos multivalentes ou multiespecíficos construídos pela fusão de gene (W094/13804; Holliger, P. (1993) et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90 6444-6448,). Fv, scFv ou moléculas de diacorpo podem ser estabilizados pela incorporação de pontes de dissulfeto ligando os domínios VH e VL (Reiter, Y. et al, Nature Biotech, 14, 1239-1245, 1996). Minicorpos compreendendo um scFv unido a um domínio CH3 também pode ser fabricado (Hu, S. et al, (1996) Câncer Res., 56, 3055-3061). Outros exemplos de fragmentos de ligação são Fab', que difere do fragmentos Fab pela adição de uns poucos resíduos no terminal carboxila da do domínio de cadeia pesada CHI, incluindo uma ou mais cisteínas da região de dobradiça de anticorpo e Fab'-SH, que é um fragmento Fab' em que o(s) resíduo(s) de cisteína dos domínios constantes carregam um grupo tiol livre.

O termo "epítopo" inclui qualquer proteína determinante capaz de ligação específica a uma imunoglobulina ou receptor de célula T. Os determinantes epitópicos usualmente consistem de agrupamentos de superfície quimicamente ativos de moléculas tais como aminoácidos ou cadeias laterais de açúcar e podem, mas nem sempre, ter características estruturais tridimensionais específicas, assim como características de carga específicas. Um anticorpo é dito ligar especificamente um antígeno quando a constante de dissociação é < 1 μΜ preferivelmente < 100 nM e o mais preferível mente < 10 nM.

O termo "agente" é aqui usado para indicar um composto químico, uma mistura de compostos químicos, uma macromolécula biológica ou um extrato fabricado a partir de materiais biológicos.

"Ativo" ou "atividade" com respeito a um polipeptídeo PDGFR-alfa refere-se a uma porção de um polipeptídeo PDGFR-alfa que tem uma atividade biológica ou uma imunológica de um polipeptídeo de PDGFR- alfa nativo. "Biológico" quando aqui usado refere-se a uma função biológica que resulta da atividade do polipeptídeo PDGFR-alfa nativo. Uma atividade biológica de PDGFR-alfa preferida inclui, por exemplo, a autofosforilação.

"Mamífero" quando aqui usado refere-se a qualquer animal que seja considerado um mamífero. Preferivelmente, o mamífero é o ser humano.

A digestão de anticorpos com a enzima, papaína, resulta em dois fragmentos de ligação de antígeno idênticos, conhecidos também como fragmentos "Fab" e um fragmento "Fc", não tendo nenhuma atividade de ligação de antígeno mas tendo a capacidade para cristalizar. A digestão de anticorpos com a enzima, pepsina, resulta em um fragmento F(ab')2 em que os dois ramos da molécula de anticorpo permanecem ligados e compreendem dois sítios de ligação de antígeno. O fragmento F(ab')2 tem a capacidade para reticular antígeno.

"Fv" quando aqui usado refere-se ao fragmento mínimo de um anticorpo que retém tanto o sítio de reconhecimento de antígeno quanto o de ligação de antígeno.

"Fab" quando aqui usado refere-se a um fragmento de um anticorpo que compreende o domínio constante da cadeia leve e o domínio CHl da cadeia pesada.

Um "dAb" é um anticorpo de domínio único e compreende o domínio variável de uma cadeia pesada de anticorpo (domínio VH) ou o domínio variável de uma cadeia leve de anticorpo (domínio VL). Cada dAb contém três das seis CDRs que ocorrem naturalmente (Ward et ai., Binding activities of a repertoire of single immunoglobulin variables domains secreted from Escherichia eoli. Nature 341, 544-546 (1989); Holt, et ai, Domain antibodies: protein for therapy, Trends Biotechnol. 21, 484-49 (2003)). Com pesos moleculares variando de 11 a 15 kDa, eles são quatro vezes menores do que um fragmento de ligação de antígeno (Fab)2 e metade do tamanho de uma molécula de cadeia única Fv (scFv).

O termo "mAb" refere-se a anticorpo monoclonal.

"Lipossoma" quando aqui usado refere-se a uma vesícula pequena que pode ser útil para a liberação de medicamentos que pode incluir o polipeptídeo de PDGFR-alfa da invenção ou anticorpos para um tal polipeptídeo PDGFR-alfa a um mamífero.

"Rótulo" ou "rotulado" como aqui usados referem-se à adição de uma porção detectável a um polipeptídeo, por exemplo, um radiorrótulo, rótulo fluorescente, rótulo enzimático rotulado quimioluminescente ou um grupo biotinila. Radioisótopos ou radionuclídeos podem incluir 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, lllln, 1251, 1311, rótulos fluorescentes podem incluir rodamina, lantanídeo fosforoso ou FITC e rótulos enzimáticos podem incluir peroxidase de rábano, β-galactosidase, luciferase, fosfatase alcalina.

Os rótulos adicionais incluem, por via de ilustração e não de limitação: enzimas, tais como glicose-6-fosfato desidrogenase ("G6PDH"), alfa-D-galactosidase, glicose oxidase, glicose amilase, anidrase carbônica, acetilcolinesterase, lisozima, malato desidrogenase e peroxidase; corantes; rótulos fluorescentes adicionais ou fluorescedores incluem, tais como fluoresceína e seus derivados, fluorocromo, GFP (GFP para "Proteína Fluorescente Verde"), dansil, umbeliferona, ficoeritrina, ficocianina, aloficocianina, o-ftaldeído e fluorescamina; fluoróforos tais como criptatos e quelatos lantanídicos por exemplo, Hurópio, etc (Perkin Elmer e Cis Biointernational); rótulos quimioluminescentes ou quimioluminescedores, tais como isoluminol, luminol e os dioxetanos; sensibilizadores; coenzimas; substratos de enzima; partículas, tais como partículas de látex ou carbono; sol metálico; cristalito; lipossomas; células, etc., que podem ser rotulados ainda com um corante, catalisador ou outro grupo detectável; moléculas tais como biotina, digoxígenina ou 5-bromodesoxiuridina; porções de toxina, tais como por exemplo uma porção de toxina selecionada de um grupo de exotoxina de Pseudomonas (PE ou um fragmento citotóxico ou mutante deste), toxina da difteria ou um fragmento citotóxico ou mutante desta, uma toxina botulínica A, B. C, D, E ou F, ricina ou um fragmento citotóxico desta por exemplo, ricina A, abrina ou um fragmento citotóxico desta, saporina ou um fragmento citotóxico desta, toxina antiviral da erva caruru-de-cacho ou um fragmento citotóxico desta e briodina 1 ou um fragmento citotóxico desta.

O termo "agente ou medicamento farmacêutico" como aqui usado refere-se a um composto ou composição químicos capazes de induzir um efeito terapêutico desejado quando apropriadamente administrado a um paciente. Outros termos químicos aqui são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado pelo McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985)), (incorporada aqui por referência).

Como aqui usado, "substancialmente puro" significa que uma espécie objeto é a espécie predominante presente (isto é, em uma base molar a mesma é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na composição) e preferivelmente uma fração substancialmente purificada é uma composição em que a espécie objeto compreende pelo menos cerca de 50 por cento (em uma base molar) de todas as espécies macromoleculares presentes. No geral, uma composição substancialmente pura compreenderá mais do que cerca de 80 por cento de todas as espécies macromoleculares presentes na composição, mais preferivelmente mais do que cerca de 85 %, 90 %, 95 % e 99 %. O mais preferivelmente, a espécie objeto é purificada até a homogeneidade essencial (a espécie contaminante não pode ser detectada na composição pelos métodos de detecção convencionais) em que a composição consiste essencialmente de uma espécie macromolecular única.

"Citotoxicidade mediada pela célula dependente de anticorpo" e "ADCC" referem-se a uma reação mediada pela célula em que células citotóxicas não específicas que expressam receptores Ig Fc (FcRs) (por exemplo, células Matadoras Naturais (NK), monócitos, neutrófilos e macrófagos) reconhecem anticorpo ligado em uma célula alvo e subseqüentemente causa a Iise da célula alvo. As células primárias para mediar ADCC, células NK, expressam apenas FcyRIII, ao passo que os monócitos expressam FcyRI, FcyRII e FcyRIII. A expressão de FcRs em células hematopoiéticas está resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991). Para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse, um ensaio de ADCC in vitro, tal como aquele descrito na Patente U.S. N. 5.500.362 ou 5.821.337 pode ser realizado. As células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e células Matadoras Naturais (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, em um modelo animal tal como aquele divulgado em Clynes et ai. PNAS (USA) 95: 652-656 (1988).

"Citotoxicidade dependente de complemento" e "CDC" referem-se ao mecanismo pelos quais os anticorpos realizam a sua função matadora de célula. A mesma é iniciada pela ligação de Clq, um constituinte do primeiro componente de complemento, ao domínio Fc de Igs, IgG ou IgM, que estão em complexo com o antígeno (Hughs-Jones, N. C. e B. Gardner. 1979. Mol. Immunol. 16: 697). Clq é uma glicoproteína grande, estruturalmente complexa de -410 kDa presente no soro humano a uma concentração de 70 μ^ιηΐ (Cooper, N. R 1985. Adv. Immunol. 37: 151). Junto com duas serina proteases, Clr e Cls, Clq formam o complexo Cl, o primeiro componente de complemento. Pelo menos duas das pontas globulares de terminal N de Clq devem estar ligadas ao Fc de Igs para a ativação de Cl, conseqüentemente para o início da cascata de complemento (Cooper, N. R. 1985. Adv. Immunol. 37: 151).

Os "ensaios de sangue integral" usam sangue não fracionado como uma fonte de efetores naturais. O sangue contêm complemento no plasma, junto com efetores celulares que expressam FcR, tais como células polimorfonucleares (PMNs) e células mononucleares (MNCs). Assim, ensaios de sangue integral permitem a avaliação simultânea da sinergia de mecanismos efetores tanto ADCC quanto CDC in vitro.

O termo "paciente" inclui pacientes humanos e veterinários. O termo "e/ou" como aqui usado deve ser interpretado como divulgação específica de cada uma de duas características ou componentes especificados com ou sem o outro. Por exemplo "A e/ou B" deve ser interpretado como divulgação específica de cada um de (i) A, (ii) B e (iii) A e B, exatamente como se cada um fosse apresentado aqui individualmente. Estrutura de Anticorpo

A unidade estrutural de anticorpo básica é conhecida compreender um tetrâmero. Cada tetrâmero é composto de dois pares idênticos de cadeias de polipeptídeo, cada par tendo um cadeia "leve" (cerca de 25 kDa) e uma "pesada" (cerca de 50 a 70 kDa). A porção de terminal amino de cada cadeia inclui uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos primariamente responsável pelo reconhecimento de antígeno. A porção de terminal carbóxi de cada cadeia define uma região constante primariamente responsável pela função efetora. As cadeias leves humanas são classificadas como cadeias leves capa e lambda. As cadeias pesadas são classificadas como mu, delta, gama, alfa ou épsilon e definem o isótipo do anticorpo como IgM, IgD, IgA e IgE, respectivamente. Dentro das cadeias leve e pesada, as regiões variáveis e constantes são unidas por uma região "J" de cerca de 12 ou mais aminoácidos, com a cadeia pesada também incluindo uma região "D" de cerca de 10 ou mais aminoácidos. Ver no geral, Fundamental Immunology Capítulo 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N. Y. (1989)) (incorporada por referência em sua totalidade para todos os propósitos). As regiões variáveis de cada par de cadeia leve/pesada formam o sítio de ligação de anticorpo.

Assim, um anticorpo intacto tem dois sítios de ligação. Exceto em anticorpos bifuncionais ou biespecíficos, os dois sítios de ligação são os mesmos.

Todas as cadeias exibem a mesma estrutura geral de regiões de matriz (FR) relativamente conservadas unidas pelas três regiões hiper variáveis, também chamadas de regiões determinadoras de complementaridade ou CDRs. As CDRs das duas cadeias de cada par são alinhadas pelas regiões de matriz, permitindo a ligação a um epítopo específico. Do terminal N para o terminal C, tanto a cadeia leve quanto a pesada compreendem os domínios FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. A designação de aminoácidos para cada domínio está de acordo com as definições de Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 e 1991)) ou Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987); Chothia et ai. Nature 342: 878-883 (1989).

Um anticorpo biespecífico ou bifuncional é um anticorpo híbrido artificial tendo dois pares de cadeia pesada/leve diferentes e dois sítios de ligação diferentes. Os anticorpos biespecíficos podem ser produzidos por uma variedade de métodos incluindo a fusão de hibridomas ou ligação de fragmentos Fab'. Ver, por exemplo, Songsivilai & Lachmann Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 (1990), Kostelny et al. J. Immunol. 148: 1547-1553 (1992). Os anticorpos biespecíficos não existem na forma de fragmentos tendo um sítio de ligação único (por exemplo, Fab, Fab' e Fv).

Tipicamente, um domínio VH é emparelhado com um domínio VL para fornecer um sítio de ligação de antígeno de anticorpo, embora um domínio VH ou VL sozinho possa ser usado para ligar antígeno. O domínio VH (ver a Tabela 12) pode ser emparelhada com o domínio VL (ver a Tabela 13), de modo que um sítio de ligação de antígeno de anticorpo seja formado compreendendo ambos os domínios VH e VL. Anticorpos Humanos e Humanização de Anticorpos

Os anticorpos humanos evitam alguns dos problemas associados com anticorpos que possuem regiões variáveis e/ou constantes de murino ou rato. A presença de tais proteínas derivadas de murino ou rato podem levar à depuração rápida dos anticorpos ou podem levar à geração de uma resposta imune contra o anticorpo por um paciente. De modo a evitar a utilização de anticorpos derivados de murino ou rato, anticorpos totalmente humanos podem ser gerados através da introdução de locais de anticorpo humano funcional em um roedor, outro mamífero ou animal de modo que o roedor, outro mamífero ou animal produzam anticorpos totalmente humanos.

Um método para gerar anticorpos totalmente humanos é através do uso de cepas XenoMouseCD de camundongos que foram engenheirados para conter fragmentos configurados na linhagem germinal de até mas menores do que 1000 kb no tamanho do local de cadeia pesada e local de cadeia leve capa humanos. Ver Mendez et ai. Nature Genetics 15: 146-156 (1997) e Green e Jakobovits J. Exp. Med. 188: 483-495 (1998). As cepas de XenoMouse® são disponíveis da Amgen, Inc. (Fremont, Califórnia, U.S.A).

Tais camundongos, depois, são capazes de produzir moléculas de imunoglobulina e anticorpos humanos e são deficientes na produção de moléculas de imunoglobulina e anticorpos de murino. As tecnologias utilizadas para se obter os mesmos são divulgadas no Pedido de Patente U.S. Serial N° 08/759.620, depositado em 3 de dezembro de 1996 e Pedidos de Patente Internacionais N- WO 98/24893, publicado em 11 de Junho de 1998 e WO 00/76310, publicado em 21 dezembro de 2000, as divulgações dos quais são por meio deste incorporadas por referência. Ver também Mendez et al. Nature Genetics 15: 146-156 (1997), a divulgação da qual é por meio deste incorporada por referência.

A produção das cepas XenoMouse® de camundongos é debatida ainda e delineada nos Pedidos de Patente U.S. Serial N- 07/466.008, depositado em 12 de janeiro de 1990, 07/610.515, depositado em 8 de novembro de 1990, 07/919.297, depositado em 24 de julho de 1992, 07/922.649, depositado em 30 de julho de 1992, 08/031.801, depositado em de março de 1993, 08/112.848, depositado em 27 de agosto de 1993, 08/234.145, depositado em 28 de abril de 1994, 08/376.279, depositado em 20 de janeiro de 1995, 08/430.938, depositado em 27 de abril de 1995, 08/464.584, depositado em 5 de junho de 1995, 08/464.582, depositado em 5 de junho de 1995, 08/463.191, depositado em 5 de junho de 1995, 08/462.837, depositado em 5 de junho de 1995, 08/486.853, depositado em 5 de junho de 1995, 08/486.857, depositado em 5 de junho de 1995, 08/486.859, depositado em 5 de junho de 1995, 08/462.513, depositado em 5 de junho de 1995, 08/724.752, depositado em 2 de outubro de 1996, 08/759.620, depositado em 3 de dezembro de 1996, Publicação U.S. 2003/0093820, depositado em 30 de novembro de 2001 e Patentes U.S. N^ 6.162.963, 6.150.584, 6.114.598, 6.075.181 e 5.939.598 e Patentes Japonesas N2s 3 068 180 B2, 3 068 506 B2 e 3 068 507 B2, Ver também Patente Européia N2 EP 0 463 151 BI, publicada por concessão em 12 de junho de 1996, pedido de Patente Internacional N- WO 94/02602, publicada em 3 de fevereiro de 1994, pedido de Patente Internacional N° WO 96/34096, publicada em 31 de outubro de 1996, WO 98/24893, publicada em 11 de junho de 1998, WO 00/76310, publicada em 21 de dezembro de 2000. As divulgações de cada uma das patentes, pedidos e referências citadas acima são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade.

Em um método alternativo, outros, incluindo a GenPharm International, Inc., têm utilizado um método de "minilocal". No método de minilocal, um local Ig exógeno é imitado através da inclusão de pedaços (genes individuais) do local Ig. Assim, um ou mais genes VH, um ou mais genes DH, um ou mais genes JH, uma região constante mu são usualmente uma segunda região constante (preferivelmente uma região constante gama) são formados em uma construção para a inserção em um animal. Este método é descrito na Patente U.S. N° 5.545.807 concedida a Surani et al. e Patentes U.S. N- 5.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299 e 6.255.458 cada uma concedida a Lonberg e Kay, Patentes U.S. N2 5.591.669 e 6.023.010 concedida a Krimpenfort e Berns, Patentes U.S. N- 5.612.205, 5.721.367 e 5.789.215 concedida a Berns et al. e Patente U.S. N- 5.643.763 concedida a Choi e Dunn e GenPhann International Pedidos de Patente U.S. Serial Nss 07/574.748, depositado em 29 de agosto de 1990, 07/575.962, depositado em 31 de agosto de 1990, 07/810.279, depositado em 17 de dezembro de 1991, 07/853.408, depositado em 18 de março de 1992, 07/904.068, depositado em 23 de junho de 1992, 07/990.860, depositado em 16 de dezembro de 1992, 08/053.131, depositado em 26 de abril de 1993, 08/096.762, depositado em 22 de julho de 1993, 08/155.301, depositado em 18 de novembro de 1993, 08/161.739, depositado em 3 de dezembro de 1993, 08/165.699, depositado em 10 de dezembro de 1993, 08/209.741, depositado em 9 de março de 1994, as divulgações dos quais são por meio deste incorporadas por referência, Ver também Patente Européia Na 0 546 073 BI, Pedidos de Patente Internacionais N- WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852 e WO 98/24884 e Patente U.S. N° 5.981.175, as divulgações das quais são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. Ver ainda Tailor et al., 1992, Chen et al., 1993, Tuaillon et al., 1993, Choi et al., 1993, Lonberg et al., (1994), Tailor et al., (1994) e Tuaillon et al., (1995), Fishwild et al, (1996), as divulgações dos quais são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade.

Kirin também demonstrou a geração de anticorpos humanos de camundongos em que, através da fusão, pedaços grandes de cromossomas ou cromossomas inteiros, foram introduzidos. Ver os Pedidos de Patente Europeus N25 773 288 e 843 961, as divulgações das quais são por meio deste incorporadas por referência. Adicionalmente, camundongos KMTM, que são o resultado do cruzamento de camundongos Tc da Kirin com camundongos de minilocal da Medarex (Humab) foram gerados. Estes camundongos possuem o transcromossoma IgH humano dos camundongos Kirin e o transgene de cadeia capa dos camundongos Genpharm (Ishida et al., Cloning Stem Cells, (2002) 4: 91-102).

Os anticorpos humanos também podem ser derivados pelos métodos in vitro. Os exemplos adequados incluem mas não são limitados à demonstração de fago (CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Symphogen, Alexion (antigamente Proliferon), Affimed) demonstração de ribossoma (CAT), demonstração de levedura e semelhantes.

Em uma outra forma de realização, os anticorpos da invenção competem com os anticorpos divulgados. A competição entre os anticorpos pode ser ensaiada facilmente in vitro, por exemplo usando ELISA e/ou rotulando-se uma molécula repórter específica a um membro de ligação que possa ser detectado na presença de um ou mais outra anticorpos não rotulados, para permitir a identificação de anticorpos que ligam o mesmo epítopo ou um epítopo de sobreposição. Tais métodos são facilmente conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica e são descritos aqui em mais detalhes. Assim, um outro aspecto da presente invenção fornece um sítio de ligação de antígeno compreendendo um sítio de ligação de antígeno de anticorpo humano que compete com uma molécula de anticorpo, por exemplo especialmente uma molécula de anticorpo compreendendo um domínio VH e/ou VL, CDR por exemplo, HCDR3 ou conjuntos de CDRs do anticorpo precursor ou qualquer um dos anticorpos aqui divulgados que se ligam a PDGFR-alfa. Em uma forma de realização, o anticorpo da invenção compete com 2.175.3, 2.449.1.3 e /ou 2.998.2. Preparação de anticorpos

No geral, anticorpos produzidos pelos hibridomas fundidos foram as cadeias pesadas de IgG2 ou IgG4 humanas com cadeia leves capa ou lambda totalmente humanas. Os anticorpos também podem ser de outros isótipos humanos, incluindo as cadeias pesadas de IgGl. Os anticorpos possuíram altas afinidades, tipicamente possuindo um Kd de cerca de 10-6 até cerca de 10-12 M ou abaixo, quando medido contra células em técnicas de medição de afinidade com base em FACS. A afinidade também pode ser medida pelas técnicas de fase sólida e fase de solução. Em uma forma de realização, os anticorpos aqui descritos ligam CD PDGFR-alfa 20 com um Kd de menos do que cerca de 500, 400, 300, 200 ou 100 picomolares (pM) e inibem o crescimento de tumor. Em algumas formas de realização, os anticorpos ligam PDGFR-alfa com um Kd de menos do que cerca de 75, 60, 50, 40,30, 25,20, 10ou5pM.

Como será avaliado, anticorpos anti-PDGFR-alfa podem ser expressados em linhagens de célula outras que não linhagens de célula de hibridoma. As seqüências que codificam anticorpos particulares podem ser usadas para transformar uma célula hospedeira de mamífero adequada. A transformação pode ser por qualquer método conhecido para introduzir polinucleotídeos em uma célula hospedeira, incluindo, por exemplo empacotamento do polinucleotídeo em um vírus (ou em um vetor viral) e transduzir uma célula hospedeira com o vírus (ou vetor) ou pelos procedimentos de transfecção conhecidos na técnica, como exemplificado pelas Patentes U.S. N- 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461 e 4.959.455 (patentes estas que são por meio deste incorporada aqui por referência). O procedimento de transformação usado depende do hospedeiro a ser transformado. Métodos para introduzir polinucleotídeos heterólogos em células de mamífero são bem conhecidas na técnica e incluem transfecção mediada com dextrano, precipitação com fosfato de cálcio, transfecção mediada com polibreno, fusão de protoplasto, eletroporação, encapsulação do(s) polinucleotídeo(s) em lipossomas e microinjeção direta do DNA no núcleo.

As linhagens de célula de mamífero disponíveis como hospedeiros para a expressão são bem conhecidas na técnica e incluem muitas linhagens de célula imortalizadas disponíveis da American Type Culture Collection (ATCC), incluindo mas não limitadas às células do ovário do hamster chinês (CHO), células HeLa, células renais do hamster bebê (BHK), células renais de macaco (COS), células do carcinoma hepatocelular humano (por exemplo, Hep G2), células 293 renais hepiteliais humanas e várias outras linhagens de célula. As linhagens de célula de preferência particular são selecionadas através da determinação de quais linhagens de célula têm altos níveis de expressão e produzir anticorpos com propriedades de ligação de PDGFR-alfa constitutivas.

Anticorpos anti-PDGFR-alfa são úteis na detecção de PDGFR- alfa em amostras do paciente e conseqüentemente são úteis como diagnósticos para estados de doença como aqui descritos. Além disso, com base na sua capacidade para inibir o crescimento de tumor, anticorpos anti-PDGFR-alfas têm efeitos terapêuticos em tratar sintomas e condições que resultam da expressão de PDGFR-alfa. Em formas de realização específicas, os anticorpos e métodos aqui dizem respeito ao tratamento de sintomas que resultam do crescimento de tumor induzido por PDGFR-alfa. Outras formas de realização envolvem o uso dos anticorpos e métodos aqui descritos para tratar doenças neoplásticas, tais como cânceres incluindo, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer prostático, câncer colônico, glioblastoma, melanoma e tumor gastrointestinal estrômico (GIST). Seqüências de Anticorpo

As formas de realização da invenção incluem os anticorpos anti-PDGFR-alfa específicos listados abaixo na Tabela 1. Esta tabela relata o número de identificação de cada anticorpo anti-PDGFR-alfa, junto com a SEQ ID número de regiões variáveis da cadeia pesada correspondentes e genes de cadeia leve.

A cada anticorpo foi dado um número de identificação que inclui dois ou três números separados por um ou dois pontos decimais. Em alguns casos, apenas dois números de identificação separados por um ponto decimal são listados. Entretanto, em alguns casos, diversos clones de um anticorpo foram preparados. Embora os clones tenham as seqüências de ácido nucleico e aminoácido idênticas como a seqüência precursora, eles também podem ser listados separadamente, com o número de clone indicado pelo número à direita de um segundo ponto decimal. Assim, por exemplo, a

seqüência de ácido nucleico e de aminoácidos do anticorpo 2.84 são idênticos às seqüências de anticorpo 2.84.1, 2.84,2 e 2.84.3. TABELA 1

mAb ID Nfi: Seqüência SEQ ID NO.: 2.175.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 1 Seqüência de aminoácido que codificam a região variável da cadeia pesada 2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 3 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 4 2.451.1.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 5 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 6 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 012/JK5 7 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 012/JK5 8 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve A20/JK5 21 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve A20/JK5 22 2.449.1.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 9 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 10 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 11 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 12 2.998.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 13 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 14 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 15 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 16 2.84.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 17 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 18 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 19 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 20 2.1576.1.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 23 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 24 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 25 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 26 3.625.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 27 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 28 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 29 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 30 2.414.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 31 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 32 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 33 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 34 2.542.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 35 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 36 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 37 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 38 2.737.1.4 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 39 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 40 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 41 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 42 2.1623.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 43 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 44 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 45 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 46 2.1853.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 47 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 48 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 49 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 50 2.1954.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 51 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 52 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 53 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 54 3.23.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 55 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 56 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 57 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 58 3.87.1.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 59 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 60 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 61 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 62 3.341.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 63 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 64 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 65 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 66 3.472.1.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 67 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 68 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 69 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 70 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 71 3 XDS 1 Ί Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 72 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 73 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 74 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 75 3 818 4 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 76 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 77 I Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 78 4.16.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 79 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 80 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 81 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 82 5.1.1.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 83 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 84 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 85 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 86 5.9.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 87 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 88 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 89 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 90 2.796.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 91 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 92 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 93 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 94 3.772.2 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 95 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 96 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 97 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 98 5.16.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 99 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 100 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 101 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 102 2.2002.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 103 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 104 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 105 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 106 2.2071.1.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 107 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 108 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 109 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 110 3.23.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 111 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 112 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 113 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 114 3.457.3.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 115 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 116 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 117 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 118 2.84.1 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 119 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 120 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 121 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 122 2.351.3 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia pesada 123 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia pesada 124 Seqüência de nucleotídeo que codifica a região variável da cadeia leve 125 Seqüência de aminoácido que codifica a região variável da cadeia leve 126

Os anticorpos, como aqui descritos nos Exemplos, foram

preparados através da utilização da tecnologia de XenoMouse®, como descrito abaixo. Tais camundongos, depois, são capazes de produzir moléculas da imunoglobulina humana e anticorpos e são deficientes na produção de moléculas de imunoglobulina e anticorpos de murino. As tecnologias utilizadas para a obtenção dos mesmos são divulgadas nas patentes, pedidos e referências divulgadas na seção de fundamentos aqui. Em particular, entretanto, uma forma de realização preferida de produção transgênica de camundongos e anticorpos destes é divulgada no Pedido de Patente U.S. Serial N2 08/759.620, depositado em 3 de dezembro de 1996 e Pedidos de Patente Internacionais N- WO 98/24893, publicado em 11 de junho de 1998 e WO 00/76310, publicada em 21 de dezembro de 2000, as divulgações das quais são por meio deste incorporadas por referência. Ver também Mendez et ai. Nature Genetics 15: 146-156 (1997), a divulgação da qual é por meio deste incorporada por referência.

Através do uso de tal tecnologia, anticorpos monoclonais totalmente humanos para uma variedade de antígenos foram produzidos. Essencialmente, linhagens de XenoMouse® de camundongos são imunizados com um antígeno de interesse (por exemplo, PDGFR-alfa), células linfáticas (tais como células B) são recuperadas a partir dos camundongos hiper- imunizados e os linfócitos recuperados são fundidos com uma linhagem de célula do tipo mielóide para preparar linhagens de célula de hibridoma imortal. Estas linhagens de célula de hibridoma são tríadas e selecionadas para identificar linhagens de célula de hibridoma que produziram anticorpos específicos para o antígeno de interesse. São aqui fornecidos métodos para a produção de linhagens de célula de hibridoma múltiplos que produzem anticorpos específicos para PDGFR-alfa. Além disso, é aqui fornecida a caracterização dos anticorpos produzidos por tais linhagens de célula, incluindo as análises de seqüência de nucleotídeo e aminoácido das cadeias pesadas e leves de tais anticorpos.

Alternativamente, ao invés de ser fundida às células de mieloma para gerar hibridomas, as células B podem ser diretamente ensaiadas. Por exemplo, células B CD19+ podem ser isoladas de camundongos XenoMouse® hiperimunes e deixadas proliferar e diferenciar em células plasmáticas que secretam anticorpo. Anticorpos dos sobrenandantes de célula são depois triados pelo ELISA quanto a reatividade contra o imunógeno de PDGFR-alfa. Os sobrenadantes também podem ser triados quanto a imunorreatividade contra fragmentos de PDGFR-alfa para mapear ainda mais os anticorpos diferentes para a ligação aos domínios de interesse funcional no PDGFR-alfa. Os anticorpos também podem ser triados quanto a outros receptores humanos relacionados e contra os ortólogos de rato, camundongo e primatas não humanos, tais como o macaco cinomolgo, de PDGFR-alfa o último para determinar a reatividade cruzada entre as espécies. As células B de reservatórios contendo os anticorpos de interesse podem ser imortalizadas por vários métodos incluindo fusão para fabricar hibridomas a partir de reservatórios individuais ou agrupados ou pela infecção com EBV ou transfecção pelos genes imortalizantes conhecidos e depois plaquear em meio adequado. Alternativamente, células plasmáticas únicas que secretam anticorpos com as especificidades desejadas são depois isoladas usando um ensaio de placa hemolítica específica de PDGFR-alfa (ver por exemplo Babcook et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93: 7843-48 (1996)). As células alvejadas para a Iise são preferivelmente glóbulos vermelhos de ovelha (SRBCs) revestidos com o antígeno de PDGFR-alfa.

Na presença de uma cultura de célula B contendo células plasmáticas que secretam a imunoglobulina de interesse e complemento, a formação de uma placa indica a Iise mediada por PDGFR-alfa específica dos glóbulos vermelhos de ovelha que circundam a célula plasmática de interesse. A célula plasmática específica de antígeno única no centro da placa pode ser isolada e a informação genética que codifica a especificidade do anticorpo é isolada da célula plasmática única. Usando a transcrição reversa seguida pela PCR (RT-PCR), o DNA que codifica as regiões variáveis de cadeia pesada e leve do anticorpo pode ser clonado. Tal DNA clonado pode ser depois inserido ainda em um vetor de expressão adequado, preferivelmente um cassete de vetor tal como um pcDNA, mais preferivelmente um tal vetor de pcDNA contendo os domínios constantes das cadeias pesada e leve da imunoglobulina. O vetor gerado pode ser depois transfectado em células hospedeiras, por exemplo, células HEK293, células CHO e cultivadas em meios nutrientes convencionais modificados como apropriado para induzir a transcrição, selecionar transformantes ou amplificar os genes que codificam as seqüências desejadas.

Os anticorpos anti-PDGFR-alfa pode ter efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas e condições relacionados com a expressão de PDGFR-alfa. Por exemplo, os anticorpos podem inibir o crescimento de células que expressam PDGFR-alfa, inibindo deste modo o crescimento de tumor ou os anticorpos podem ser associados com um agente e liberar uma toxina letal a uma célula alvejada. Os anticorpos anti-PDGFR-alfa podem ter efeitos terapêuticos no tratamento de doenças fibróticas, tais como fibrose cardíaca, pulmonar, hepática, renal ou dérmica. Os anticorpos anti-PDGFR- alfa também podem ter efeitos terapêuticos no tratamento da vasculopatia de aloenxerto ou restenose. Além disso, os anticorpos anti-PDGFR-alfa são úteis como diagnósticos para os estados de doença, especialmente doenças neoplásticas, fibróticas e do sistema imune.

Se desejado, o isótipo de um anticorpo anti-PDGFR-alfa pode ser trocado, por exemplo para tirar vantagem de uma propriedade biológica de um isótipo diferente. Por exemplo, em algumas circunstâncias pode ser desejável em conexão com a geração de anticorpos como anticorpos terapêuticos contra PDGFR-alfa que os anticorpos sejam capazes de fixar complemento e participar na citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Existem vários isótipos de anticorpos que são capazes do mesmo, incluindo, sem limitação, os seguintes: IgM de murino, IgG2a de murino, IgG2b de murino, IgG3 de murino, IgM humana, IgA humana, IgGl humana e IgG3 humana. Em outras formas de realização pode ser desejável em conexão com a geração de anticorpos como anticorpos terapêuticos contra PDGFR-alfa que os anticorpos sejam capazes de ligar receptores de Fc nas células efetoras e participar na citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC). Existem vários isótipos de anticorpos que são capazes do mesmo, incluindo, sem limitação, os seguintes: IgG2a de murino, IgG2b de murino, IgG3 de murino, IgGl humana e IgG3 humana. Será avaliado que os anticorpos que são gerados não necessitam possuir inicialmente um tal isótipo mas, ao invés, o anticorpo como gerado pode possuir qualquer isótipo e o anticorpo pode ser trocado no isótipo depois disso usando técnicas convencionais que são bem conhecidos na técnica. Tais técnicas incluem o uso de técnicas recombinantes diretas (ver por exemplo, a Patente U.S. N° 4.816.397), as técnicas de fusão de célula-célula (ver por exemplo, as Patentes U.S. N— 5.916.771 e 6.207.418), entre outras.

Por via de exemplo, os anticorpos anti-PDGFR-alfa aqui debatidos são anticorpos totalmente humanos. Se um anticorpo possuiu a ligação desejada ao PDGFR-alfa, o mesmo pode ser facilmente trocado no isótipo para gerar um isótipo de IgM humana, IgGl humana ou IgG3 humana, enquanto ainda possui a mesma região variável (que define a especificidade do anticorpo e alguma de sua afinidade). Tal molécula seria depois capaz de fixar complemento e participar em CDC e/ou ser capaz de ligação aos receptores de Fc nas células efetoras e participar em ADCC.

Na técnica de fusão de célula-célula, um mieloma, célula CHO ou outra linhagem de célula é preparada que possui uma cadeia pesada com qualquer isótipo desejado e um outro mieloma, célula CHO ou outra linhagem de célula é preparada que possui a cadeia leve. Tais células, depois disso, podem ser fundidas e uma linhagem de célula que expressa um anticorpo intacto pode ser isolado.

Conseqüentemente, conforme os candidatos de anticorpo são gerados que atingem os atributos "estruturais" desejados como debatidos acima, estes no geral podem ser fornecidos com pelo menos certos dos atributos "funcionais" desejados através da troca de isótipo. Administração e Formulações Terapêuticas

As formas de realização da invenção incluem formulações farmacêuticas estéreis de anticorpos anti-PDGFR-alfa que são úteis como tratamentos para doenças. Tais formulações podem inibir o crescimento celular, tratando eficazmente deste modo condições patológicas onde, por exemplo, a expressão de PDGFR-alfa é anormalmente elevada ou estados de doenças mediados pelas células que expressam PDGFR-alfa. Os anticorpos anti-PDGFR-alfa preferivelmente possuem afinidade adequada para ligar especificamente PDGFR-alfa e preferivelmente têm uma duração adequada de ação para permitir a dosagem raras vezes em seres humanos. Uma duração prolongada de ação permitirá programas de dosagem menos freqüentes e mais convenientes pelas vias parenterais alternativas tais como injeção subcutânea ou intramuscular.

As formulações estéreis podem ser criadas, por exemplo, pela filtração através de membranas de filtração estéreis, antes ou a seguir de liofilização e reconstituição do anticorpo. O anticorpo ordinariamente será armazenado na forma liofilizada ou em solução. As composições de anticorpo terapêuticas no geral são colocadas em um recipiente tendo um orifício de acesso estéril, por exemplo, uma bolsa ou frasco de solução intravenosa tendo um adaptador que permita a recuperação da formulação, tal como uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

A via de administração de anticorpo está em acordo com métodos conhecidos, por exemplo, injeção ou infusão pelas vias intravenosa, intraperitoneal, intracerebral, intramuscular, intraocular, intraarterial, intratecal, inalação ou intralesional ou pelos sistemas de liberação prolongada como mencionado abaixo. O anticorpo é preferivelmente administrado continuamente por infusão ou pela injeção de bolo. Uma quantidade eficaz de anticorpo a ser utilizada terapeuticamente dependerá, por exemplo, dos objetivos terapêuticos, da via de administração e da condição do paciente. Conseqüentemente, é preferido que o terapeuta titule a dosagem e modifique a via de administração como requerido para se obter o efeito terapêutico ótimo. Tipicamente, o médico administrará anticorpo até que uma dosagem seja atingida que alcance o efeito desejado. O progresso desta terapia é facilmente monitorada pelos ensaios convencionais ou pelo ensaios aqui descritos.

Os anticorpos, como aqui descritos, podem ser preparados em uma mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável. Esta composição terapêutica pode ser administrada intravenosamente ou através do nariz ou pulmão, preferivelmente como um aerossol líquido ou em pó (liofilizada). A composição também pode ser administrada parenteral ou subcutaneamente como desejado. Quando sistemicamente administrada, a composição terapêutica deve ser estéril, isenta de pirogênio e em uma solução parenteralmente aceitável tendo devido ao pH, isotonicidade e estabilidade. Estas condições são conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Em resumo, as formulações de dosagem dos compostos aqui descritos são preparadas para armazenagem ou administração misturando-se o composto tendo o grau desejado de pureza com carreadores, excipientes ou estabilizadores fisiologicamente aceitáveis. Tais materiais não são tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações utilizadas e incluem tampões tais como TRIS HCl, fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácido orgânico; antioxidantes tais como ácido ascórbico; peptídeos de peso molecular baixo (de menos do que de dez resíduos) tais como poliarginina, proteínas, tais como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidinona; aminoácidos tais como glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico ou arginina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo celulose ou seus derivados, glicose, manose ou dextrinas; agentes queladores tais como EDTA; álcoois de açúcar tais como manitol ou sorbitol; contraíons tais como sódio e/ou tensoativos não iônicos tais como TWEEN, PLURONICS ou polietileno glicol.

As composições estéreis para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed, Lippincott Williams & Wilkens Publishers (2003)). Por exemplo, a dissolução ou suspensão do composto ativo em um veículo tal como água ou óleo vegetal que ocorre naturalmente como óleo de gergelim, amendoim ou de semente de algodão ou um veículo graxo sintético como oleato de etila ou semelhantes podem ser desejados. Tampões, conservantes, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados de acordo com a prática farmacêutica aceitável.

Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o polipeptídeo, matrizes estas que estão na forma de artigos formados, películas ou microcápsulas. Os exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato) como descrito por Langer et al., J. Biomed Mater. Res., (1981) 15: 167-277 e Langer, Chem. Tech., (1982) 12: 98-105 ou poli(álcool vinílico)), polilactídeos (Pat. U.S. N- 3.773.919, EP 58.481), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, (1983) 22: 547-556), etileno-acetato de vinila não degradável (Langer et al., supra), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradáveis tais como o LUPRON Depot® (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutírico (EP 133.988).

Embora os polímeros tais como etileno-acetato de vinila e ácido láctico-ácido glicólico possibilitem a liberação de moléculas por mais de 100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas por períodos de tempo mais curtos. Quando proteínas encapsuladas permanecem no corpo por um tempo longo, elas podem desnaturar ou agregar como um resultado da exposição à umidade a 37 °C, resultando em uma perda da sua atividade biológica e mudanças possíveis na imunogenicidade. Estratégias racionais podem ser planejadas para a estabilização de proteína dependendo do mecanismo envolvido. Por exemplo, se o mecanismo de agregação é descoberto ser a formação de ligação S-S intermolecular através da permuta de dissulfeto, a estabilização pode ser obtida modificando-se resíduos de sulfidrila, liofilizando a partir de soluções ácidas, controlando o teor de umidade, usando aditivos apropriados e desenvolvendo composições de matriz polimérica específica.

As composições de liberação prolongada também incluem preparações de cristais do anticorpo colocados em suspensão em formulações adequadas capazes de manter os cristais em suspensão. Estas preparações quando injetadas subcutânea ou intraperitonealmente podem produzir um efeito de liberação prolongada. Outras composições também incluem anticorpos lipossomicamente aprisionados. Os lipossomas contendo tais anticorpos são preparados pelos métodos conhecidos por si: Pat. U.S. Ns DE 3.218.121; Epstein et al.t Proc. Natl. Acad. Sei. USA, (1985) 82: 3688-3692; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, (1980) 77: 4030-4034; EP 52.322; EP 36.676; EP 88.046; EP 143.949; 142.641; pedido de patente japonês 83- 118008; Pat. U.S. N- 4.485.045 e 4.544.545; e EP 102.324.

A dosagem da formulação de anticorpo para um dado paciente será determinada pelo médico atendente levando em consideração vários fatores conhecidos para modificar a ação de medicamentos incluindo a severidade e tipo de doença, peso corporal, sexo, dieta, tempo e via de administração, outras medicações e outros fatores clínicos relevantes. As dosagens terapeuticamente eficazes podem ser determinadas pelos métodos in vitro ou in vivo. Uma quantidade eficaz dos anticorpos, aqui descritos, a serem terapeuticamente utilizados dependerá, por exemplo, dos objetivos terapêuticos, da via de administração e da condição do paciente. Conseqüentemente, é preferido para o terapeuta titular a dosagem e modificar a via de administração como requerido para obter o efeito terapêutico ótimo. Uma dosagem diária típica pode variar de cerca de 0,001 mg/kg até 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Tipicamente, o médico administrará o anticorpo terapêutico até que uma dosagem seja atingida que alcance o efeito desejado. O progresso desta terapia é facilmente monitorada pelos ensaios convencionais ou como aqui descrito.

Será avaliado que a administração de entidades terapêuticas de acordo com as composições e métodos aqui será administrada com carreadores, excipientes e outros agentes adequados que são incorporados em formulações para fornecer transferência, liberação, tolerância e semelhantes melhorados. Estas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, ungüentos, geléias, ceras, óleos, lipídeos, vesículas contendo lipídeo (catiônico ou aniônico) (tais como Lipofectina®), conjugados de DNA, pastas de absorção anidra, emulsões de óleo em água e de água em óleo, emulsões carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares), géis semi-sólidos e misturas semi-sólidas contendo carbowax. Qualquer uma da misturas precedentes pode ser apropriada nos tratamentos e terapias de acordo com a presente invenção, contanto que o ingrediente ativo na formulação não seja inativado pela formulação e a formulação seja fisiologicamente compatível e tolerável com a via de administração. Ver também Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2): 210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceutics." Int. J. Pharm. 203(12): 1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs and oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci .89(8): 967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52: 238-311 (1998) e as citações nestas para informação adicional relacionada com formulações, excipientes e carreadores bem conhecidos pelos químicos farmacêuticos. Planejamento e Geração de Outros Produtos Terapêuticos

De acordo com a presente invenção e com base na atividade dos anticorpos que são produzidos e caracterizados aqui com respeito ao PDGFR-alfa, o planejamento de outras modalidades terapêuticas é facilitado e divulgado a uma pessoa de habilidade na técnica. Tais modalidades incluem, sem limitação, produtos terapêuticos de anticorpo avançados, tais como anticorpos biespecíficos, imunotoxinas, produtos terapêuticos radiorrotulados e domínios V de anticorpo único, agente de ligação equivalente a anticorpo com base em outros esqueletos que não da região V, geração de produtos terapêuticos de peptídeo, terapias de gene, particularmente intracorpos, produtos terapêuticos de anti-sentido e moléculas pequenas.

Um sítio de ligação de antígeno pode ser fornecido por meio de arranjo de CDRs em esqueletos de proteína que não anticorpo, tais como fibronectina ou citocromo B etc. (Haan & Maggos (2004) BioCentury, 12(5): A1-A6; Koide et al. (1998) Journal of Molecular Biology, 284: 1141-1151; Nygren et al. (1997) Current Opinion in Structural Biology, 7: 463-469) ou pela randomização ou mutação de resíduos de aminoácido de uma alça dentro de um esqueleto de proteína para conferir especificidade de ligação para um alvo desejado. Os esqueletos para engendrar novos sítios de ligação em proteínas foram revisados em detalhes por Nygren et al. (Nygren et al. (1997) Current Opinion in Structural Biology, 7: 463-469). Os esqueletos de proteína para imitações de anticorpo são divulgados na W0/0034784, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, em que os inventores descrevem proteínas (imitações de anticorpo) que incluem um domínio de fibronectina tipo III tendo pelo menos uma alça randomizada. Um esqueleto adequado no qual enxertar uma ou mais CDRs, por exemplo, um conjunto de HCDRs, pode ser fornecido por qualquer membro de domínio da superfamília do gene da imunoglobulina. O esqueleto pode ser uma proteína humana ou não humana. Uma vantagem de um esqueleto de proteína que não de anticorpo é que o mesmo pode fornecer um sítio de ligação de antígeno em uma molécula do esqueleto que é menor e/ou mais fácil de fabricar do que pelo menos algumas moléculas de anticorpo. O tamanho pequeno de um membro de ligação pode conferir propriedades fisiológicas úteis, tais como uma capacidade para entrar nas células, penetrar profundo nos tecidos ou atingir alvos dentro de outras estruturas ou para ligar dentro de cavidades de proteína do antígeno alvo. O uso de sítios de ligação de antígeno em esqueletos de proteína que não de anticorpo é revisado em Wess, 2004 (Wess, L. Em: BioCentuiy, The Bernstein Report on BioBusiness, 12(42), A1-A7, 2004). Típicas são as proteínas tendo uma cadeia principal estável e uma ou mais alças variáveis, em que a seqüência de aminoácido da alça ou alças é específica ou aleatoriamente mutada para criar um sítio de ligação de antígeno que liga o antígeno alvo. Tais proteínas incluem os domínios de ligação de IgG da proteína A de S. aureus, transferrina, albumina, tetranectina, fibronectina (por exemplo, IO0 domínio de fibronectina tipo III), lipocalinas assim como gama-cristalina e outros esqueletos Affilin® (Scil Proteins). Os exemplos de outros métodos incluem "Microcorpos" sintéticos com base nos ciclotídeos - proteínas pequenas tendo ligações de dissulfetos intra- moleculares, Microproteínas (Versabodies®, Amunix) e proteínas de repetição de anquirina (DARPins, Molecular Partners).

Além das seqüências de anticorpo e/ou um sítio de ligação de antígeno, um agente de ligação alvejado de acordo com a presente invenção pode compreender outros aminoácidos, por exemplo, formando um peptídeo ou polipeptídeo, tais como um domínio dobrado ou para comunicar à molécula uma outra característica funcional além da capacidade para ligar antígeno. Os agentes de ligação alvejados da invenção podem carregar um rótulo detectável ou podem ser conjugados a uma toxina ou uma porção alvejadora ou enzima (por exemplo, por intermédio de uma ligação ou ligador de peptidila). Por exemplo, um agente de ligação alvejado pode compreender um sítio catalítico (por exemplo, em um domínio de enzima) assim como um sítio de ligação de antígeno, em que o sítio de ligação de antígeno liga-se ao antígeno e assim alveja o sítio catalítico para o antígeno. O sítio catalítico pode inibir a função biológica do antígeno, por exemplo, pela clivagem.

Em conexão com a geração de produtos terapêuticos de anticorpo avançados, onde a fixação de complemento é um atributo desejável, pode ser possível evitar a dependência de complemento para matar a célula através do uso de imunotoxinas ou radiorrótulos biespecíficos, por exemplo.

Por exemplo, anticorpos biespecíficos podem ser gerados que compreendem (i) dois anticorpos, um com uma especificidade para PDGFR- alfa e um outro para uma segunda molécula, que são conjugadas juntas, (ii) um anticorpo único que tem uma cadeia específica para PDGFR-alfa e uma segunda cadeia específica para uma segunda molécula ou (iii) um anticorpo de cadeia única que tem especificidade tanto para PDGFR-alfa quanto para a outra molécula. Tais anticorpos biespecíficos podem ser gerados usando técnicas que são bem conhecidas; por exemplo, em conexão com (i) e (ii) ver por exemplo, Fanger et al. Immunol Methods 4: 72-81 (1994) e Wright e Harris, supra, e em conexão com (iii) ver por exemplo, Traunecker et al. Int. Câncer (Supl.) 7: 51-52 (1992). Em cada caso, a segunda especificidade pode ser fabricada como desejada. Por exemplo, a segunda especificidade pode ser fabricada para os receptores de ativação da cadeia pesada, incluindo, sem limitação, CD16 ou CD64 (ver por exemplo, Deo et al. 18: 127 (1997)) ou CD89 (ver por exemplo, Valerius et al. Blood 90: 4485-4492 (1997)).

Os anticorpos também podem ser modificados para atuar como imunotoxinas utilizando técnicas que são bem conhecidas na técnica. Ver por exemplo, Vitetta Immunol Today 14: 252 (1993). Ver também a Patente U.S. N- 5.194.594. Em conexão com a preparação de anticorpos radiorrotulados, tais anticorpos modificados também podem ser facilmente preparados utilizando técnicas que são bem conhecidas no ramo. Ver por exemplo, Junghans et ai. em Câncer Chemotherapy and Biotherapy 655-686 (2a edição, Chafher e Longo, eds., Lippincott Raven (1996)). Ver também as Patentes U.S. Nss 4.681.581, 4.735.210, 5.101.827, 5.102.990 (RE 35.500), 5.648.471 e 5.697.902. Cada uma das imunotoxinas e moléculas radiorrotuladas seria provável de matar células que expressam o domínio de oligomerização da subunidade de enzima multimérica desejada. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do anticorpo em associação com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis é fornecida.

Em algumas formas de realização, um anticorpo anti-PDGFR- alfa é ligado a um agente (por exemplo, radioisótopo, composição farmacêutica ou uma toxina). Preferivelmente, tais anticorpos podem ser usados para o tratamento de doenças, tais doenças podem relacionar células que expressam PDGFR-alfa ou células que super expressam PDGFR-alfa. Por exemplo, é considerado que o medicamento possui a propriedade farmacêutica selecionada do grupo de agentes antimitóticos, alquilantes, antimetabólitos, antiangiogênicos, apoptóticos, alcalóides, COX-2 e antibióticos e combinações destes. O medicamento pode ser selecionado do grupo de mostardas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosouréias, triazenos, análogos do ácido fólico, antraciclinas, taxanos, inibidores de COX-2, análogos de pirimidina, análogos de purina, antimetabólitos, antibióticos, enzimas, epipodofilotoxinas, complexos de coordenação da platina, alcalóides vinca, uréias substituídas, derivados de metil hidrazina, supressores adrenocorticais, antagonistas, endostatina, taxóis, camptotecinas, oxaliplatina, doxorrubicinas e seus análogos e uma combinação destes. Os exemplos de toxinas incluem ainda gelonina, exotoxina de Pseudomonas (PE), PE40, PE38, toxina da difteria, ricina, ricina, abrina, toxina alfa, saporina, ribonuclease (RNase), DNase I, enterotoxina-A Estafilocócica, proteína antiviral da erva caruru-de-cacho, gelonina, endotoxina de Pseudomonas, assim como derivados, combinações e modificações destes.

Os exemplos de radioisótopos incluem emissores gama, emissores de pósitron e emissores de raio χ que podem ser usados para a localização e/ou terapia e emissores beta e emissores alfa que podem ser usados para terapia. Os radioisótopos anteriormente descritos como úteis para diagnósticos, prognósticos e estagiamento também são úteis para produtos terapêuticos. Os exemplos não limitantes de agentes anticâncer ou anti- leucemia incluem antraciclinas tais como doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), idarrubicina, detorrubicina, carminomicina, epirrubicina, esorrubicina e morfolino e derivados substituídos, combinações e modificações destes. Os agentes farmacêutico exemplares incluem cis- platina, taxol, caliqueamicina, vincristina, citarabina (Ara-C), ciclofosfamida, prednisona, daunorrubicina, idarrubicina, fludarabina, clorambucila, interferon alfa, hidroxiuréia, temozolomida, talidomida e bleomicina e derivados, combinações e modificações destes. Preferivelmente, o anticâncer ou anti-leucemia é doxorrubicina, morfolinodoxorrubicina ou morfolinodaunorrubicina.

Os anticorpos da invenção também abrangem anticorpos que têm meias-vidas (por exemplo, meias-vidas séricas) em um mamífero, preferivelmente um ser humano, de mais do que aquelas de um anticorpo não modificado. Em uma forma de realização, a dita meia-vida do anticorpo é maior do que cerca de 15 dias, maior do que cerca de 20 dias, maior do que cerca de 25 dias, maior do que cerca de 30 dias, maior do que cerca de 35 dias, maior do que cerca de 40 dias, maior do que cerca de 45 dias, maior do que cerca de 2 meses, maior do que cerca de 3 meses, maior do que cerca de 4 meses ou maior do que cerca de 5 meses. As meias-vidas aumentadas dos anticorpos da presente invenção ou fragmentos destes em um mamífero, preferivelmente um ser humano, resulta em um título sérico mais alto dos ditos anticorpos ou fragmentos de anticorpo no mamífero e assim, reduzem a freqüência da administração dos ditos anticorpos ou fragmentos de anticorpo e/ou reduz a concentração dos ditos anticorpos ou fragmentos de anticorpo a serem administrados. Anticorpos ou fragmentos destes tendo meias-vidas in vivo aumentadas podem ser geradas pelas técnicas conhecidas por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, anticorpos ou fragmentos destes com meias-vidas in vivo aumentadas podem ser gerados modificando-se (por exemplo, substituindo, deletando ou adicionando) resíduos de aminoácido identificados como envolvidos na interação entre o domínio Fc e o receptor de FcRn (ver, por exemplo, as Publicações Internacionais N~ WO 97/34631 e WO 02/060919, que são aqui incorporadas por referência em suas totalidades). Anticorpos ou fragmentos destes com meias-vidas in vivo aumentadas podem ser gerados ligando-se às ditas moléculas poliméricas de anticorpos ou fragmentos de anticorpos tais como polietileno glicol (PEG) de peso molecular alto. O PEG pode ser ligado aos ditos anticorpos ou fragmentos de anticorpo com ou sem um ligador multifuncional através da conjugação específica de sítio do PEG ao terminal N ou C dos ditos anticorpos ou fragmentos de anticorpo ou por intermédio de grupos épsilon- amino presentes em resíduos de lisina. A derivatização de polímero linear ou ramificada que resulta em perda mínima de atividade biológica será usada. O grau de conjugação será intimamente monitorado pela SDS-PAGE e espectrometria de massa para garantir a conjugação apropriada de moléculas de PEG aos anticorpos. O PEG não reagido pode ser separado de conjugados de anticorpo-PEG, por exemplo, pela cromatografia de exclusão de tamanho ou troca iônica. Como será avaliado por uma pessoa de habilidade na técnica, nas formas de realização acima, embora valores de afinidade possam ser importantes, outros fatores podem ser tão importantes ou mais, dependendo da função particular do anticorpo. Por exemplo, para uma imunotoxina (toxina associada com um anticorpo), o ato de ligação do anticorpo ao alvo pode ser útil; entretanto, em algumas formas de realização, é a internalização da toxina na célula que é o resultado final desejado. Como tal, anticorpos com uma alta porcentagem de internalização podem ser desejáveis nestas situações. Assim, em uma forma de realização, anticorpos com uma alta eficiência em internalização são considerados. Uma alta eficiência de internalização pode ser medida como uma porcentagem de anticorpo internalizado e pode ser de um valor baixo até 100 %. Por exemplo, em formas de realização variáveis, 0,1 a 5, 5 a 10, 10 a 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 45, 45 a 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 99 e 99 a 100 % podem ser uma alta eficiência. Como será avaliado por uma pessoa habilitada na técnica, a eficiência desejável pode ser diferente em formas de realização diferentes, dependendo, por exemplo, do agente associado, da quantidade de anticorpo que pode ser administrada a uma área, dos efeitos colaterais do complexo anticorpo-agente, do tipo (por exemplo, tipo de câncer) e severidade do problema a ser tratado.

Em outras formas de realização, os anticorpos aqui divulgados fornecem um kit de ensaio para a detecção da expressão de PDGFR-alfa em tecidos de mamífero ou células de modo a triar quanto a uma doença ou distúrbio associado com mudanças na expressão de PDGFR-alfa. O kit compreende um anticorpo que liga PDGFR-alfa e meios para indicar a reação do anticorpo com o antígeno, se presente.

Em algumas formas de realização, um artigo de fabricação é fornecido que compreende um recipiente, compreendendo uma composição contendo um anticorpo anti-PDGFR-alfa e um encarte ou rótulo de embalagem indicando que a composição pode ser usada para tratar doença mediada pela expressão de PDGFR-alfa. Preferivelmente um mamífero e, mais preferivelmente, um ser humano, recebe o anticorpo anti-PDGFR-alfa. Combinações

O tratamento anti-neoplástico aqui definido pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia convencional, transplantes de medula óssea e célula tronco periférica ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:

(i) outros medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usado na oncologia médica, tais como agentes alquiladores (por exemplo cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere e inibidores da poloquinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase tais como finasterida;

(üi) agentes anti-invasão (por exemplo inibidores da família da c-Src quinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-l-il)-etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-[2-cloro-6-metilfenil)-2- {6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5- carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e inibidores de metaloproteinase como marimastat, inibidores da função de receptor do ativador do plasminogênio da uroquinase ou, inibidores de catepsinas, inibidores de serina proteases por exemplo matriptase, hepsina, uroquinase, inibidores de heparanase);

(iv) agente citotóxicos tais como fludarabina, 2- clorodesoxiadenosina, clorambucila ou doxorrubicina e combinação destes tais como Fludarabina + ciclofosfamida, CVP: ciclofosfamida + vincristina + prednisona, ACVBP: doxorrubicina + ciclofosfamida + vindesina + bleomicina + prednisona, CHOP: ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona, CNOP: ciclofosfamida + mitoxantrona + vincristina + prednisona, mBACOD: metotrexato + bleomicina + doxorrubicina + ciclofosfamida + vincristina + dexametasona + leucovorina, MACOP-B: metotrexato + doxorrubicina + ciclofosfamida + vincristina + dose fixa de prednisona + bleomicina + leucovorina ou ProMACE CytaBOM: prednisona + doxorrubicina + ciclofosfamida + etoposida + citarabina + bleomicina + vincristina + metotrexato + leucovorina.

(v) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin®], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB 1 cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor do fator de crescimento divulgado por Stern et al. Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); Tais inibidores também incluem inibidores da tirosina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família de EGFR tais como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDl 839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina

(erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina quinase de erbB2 tais como lapatinib, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tais como imatinib, inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores da famesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores da sinalização de célula através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores de c- kit, inibidores da abi quinase, receptor de IGF (fator de crescimento equivalente à insulina) inibidores da quinase, inibidores da aurora quinase (por exemplo AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, 8763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459), inibidores da quinase dependente de ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4 e inibidores das proteínas de sinalização da sobrevivência tais como Bcl-2, Bel-XL por exemplo ABT-737;

(vi) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo do fator de crescimento celular endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin®) e inibidores da tirosina quinase do receptor de VEGF tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetóxi) quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 dentro da WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2- metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro da WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SUl 1248 (sunitinib; WO 01/60814), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/47212 e WO 01/32651 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina)] ou fator estimulador de colônia 1 (CSFl) ou receptor de CSF1;

(vii) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(viii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como G-3139 (Genasense), um anti-sentido anti bcl2;

(ix) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento de enzima direcionado ao gene) tais como aquelas usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como a terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e

(x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo tratamento com Alemtuzumab (campath-ΙΗ®), um anticorpo monoclonal direcionado a CD52 ou tratamento com anticorpos direcionados a CD22, métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T tal como o tratamento com anticorpos monoclonais para inibir a função de CTLA-4, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti idiotípicos.

(xi) inibidores da degradação de proteína tais como inibidor de proteassoma tais como Velcade (bortezomid).

(xii) Métodos terapêuticos bioterapêuticos por exemplo aqueles que usam peptídeos ou proteínas (tais como anticorpos ou construções de domínio de receptor externo solúvel) que seqüestra ligandos de receptor, bloqueiam a ligação de ligando ao receptor ou diminuem a sinalização de receptor (por exemplo, devido à degradação de receptor realçada ou níveis de expressão diminuídos).

Tal tratamento conjunto pode ser obtido por intermédio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, dentro da faixa de dosagem mais acima descrito e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

Em uma forma de realização da invenção os tratamentos anti- neoplásticos da invenção são combinados com agentes que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), (por exemplo o anticorpo anti-fator de crescimento celular endotelial vascular bevacizumab (Avastint), anticorpos anti-receptor do fator de crescimento endotelial vascular tais como anticorpos anti-KDR e anticorpos anti-fltl, compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/3285, WO 98/13354, WO 00/47212 e WO 01/32651) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); Em uma outra forma de realização da invenção os tratamentos anti-angiogênicos da invenção são agentes combinados que inibem a atividade da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular, KDR (por exemplo AZD2171 ou AZD6474). Detalhes adicionais sobre AZD2171 podem ser encontrados em Wedge et al (2005) Câncer Research. 65(10): 4389-400. Detalhes adicionais sobre AZD6474 podem ser encontrados em Ryan & Wedge (2005) British Journal of Câncer. 92 Supl 1: S6-13. Ambas as publicações são aqui incorporadas por referência em suas totalidades. Em uma outra forma de realização da invenção, os anticorpos totalmente humanos 1.1.2, 1.5.3, 2.1.2 são combinados sozinhos ou em combinação com Avastin®, AZD2171 ou AZD6474.

Tal tratamento conjunto pode ser obtido por intermédio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e os outros agentes farmaceuticamente ativos dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos, incluindo os experimentos conduzidos

e resultados obtidos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes das divulgações aqui.

EXEMPLO 1 IMUNIZAÇÃO E TITULAÇÃO

Imunógeno

O domínio extracelular de PDGFR-alfa recombinante solúvel foi obtido da R&D Systems (Minneapolis, MN. Catálogo #: 322-PR/CF) e usado como um imunógeno. Além disso, PDGFR-alfa recombinante humano expressado em células BHK (renais do hamster bebê) foi usado como um antígeno para a imunização. As células BHK foram obtidas da American Type Tissue Collection, catálogo N° CCL-10. Imunização

Anticorpos monoclonais contra PDGFR-alfa foram desenvolvidos pela imunização seqüencial de camundongos XenoMouse® (cepas XenoMouse: XMG2 (IgG2 capa) e XM3C-1 (IgG4 capa) Amgen, Inc. Fremont, CA) com o domínio extracelular de PDGFR-alfa (R&D Systems, Catálogo #: 322-PR/CF). os animais XenoMouse foram imunizados pela via da almofada da pata para todas as injeções pelos meios convencionais. O volume total de cada injeção foi 50 μΐ por camundongo contendo 10 microgramas de domínio extracelular de PDGFR-alfa, 25 μΐ por almofada de pata. Os adjuvantes incluíram Titermax Gold® (Sigma, cat. T2684), adjuvante em gel de fosfato de alumínio, HCL Biosector (cat 1452-250) e adjuvante de camundongo ImmuneEasy (qCpG, Qiagen cat. N° 303105). A primeira injeção foi administrada com Titermax Gold® (Dia 0). Os reforços foram administrados como 5 μΐ de adjuvante em gel de fosfato de alumínio (5 μΐ) e qCpG (15 μΐ) junto com 10 μg de domínio extracelular PDGFR-alfa nos dias 3,6, 10, 13,20, 24, 27, 31 e 34.

EXEMPLO 2

RECUPERAÇÃO DE LINFÓCITOS, ISOLAÇÕES DE CÉLULA B, FUSÕES E GERAÇÃO DE HIBRIDOMAS Os camundongos imunizados foram sacrificados pelo deslocamento cervical e os linfônodos drenados foram colhidos e reunidos de cada grupo. As células linfóides foram dissociadas triturando-as em DMEM para liberar as células dos tecidos e as células foram colocadas em suspensão em DMEM. As células foram contadas e 0,9 ml de DMEM por 100 milhões de linfócitos foi adicionado à pelota de célula para recolocar as células em suspensão suavemente mas completamente. Usando 100 μΐ de pérolas magnéticas CD90+ por 100 milhões de células, as células foram rotuladas incubando-se as células com as pérolas magnéticas a 4 0C por 15 minutos. A suspensão de célula magneticamente rotulada contendo até 108 células positivas (ou até 2 χ 109 células totais) foi carregada sobre uma coluna LS+ e a coluna lavada com DMEM. O efluente total foi coletado como a fração negativa em CD90 (a maioria destas células foram esperadas serem células Β).

Uma fusão foi realizada misturando-se as células B lavadas enriquecidas do exposto acima e células de mieloma não secretor P3X63Ag8.653 adquiridas da ATCC (cat. n2 CRL 1580) (Kearney et ai, Immunol. 123, 1979, 1548-1550) a uma razão de 1:1. A mistura de célula foi suavemente pelotizada pela centrifugação a 800 χ g. Depois da remoção completa do sobrenadante, as células foram tratadas com 2 a 4 ml de solução Pronase (CalBiochem, cat. # 53702; 0,5 mg/ml em PBS) por não mais do que 2 minutos. Depois 3 a 5 ml de FBS foram adicionados para interromper a atividade da enzima e a suspensão foi ajustada a 40 ml de volume total usando solução de eletro fusão de célula, ECFS (0,3 M de Sacarose, Sigma, Cat# 57903, 0,1 mM de Acetato de Magnésio, Sigma, Cat# M2545, 0,1 mM de Acetato de Cálcio, Sigma, Cat# C4705). O sobrenadante foi removido depois da centrifugação e as células foram recolocadas em suspensão em 40 ml de ECFS. Esta etapa de lavagem foi repetida e as células mais uma vez foram recolocadas em suspensão em ECFS a uma concentração de 2 χ 106 células/ml.

A fusão de eletro-célula foi realizada usando um gerador de fusão, modelo ECM2001, Genetronic, Inc., San Diego, CA. O tamanho da câmara de fusão usada foi de 2,0 ml, usando os seguintes ajustes de instrumento: Condição de alinhamento: voltagem: 50 V, tempo: 50 segundos; ruptura de membrana a: voltagem: 3000 V, tempo: 30 μsegundos; tempo de contenção após a fusão: 3 segundos.

Depois de ECF, as suspensões de célula foram cuidadosamente removidas da câmara de fusão sob condições estéreis e transferidas em um tubo estéril contendo o mesmo volume de Meio de Cultura de Hibridoma (DMEM (TRH Biosciences), 15 % de FBS (Hyclone), suplementado com L- glutamina, pen/estrep, OPI (oxaloacetato, piruvato, insulina bovina) (todos da Sigma) e IL-6 (Boehringer Mannheim). As células foram incubadas por 15a minutos a 37 0C e depois centrifugadas a 400 χ g (1000 rpm) por cinco minutos. As células foram suavemente recolocadas em suspensão em um volume pequeno de Meio de Seleção de Hibridoma (Meio de Cultura de Hibridoma suplementado com 0,5 χ HA (Sigma, cat. # A9666)) e o volume foi ajustado apropriadamente com mais Meio de Seleção de Hibridoma, com base em um plaqueamento final de 5 χ 106 células B totais por placa de 96 reservatórios e 200 μΐ por reservatório. As células foram suavemente misturadas e pipetadas em placas de 96 reservatórios e deixadas crescer. Nos dias 7 ou 10, metade do meio foi removido e as células foram re-alimentadas com Meio de Seleção de Hibridoma. Triagem de ELISA

Para a análise de ELISA, PDGFR-alfa recombinante humano (R&D systems, cat# 322-PR/CF), a uma concentração de 4 μg/ml, foi usado como um reagente de captura. As placas de ELISA foram revestidas com PDGFR-alfa recombinante humano em um volume de 50 μΐ/reservatório em tampão de revestimento de antígeno (0,1 M de Tampão de Carbonato, pH 9,6 NaHC03 (PM 84) 8,4 g/L) e incubados durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, a placa de ELISA foi lavada 3 vezes com tampão de lavagem (0,05 % de Tween 20 em 1 χ PBS) e subseqüentemente bloqueada com 200 μΐ/reservatório de tampão de bloqueio (1 % de BSA, 0,1 % de Tween 20, 0,01 % de Timerosal em Ix PBS) por 1 hora na temperatura ambiente. Na conclusão da etapa bloqueadora, 50 μΐ/reservatório de sobrenadante de hibridoma foram incubados na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da incubação, a placa de ELISA foi lavada 3 vezes em tampão de lavagem. A seguir da etapa de lavagem, 50 μΐ/reservatório de anticorpo de detecção foram adicionados aos reservatórios e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. A placa de ELISA foi subseqüentemente lavada 3 vezes com tampão de lavagem e substrato TMB foi adicionado (50 μΐ/reservatório). A seguir da adição da solução de parada (50 μΐ/reservatório), a placa de ELISA foi lida a 650 nm com uma leitora de placa de ELISA. Os sobrenadantes julgados positivos pelo ELISA foram subseqüentemente avaliados por FMAT e FAC S.

EXEMPLO 3

SELEÇÃO DE ANTICORPOS CANDIDATOS PELO FMAT E FACS Depois de 14 dias de cultura, os sobrenadantes de hibridoma

foram triados quanto aos anticorpos monoclonais específicos de PDGFR-alfa pela Tecnologia de Ensaio de Microvolume Fluorimétrico (FMAT) pela triagem contra a linhagem de célula de osteossarcoma humano MG-63 ou células recombinant HEK293 que foram transferidas com PDGFR-alfa humano e contra-triagem contra células HEK293 precursoras.

Os sobrenadantes de cultura dos reservatórios de crescimento de células de hibridoma positivas com base na triagem primária foram removidas e as células de hibridoma positivas em PDGFR-alfa foram colocadas em suspensão com meio de cultura de hibridoma fresco e foram transferidas para placas de 24 reservatórios. Depois de dois dias em cultura, estes sobrenadantes foram prontos para uma triagem de confirmação secundária. Na triagem de confirmação secundária, os positivos na primeira triagem foram triados pelo FACS com dois conjuntos ou três conjuntos de anticorpos de detecção usados separadamente: 1,25 μg/ml de GAHGama Cy5 (JIR# 109-176-098) para a detecção de cadeia gama humana; 1,25 μg/ml de GAH-Capa PE (S.B.#2063-09) para a detecção de cadeia leve capa humana e 1,25 μg/ml de GAH-Iambda PE (S.BJ2073-09) para a detecção de cadeia leve lambda humana de modo a confirmar que os anticorpos anti-PDGFR-alfa foram totalmente humanos. EXEMPLO 4

ENSAIO DE FOSFORILAÇÃO DE TIROSINA DE PDGFR

791 linhagens de anticorpo foram interrogadas usando um ensaio de fosforilação de tirosina de PDGFR (pTyr) para determinar se as linhagens de anticorpo inibiram a fosforilação de PDGFR-alfa em células de tumor.

Em resumo, células MG-63 de osteossarcoma humano foram semeadas a 10.000 células por reservatório em uma placa de ensaio FMAT de 96 reservatórios em 100 μΐ de Meio de Privação (1 % de carvão vegetal/dextrano tratados com FB S) e incubadas a 37 0C por aproximadamente 20 horas. O meio de Privação foi removido e 37,5 μΐ de meio foram adicionados a todos os reservatórios que receberam a amostra e 12,5 μΐ foram adicionados aos reservatórios que receberam o controle (mAb de camundongo anti-PDGFRa (BD PharMingen catálogo # 556001) ou IgG2a de camundongo (serotech, 2X a concentração final)) e incubados por 30 minutos a 37 °C. 50 μΐ de PDGF-AA (R&D) em 1 % de meio de ensaio a 2X a concentração final (50 ng/ml) foi adicionado a todas as placas e meios adicionados à coluna 12 da placa de controle. As placas foram incubadas por minutos a 37 °C. O meio foi removido e 100 μΐ de formaldeído a 3,7 % em PBS/3 % de BSA foram adicionados e incubados por 20 minutos na temperatura ambiente. As placas foram lavadas duas vezes com PBS e 100 μΐ de tampão de permeabilização (0,1 % de Triton-X em 3 % de BSA/PBS) foram adicionados a cada reservatório, incubados na temperatura ambiente por 10 minutos e descartados. 100 ml de peróxido de hidrogênio a 0,6 % em PBS/3 % de BSA foram adicionados para inativar qualquer atividade de peroxidase endógena e incubadas na temperatura ambiente por 20 minutos, as placas foram lavadas três vezes com PBS/0,1 % de Tween-20 e bloqueadas com 100 μΐ de FBS a 10 % em PBS/0,1 % de Tween-20. As placas foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente, o tampão de bloqueio removido e 50 μΐ de anticorpo PDGFa antifosfo (sc-12910-R) (1 μg/ml) foram adicionados a cada reservatório em 10 % de FBS/PBST. As placas foram incubadas por 2 horas na temperatura ambiente, depois lavadas três vezes com PBST, embebendo por 5 minutos entre cada lavagem. 50 μΐ de anticorpo secundário de IgGFc-HRP anti-Coelho de cabra diluídos em Tampão de Bloqueio foram adicionados e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. As placas foram lavadas três vezes por 5 minutos com PBST e secadas por batidas. 50 μΐ de reagente de ECL (LumiGLO Reserve, KPL catálogo # 54-71-01) foram adicionados e as RLUs imediatamente lidas. As placas foram lavadas duas vezes com PBST e secadas por batidas. As placas foram depois congeladas a -80 0C por 30 a 60 minutos. As placas foram levadas até a temperatura ambiente e 100 μΐ de CyQuant adicionado a cada reservatório. As placas foram lidas a 485 mn de excitação e 530 nm de emissão em uma leitora de fluorescência.

103 linhagens foram selecionadas com base em uma neutralização maior do que ou igual a 90 % no ensaio de pTyr, isto é, as linhagens de anticorpo selecionadas inibiram a fosforilação da tirosina do receptor alfa de PDGF em mais do que ou igual a 90 %. (Dados não mostrados).

EXEMPLO 5

ANÁLISE DE AFINIDADE E CONCENTRAÇÃO DE SOBRENADANTES DE HIBRIDOMA ANÁLISE DE ANTÍGENO ALTO (HA) / ANTÍGENO

LIMITADO (LA) 103 linhagens de anticorpo foram interrogadas usando uma análise de antígeno alto (HA) / antígeno limitado (LA) como descrito abaixo. HA é uma reação dependente da concentração de anticorpo e é assim uma medida da concentração de anticorpo. LA é basicamente uma reação dependente da afinidade de anticorpo e assim, pode ser uma medida da afinidade de anticorpo. Ensaio de Quantificação de Antígeno Alto

Em resumo, as placas de ELISA foram revestidas com uma quantidade maior de antígeno de PDGFR-alfa humano (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN Cat. N- 322-PR-050/CF) em comparação com o Ensaio de Quantificação de Antígeno Limitada descrito abaixo. Sobrenadantes de hibridoma contendo anticorpo foram titulados em uma faixa de diluição de 1:51 a 1:1656. Um controle de um anticorpo específico de ser humano anti- PDGFR-alfa de camundongo conhecido (PharMingen Catálogo N- 556001) foi usado para definir a faixa linear do ensaio. Os dados dentro da faixa linear foram depois usados para derivar a concentração relativa do anticorpo específico de PDGFR em cada amostra titulada. Ensaio de Quantificação de Antígeno Limitada

As placas microtituladoras foram revestidas com uma quantidade mais baixa de antígeno de PDGFR-alfa humano em comparação com o Ensaio de Quantificação de Antígeno Alta descrito acima. Cinqüenta microlitros (50 μΐ) de PDGFR-alfa humano a 64, 32, 16, 8, 4 e 2 ng/ml (abrangendo uma faixa de 8,5 nM a 0,26 nM) em 1 % de leite desnatado / IX PBS pH 7,4 / 0,5 % de azida foram adicionados a cada reservatório. A placa foi incubada por 30 minutos.

As placas foram lavadas quatro vezes com água e 50 μΐ de sobrenadante de hibridoma contendo os anticorpos de teste diluídos 1:25 em 1 % de leite desnatado / IX PBS pH 7,4 / 0,5 % de azida foram adicionados aos reservatórios. As placas foram enroladas firmemente em envoltório plástico ou película de parafina e incubadas durante a noite com agitação na temperatura ambiente.

No dia seguinte, todas as placas foram lavadas cinco vezes e 50 μΐ de anticorpo policlonal IgG Fc HRP anti-ser humano de cabra a uma concentração de 0,5 μg/ml em 1 % de leite, IX PBS pH 7,4 foram adicionados a cada reservatório. As placas foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente.

As placas foram lavadas pelo menos cinco vezes com água de torneira. Cinqüenta microlitros (50) μΐ de substrato HPR TMB foram adicionados a cada reservatório e a placa foi incubada por 30 minutos. A reação de HRP-TMB foi interrompida pela adição de 50 μΐ de ácido fosfórico a 1 M a cada reservatório. A densidade óptica (absorbância) a 450 nm foi medida para cada reservatório da placa.

Trinta e quatro (34) linhagens de anticorpo foram selecionadas com base na afinidade de ligação relativa. A seleção foi com base na titulação de antígeno a 16 ng/ml e 2 ng/ml. Os cortes selecionados foram LA maior do que 0,3 unidades de OD e 3,3 μ§/ηι1. As linhagens que exibiram reatividade fraca à concentração de antígeno de 2 ng/ml de antígeno foram excluídos.

Nove (9) linhagens adicionais foram adicionadas para aumentar o agrupamento de candidatos com base na inibição da fosforilação de PDGFR-alfa em células MG-63, tal que um total de 43 linhagens de anticorpo que exibiram a inibição potente da fosforilação de tirosina e afinidade relativa alta com base na análise de HA/LA foram realizadas adiante. As nove linhagens adicional anteriormente mencionadas exibiram a inibição completa de fosforilação de PDGFR-alfa (isto é, 100 %). Nenhuma das linhagens reagiram cruzado com PDGFR-beta ou homólogos (FLT3, c- kit, CSF-IR).

TABELA 2

RESUMO DE 43 LINHAGENS DE ANTICORPO SELECIONADAS COM BASE NA CAPACIDADE PARA INIBIR POTENCIALMENTE A FOSFORILAÇÃO DE PDGFR-ALFA EM CÉLULAS MG-63

Linhagem de Anticorpo Inibição de pTyr Média 3,197 >100% 3,476 >100% 2,1623 >100% 3,87 >100% 3,404 >100% 3,72 >100% 2,1795 >100% 2,1853 >100% 2,1954 >100% 7,7007 >100% 2,2071 >100% 3,156 >100% 3,341 >100% 3,456 >100% 3,818 >100% 2,1696 >100% 2,451 >100% 3,457 >100% 2,175 99'VO 2,259 99% 2,998 99% 2,449 99% 2,414 98% 2,84 98% 3,268 98% 2,351 97% 2,850 95 % 3,472 95 % 2,886 94% 2,415 94% 3,23 94% 2,10 93 % 2,737 93 % 2,796 93 % 2,565 92% 2,12 92% 2,624 92% 2,862 92% 3,805 92% 2,542 91 % 3,289 91 % 3,772 91 % 2,889 90%

EXEMPLO 6

TRIAGEM IN VITRO E ANÁLISE DE DADOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS CLONADOS Trinta (30) linhagens de anticorpo foram clonadas e interrogadas ainda como segue. Ensaio de pTyr

A fosforilação da tirosina de PDGFR (ensaio de pTyr) foi realizada usando células MG-63 como descrito acima no Exemplo 4. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Ensaio de Proliferação

A inibição do crescimento celular de MG-63 pelos anticorpos monoclonais purificados contra PDGFR-alfa foi avaliada usando uma Triagem de Ensaio de Proliferação de PDGF-AA.

Em resumo, as células MG-63 foram semeadas a 5.000 células por reservatório em 100 μΐ de meio de crescimento completo nos reservatórios internos de placas pretas de fundo claro e incubadas a 37 °C, 5 % de CO2 por 3 a 4 horas. As células foram lavadas com PBS IX com meio e substituído com meio de cultura em privação de crescimento (MEM, 1 % de NEAA, 0,1 % de NaBicarb, 1 % de L glut) e privadas durante a noite. Os meios foram removidos das placas e 50 μΐ de 2X mAb ou meio adicionados aos reservatórios apropriados. 50 μΐ de titulação de PDGF-AA, 200 ng/ml de PDGF-AA ou meio sozinho foram adicionados e as placas incubadas por 3 dias. As placas foram lidas com Azul de Alamar na excitação de 530 e emissão de 580 nm (100 μΐ por reservatório/100 μΐ).

Os dados para os 15 anticorpos monoclonais superiores, isto é, que exibem os valores de IC50 mais alto, para uma estimulação de célula usando 100 ng/ml (3,45 nM) PDGF-AA são resumidos abaixo na Tabela 3. Os anticorpos monoclonais selecionados para outra análise são mostrados em negrito. As curvas de resposta de dose para 5 dos anticorpos selecionados são mostradas na Figura 1. A preparação de 2.451.1.1 pode conter dois anticorpos diferentes, com a mesma cadeia pesada mas cadeias leves diferentes, visto que houve duas seqüências de cadeia leve diferentes detectadas durante o seqüenciamento do DNA para este anticorpo monoclonal. TABELA 3

ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO: CÉLULAS MG-63

MAb IC50 (ng/ml) 2.175.3 56,1 (0,37 nM) 2.414.2 349,1 (2,3 nM) 2.451.1.1 283,1 (1,9 nM) 2.542.2 651,6 (4,35 nM) 2.737.1.4 558,5 (3,72 nM) 2.1623.2 981,7 (6,5 nM) 2.1853.3 2679,2 (18 nM) 3.341.2 471,0 (3,1 nM) 2.796.2 756,8 (5nM) 5.16.1 422,7 (2,8 nM) 2.2071.1.3 492,0 (3,3 nM) 2.449.1.3 236,6 (1,57 nM) 2.84.3 480,8 (3,2 nM) 2.998.2 315,5 (2,1 nM) 2.351.3 648,6 (4,3 nM) BD556001 2857,6 (19 nM) Hu IgG2 >10 μ^ηιΐ Hu IgG4 >10 μ^πιΐ

Determinação da Afinidade Kd de FACS

A afinidade de anticorpos monoclonais purificados (mAbs 2.175.3, 2.449.1.3, 2.451.1.1, 2.998.2. 2.84.3) contra PDGFR-alfa foi determinada pela análise FACS.

Em resumo, as células MG-63 que expressam PDGFR-alfa foram recolocadas em suspensão em tampão FACS (2 % de FBS, 0,05 % de NaN3) a uma concentração de aproximadamente 3 a 5 milhões de células/ ml. As células foram mantidas em gelo. Os anticorpos purificados e o controle de CD 140a foram diluídos em série em Ix PBS filtrado (2x) através de 11 reservatórios em placas de 96 reservatórios. O décimo segundo reservatório em cada fileira conteve apenas tampão. Ix PBS e as células foram adicionados a cada reservatório de mAb tal que o volume final foi de 30 μΐ/reservatório e cada reservatório conteve aproximadamente 100.000 células. As faixas de concentração molecular final para as mAbs foram como segue:

mAb Concentração 2.451.1.1 = 19,1 - 0,019 nM 2.175.3 = 10,8-0,021 nM 2.449.1.3 = 10,7-0,021 nM 2.449.1.3 = 9,2 - 0,009 nM 2.84.3 = 4,4 - 0,009 nM 2.449.1.3 = 9,2 - 0,009 nM 9.998.9 = 4,6 - 0,009 nM CD 140a = 20,2 - 0,020 nM

As placas foram colocadas em um agitador de placa por 5 horas a 4 °C, depois giradas e lavadas 3x com PBS. 200 μΐ de anticorpo policlonal α-humano de cabra Cy5 a 100 ou 131 nM (Jackson Laboratories, #109-175-008) foram adicionados a cada reservatório e 200 μΐ de anticorpo policlonal α-camundongo de cabra Cy5 a 100 nM foram adicionados às células complexadas com anticorpo CD 140a. As placas foram depois colocadas em um agitador por 40 minutos a 4 °C, depois giradas e lavadas 3x com PB S.

A Fluorescência Média Geométrica (GMF) de 15.000 a 20.000 "eventos" de célula para cada concentração de mAb foi determinada usando um instrumento FACSCalibur. Para cada mAb, os dados de GMF foram normalizados para ambas as titulações em duplicata em relação a um ponto de concentração de mAb idêntico em cada titulação. Os pontos de titulação normalizados correspondentes foram calculados em média para dar um ponto de GMF normalizado para cada concentração de mAb. Apenas um conjunto de dados de titulação para mAb 2.351.3 foi de qualidade aceitável para análise. Um plotagem não linear de GMF como uma função de concentração de mAb molecular foi ajustada usando o software Scientist usando a equação:

, (KD + LT + 0 " Ji(KD + LT+ Of-4O-T)

F = P1---—---—---—--

Na equação acima, F = Fluorescência média geométrica, LT = concentração de mAb molecular total, P' = constante de proporcionalidade que diz respeito às unidades de fluorescência arbitrárias para o mAb ligado e KD = constante de dissociação de equilíbrio. Para cada mAb uma estimativa para KD foi obtida como P' e KD foram deixado flutuar livremente na análise não linear. A Tabela 4 abaixo lista as KDs resultantes para cada mAb junto com o intervalo de confidência de 95 % do ajuste. MAbs são listadas na ordem de afinidade decrescente.

TABELA 4

Amostra KD (pM) 95 % CI (pM) 2.175.3 328 ±202 2.451.1.1 389 ± 196 2.449.1.3 (controle) 52 ±51 2.449.1.3 53 ±49 2.998.2 57 +68 (apenas CI superior) CD 140a 146 ±99 2.84.3 297 ± 121 Reatividade cruzada de camundongo

Para ajustar estudos de xenoenxerto de animal, a reatividade cruzada do camundongo foi determinada usando a análise FACS realizada com células NIH3T3, uma linhagem de fibroblasto de murino que expressa PDGFRa endógeno. As células NIH3T3 foram incubadas a 0,5 X 106 células/ml com 10 μg/ml de anticorpos de teste em gelo por 1 hora, enxaguados e depois recolocados em suspensão em PBS com 5 μg/ml de anticorpos IgG anti-ser humano de cabra rotulado com Cy5. As células foram enxaguadas e analisadas pela FACS quanto a presença de Cy5. Apenas 3 dos anticorpos monoclonais testados exibiram reatividade cruzada de camundongo. Os resultados são resumidos na Tabela 5. Internalização Percentual

A porcentagem de anticorpo que é internalizado em células foi determinada usando um protocolo de internalização padrão. Os resultados de internalização percentual a 10 μg/ml estão resumidos na Tabela 5. Resultados

Os resultados da triagem in vitro e a análise de dados dos 30 anticorpos monoclonais clonados estão resumidos na Tabela 5. Os mAbs são listados em ordem de valores de IC50 crescentes. Os mAbs em itálicos foram selecionados como os dez mAbs superiores e os anticorpos em negrito foram selecionados como os três candidatos principais. "( )" denota classificação na Tabela 5.

Como pode ser observado da Tabela 5, o mAb 2.175.3 exibiu inibição excepcional de proliferação de PDGF-AA de células MG-63 assim como inibição excepcional de fosforilação de PDGFR-alfa em células MG-63. Os MAbs 2.449.1.3 e 2.998.2 também inibiram a fosforilação de PDGFR-alfa em células MG-63 e inibiram a proliferação de PDGF-AA de células MG-63. Além disso, mAbs 2.449.1.3 e 2.998.2 também tiveram uma alta afinidade de ligação para PDGFR-alfa. TABELA 5

RESUMO DO ANTICORPO MONOCLONAL DE PDGFR-ALFA

Anticorpo Ensaio de pTyr: % de Inibição @ 2 μ^ηιΐ Ensaio de Proliferação: IC5c ng/ml (1-6-06) Ensaio de Proliferação: IC50 ng/ml (1-23-06) % de Internai ização @ 10 μg/ml Reatividade cruzada de Camundongo Afinidade :KD 2,175.3 100 67,3(1) (0,45 nM) 56,1 (I)(I) (0,37 nM) 19% Sim 328 pM 2.449,1.3 99 178,6 (2) (1,2 nM) 236,6 (2) (1,57 nM) 20% 52 pM 2,451,1,1 100 399,0 (6) (2,67 nM) 283,1 (3) (1,9 nM) 21 % 389 pM 2.998.2 99 307,6 (4) (2,05 nM) 315,5 (4) (2,1 nM) 25 % 57 pM 2.84.3 98 192,3 (3) (1,3 nM) 480,9 (8) (3,2 nM) 26% - 227 pM 2,414,2 99 657,7 (9) (4,4 nM) 349,1 (5) (2,3 nM) 28% - 5,16,1 99 385,5 (5) (2,57 nM) 422,7 (6) (2,81 nM) 31 % - 3.341,2 100 403,6 (7) (2,7 nM) 471,0 (7) (3,1 nM) 22% - 2,2071,1.3 99 1,276,4(10) (8,5 nM) 492,0 (9) (3,3 nM) 21 % 2.737,1,4 99 550,8 (8) (3,7 nM) 558,5 (10) (3,73 nM) 22% - 2.796,2 99 497,7 756,8 19% - 7,542,2 99 1037,5 651,6 26% - 2.351.3 97 1,078,9 648,6 21 % - \16%2 97 755,1 981,7 46% Sim 2,1853.3 98 1,122,0 2679,2 30% Sim 3.818,4 92 4,602,6 3,457.3,1 85 3,23.3 84 61,9 - 5,1,1,1 77 > 10 μ^πιΐ - 4,16,2 74 > 10 μ§/ηι1 - 3.87,1,1 69 6,237,3 - 2,1576,1,2 65 > 10 μg/ml - 3,472,1,1 61 - - 3.805,1.3 58 1,016,2 - 3.7722 56 167,9 - 5.9.3 31 2,2 - 3.23.2 26 150,3 - 2.1954.2 -3 3.625.1.7 -3 3819,44 2.2002.3 -9 -

EXEMPLO 7

ANÁLISE ESTRUTURAL DE ANTICORPOS ANTI-PDGFR-ALFA

Os domínios variáveis de cadeia pesada e leve dos anticorpos foram seqüenciados para determinar as suas seqüências de DNA. A informação de seqüência completa para os anticorpos anti-PDGFR-alfa é fornecida na listagem de seqüência com seqüências de nucleotídeo e aminoácido para cada combinação de cadeia gama e capa. As seqüências da variável pesada foram analisadas para determinar a família VH, a seqüência da região Dea seqüência da região J. As seqüências foram depois traduzidas para determinar a seqüência de aminoácido primária e comparada com a linhagem germinal VH, as seqüências da região DeJ para avaliar as hipermutações somáticas. " " indica a identidade com a seqüência da linhagem germinal. "#" indica um aminoácido adicional nas seqüências de anticorpo isto não é encontrado na linhagem germinal.

A Tabela 12 é uma tabela que compara as regiões de cadeia pesada do anticorpo com a sua região da cadeia pesada da linhagem germinal cognata. A Tabela 13 é uma tabela que compara as regiões de cadeia leve capa do anticorpo com a sua região da cadeia leve da linhagem germinal cognata.

As regiões variáveis (V) das cadeias de imunoglobulina são codificadas pelos segmentos de DNA da linhagem germinal múltiplos, que são unidos em regiões variáveis funcionais (VHDJH ou VKJK) durante a ontogenia de célula B.

Também deve ser avaliado que onde um anticorpo particular difere da sua respectiva seqüência da linhagem germinal ao nível de aminoácido, a seqüência de anticorpo pode ser mutada de volta para a seqüência da linhagem germinal. Tais mutações corretivas podem ocorrer em uma, duas, três ou mais posições ou uma combinação de qualquer uma das posições mutadas, usando técnicas biológicas da moleculares padrão. Por via de exemplo não limitante, a Tabela 12 mostra que a seqüência da cadeia pesada do mAb 2.175.3 (SEQ ID NO: 2) difere da seqüência da linhagem germinal correspondente inter alia através de uma mutação de Q para H (mutação 1) na região FRl, uma mutação de S para H (mutação 2) na região CDRl e uma mutação de S para R (mutação 3) na região CDR2. Assim, a seqüência de aminoácido ou nucleotídeo que codifica a cadeia pesada do mAb 2.175.3 pode ser modificada para trocar a mutação 1 para produzir a seqüência da linhagem germinal no sítio de mutação 1. Além disso, a seqüência de aminoácido ou nucleotídeo que codifica a cadeia pesada do mAb 2.175.3 pode ser modificada para trocar a mutação 2 ou mutação 3 para produzir a seqüência da linhagem germinal no sítio de mutação 2 ou mutação 3. Na verdade a seqüência de aminoácido ou nucleotídeo que codifica a cadeia pesada de mAb 2.175.3 pode abranger qualquer combinação de duas ou mais mutações para produzir a seqüência da linhagem germinal naqueles sítios particulares. As Tabelas 6 a 11 abaixo ilustram a posição de tais variações da linhagem germinal para mAb 2.175.3, 2.449.1.3 e 2.998.2. Cada fileira representa uma única combinação da linhagem germinal e resíduos que não da linhagem germinal nas posições indicadas. No evento de uma discrepância entre a listagem de seqüência e tabelas de 6 a 11, a informação fornecida na tabela têm prioridade.

Tabela 6. Mutações Exemplares da Cadeia Pesada do mAb 2.175.3 (SEQ ID

NO.: 2) para a Linhagem germinal no Número de Resíduo Indicado.

3 35 53 57 61 80 99 100 10 106 Q S S T A Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T A Y DELETADO DELETADO DELETADO P Q S S T A Y DELETADO DELETADO P DELETADO Q S S T A Y DELETADO DELETADO P P Q S S T A Y DELETADO G DELETADO DELETADO Q S S T A Y DELETADO G DELETADO P Q S S T A Y DELETADO G P DELETADO Q S S T A Y DELETADO G P P Q S S T A Y G DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T A Y G DELETADO DELETADO P Q S S T A Y G DELETADO P DELETADO Q S S T A Y G DELETADO P P Q S S T A Y G G DELETADO DELETADO Q S S T A Y G G DELETADO P Q S S T A Y G G P DELETADO Q S S T A Y G G P P Q S S T A N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T A N DELETADO DELETADO DELETADO P Q S S T A N DELETADO DELETADO P DELETADO Q S S T A N DELETADO DELETADO P P Q S S T A N DELETADO G DELETADO DELETADO Q S S T A N DELETADO G DELETADO P Q S S T A N DELETADO G P DELETADO Q S S T A N DELETADO G P P Q S S T A N G DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T A N G DELETADO DELETADO P Q S S T A N G DELETADO P DELETADO 3 35 53 57 61 80 99 100 10 106 Q S S T A N G DELETADO P P Q S S T A N G G DELETADO DELETADO Q S S T A N G G DELETADO P Q S S T A N G G P DELETADO Q S S T A N G G P P Q S S T V Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T V Y DELETADO DELETADO DELETADO P Q S S T V Y DELETADO DELETADO P DELETADO Q S S T V Y DELETADO DELETADO P P Q S S T V Y DELETADO G DELETADO DELETADO Q S S T V Y DELETADO G DELETADO P Q S S T V Y DELETADO G P DELETADO Q S S T V Y DELETADO G P P Q S S T V Y G DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T V Y G DELETADO DELETADO P Q S S T V Y G DELETADO P DELETADO Q S S T V Y G DELETADO P P Q S S T V Y G G DELETADO DELETADO Q S S T V Y G G DELETADO P Q S S T V Y G G P DELETADO Q S S T V Y G G P P Q S S T V N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO Q S S T V N DELETADO DELETADO DELETADO P Q S S T V N DELETADO DELETADO P DELETADO Q S S T V N DELETADO DELETADO P P Q S S T V N DELETADO G DELETADO DELETADO Q S S T V N DELETADO G DELETADO P Q S S T V N DELETADO G P DELETADO Q S S T V N DELETADO G P P Q S S T 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DELETADO H H S L V Y DELETADO DELETADO P P H H S L V Y DELETADO G DELETADO DELETADO H H S L V Y DELETADO G DELETADO P H H S L V Y DELETADO G P DELETADO H H S L V Y DELETADO G P P H H S L V Y G DELETADO DELETADO DELETADO H H S L V Y G DELETADO DELETADO P H H S L V Y G DELETADO P DELETADO H H S L V Y G DELETADO P P H H S L V Y G G DELETADO DELETADO H H S L V Y G G DELETADO P H H S L V Y G G P DELETADO H H S L V Y G G P P H H S L V N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H S L V N DELETADO DELETADO DELETADO P H H S L V N DELETADO DELETADO P DELETADO H H S L V N DELETADO DELETADO P P H H S L V N DELETADO G DELETADO DELETADO H H S L V N DELETADO G DELETADO P H H S L V N DELETADO G P DELETADO H H S L V N DELETADO G P P H H S L V N G DELETADO DELETADO DELETADO H H S L V N G DELETADO DELETADO P H H S L V N G DELETADO P DELETADO H H S L V N G DELETADO P P H H S L V N G G DELETADO DELETADO H H S L V N G G DELETADO P H H S L V N G G P DELETADO H H S L V N G G P P H H R T A Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R T A Y DELETADO DELETADO DELETADO P H H R T A Y DELETADO DELETADO P DELETADO H H R T A Y DELETADO DELETADO P P H H R T A Y DELETADO G DELETADO DELETADO H H R T A Y DELETADO G DELETADO P H H R T A Y DELETADO G P DELETADO H H R T A Y DELETADO G P P H H R T A Y G DELETADO DELETADO DELETADO H H R T A Y G DELETADO DELETADO P H H R T A Y G DELETADO P DELETADO H H R T A Y G DELETADO P P H H R T A Y G G DELETADO DELETADO H H R T A Y G G DELETADO P H H R T A Y G G P DELETADO H H R T A Y G G P P H H R T A N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R T A N DELETADO DELETADO DELETADO P H H R T A N DELETADO DELETADO P DELETADO H H R T A N DELETADO DELETADO P P H H R T A N DELETADO G DELETADO DELETADO H H R T A N DELETADO G DELETADO P H H R T A N DELETADO G P DELETADO H H R T A N DELETADO G P P H H R T A N G DELETADO DELETADO DELETADO H H R T A N G DELETADO DELETADO P H H R T A N G DELETADO P DELETADO 3 35 53 57 61 80 99 100 10 106 H H R T A N G DELETADO P P H H R T A N G G DELETADO DELETADO H H R T A N G G DELETADO P H H R T A N G G P DELETADO H H R T A N G G P P H H R T V Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R T V Y DELETADO DELETADO DELETADO P H H R T V Y DELETADO DELETADO P DELETADO H H R T V Y DELETADO DELETADO P P H H R T V Y DELETADO G DELETADO DELETADO H H R T V Y DELETADO G DELETADO P H H R T V Y DELETADO G P DELETADO H H R T V Y DELETADO G P P H H R T V Y G DELETADO DELETADO DELETADO H H R T V Y G DELETADO DELETADO P H H R T V Y G DELETADO P DELETADO H H R T V Y G DELETADO P P H H R T V Y G G DELETADO DELETADO H H R T V Y G G DELETADO P H H R T V Y G G P DELETADO H H R T V Y G G P P H H R T V N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R T V N DELETADO DELETADO DELETADO P H H R T V N DELETADO DELETADO P DELETADO H H R T V N DELETADO DELETADO P P H H R T V N DELETADO G DELETADO DELETADO H H R T V N DELETADO G DELETADO P H H R T V N DELETADO G P DELETADO H H R T V N DELETADO G P P H H R T V N G DELETADO DELETADO DELETADO H H R T V N G DELETADO DELETADO P H H R T V N G DELETADO P DELETADO H H R T V N G DELETADO P P H H R T V N G G DELETADO DELETADO H H R T V N G G DELETADO P H H R T V N G G P DELETADO H H R T V N G G P P H H R L A Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R L A Y DELETADO DELETADO DELETADO P H H R L A Y DELETADO DELETADO P DELETADO H H R L A Y DELETADO DELETADO P P H H R L A Y DELETADO G DELETADO DELETADO H H R L A Y DELETADO G DELETADO P H H R L A Y DELETADO G P DELETADO H H R L A Y DELETADO G P P H H R L A Y G DELETADO DELETADO DELETADO H H R L A Y G DELETADO DELETADO P H H R L A Y G DELETADO P DELETADO H H R L A Y G DELETADO P P H H R L A Y G G DELETADO DELETADO H H R L A Y G G DELETADO P H H R L A Y G G P DELETADO H H R L A Y G G P P H H R L A N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R L A N DELETADO DELETADO DELETADO P H H R L A N DELETADO DELETADO P DELETADO H H R L A N DELETADO DELETADO P P H H R L A N DELETADO G DELETADO DELETADO H H R L A N DELETADO G DELETADO P H H R L A N DELETADO G P DELETADO H H R L A N DELETADO G P P H H R L A N G DELETADO DELETADO DELETADO H H R L A N G DELETADO DELETADO P H H R L A N G DELETADO P DELETADO 3 35 53 57 61 80 99 100 10 106 H H R L A N G DELETADO P P H H R L A N G G DELETADO DELETADO H H R L A N G G DELETADO P H H R L A N G G P DELETADO H H R L A N G G P P H H R L V Y DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R L V Y DELETADO DELETADO DELETADO P H H R L V Y DELETADO DELETADO P DELETADO H H R L V Y DELETADO DELETADO P P H H R L V Y DELETADO G DELETADO DELETADO H H R L V Y DELETADO G DELETADO P H H R L V Y DELETADO G P DELETADO H H R L V Y DELETADO G P P H H R L V Y G DELETADO DELETADO DELETADO H H R L V Y G DELETADO DELETADO P H H R L V Y G DELETADO P DELETADO H H R L V Y G DELETADO P P H H R L V Y G G DELETADO DELETADO H H R L V Y G G DELETADO P H H R L V Y G G P DELETADO H H R L V Y G G P P H H R L V N DELETADO DELETADO DELETADO DELETADO H H R L V N DELETADO DELETADO DELETADO P H H R L V N DELETADO DELETADO P DELETADO H H R L V N DELETADO DELETADO P P H H R L V N DELETADO G DELETADO DELETADO H H R L V N DELETADO G DELETADO P H H R L V N DELETADO G P DELETADO H H R L V N DELETADO G P P H H R L V N G DELETADO DELETADO DELETADO H H R L V N G DELETADO DELETADO P H H R L V N G DELETADO P DELETADO H H R L V N G DELETADO P P H H R L V N G G DELETADO DELETADO H H R L V N G G DELETADO P H H R L V N G G P DELETADO H H R L V N G G P P

Tabela 7. Mutações Exemplares da Cadeia Leve do mAb 2.175.3 (SEQ ID

NO.: 4) para a Linhagem germinal no Número de Resíduo Indicado.

28 31 46 55 77 A S S L Q S A S S L Q T A S S L P S A S S L P T A S S F Q S A S S F Q T A S S F P S A S S F P T A S R L Q S A S R L Q T A S R L P S A S R L P τ A S R F Q S A S R F Q T A S R F P S A S R F P T A R S L Q S A R S L Q T A R S L P S A R S L P T A R S F Q S A R S F Q T 28 31 46 55 77 A R S F P S A R S F P T A R R L 0 S A R R L Q T A R R L P S A R R L P T A R R F Q S A R R F Q T A R R F P S A R R F P T P S S L Q S P S S L Q T P S S L P S P S S L P T P S S F Q S P S S F Q T P S S F P S P S S F P T P S R L Q S P S R L Q T P S R L P S P S R L P T P S R F Q S P S R F Q T P S R F P S P S R F P T P R S L Q S P R S L Q T P R S L P S P R S L P T P R S F Q S P R S F Q T P R S F P S P R S F P T P R R L Q S P R R L Q T P R R L P S P R R L P T P R R F Q S P R R F Q T P R R F P S P R R F P T

Tabela 8. Mutações Exemplares da Cadeia Pesada do mAb 2.449.1.3 (SEQ ID NO.: 10) para a Linhagem germinal no Número de Resíduo Indicado.

57 99 100 101 S T DELET ADO DELETADO S S T DELETADO DELETADO R S T DELETADO G S S T DELETADO G R S T E DELETADO S S T E DELETADO R S T E G S S T E G R S I DELETADO DELETADO S S I DELETADO DELETADO R S I DELETADO G S S I DELETADO G R S I E DELETADO S S I E DELETADO R S I E G S S I E G R N T DELETADO DELETADO S N T DELETADO DELETADO R 57 99 100 101 N T DELETADO G S N T DELETADO G R N T E DELETADO S N T E DELETADO R N T E G S N T E G R N I DELETADO DELETADO S N I DELETADO DELETADO R N I DELETADO G S N I DELETADO G R N I E DELETADO S N I E DELETADO R N I E G S N I E G R

Tabela 9. Mutações Exemplares da Cadeia Leve do mAb 2.449.1.3 (SEQ ID

NO.: 12) para a Linhagem germinal no Número de Resíduo Indicado.

25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 T A I S L Y 0 S S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y 0 S S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y 0 S S DELETADO DELETADO P I T A I S L Y 0 S S DELETADO DELETADO P M T A I S L Y 0 S S DELETADO P DELETADO I T A I S L Y 0 S S DELETADO P DELETADO M T A I S L Y 0 S S DELETADO P P I T A I S L Y 0 S S DELETADO P P M T A I S L Y 0 S S N DELETADO DELETADO I T A I S L Y 0 S S N DELETADO DELETADO M T A I S L Y 0 S S N DELETADO P I T A I S L Y Q S S N DELETADO P M T A I S L Y 0 S S N P DELETADO I T A I S L Y 0 S S N P DELETADO M T A I S L Y 0 S S N P P I T A I S L Y 0 S S N P P M T A I S L Y 0 S T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y 0 S T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q S T DELETADO DELETADO P I T A I S L Y Q S T DELETADO DELETADO P M T A I S L Y Q S T DELETADO P DELETADO I T A I S L Y 0 S T DELETADO P DELETADO M T A I S L Y 0 S T DELETADO P P I T A I S L Y 0 S T DELETADO P P M T A I S L Y 0 S T N DELETADO DELETADO I T A I S L Y 0 S T N DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q S T N DELETADO P I T A I S L Y Q S T N DELETADO P M T A I S L Y 0 S T N P DELETADO I T A I S L Y 0 S T N P DELETADO M T A I S L Y Q S T N P P I T A I S L Y Q S T N P P M T A I S L Y Q G S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y Q G S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q G S DELETADO DELETADO P I T A I S L Y Q G S DELETADO DELETADO P M T A I S L Y Q G S DELETADO P DELETADO I T A I S L Y Q G S DELETADO P DELETADO M T A I S L Y 0 G S DELETADO P P I T A I S L Y Q G S DELETADO P P M T A I S L Y Q G S N DELETADO DELETADO I T A I S L Y 0 G S N DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q G S N DELETADO P I T A I S L Y 0 G S N DELETADO P M T A I S L Y Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 T A I S L Y O G S N P DELETADO M T A I S L Y Q G S N P P I T A I S L Y O G S N P P M T A I S L Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y Q G T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q G T DELETADO DELETADO P I T A I S L Y O G T DELETADO DELETADO P M T A I S L Y Q G T DELETADO P DELETADO I T A I S L Y O G T DELETADO P DELETADO M T A I S L Y O G T DELETADO P P I T A I S L Y 0 G T DELETADO P P M T A I S L Y 0 G T N DELETADO DELETADO I T A I S L Y Q G T N DELETADO DELETADO M T A I S L Y Q G T N DELETADO P I T A I S L Y 0 G T N DELETADO P M T A I S L Y Q G T N P DELETADO I T A I S L Y Q G T N P DELETADO M T A I S L Y 0 G T N P P I T A I S L Y O G T N P P M T A I S L Y V S S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y V S S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y V S S DELETADO DELETADO P I T A I S L Y V S S DELETADO DELETADO P M T A ] S L Y V S S DELETADO P DELETADO I T A I S L Y V S S DELETADO P DELETADO M T A I S L Y V S S DELETADO P P I T A I S L Y V S S DELETADO P P M T A I S L Y V S S N DELETADO DELETADO I T A ] S L Y V S S N DELETADO DELETADO M T A I S L Y V S S N DELETADO P I T A I S L Y V S S N DELETADO P M T A I S L Y V S S N P DELETADO I T A I S L Y V S S N P DELETADO M T A I S L Y V S S N P P I T A I S L Y V S S N P P M T A I S L Y V S T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y V S T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y V S T DELETADO DELETADO P I T A I S L Y V S T DELETADO DELETADO P M T A I S L Y V S T DELETADO P DELETADO I T A I S L Y V S T DELETADO P DELETADO M T A I S L Y V S T DELETADO P P I T A I S L Y V S T DELETADO P P M T A 1 S L Y V S 'Γ N DELETADO DELETADO I T A I S L Y V S T N DELETADO DELETADO M T A I S L Y V S T N DELETADO P I T A I S L Y V S T N DELETADO P M T A I S L Y V S T N P DELETADO I T A I S L Y V S T N P DELETADO M T A I S L Y V S T N P P I T A I S L Y V S T N P P M T A I S L Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y V G S DELETADO DELETADO P I T A I S L Y V G S DELETADO DELETADO P M T A I S L Y V G S DELETADO P DELETADO I T A I S L Y V G S DELETADO P DELETADO M T A I S L Y V G S DELETADO P P I T A I S L Y V G S DELETADO P P M T A I S L Y V G S N DELETADO DELETADO I T A I S L Y V G S N DELETADO DELETADO M T A I S L Y V G S N DELETADO P I T A I S L Y V G S N DELETADO P M T A I S L Y V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 T A I S L Y V G S N P DELETADO M T A I S L Y V G S N P P I T A I S L Y V G S N P P M T A I S L Y V G T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L Y V G T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L Y V G τ DELETADO DELETADO P I T A I S L Y V G T DELETADO DELETADO P M T A I S L Y V G T DELETADO P DELETADO I T A I S L Y V G T DELETADO P DELETADO M T A I S L Y V G T DELETADO P P I T A I S L Y V G T DELETADO P P M T A I S L Y V G T N DELETADO DELETADO I T A I S L Y V G T N DELETADO DELETADO M T A I S L Y V G T N DELETADO P I T A I S L Y V G T N DELETADO P M T A I S L Y V G T N P DELETADO I T A I S L Y V G T N P DELETADO M T A I S L Y V G T N P P I T A I S L Y V G T N P P M T A I S L H Q S S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H O S S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H O S S DELETADO DELETADO P I T A I S L H O S S DELETADO DELETADO P M T A I S L H O S S DELETADO P DELETADO I T A 1 S L H O S S DELETADO P DELETADO M T A I S L H O S S DELETADO P P I T A I S L H O S S DELETADO P P M T A I S L H Q S S N DELETADO DELETADO I T A I S L H Q S S N DELETADO DELETADO M T A I S L H Q S S N DELETADO P I T A I S L H Q S S N DELETADO P M T A I S L H 0 S S N P DELETADO I T A I S L H Q S S N P DELETADO M T A I S L H Q S S N P P I T A I S L H Q S S N P P M T A I S L H 0 S T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H 0 S T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H Q S T DELETADO DELETADO P I T A I S L H 0 S T DELETADO DELETADO P M T A I S L H 0 S T DELETADO P DELETADO I T A I S L H 0 S T DELETADO P DELETADO M T A I S L H Q S T DELETADO P P I T A I S L H Q S τ DELETADO P P M T A I S L H 0 S T N DELETADO DELETADO I T A I S L H Q S T N DELETADO DELETADO M T A I S L H 0 S T N DELETADO P I T A I S L H 0 S T N DELETADO P M T A I S L H 0 S T N P DELETADO I T A I S L H Q S T N P DELETADO M T A I S L H 0 S T N P P I T A I S L H O S T N P P M T A I S L H O G S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H Q G S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H Q G S DELETADO DELETADO P I T A I S L H O G S DELETADO DELETADO P M T A I S L H 0 G S DELETADO P DELETADO I T A I S L H Q G S DELETADO P DELETADO M T A I S L H O G S DELETADO P P I T A I S L H O G S DELETADO P P M T A I S L H O G S N DELETADO DELETADO I T A I S L H 0 G S N DELETADO DELETADO M T A I S L H O G S N DELETADO P I T A I S L H Q G S N DELETADO P M T Α 1 S L H Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 T A I S L H O G S N P DELETADO M T A I S L H O G S N P P I T A I S L H O G S N P P M T A I S L H O G T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H O G T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H O G T DELETADO DELETADO P I T A I S L H O G T DELETADO DELETADO P M T A I S L H O G T DELETADO P DELETADO I T A I S L H O G T DELETADO P DELETADO M T A I S L H O G T DELETADO P P I T A I S L H O G T DELETADO P P M T A I S L H O G T N DELETADO DELETADO I T A I S L H O G T N DELETADO DELETADO M T A I S L H O G T N DELETADO 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L H V S T DELETADO P P I T A I S L H V S T DELETADO P P M T A I S L H V S T N DELETADO DELETADO I T A I S L H V S T N DELETADO DELETADO M T A I S L H V S T N DELETADO P I T A 1 S L H V S T N DELETADO P M T A I S L H V S T N P DELETADO I T A I S L H V S T N P DELETADO M T A I S L H V S T N P P I T A I S L H V S T N P P M T A I S L H V G S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H V G S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H V G S DELETADO DELETADO P I T A I S L H V G S DELETADO DELETADO P M T A I S L H V G S DELETADO P DELETADO I T A I S L H V G S DELETADO P DELETADO M T A I S L H V G S DELETADO P P I T A I S L H V G S DELETADO P P M T A I S L H V G S N DELETADO DELETADO I T A I S L H V G S N DELETADO DELETADO M T A I S L H V G S N DELETADO P I T A I S L H V G S N DELETADO P M T A I S L H V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 T A I S L H V G S N P DELETADO M T A I S L H V G S N P P I T A I S L H V G S N P P M T A I S L H V G T DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S L H V G T DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S L H V G T DELETADO DELETADO P I T A I S L H V G T DELETADO DELETADO P M T A I S L H V G T DELETADO P DELETADO I T A I S L H V G T DELETADO P DELETADO M T A I S L H V G T DELETADO P P I T A I S L H V G T DELETADO P P M T A I S L H V G T N DELETADO DELETADO I T A I S L H V G T N DELETADO DELETADO M T A I S L H V G T N DELETADO P I T A I S L H V G T N DELETADO P M T A I S L H V G T N P DELETADO I T A I S L H V G T N P DELETADO M T A I S L H V G T N P P I T A I S L H V G T N P P M T A I S I Y O S S DELETADO DELETADO DELETADO I T A I S I Y O S S DELETADO DELETADO DELETADO M T A I S I Y O S S DELETADO DELETADO P I T A I S I Y O S S DELETADO DELETADO P M T A I S I Y O S S DELETADO P DELETADO I T A I S I Y O S S DELETADO P DELETADO M T A I S I Y O S S DELETADO P P I T A I S I Y O S S DELETADO P P M T A I S I Y Q S S N DELETADO DELETADO I T A I S I Y O S S N DELETADO DELETADO M T A I S I Y O S S N DELETADO P I T A I S I Y O S S N DELETADO P M T A I S 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DELETADO M S A I R I H O G S N P P I S A I R I H Q G S N P P M S A I R I H O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S A I R I H Q G T DELETADO DELETADO DELETADO M S A I R I H O G T DELETADO DELETADO P I S A I R I H O G T DELETADO DELETADO P M S A I R I H 0 G T DELETADO P DELETADO I S A I R I H O G T DELETADO P DELETADO M S A I R I H O G T DELETADO P P I S A I R I H Q G T DELETADO P P M S A I R I H O G T N DELETADO DELETADO I S A I R I H O G T N DELETADO DELETADO M S A I R I H O G T N DELETADO P I S A I R I H Q G T N DELETADO P M S A I R I H O G T N P DELETADO I S A I R I H O G T N P DELETADO M S A I R I H Q G T N P P I S A I R I H O G T N P P M S A I R I H ν S S DELETADO DELETADO DELETADO I S A I R I H ν S S DELETADO DELETADO DELETADO M S A I R I H V S S DELETADO DELETADO P I S A I R I H V S S DELETADO DELETADO P M S A I R I H V S S DELETADO P DELETADO I S A I R I H V S S DELETADO P DELETADO M S A I R I H V S S DELETADO P P I S A I R I H V S S DELETADO P P M S A I R I H V S S N DELETADO 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DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S L H Q G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S L H Q G S DELETADO DELETADO P I S P I S L H Q G S DELETADO DELETADO P M S P I S L H Q G S DELETADO P DELETADO I S P I S L H Q G S DELETADO P DELETADO M S P I S L H Q G S DELETADO P P I S P I S L H 0 G S DELETADO P P M S P I S L H Q G S N DELETADO DELETADO I S P I S L H Q G S N DELETADO DELETADO M S P I S L H Q G S N DELETADO P I S P I S L H Q G S N DELETADO P M S P I S L H Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P I S L H O G S N P DELETADO M S P I S L H O G S N P P I S P I S L H Q G S N P P M S P I S L H O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S L H O G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S L H O G T DELETADO DELETADO P I S P I S L H Q G T DELETADO DELETADO P M S P I S L H O G T DELETADO P DELETADO I S P I S L H O G T DELETADO P DELETADO M S P I S L H O G T DELETADO P P I S P I S L H O G T DELETADO P P M S P I S L H Q G T N DELETADO DELETADO I S P I S L H O G T N DELETADO DELETADO M S P I S L H O G T N DELETADO P I S P I S L H O G T N DELETADO P M S P I S L H O G T N P DELETADO I S P I S L H Q G T N P DELETADO M S P I S L H Q G T N P P I S P I S L H Q G T N P P M S P I S L H ν S S DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S L H ν S S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S L H ν S S DELETADO DELETADO P I S P I S L H V S S DELETADO DELETADO P M S P I S L H V S S DELETADO P DELETADO I S P I S L H V S S DELETADO P DELETADO M S P I S L H V S S DELETADO P P I S P I S L H V S S DELETADO P P M S P I S L H V S S N DELETADO DELETADO I S P I S L H V S S N DELETADO DELETADO M S P I S L H V S S N DELETADO P I S P I S L H V S S N DELETADO P M S P I S L H V S S N P DELETADO I S P I S L H V S S N P DELETADO M S P I S L H V S S N P P I S P I S L H V S S N P P M S P I S L H V S T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S L H V S T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S L H V S T DELETADO DELETADO P I S P I S L H V S T DELETADO DELETADO P M S P I S L H V S T DELETADO P DELETADO I S P I S L H V S 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DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S L H V G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S L H V G T DELETADO DELETADO P I S P I S L H V G T DELETADO DELETADO P M S P I S L H V G T DELETADO P DELETADO I S P I S L H V G T DELETADO P DELETADO M S P I S L H V G T DELETADO P P I S P I S L H V G T DELETADO P P M S P I S L H V G T N DELETADO DELETADO I S P I S L H V G T N DELETADO DELETADO M S P I S L H V G T N DELETADO P I S P I S L H V G T N DELETADO P M S P I S L H V G T N P DELETADO I S P I S L H V G T N P DELETADO M S P I S L H V G T N P P I S P I S L H V G T N P P M S P I S I Y O S S DELETADO DELETADO DELETADO I S P I S I Y O S S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I S I Y O S S DELETADO DELETADO P I S P I S I Y O S S DELETADO DELETADO P M S P I S I Y O S S DELETADO P DELETADO I S P I S I Y O S S DELETADO P DELETADO M S P I S I Y Q S S DELETADO P P I S P I S I Y O S S DELETADO P P M S P I S I Y O S S N DELETADO DELETADO I S P I S I Y O S S N DELETADO DELETADO M S P I S I Y O S S N DELETADO P I S 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DELETADO DELETADO I S P I R L Y 0 S T N DELETADO DELETADO M S P I R L Y Q S T N DELETADO P I S P I R L Y Q S T N DELETADO P M S P I R L Y Q S T N P DELETADO I S P I R L Y 0 S T N P DELETADO M S P I R L Y Q S T N P P I S P I R L Y Q S T N P P M S P I R L Y Q G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L Y 0 G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L Y Q G S DELETADO DELETADO P I S P I R L Y Q G S DELETADO DELETADO P M S P I R L Y 0 G S DELETADO P DELETADO I S P I R L Y Q G S DELETADO P DELETADO M S P I R L Y Q G S DELETADO P P I S P I R L Y O G S DELETADO P P M S P I R L Y Q G S N DELETADO DELETADO I S P I R L Y O G S N DELETADO DELETADO M S P I R L Y Q G S N DELETADO P I S P 1 R L Y O G S N DELETADO P M S P I R L Y Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P I R L Y O G S N P DELETADO M S P I R L Y O G S N P P I S P I R L Y O G S N P P M S P I R L Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L Y O G T DELETADO DELETADO P I S 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P P I S P I R L Y V S S N P P M S P I R L Y V S T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L Y V S T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L Y V S T DELETADO DELETADO P I S P I R L Y V S T DELETADO DELETADO P M S P I R L Y V S T DELETADO P DELETADO I S P I R L Y V S T DELETADO P DELETADO M S P I R L Y V S T DELETADO P P I S P I R L Y V S T DELETADO P P M S P I R L Y V S T N DELETADO DELETADO I S P I R L Y V S T N DELETADO DELETADO M S P I R L Y V S T N DELETADO P I S P I R L Y V S T N DELETADO P M S P I R L Y V S T N P DELETADO I S P I R L Y V S T N P DELETADO M S P I R L Y V S T N P P I S P I R L Y V S T N P P M S P I R L Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L Y V G S DELETADO DELETADO P I S P I R L Y V G S DELETADO DELETADO P M S P I R L Y V G S DELETADO P DELETADO I S P I R L Y V G S DELETADO P DELETADO M S P I R L Y V G S DELETADO P P I S P I R L Y V G S DELETADO P P M S P I R L Y V G S N DELETADO DELETADO I S P I R L Y V G S N DELETADO DELETADO M S P I R L Y V G S N DELETADO P I S P I R L Y V G S N DELETADO P M S P I R L Y V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P I R L Y V G S N P DELETADO M S P I R L Y V G S N P P I S P I R L Y V G S N P P M S P I R L Y V G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L Y V G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L Y V G T DELETADO DELETADO P I S P I R L Y V G T DELETADO DELETADO P M S P I R L Y V G T DELETADO P DELETADO I S P I R L Y V G T DELETADO P DELETADO M S P I R L Y V G T DELETADO P P I S P I R L Y V G T DELETADO P P M S P I R L Y V G T N DELETADO DELETADO I S P I R L Y V G T N DELETADO DELETADO M S P I R L Y V G T N DELETADO P I S P I R L Y V G T N DELETADO P M S P I R L Y V G T N P DELETADO I S P I R L Y V G T N P DELETADO M S P I R L Y V G T N P P I S P I R L Y V G T N P P M S P I R L H Q S S DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R L H O S S DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R L H Q S S DELETADO DELETADO P I S P I R L H O S S DELETADO DELETADO P M S 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M S P I R I Y 0 G S DELETADO P P I S P I R I Y Q G S DELETADO P P M S P I R I Y Q G S N DELETADO DELETADO I S P I R I Y Q G S N DELETADO DELETADO M S P I R I Y Q G S N DELETADO P I S P I R I Y Q G S N DELETADO P M S P I R ι I Υ Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P I R I Y Q G S N P DELETADO M S P I R I Y Q G S N P P I S P I R I Y O G S N P P M S P I R I Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P I R I Y Q G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P I R I Y Q G T DELETADO DELETADO P I S P I R I Y Q G T DELETADO DELETADO P M S P I R I Y O G T DELETADO P DELETADO I S P I R I Y O G T DELETADO P DELETADO M S P I R I Y O G T DELETADO P P I S P I R I Y O G T DELETADO P P M S P I R I Y O G T N DELETADO DELETADO I S P I R I Y O G T N DELETADO DELETADO M S P I R I Y O G T N DELETADO P I S P I R I Y Q G T N DELETADO P M S P I R I Y O G T N P DELETADO I S P I R I Y O G T N P DELETADO M S P I R I Y O G T N P P I S P I R I Y O G T N P P M S P I R I Y V S S DELETADO DELETADO DELETADO 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P P I S P F S I H V S S DELETADO P P M S P F S I H V S S N DELETADO DELETADO I S P F S I H V S S N DELETADO DELETADO M S P F S I H V S S N DELETADO P I S P F S I H V S S N DELETADO P M S P F S I H V S S N P DELETADO I S P F S I H V S S N P DELETADO M S P F S I H V S S N P P I S P F S I H V S S N P P M S P F S I H V S T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F S I H V S T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F S I H V S T DELETADO DELETADO P I S P F S I H V S T DELETADO DELETADO P M S P F S I H V S T DELETADO P DELETADO I S P F S I H V S T DELETADO P DELETADO M S P F S I H V S T DELETADO P P I S P F S I H V S T DELETADO P P M S P F S I H V S T N DELETADO DELETADO I S P F S I H V S T N DELETADO DELETADO M S P F S I H V S T N DELETADO P I S P F S I H V S T N DELETADO P M S P F S I H V S T N P DELETADO I S P F S I H V S T N P DELETADO M S P F S I H V S T N P P I S P F S I H V S T N P P M S P F S I H V G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F S I H V G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F S I H V G S DELETADO DELETADO P I S P F S I H V G S DELETADO DELETADO P M S P F S I H V G S DELETADO P DELETADO I S P F S I H V G S DELETADO P DELETADO M S P F S I H V G S DELETADO P P I S P F S I H V G S DELETADO P P M S P F S I H V G S N DELETADO DELETADO I S P F S I H V G S N DELETADO DELETADO M S P F S I H V G S N DELETADO P I S P F S I H V G S N DELETADO P M S P I F S I I H V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F S I H V G S N P DELETADO M S P F S I H V G S N P P I S P F S I H V G S N P P M S P F S I H V G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F S I H V G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F S I H V G T DELETADO DELETADO P I S P F S I H V G T DELETADO DELETADO P M S P F S I H V G T DELETADO P DELETADO I S P F S I H V G τ DELETADO P DELETADO M S P F S I H V G T DELETADO P P I S P F S I H V G T DELETADO P P M S P F S I H V G T N DELETADO DELETADO I S P F S I H V G T N DELETADO DELETADO M S P F S I H V G T N DELETADO P I S P F S I H V G T N DELETADO P M S P F S I H V G T N P 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P F R L H 0 S T N P P M S P F R L H Q G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R L H 0 G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R L H Q G S DELETADO DELETADO P I S P F R L H Q G S DELETADO DELETADO P M S P F R L H Q G S DELETADO P DELETADO I S P F R L H Q G S DELETADO P DELETADO M S P F R L H Q G S DELETADO P P I S P F R L H 0 G S DELETADO P P M S P F R L H Q G S N DELETADO DELETADO I S P F R L H Q G S N DELETADO DELETADO M S P F R L H Q G S N DELETADO P I S P F R L H 0 G S N DELETADO P M S P F R L H Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F R L H O G S N P DELETADO _M S P F R L H O G S N P P I S P F R L H O G S N P P M S P F R L H O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R L H ο G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R L H O G T DELETADO DELETADO P I S P F R L H O G T DELETADO DELETADO P M S P F R L H O G T DELETADO P DELETADO I S P F R L H O G T DELETADO P DELETADO M S P F R L H O G T DELETADO P P I S P F R L H O G T DELETADO P P M S P F R L H O G T N DELETADO 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I Y O G S DELETADO P DELETADO M S P F R I Y O G S DELETADO P P I S P F R I Y O G S DELETADO P P M S P F R I Y O G S N DELETADO DELETADO I S P F R I Y O G S N DELETADO DELETADO M S P F R I Y Q G S N DELETADO P I S P F R I Y Q G S N DELETADO P M S P F R I I Y Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F R I Y Q G S N P DELETADO M S P F R I Y O G S N P P I S P F R I Y O G S N P P M S P F R I Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I Y O G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I Y O G T DELETADO DELETADO P I S P F R I Y O G T DELETADO DELETADO P M S P F R I Y Q G T DELETADO P DELETADO I S P F R I Y O G T DELETADO P DELETADO M S P F R I Y O G T DELETADO P P I S P F R [ Y O G T DELETADO P P M S P F R I Y Q G T N DELETADO DELETADO I S P F R I Y Q G T N DELETADO DELETADO M S P F R I Y O G T N DELETADO P I S P F R I Y O G T N DELETADO P M S P F R I Y O G T N P DELETADO I S P F R I Y O G T N P DELETADO M S P F R I Y Q G T N P P I S P F R I Y Q G T N P P M S P F R I Y V S 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S P F R I Y V S T N DELETADO P M S P F R I Y V S T N P DELETADO I S P F R [ Y V S T N P DELETADO M S P F R I Y V S T N P P I S P F R I Y V S T N P P M S P F R I Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I Y V G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I Y V G S DELETADO DELETADO P I S P F R I Y V G S DELETADO DELETADO P M S P F R I Y V G S DELETADO P DELETADO I S P F R I Y V G S DELETADO P DELETADO M S P F R I Y V G S DELETADO P P I S P F R I Y V G S DELETADO P P M S P F R I Y V G S N DELETADO DELETADO I S P F R I Y V G S N DELETADO DELETADO M S P F R I Y V G S N DELETADO P I S P F R I Y V G S N DELETADO P M S P F R I Y V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F R I Y V G S N P DELETADO M S P F R I Y V G S N P P I S P F R I Y V G S N P P M S P F R I Y V G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I Y V G 丁 DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I Y V G T DELETADO DELETADO P I S P F R I Y V G T DELETADO DELETADO P M S P F R I Y V G T DELETADO P DELETADO I S P F R I Y V G 丁 DELETADO P DELETADO M S P F R I Y V G T DELETADO P P I S P F R I Y V G T DELETADO P P M S P F R I Y V G T N DELETADO DELETADO I S P F R I Y V G T N DELETADO DELETADO M S P F R I Y V G T N DELETADO P I S P F R I Y V G T N DELETADO P M S P F R I Y V G T N P DELETADO I S P F R I Y V G T N P DELETADO M S P F R I Y V G T N P P I S P F R I Y V G T N P P M S P F R I H O S S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H Q S S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H O S S DELETADO DELETADO P I S P F R I H Q S S DELETADO DELETADO P M S P F R I H O S S DELETADO P DELETADO I S P F R I H O S S DELETADO P DELETADO M S P F R I H Q S S DELETADO P P I S P F R I H O S S DELETADO P P M S P I- R I H Q S S N DELETADO DELETADO I S P F R I H Q S S N DELETADO DELETADO M S P F R I H Q S S N DELETADO P I S P F R I H O S S N DELETADO P M S P F R I H Q S S N P DELETADO I S P F R I H Q S S N P DELETADO M S P F R I H O S S N P P I S P F R I H Q S S N P P M S P F R I H 0 S T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H Q S T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H Q S T DELETADO DELETADO P I S P F R I H Q S T DELETADO DELETADO P M S P F R I H Q S T DELETADO P DELETADO I S P F R I H 0 S T DELETADO P DELETADO M S P F R I H 0 S 丁 DELETADO P P I S P F R I H Q S T DELETADO P P M S P F R I H 0 S T N DELETADO DELETADO I S P F R I H Q S T N DELETADO DELETADO M S P F R I H Q S T N DELETADO P I S P F R I H Q S T N DELETADO P M S P F R I H Q S T N P DELETADO I S P F R I H Q S T N P DELETADO M S P F R I H Q S T N P P I S P F R I H 0 S T N P P M S P F R I H Q G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H O G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H Q G S DELETADO DELETADO P I S P F R I H Q G S DELETADO DELETADO P M S P F R I H Q G S DELETADO P DELETADO I S P F R I H O G S DELETADO P DELETADO M S P F R I H O G S DELETADO P P I S P F R I H Q G S DELETADO P P M S P F R I H Q G S N DELETADO DELETADO I S P F R I H O G S N DELETADO DELETADO M S P F R I H Q G S N DELETADO P I S P F R I H O G S N DELETADO P M S P F R I H Q G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F R I H O G S N P DELETADO M S P F R I H O G S N P P I S P F R I H Q G S N P P M S P F R I H O G T DELETADC DELETADC DELETADO I S P F R 更 H O G T DELETADO DELETADC DELETADO M S P F R I H O G T DELETADC DELETADO P I S P F R I H Q G T DELETADO DELETADO P M S P F R I H Q G T DELETADO P DELETADO I S P F R I H O G T DELETADO P DELETADO M S P F R I H O G T DELETADO P P I S P F R I H O G T DELETADO P P M S P F R I H O G 丁 N DELETADO DELETADO I S P F R I H O G 丁 N DELETADO DELETADO M S P F R I H O G T N DELETADO P I S P F R I H Q G T N DELETADO P M S P F R I H Q G T N P DELETADO I S P F R I H O G T N P DELETADO M S P F R I H Q G T N P P I S P F R I H Q G T N P P M S P F R I H V S S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H V S S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H V S S DELETADO DELETADO P I S P F R I H V S S DELETADO DELETADO P M S P F R I H V S S DELETADO P DELETADO I S P F R I H V S S DELETADO P DELETADO M S P F R I H V S S DELETADO P P I S P F R I H V S S DELETADO P P M S P F R I H V S S N DELETADO DELETADO I S P F R I H V S S N DELETADO DELETADO M S P F R I H V S S N DELETADO P I S P F R I H V S S N DELETADO P M S P F R I H V S S N P DELETADO I S P F R I H V S S N P DELETADO M S P F R I H V S S N P P I S P F R I H V S S N P P M S P F R I H V S T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H V S T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H V S T DELETADO DELETADO P I S P F R I H V S T DELETADO DELETADO P M S P F R I H V S τ DELETADO P DELETADO I S P F R I H V S T DELETADO P DELETADO M S P F R I H V S T DELETADO P P I S P F R I H V S T DELETADO P P M S P F R I H V S T N DELETADO DELETADO I S P F R I H V S T N DELETADO DELETADO M S P F R I H V S T N DELETADO P I S P F R I H V S T N DELETADO P M S P F R I H V S T N P DELETADO I S P F R I H V S T N P DELETADO M S P F R I H V S T N P P I S P F R I H V S T N P P M S P F R I H V G S DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H V G S DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H V G S DELETADO DELETADO P I S P F R I H V G S DELETADO DELETADO P M S P F R I H V G S DELETADO P DELETADO I S P F R I H V G S DELETADO P DELETADO M S P F R I H V G S DELETADO P P I S P F R I H V G S DELETADO P P M S P F R I H V G S N DELETADO DELETADO I S P F R I H V G S N DELETADO DELETADO M S P F R I H V G S N DELETADO P I S P F R I H V G S N DELETADO P M S P F R I H V G S N P DELETADO I 25 29 31 33 49 55 56 91 94 95 96 107 S P F R I H V G S N P DELETADO M S P F R I H V G S N P P I S P F R I H V G S N P P M S P F R I H V G T DELETADO DELETADO DELETADO I S P F R I H V G T DELETADO DELETADO DELETADO M S P F R I H V G T DELETADO DELETADO P I S P F R I H V G T DELETADO DELETADO P M S P F R I H V G T DELETADO P DELETADO I S P F R I H V G T DELETADO P DELETADO M S P F R I H V G T DELETADO P P I S P F R I H V G T DELETADO P P M S P F R I H V G T N DELETADO DELETADO I S P F R I H V G T N DELETADO DELETADO M S P F R I H V G T N DELETADO P I S P F R I H V G T N DELETADO P M S P F R I H V G T N P DELETADO I S P F R I H V G T N P DELETADO M S P F R I H V G T N P P I S P F R I H V G T N P P M

Tabela 10. Muta9oes Exemplares da Cadeia Pesada do mAb 2.998.2 (SEQ ID

NO.: 14) para a Linhagem germinal no Niimero de Residuo Indicado.

27 32 33 52 85 100 101 103 112 G S S S S DELETADO DELETADO DELETADO L G S S S S DELETADO DELETADO DELETADO Q G S S S S DELETADO DELETADO V L G S S S S DELETADO DELETADO V G S S S S DELETADO H DELETADO L G S S S S DELETADO H DELETADO G S S S S DELETADO」 H V L G S S S S DELETADO H V Q G S S S S H DELETADO DELETADO L G S S S S H DELETADO DELETADO Q G S S S S H DELETADO V L G S S S S H DELETADO V Q G S S S S H H DELETADO L G S S S S H H DELETADO Q G S S S S H H V L G S S S S H H V Q G S S S R DELETADO DELETADO DELETADO L G S S S R DELETADO DELETADO DELETADO Q G S S S R DELETADO DELETADO V L G S S S R DELETADO DELETADO V Q — G S S S R DELETADO H DELETADO L G S S S R DELETADO H DELETADO Q _ G S S S R DELETADO H V L G S S S R DELETADO H V Q _ G S S S R H DELETADO DELETADO L G S S S R H DELETADO DELETADO Q G S S S R H DELETADO V L G S S S R H DELETADO V O G S S S R H H DELETADO L G S S S R H H DELETADO」 Q -一 G S S S R H H V L G S S S R H H V Q G S S T S DELETADO DELETADO DELETADO L G S S T S DELETADO DELETADO DELETADO Q G S S T S DELETADO DELETADO V L G S S T S DELETADO DELETADO V Q G S S T S DELETADO H DELETADO L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 G S S T S DELETADO H DELETADO Q G S S T S DELETADO H V L G S S T S DELETADO H V Q G S S T S H DELETADO DELETADO L G S S T S H DELETADO DELETADO G S S T S H DELETADO V L G S S T S H DELETADO V Q G S S T S H H DELETADO L G S S T S H H DELETADO Q G S S T S H H V L G S S T S H H V ”Q G S S T R DELETADO DELETADO DELETADO L G S S T R DELETADO DELETADO DELETADO G S S T R DELETADO DELETADO V L G S S T R DELETADO DELETADO V Q G S S T R DELETADO H DELETADO L G S S T R DELETADO H DELETADO Q G S S T R DELETADO H V L G S S T R DELETADO H V Q G S S T R H DELETADO DELETADO L G S S T R H DELETADO DELETADO Q G S S T R H DELETADO V L G S S T R H DELETADO V Q G S S T R H H DELETADO L G S S T R H H DELETADO Q G S S T R H H V L G S S T R H H V Q G S I S S DELETADO DELETADO DELETADO L G S I S S DELETADO DELETADO DELETADO Q G S I S S DELETADO DELETADO V L G S I S S DELETADO DELETADO V Q G S I S S DELETADO H DELETADO L G S I S S DELETADO H DELETADO Q G S I S S DELETADO H V L G S I S S DELETADO H V Q G S I S S H DELETADO DELETADO L G S I S S H DELETADO DELETADO Q G S I S S H DELETADO V L G S I S S H DELETADO V Q G S I S S H H DELETADO L G S I S S H H DELETADO Q G S I S S H H V L G S I S S H H V Q G S I S R DELETADO DELETADO DELETADO L G S I S R DELETADO DELETADO DELETADO Q G S I S R DELETADO DELETADO V L G S I S R DELETADO DELETADO V Q G S I S R DELETADO H DELETADO L G S I S R DELETADO」 H DELETADO Q G S I S R DELETADO H V L G S I S R DELETADO H V Q G S I S R H DELETADO DELETADO L G S I S R H DELETADO DELETADO Q G S I S R H DELETADO V L G S I S R H DELETADO V Q G S I S R H H DELETADO L G S I S R H H DELETADO Q _ G S I S R H H V L G S I S R H H V Q G S I T S DELETADO DELETADO DELETADO L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 G S I T S DELETADO DELETADO DELETADO Q G S I T S DELETADO DELETADO V L G S I T S DELETADO DELETADO V Q G S I T S DELETADO H DELETADO L G S I T S DELETADO H DELETADO Q G S I T S DELETADO H V L G S I T S DELETADO H V Q G S I T S H DELETADO DELETADO L G S I 丁 S H DELETADO DELETADO Q G S I T S H DELETADO V L G S I T S H DELETADO V Q G S I T S H H DELETADO L G S I 丁 S H H DELETADO Q G S I T S H H V L G S I 丁 S H H V Q G S I T R DELETADO DELETADO DELETADO L G S I T R DELETADO DELETADO DELETADO Q G S I 丁 R DELETADO DELETADO V L G S I T R DELETADO DELETADO V Q G S I 丁 R DELETADO H DELETADO L G S I T R DELETADO H DELETADO Q G S I T R DELETADO H V L G S I T R DELETADO H V Q G S I T R H DELETADO DELETADO L G S I T R H DELETADO DELETADO Q G S I T R H DELETADO V L G S I T R H DELETADO V Q G S I T R H H DELETADO L G S I T R H H DELETADO Q G S I 丁 R H H V L G S I T R H H V Q G F S S S DELETADO DELETADO DELETADO L G F S S S DELETADO DELETADO DELETADO Q G F S S S DELETADO DELETADO V L G F S S S DELETADO DELETADO V Q G F S S S DELETADO H DELETADO L G F S S S DELETADO H DELETADO Q G F S S S DELETADO H V L G F S S S DELETADO H V Q G F S S S H DELETADO DELETADO L G F S S S H DELETADO DELETADO Q G F S S S H DELETADO V L G F S S S H DELETADO V Q G F S S S H H DELETADO L G F S S S H H DELETADO Q G F S S S H H V L G F S S S H H V Q G F S S R DELETADO DELETADO DELETADO L G F S S R DELETADO DELETADO DELETADO Q G F S S R DELETADO DELETADO V L G F S S R DELETADO DELETADO V Q G F S S R DELETADO H DELETADO L G F S S R DELETADO H DELETADO Q G F S S R DELETADO H V L G F S S R DELETADO H V Q G F S S R H DELETADO DELETADO L G F S S R H DELETADO DELETADO Q G F S S R H DELETADO V L G F S S R H DELETADO V Q G F S S R H H DELETADO L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 G F S S R H H DELETADO Q G F S S R H H V L G F S S R H H V Q G F S T S DELETADO DELETADO DELETADO L G F S T S DELETADO DELETADO DELETADO Q G F S T S DELETADO DELETADO V L G F S T S DELETADO DELETADO V Q G F S T S DELETADO H DELETADO L G F S T S DELETADO H DELETADO Q G F S 丁 S DELETADO H V L G F S T S DELETADO H V Q G F S T S H DELETADO DELETADO L G F S T S H DELETADO DELETADO Q G F S T S H DELETADO V L G F S T S H DELETADO V Q G F S T S H H DELETADO L G F S T S H H DELETADO Q G F S T S H H V L G F S T S H H V Q G F S T R DELETADO DELETADO DELETADO L G F S T R DELETADO DELETADO DELETADO Q G F S T R DELETADO DELETADO V L G F S T R DELETADO DELETADO V Q G F S T R DELETADO H DELETADO L G F S T R DELETADO H DELETADO Q G F S T R DELETADO H V L G F S T R DELETADO H V Q G F S T R H DELETADO DELETADO L G F S T R H DELETADO DELETADO Q G F S T R H DELETADO V L G F S T R H DELETADO V Q G F S T R H H DELETADO L G F S T R H H DELETADO Q G F S T R H H V L G F S T R H H V Q G F I S S DELETADO DELETADO DELETADO L G F I S S DELETADO DELETADO DELETADO Q G F I S S DELETADO DELETADO V L G F I S S DELETADO DELETADO V Q G F I S S DELETADO H DELETADO L G F I S S DELETADO H DELETADO Q G F I S S DELETADO H V L G F I S S DELETADO H V Q G F I S S H DELETADO DELETADO L G F I S S H DELETADO DELETADO Q G F I S S H DELETADO V L G F I S S H DELETADO V Q G F I S S H H DELETADO L G F I S S H H DELETADO Q G F I S S H H V L G F I S S H H V Q G F I S R DELETADO DELETADO DELETADO L G F I S R DELETADO DELETADO DELETADO Q G F I S R DELETADO DELETADO V L G F I S R DELETADO DELETADO V Q G F I S R DELETADO H DELETADO L G F I S R DELETADO H DELETADO Q G F I S R DELETADO H V L G F I S R DELETADO H V Q G 丨 F I S R H DELETADO DELETADO L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 G F I S R H DELETADO DELETADO Q G F I S R H DELETADO V L G F I S R H DELETADO V Q G F I S R H H DELETADO L G F I S R H H DELETADO Q G F I S R H H V L G F I S R H H V Q G F I T S DELETADO DELETADO DELETADO L G F I T S DELETADO DELETADO DELETADO Q G F I T S DELETADO DELETADO V L G F I T S DELETADO DELETADO V Q G F I T S DELETADO H DELETADO L G F I T S DELETADO H DELETADO Q G F I T S DELETADO H V L G F I T S DELETADO H V 0 G F I T S H DELETADO DELETADO L G F I T S H DELETADO DELETADO Q G F I T S H DELETADO V L G F I T S H DELETADO V Q G F I T S H H DELETADO L G F I T S H H DELETADO Q G F I T S H H V L G F I T S H H V Q G F I T R DELETADO DELETADO DELETADO L G F I T R DELETADO DELETADO DELETADO Q G F I T R DELETADO DELETADO V L G F I T R DELETADO DELETADO V Q G F I T R DELETADO H DELETADO L G F I T R DELETADO H DELETADO Q G F I T R DELETADO H V L G F I T R DELETADO H V Q G F I T R H DELETADO DELETADO L G F I T R H DELETADO DELETADO Q G F I T R H DELETADO V L G F I T R H DELETADO V Q G F I T R H H DELETADO L G F I T R H H DELETADO Q G F I T R H H V L G F I T R H H V Q D S S S S DELETADO DELETADO DELETADO L D S S S S DELETADO DELETADO DELETADO Q D S S S S DELETADO DELETADO V L D S S S S DELETADO DELETADO V Q D S S S S DELETADO H DELETADO L D S S S S DELETADO H DELETADO Q D S S S S DELETADO H V L D S S S S DELETADO H V Q D S S S S H DELETADO DELETADO L D S S S S H DELETADO DELETADO Q D S S S S H DELETADO V L D S S S S H DELETADO V Q D S S S S H H DELETADO L D S S S S H H DELETADO Q D S S S S H H V L D S S S S H H V Q D S S S R DELETADO DELETADO DELETADO L D S S S R DELETADO DELETADO DELETADO Q D S S S R DELETADO DELETADO V L D S S S R DELETADO DELETADO V Q D S S S R DELETADO H DELETADO | L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 D S S S R DELETADO H DELETADO Q D S S S R DELETADO H V L D S S S R DELETADO H V Q D S S S R H DELETADO DELETADO L D S S S R H DELETADO DELETADO Q D S S S R H DELETADO V L D S S S R H DELETADO V Q D S S S R H H DELETADO L D S S S R H H DELETADO Q D S S S R H H V L D S S S R H H V Q D S S T S DELETADO DELETADO DELETADO L D S S T S DELETADO DELETADO DELETADO Q D S S T S DELETADO DELETADO V L D S S T S DELETADO DELETADO V Q D S S T S DELETADO H DELETADO L D S S T S DELETADO H DELETADO Q D S S T S DELETADO H V L D S S T S DELETADO H V Q D S S T S H DELETADO DELETADO L D S S T S H DELETADO DELETADO Q D S S 丁 S H DELETADO V L D S S T S H DELETADO V Q D S S T S H H DELETADO L D S S T S H H DELETADO Q D S S T S H H V L D S S T S H H V Q D S S T R DELETADO DELETADO DELETADO L D S S 丁 R DELETADO DELETADO DELETADO Q D S S T R DELETADO DELETADO V L D S S T R DELETADO DELETADO V Q D S S T R DELETADO H DELETADO L D S S T R DELETADO H DELETADO O D S S 丁 R DELETADO H V L D S S T R DELETADO H V Q D S S T R H DELETADO DELETADO L D S S T R H DELETADO DELETADO Q D S S T R H DELETADO V L D S S T R H DELETADO V Q D S S T R H H DELETADO L D S S 丁 R H H DELETADO Q D S S T R H H V L D S S T R H H V Q D S I S S DELETADO DELETADO DELETADO L D S I S S DELETADO DELETADO DELETADO Q D S I S S DELETADO DELETADO V L D S I S S DELETADO DELETADO V Q D S I S S DELETADO H DELETADO L D S I S S DELETADO H DELETADO Q D S I S S DELETADO H V L D S I S S DELETADO H V Q D S I S S H DELETADO DELETADO L D S I S S H DELETADO DELETADO Q D S I S S H DELETADO V L D S I S S H DELETADO V Q D S I S S H H DELETADO L D S I S S H H DELETADO Q D S I S S H H V L D S I S S H H V Q D S I S R DELETADO DELETADO DELETADO L 27 32 33 52 85 100 101 103 112 D S I S R DELETADO DELETADO DELETADO Q D S I S R DELETADO DELETADO V L D S I S R DELETADO DELETADO V Q D S I S R DELETADO H DELETADO L D S I S R DELETADO H DELETADO Q D S I S R DELETADO H V L D S I S R DELETADO H V Q D S I S R H DELETADO DELETADO L D S I S R H DELETADO DELETADO Q D S I S R H DELETADO V L D S I S R H DELETADO V Q D S I S R H H DELETADO L D S I S R H H DELETADO Q D S I S R H H V L D S I S R H H V Q D S I T S DELETADO DELETADO DELETADO L D S I T S DELETADO DELETADO DELETADO Q D S I T S DELETADO DELETADO V L D S I 丁 S DELETADO DELETADO V Q D S I T S DELETADO H DELETADO L D S I T S DELETADO H DELETADO Q D S I T S DELETADO H V L D S I T S DELETADO H V Q D S I T S H DELETADO DELETADO L D S I T S H DELETADO DELETADO Q D S I T S H DELETADO V L D S I T S H DELETADO V Q D S I T S H H DELETADO L D S I T S H H DELETADO Q D S I T S H H V L D S I T S H H V Q D S I T R DELETADO DELETADO DELETADO L D S I 丁 R DELETADO DELETADO DELETADO Q D S I T R DELETADO DELETADO V L D S I T R DELETADO DELETADO V Q D S I T R DELETADO H DELETADO L D S I T R DELETADO H DELETADO Q D S I T R DELETADO H V L D S I T R DELETADO H V Q D S I T R H DELETADO 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Muta?oes Exemplares da Cadeia Leve do mAb 2.998.2 (SEQ ID NO·: 16) para a Linhagem germinal no Niimero de Residuo Indicado.

1 7 28 80 92 93 106 E S S A S S I E S S A S S V E S S A S I I E S S A S I V E S S A T S I E S S A T S V E S S A T I I E S S A T I V E S S V S S I E S S V S S V E S S V S I I E S S V S I V E S S V T S I E S S V T S V E S S V T I I E S S V T I V E S V A S S I E S V A S S V E S V A S I I E S V A S I V E S V A T S I E S V A T S V E S V A T I I E S V A T I V E S V V S S I E S V V S S V E S V V S I I E S V V S I V E S V V T S I E S V V T S V E S V V T I I E S V V T I V E F S A S S I E F S A S S V E F S A S I I E F S A S I V E F S A T S I E F S A T S V E F S A T I I E F S A T I V E F S V S S I E F S V S S V E F S V S I I E F S V S I V E F S V T S I E F S V T S V E F S V T I I E F S V T I V E F V A S S I E F V A S S V E F V A S I I E F V A S I V E F V A T S I E F V A T S V E F V A 丁 I I I E F V A T I V 1 7 28 80 92 93 106 E F V V S S I E F V V S S V E F V V S I I E F V V S I V E F V V T S I E F V V T S V E F V V T I I E F V V T I V D S S A S S I D S S A S S V D S S A S I I D S S A S I V D S S A T S I D S S A T S V D S S A T I I D S S A T I V D S S V S S I D S S V S S V D S S V S I I D S S V S I V D S S V T S I D S S V 丁 S V D S S V T I I D S S V T I V D S V A S S I D S V A S S V D S V A S I I D S V A S I V D S V A T S I D S V A T S V D S V A T I I D S V A T I V D S V V S S I D S V V S S V D S V V S I I D S V V S I V D S V V T S I D S V V T S V D S V V T I I D S V V T I V D F S A S S I D F S A S S V D F S A S I I D F S A S I V D F S A T S I D F S A T S V D F S A T I I D F S A T I V D F S V S S I D F S V S S V D F S V S I I D F S V S I V D F S V T S I D F S V T S V D F S V T I I D F S V T I V D F V A S S I D F V A S S V D F V A S I I D F V A S I V 1 7 28 80 92 93 106 D F V A T S I D F V A T S V D F V A T I I D F V A T I V D F V V S S I D F V V S S V D F V V S I I D F V V S I V D F V V T S I D F V V T S V D F V V T I I D F V V T I V O a Η a 1x3 r-· <NJ CSJ OO <Tsl O t-i σι C4 CD r-i J-H CC m > > O O O 达 I I I I I I I I \ ί SSAJ,AJ1IDOSM ϊ { i j ι ι ι I I ί SSAJiAlXDODM I I t t I I \ I I I i I I I i I 0 t ί 1 I I 人CU#Sf)S入磁 I i 参 a. i I I i CU iD Φ ---------HDGf CC. Ιύ ACIJA-HK I HH-VFDY I U-4 * ^yD 人人 AVia IiwurIsNHGrL^isMMVKCiysi 丄 I j I I I r L Ϊ f I I i 1 I i I I S I i I i 1 i i ！ I 1 I I I I H^DAAAVxa^VlASSlMiejOraS,IGASIIAy j ΐ I I I I I I I I I I I I I I CC i f I ! I I I I I I I I I ί I I zmo 划 ASTOAAimSS U ί S» D>IASG WkK I 丄 S !D S SSI λ I I I I I I I I I t ί ί f t I Ϊ 仏 SMrISdMAAI1SDS 人入 I： S \ 1 I I CO I I I I H I I \ I I e- I I I I 1 J S I i ！ 1 f H

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Π Λο-oceH EXEMPLO8

DETERMINAgAO DA AFINIDADE PELA ANALISE BIACORE

Os experimentos Biacore foram realizados usando um instrument。Biacore TlOO a 22 °C. A ligasao de aldeido padrao da superficie do biossensor com ο anticorpo foi utilizada. Especificamente, 50 pg de cada mAb foi reagida com 〜1 mM de NaI04 por 25 min. em gelo em 0,1 M de NaOAc, pH 5,5 e depois a reagao de oxidagao foi interrompida pela dessaliniza9ao da amostra em uma coluna 5 de purificagSo de acido nucleico Sephadex G-25 (NAP-5, GE biosciences) com 10 mM de NaOAC, pH 4,0. Os mAbs foram depois fluidos sobre uma superficie de biossensor CM5 que foi reagida com EDC/NHS, carboidrazida e etanolamina. Depois que a capacidade da superficie desejada foi atingida, as ligapdes de hidrazona entre ο mAb e a superficie foram reduzidas fluindo-se 0,1 M de NaBH3CN em 0,1 M de NaOAc, pH 4,0 atraves dos mAbs imobilizados por 20 mins. Mabs 2.998.2 (SEQ ID Nos: 14 e 16)，2.175.3 (SEQ ID Nos: 2

e 4)，2.175.3 variante A (SEQ ID NO.: 2 com 3Q, 80Y (SEQ ID NO.: 134); SEQ ID NO.: 4 com 46L, 77S (SEQ ID NO.: 135)), 2.449.1 (SEQ ID NO.: 10 e 12) e 2.449.1 variante A (SEQ ID NO·: 10; SEQ ID NO.: 12 com 49Y, 1071 (SEQ ID NO.: 136)) foram imobilizados em um sensor de biochip de CMS. sPDGFR-alfa humano recombinante (R&D catalogo# 322-PR/CF; lote# QY056081) foi injetado por 90 segundos a uma faixa de concentrayao de 51,6 a 0,806 nM (dilui^So em serie de 2x) seguido por uma dissociapao de 3 minutos. Visto que a fase de dissocia9ao foi de modo obvio extremamente lenta para todos os estudos de intera^ao, um adicional de seis inje9oes, tres a 25,8 nM e tres injegdes de tampao em branco, foram realizadas com uma injeyao de 90 segundos com uma fase de dissociagSo de 14.400 segundos (4 horas) depois que as 30 inje?6es iniciais foram completadas. As amostras foram preparadas em solugao salina tamponada com Hepes, 0,005 % de

polissorbato 20, pH 7,4 (HBS-P) com 100 pg/ml de BSA adicionado. Todas as amostras foram aleatoriamente injetadas em triplicata com mais de dez inje96es de tampao intercaladas para referenda dupla. Todos os dados do sensorgrama foram processados com Scrubber 2.0 e globalmente ajustados a um modelo de interagSo de 1:1 incluindo um termo para ο transporte de massa usando CLAMP. As constantes de liga9ao resultantes sao listadas na tabela

abaixo. MAbs sao listados na ordem de afinidade da mais alta para a mais baixa.

Tabela 14. AFINIDADE DE ANTICORPOS SELECIONADOS

Amostra ka (Μ—Υ1) ka (s"1) Kd (pM) 2.175.3 variante A 3,55 X IO5 2,53 X IO"6 7,1 2.449.1 variante A 4,40 X IO5 3.80 X IO"6 8.6 2.175.3 5,16 X 10’ 2,59 X ΙΟ-5 50 2.449.1 4,40 X IO5 6,16 X IO"5 140 2.998.2 2.98 X IO5 4.89 X IO"5 164

Os resultados na Tabela 14 mostram que as variantes da

linhagem germinal de 2.175.3 e 2.449.1 mostraram afinidade aumentada para PDGFRa soliivel como determinado pela analise Biacore comparada com os respectivos anticorpos da linhagem nao germinal. Ambos os anticorpos da linhagem germinal mostram constantes de dissociagao reduzidas comparados com as suas contrapartes normals ο que contribui para ο aumento observado na afinidade. Quatro dos anticorpos com a afinidade mais alta na Tabela 14 foram testados em um soliivel Elisa de Iiga^So de PDGFRa como descrito no Exemplo 2 e um ensaio de fosforilapao de MG-63 como descrito no Exemplo 4. Os valores de IC50 resultantes sao listados na Tabela 15. Tabela 15. ATIVIDADE DE ANTICORPOS SELECIONADOS NO ELISA DE LIGAgAO de sPDGFRa E ENSAIO DE FOSFORILA^AO DE RECEPTOR

Anticorpo IC50 de Elisa de sPDGFRa (ng/ml) IC50 do Ensaio de PTYR (ng/ml) 2.175.3 38 28 2.175.3 Variante a 46 29 2.449.1.3 44 21 2.449.1.3 Variante a 45 31 EXEMPLO 9

AVALIACAO DA EFICACIA ANTITUMOR EM MODELOS DE XENOENXERTO DE TUMOR HUMANO A eficacia antitumor de dois dos anticorpos acima foi avaliada em um modelo de xenoenxerto de carcinoma pulmonar de celula nao pequena, Calu-6. Os camundongos hospedeiros foram derivados de um cruzamento entre camundongos Black6/129 que tiveram ο gene PDGFRa de murino substituido com ο PDGFRa humano pela recombina9ao homologa e camundongos SCID. Os camundongos resultantes expressaram ο receptor de PDGFRa humano e nao ο receptor de murino. Estes camundongos operantes/inoperantes de 19 semanas de idade (10/grupo) foram injetados com 2X 106 celulas Calu-6 em 0,1 ml de matrigel no flanco direito. Quando os tumores atingiram a media de 170 mm3 no tamanho, os anticorpos em um veiculo de solu^ao salina tamponada com fosfato ou veiculo de solu9ao salina vazio foram administrados intraperitonealmente a 10 mg de anticorpo por quilograma duas vezes por semana durante a duraQao do estudo. A Figura 2a mostra ο tamanho de tumor medio por grupo de tratamento com ο tempo, enquanto que a Figura 2b mostra ο peso corporal medio com ο tempo. O tratamento com ambos os anticorpos reduziu a taxa de crescimento de tumor significantemente; ο tratamento com 2.175.3 produziu um crescimento reduzido em 55 % (p = 0,06) durante ο tratamento com 2.449.1.3 produzindo uma taxa de crescimento reduzida em 73 % (p < 0,001). Nao houve nenhuma diferen^a significante entre os grupos com respeito a mudan?a do peso corporal durante ο estudo (Figura 2b). A eficacia antitumor de 2.449.1.3 e 2.449.1.3 variante A foi

avaliada ainda no modelo de xenoenxerto de glioma Ul 18. Os camundongos SCID de 19 semanas de idade (10/grupo) foram injetados com 2X 106 celulas em 0,1 ml de matrigel no flanco direito dos animais. Quando os tumores

atingiram uma media de 280 mm3 no tamanho, os anticorpos foram administrados como descrito acima para ο modelo Calu-6. Os resultados sao mostrados na Figura 3. O anticorpo 2.449.1.3 reduziu ο crescimento dos tumores Ul 18 em 94 % (ρ < 0,000001). A Variante A de 2.449.1.3 reduziu ο crescimento em 101 %. Portanto tanto 2.449.1.3 quanto 2.449.1.3 Variante A sao altamente ativos na redu^ao do crescimento deste xenoenxerto de glioma e as muta9oes da Variante A nao reduzem a atividade in vivo neste modelo. INCORPORAgAO POR REFERENCIA Todas as referencias aqui citadas, incluindo patentes, pedidos de patente, documentos, livros texto e semelhantes e as referencias citadas nestes, ate ο grau em que elas ja nao estao, sao por meio deste incorporadas aqui por referenda em sua totalidade.

EQUIVALENTES O relatorio descritivo escrito precedente e considerado ser suficiente para permitir que uma pessoa habilitada na tecnica pratique a inven9ao. A descri^ao e Exemplos precedentes detalham certas formas de realizagao preferidas da inven9ao e descrevem ο melhor modo considerado pelos inventores. Sera avaliado, entretanto, que nao importa quao detalhado ο precedente possa aparecer no texto, a inver^ao pode ser praticada em muitos modos e a inven^ao deve ser interpretada de acordo com as reivindica9oes anexas e quaisquer equivalentes destas. Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala 70 75

Lys Asn Ser Leu Asn 80

Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Ser Gly Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

LISTAGEM DE SEOIJENCIAS

<110> AstraZeneca AB

<120〉 Agentes de Ligagao Alvejados direcionados a PDGFR-Alfa e usos dos mesmos

<130> ASTR-013/OlWO

<150> US 60/835,647 <151> 2006-08-03

<160> 136

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4〇0> 1

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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgcactggat ccgccaggct 120

ccagggaagg gcctggagtg ggtttcatac attagtagaa gtggcagtct catatactac 180

gtagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgaat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt actactgtgc gagagggggg 300

ccgtatagtg ggagcccctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210> 2

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met His Trp 工Ie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr lie Ser Arg Ser Gly Ser Leu lie Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

S

y 5 L 6 Phe Leu lie

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 40

Ala Pro

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 5

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 5

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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 3

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 3

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc ggccaagtca gagaattagc aggtatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatccagtt tgccaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcagcac tttacaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgtg gacgttcggc 300

caagggacca aggtggaaat caaa 324

<210> 4

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Pro Ser Gln Arg lie Ser Arg Tyr 25 30

S

y 5 L 4

ccagggaagg ggctggagtg

ggtttcattc

attagtagta gtggtagtac catatactac 180 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Ala Arg Asp Gly His lie Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 HO

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 7

<211> 336

<212〉 DNA

<213> Homo sapiens

<400> 7

gtcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcgagtca ggtcattacc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctaagctcct gatctttgct tcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg cgacttatta ctgtcagaag tataacagtg cccctccaag gactcgatcg 300

atcaccttcg gccaagggac acgactggag attaaa 336

<210> 8

<211〉 112

<212> PRT

<213> Homo sapiens

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300 catatagcag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 6

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 6

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 1 5 10

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 25

Tyr Met Asn Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 40 45

Ser Phe lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Pro Gly Gly

15

Ser Asp Tyr

30

Glu Trp Val Leu Leu lie Leu Ala Trp

35

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 40

Phe Ala Ser Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Pro 85 90 95

Arg Thr Arg Ser lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210> 9

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 9

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgaggctc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtat catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggg 300

cgtatagcag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 10

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met Asn Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

4

<400> 8

Val lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val lie Thr Asn Tyr 25 30

Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser lie lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Leu Leu lie

lie Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 40

Leu Gln Met Asn Ser

85

Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 90

Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 75

Ser Leu

Tyr 80

His Ala Ala Ser Ser Leu Val Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Pro 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Arg lie Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 HO

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 11

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 11

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtctcc 60

atcacttgcc ggccaagtca gagctttagc aggtatataa attggtatca gcagaaacca 120

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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta accccccgat caccttcggc 300

caagggacac gactggagat gaaa 324

<210> 12

<211〉 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 12

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Ser lie Thr Cys Arg Pro Ser Gln Ser Phe Ser Arg Tyr 25 30

S

y 5 L 4

lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Met Lys 100 105 Gly Leu Glu

Trp Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly 40

Trp lie Gly Thr lie Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr 工Ie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg His His Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 15

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<40〇> 15

gacattgtgc tgactcagtt tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc atcacttgcc gggccagtca ggtcattggt agtagcttac actggtacca gcagaaacca

60 120

<210> 13

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 13

cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agttttattt actactgggg ctggatccgc 120

cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactattt attatagtgg gagcacctac 180

tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240

tccctgaagc tgaggtctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacat 300

cactgggttt ttgactactg gggccaggga acccaggtca ccgtctcctc a 351

<210> 14

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 14

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Ser Ser Phe 25 30

Lys 45

gatcagtctc cgaagctcct catcaagtat

gcttcccagt ccttctcagg

ggtccccteg 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcaatag cctggaagtt 240 gaagatgctg caacgtatta ctgtcatcag agtactattt taccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaagtcaa a ”Ί

<210> 16

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

Ile Val Leu Thr Phe Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

10 15

G1U LyS Val Thr 工1e Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val lie Gly Ser Ser 25 30

LeU H±S TrP Wr Gln g^ Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

LyS ^r Ala Ser Gln Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

^r Gly Ser Thr AsP Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Val

65 70 75 80

G1U ASP Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr lie Leu Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 100 105

<210> 17

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 17

cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg cttcatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggaccatct attatagtgg gaccacctac 180 tacaattcgt ccctgaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccca gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gatacggctg tgtattactg tgcgagacat 300 cactgggttt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 18

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 18

^ln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 I5 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Phe lie Ser Ser Ser

20

25

30

Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp 工Ie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35

40 45

Trp lie Gly Thr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser

50 55

60

Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Gln Asn Gln Phe

65 70

75

80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85

90

95

Cys Ala Arg His His Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100

Val Thr Val Ser Ser 115

105

110

<210> 19

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 19 gaagttgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaaatcacc 60 atcacctgcc gggccagtca gatcattggt actagcttac actggtatca gaagaaacca 120 gatcagtctc caaagctcct catcaagtat gcttcccagt ccttctcagg ggtcccctcg 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagaa ttcaccctca ccatcaatag cctggaagct 240 gaagatactg caacgtatta ctgtcatcag agtactaatt taccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 20

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 20

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5

10

15

Glu Lys lie Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln lie lie Gly Thr Ser

20

25

30

Leu His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu lie

40

45

Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55

60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Asn Ser Leu Glu 65 70 75

Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr Asn Leu Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 21

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 21

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca cagcattacc aggtatataa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180

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Ala 80

Trp

<210> 22

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 22

Asp 工Ie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser His Ser 工Ie Thr Arg Tyr 25 30

lie Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu lie 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Pro Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro 85 90 95

lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 23 <211> 372 <212> DNA Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 70 75 80

Ala Arg Trp Gly Val Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr lie Pro Phe Asp 100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210〉 25

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 25

gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggcattagg aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

acgttcagcg gcagtggatc tgggacacat ttcactctca ccatcagtag tttgcagcct 240

<213> Homo sapiens

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gaggtgcagc tagtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gtggactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag gtttttggtt cggggagtta accgtctcct ca

tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaagtactat attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagatggggg ttatatccct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc

60 120 180 240 300 360 372

<210> 24

<211> 124

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 24

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Asn lie Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

S

y 5 L 6 Ser Leu lie

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 40

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Thr Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Glu lie Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 工Ie Lys 100 105

<210> 27

<211> 354

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 27

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa taaatactat 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 24 0

ctgcaaatgg acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggggggacga 300

tcccggggag cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 28

<211> 118

<212> PRT

<213〉 Homo sapiens

<400> 28

gaagattttg caagttattt ctgccaacag tatgagattt atcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 26

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 26

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr 工Ie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Arg Asn Tyr 25 30

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 29

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 29

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaaccc 120

gggaaagccc ctaagctcct gatttatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacgg actaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 30

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<40〇> 30

Asp 工Ie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val lie Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

S

y 5 L 6

Tyr Ala Ala 50

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60 Asn Tyr

Thr Gly Ser Thr

Tyr Tyr Asn Pro Ser 60

Trp lie Gly Thr 50

Gly Leu Glu

Gly Trp lie Arg Gln Pro 40

Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg His His Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg 85 90

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 工Ie 100 105

<210> 31

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 31

cagctgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaatt actactgggg ctggatccgc 120

cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactatat attatactgg gagtacctac 180

tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240

tccctgaagt tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacat 300

cactgggttt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 32

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 32

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Ser 25 30

lie Ser Ser Leu Gln Pro 75 80

Thr Asn Ser Phe Pro Arg 95

Lys

Val Thr Val Ser Ser 115 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro 40

Leu Leu lie

Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Leu Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr lie Leu Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 35

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<40〇> 35

cagctgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtactt actactgggg ctggatccgc 120

cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactatat attatagtgg gagcacctac 180

tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 24 0

tccctgaagc tgaactctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacat 300

<210> 33

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 33

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt atcacctgcc gggccagtca gatcattggt gatcagtctc caaaactcct catcaagtat aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagatgctg caacgtatta ctgtcatcag gggaccaagg tggaaatcaa a

ctgtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc agtagcttac actggtacca acagaaacca gcttcccagt ccttctcagg ggtcccctcg ttcaccctca ccctcaatag cctggaagct

agtactattt taccgtggac gttcggccaa

60 120 180 240 300 321

<210> 34

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 34

Glu lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Leu Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15

Glu Lys Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln lie lie Gly Ser Ser 25 30

S

y 5 L 4 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

15

cactgggttt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 36

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 36

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Ser 25 30

Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 45

Trp lie Gly Thr lie Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80

Cys Ala Arg His His Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 37

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 37 gaaattgtgc

atcacctgcc

gatcagtctc

aggttcagtg

gaagatgctg

gggaccaagg

tgactcagtc tccagacttt ctgtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60

gggccagtca gatcattggt agtagtttac actggtacca acagaaacca 120

caaacctcct catcaagtat gcttctcagt ccgtctcagg ggtcccctcg 180

gcagtgggtc tgggacagat ttcaccctca ccctcaatag cctggaagct 240

caacgtatta ctgtcatcag agtactattt taccgtggac gttcggccaa 300

tggaaatcaa a 321

<210> 38

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 38

Glu lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Leu Ser Val Thr Pro Lys 10 15 Glu Lys Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln lie lie Gly Ser Ser 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Asn Leu Leu lie 40 45

Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Leu Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr lie Leu Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 39

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 39

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg gactattaca tgagctggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttgcattc attagtagta gtggtagtat tatatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgttt 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300

catatagcag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 40

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 40

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 25 30

Tyr Met Ser Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Phe lie Ser Ser Ser Gly Ser lie lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80 Leu Leu lie

lie Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 40

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Asn Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr lie Asn Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly His lie Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> <211> <212> <213>

41 324 DNA Homo

<400> 41 gacatccaga

atcacttgcc

gggaaagccc

aggttcaatg

gaagattttg

caagggacac

sapiens

tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

gggcaagtca gagcattaac aagtatataa attggtatca gcagaaacca 120

ctaagctcct gatttatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

gcagtggatc tgggacagat ttcactttca ccatcaacac tctgcaacct 240

caacttacta ctgtcagcag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300

gactggagat taaa 32 4

<210> 42

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 42

Asp 工Ie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser lie Asn Lys Tyr 25 30

S

y 5 L 4

<210> 43 <211> 360 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 70 75 80

Ala Arg Asp Gly His lie Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 45

<211> 324

<212> DNA

<213〉 Homo sapiens

<400> 45

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagttttagc aggtatataa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaggtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctcg ccatcagcag tctgcaacct 240

<212> DNA <213> Homo sapiens

<400> 43

caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gcagactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag catatagcag ctcgtggtat

<21〇> 44

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 44

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met Asn Trp 工Ie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Phe lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120

ggtttcattc attagtagta gtggtagtac catatactac 180

attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 24 0

agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300

ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

S

y 5 L 6 Leu Leu 工Ie

lie Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 40

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu 工Ie Lys 100 105

<210> 47

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 47

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatat attagtagta gtggtagtat tatatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300

cgtatagtag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 48

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 48

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324

<21〇> 46

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 46

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Arg Tyr 25 30

S

y 5 L 4

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala

70 75

Lys Asn Ser Leu Tyr 80

Ala Arg Asp Gly Arg lie Val Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 49

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4〇0> 49 gacatccaga

atcacttgcc

gggaaagccc

aggttcagtg

gaagattttg

caagggacac

tgacccagtc tccatcctcc ctgtgtgcat gggcaagtcg gagcattacc aggtatttaa ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caacttacta ctgtcaacag agttacagta gactggagat taaa

ctgtaggaga cagagtcacc attggtatca gcagaaacca tgcaaagtgg ggtcccatcc ccatcagcag tctgcaacct cccctccgat caccttcggc

60 120 180 240 300 324

<210> 50

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 50

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Cys Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr 工Ie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Ser lie Thr Arg Tyr 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

25 30

Tyr Met Asn Trp lie Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser 工Ie lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

S

y 5 L 6 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80

Ala Arg Asp Lys Ala Ser Tyr Tyr Gly Ser Gly Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

lie Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 51

<211> 363

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 51

caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag gcgtcttact atggttcggg tea

tgggggaggc ctccttcagt ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac gatggactac

gtggtccagc atctatggca atttggtttg tccagagaca acggctttgt tggggccagg

ctgggaggtc tgcactgggt atggtagtaa attccaagaa attactgtgc gaaccctggt

cctgagactc ccgccaggct taaatactat cacgctgtat gagagataag caccgtctcc

60 120 180 240 300 360 363

<210> 52

<211> 121

<212〉 PRT

<213> Homo sapiens

<400> 52

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser lie Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val lie Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

S

y 5 L 6

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 53

<211> 327

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 53

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc cctggccagg ctcccaggct cctcatctct gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag ggccagggga ccaaggtgga aatcaaa

ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

agcacctact tagcctggta ccagcacaga 120 ggtgcatcca ggagggccac tggcatccca 180 gacttcactc tcaccatcag cagactggag 24 0 cactatggta gctcattcac gtggacgttc 300

327

<210> 54

<211> 109

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 54

Glu lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 40 45

lie Ser Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe 85 90 95

Thr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 55

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4〇0> 55

gaggtgcagt tggtggagag tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt aacttttgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcacg gtggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagactgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcct 300 Trp Gly Gln Gly Thr Leu 110

LeU Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 go

Gly Arg Phe Thr Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

70 乃 80

<210> 57

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 57

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag actggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatggtt accctcgcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321

<210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 Asp lie Gln Met Thr

10

15

atgtactact ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc

<210> 56 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Glu Val Gln Leu Val

LeU Glu Ser g1Y Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20

25

15

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 30

ΤΓΡ ΤΓΡ 旭 Ah ^o Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

北 40 45

Αΐ3 to5"工1Θ LYS Hi5 Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

60

351

S

y 5 L 6 Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp lie Arg Asn Asp 25 30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Gly Tyr Pro Arg 85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 59

<211> 354

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4〇0> 59

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa taaatactat 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggggggacga 300

tcccggggag cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 60

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 60

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val 工Ie Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Leu lie

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 40

Leu Gln Met Asn

Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90

Thr Ala Val

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Thr Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> <211> <212> <213>

61 321 DNA Homo

<400> 61 gacatccaga

atcacttgtc

gggaaagccc

agattcagcg

gaagattttg

gggaccaagg

sapiens

tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat gggcgagtca gggtattagc agttggttag ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caacttacta ttgtcaacgg actaacagtt tggaaatcaa a

ctgtaggaga cagagtcacc cctggtatca gcagaaacca tgcaaagtgg ggtcccatca ccatcagcag cctgcagcct tccctcggac gttcggccaa

60 120 180 240 300 321

<210> 62

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 62

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp 25 30

S

y 5 L 4

<210> 63 <211> 363 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala 70 75

Lys Asn Ser Leu Tyr 80

Ala Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Ser Tyr Ala Phe Asp 工Ie Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 65

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400〉 65

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattcgc agctggttag cctggtatca gcagagacca 120

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 63

tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ggctggagtg ggtttcattc attagtggta gtagtagtac catgtactac tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagattacga ggtcatatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct

tea

60 120 180 240 300 360 363

<210> 64

<211> 121

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 64

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Phe lie Ser Gly Ser Ser Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

S

y 5 L 6

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt

tacaaaatgg ggtcccatca

180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttactt ttgtcaacag gctaccagtt tcccattcac tttcggccct gggaccaaag tggatatcaa c

<210> 66

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<40〇> 66

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Arg Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ala Thr Ser Phe Pro Phe

85 90

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Asn

95

100

<210〉 67

<211> 354

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 67

caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gtagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag tcccggggag cctttgacta

105

tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc caccttcagt agctatggca tgcactgggt ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa attcaccatc tccagagaca attccaagaa agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc

cctgagactc ccgccaggct taaatactat cacgttgtat ggggggacga ctca

<210〉 68

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<40〇> 68

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

300 321

60 120 180 240 300 354 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90

Thr Ala Val

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 69

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 69

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca ggatattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacgg actagcagtt tccctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 70

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 70

Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp lie Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val lie Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 85 90

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Thr Ser Ser Phe Pro Arg

85 90

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 71

<211> 354

<212> DNA

<213> Homo sapiens

95

<400> 71 caggtgcagc

tcctgtgcag

ccaggcaagg

gcagactccg

ctgcaaatga

tcccggggag

tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa taaatactat 180

tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

acagcctgag agccgaggac acggctgtat attactgtgc ggggggacga 300

cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 72

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 72

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1

10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20

30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val lie Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Val Thr Val Ser Ser

115 <210> 73

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 73

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaaccc 120 gggaaagccc ctaacctcct gatttatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacgg actaacaatt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 74

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 74

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Thr Asn Asn Phe Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 75

<211> 363

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 75

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtggta gtagtactac catgtactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagattacga 300

cattttgact ggtcatatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360

tca 363

<210> 76

<211> 121

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 76

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Ser Thr Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Leu Arg His Phe Asp Trp Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 77

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 77

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttactt ttgtcaacag gctaccagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tgggtatcaa a 321

<210> 78

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens <4 00> 78

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Thr Ser Val Gly 1S 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ala Thr Ser Phe Pro Phe 85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys 100 105

<210> 79 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 79 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaaac ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctaccata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gctttttgga gtggttatca cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366

<210> 80

<211> 122

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 80

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 25 30

His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Phe Trp Ser Gly Tyr His Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 81

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 81

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggtcattgcc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 ggaaaagttc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcacacg tataagagtg ccccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 82

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 82

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ala Asn Tyr 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Thr Tyr Lys Ser Ala Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 83

<211> 357

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 83

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120 actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180 gcacagcagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataac tacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaagag 300 tatagcagtt cgctctttga ctcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357

<210> 84

<211> 119

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 84

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 40 45

Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Gln Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Glu Tyr Ser Ser Ser Leu Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 85

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 85

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aataatttag gctggtttca gcagaagcca 120

gggaaagccc ctaagcgcct aatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacaaaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttattt ctgtctacag cataataggt accctctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 86

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 86

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn 25 30

Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Arg Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 87

<211> 372

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 87

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt tttactgtgc gagagataga 300 tattgtagta gtaccagctg ctataggggg ctaggctact ggggccaggg aaccctggtg 360 acggtttcat ca 372

<210> 88 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Arg Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Arg Gly Leu Gly 100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 89

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 89

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcagc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctacgcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caagttatta ctgtctacag cataatagtt tcccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 90

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 90

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Arg Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 91

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 91

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtat tatatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300

catatagcag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 92

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 92

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly His Ile Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 93

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 93

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagctttagc aggtatataa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta accctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324

<210> 94

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 94

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Arg Tyr 25 30

Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Pro 85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

<210> 95

<211> 360

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 95

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggcg 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcttgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggggggacga 300 tcccggggag cctttgactt ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360

<210> 96

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 96

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 97

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 97

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca agatattagc agctggttag cctggtatca gcagaaagca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacgg actaacagtt ttcctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 98 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens

<4 00> 98

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Thr Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 99

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 99

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60

tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgtactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggcagc 300

tcgccgttct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 100

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 100

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Ser Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 101 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 101

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gatcattagc cactttttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct ggtctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggatc tgggactgat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag agtttcagta taccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 102

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 102

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser His Phe 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Ile Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 103

<211> 381

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 103

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc 60

tcctgtgcag cgtctggatt tatgttcaga agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggcatg atggaagtaa taaaaatcat 180

ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagggaga 300

ctggcagggg ggggccccta ttactattac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc a 381

<210> 104

<211> 127

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 104

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Arg Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asn His Gly Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Leu Ala Gly Gly Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 105

<211> 333

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 105 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tcatcgggcc 180

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agcagagtgg aggctgagga tgttgggctt tattactgca tgcaatctct acaaactatc 300

accttcggcc aagggacacg actggagatt aaa 333

<210> 106

<211> 111

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 106

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95

Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110

<210> 107 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens

<4 00> 107

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgaactggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtat catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300 cgtatagtag ctcgtggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360

<210> 108 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Gly Arg Ile Val Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 109

<211> 324

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 109

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 ctcacttgcc gggcaagtca cagcattaac aggtatataa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatct 180 aggttcagtg gcaatggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat tact 324

<210> 110

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 110

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Asn Arg Tyr 25 30 Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35

40

Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

55 60

Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

70

80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

He Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Thr

100 105

<210> 111 <211> 360 <212> DNA <213> Home) sapiens <400> 111

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agatatggca tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagaaa taaatactat gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attattgtgt gggagtgggt ataacagtga ctggtgcctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca

<210> 112 <211> 120 <212> PRT <213> Hom0 sapiens <400> 112 Gln Val Gln Leu Val 1 5

10

15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Αΐ3 501 ΙΐΘ ΤΓΡ ΤΥΓ ASP GlY ASn LyS Tyr Tyr Val

55

60

Asp Ser Val

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys «ς ~~ 95

85 só

60 120 180 240 300 360 Val Gly Val Gly Ile Thr Val Thr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 113

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 113

gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttcgc agcaacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggtcactga tatcccaacc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctct ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag tataataact ggcctcggac gtttggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 114

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 114

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Val Thr Asp Ile Pro Thr Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 115

<211> 354

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 115

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atagaagtaa taaatactat 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggggggacga 300

tcccggggag cctttgactt ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354

<210> 116

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 116

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 117

<211> 306

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<4 00> 117

cagtctccat cttccgtgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcac ttgtcgggcg 60 agtcagggta ttagcagctg gttagcctgg tatcagcaga aagcagggaa agcccctaaa 120 ctcctgatct attctgcatc cagtttgcaa agtggggtcc catcaagatt cagcggcagt 180 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagcctgc agcctgaaga ttttgcaact 240 tactattgtc aacggactaa cagttttcct cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa 300 atcaaa 306

<210> 118 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 118

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Thr Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 119

<211> 351

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 119

cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg cttcatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggaccatct attatagtgg gaccacctac 180 tacaattcgt ccctgaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccca gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gatacggctg tgtattactg tgcgagacat 300 cactgggttt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351

<210> 120

<211> 117

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 120

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Phe Ile Ser Ser Ser 25 30

Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 45 Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Gln Asn Gln Phe 65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg His His Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 121

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 121

gaagttgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaaatcacc 60 atcacctgcc gggccagtca gatcattggt actagcttac actggtatca gaagaaacca 120 gatcagtctc caaagctcct catcaagtat gcttcccagt ccttctcagg ggtcccctcg 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagaa ttcaccctca ccatcaatag cctggaagct 240 gaagatactg caacgtatta ctgtcatcag agtactaatt taccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 122

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 122

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 10 15

Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Gly Thr Ser 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80

Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 123

<211> 384

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 123

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcatc ggctactatc ttcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgaatg gatgggatcg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg atcagggaca cgtccatcaa cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagataaa 300 cgtatcacta tggttcgggg agtccactat ctctactacg gttgggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384

<210> 124

<211> 128

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 124

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Gly Tyr 25 30

Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 40 45

Gly Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Ile Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Lys Arg Ile Thr Met Val Arg Gly Val His Tyr Leu Tyr 100 105 110

Tyr Gly Trp Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 125

<211> 321

<212> DNA

<213> Homo sapiens <400> 125

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat otgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcgagtca ggtcattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctcagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaac tataaaagtg ccccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a

<210> 126

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 126

1SP 116 Gln ^t fr Gln S« Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val ^ ^ ^ ^

30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Gln Leu Leu He

40

45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

75

80

Olu Asp vai Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Lys Ser Ala Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105

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<210> 127

<211> 116

<212> PRT

<213> Hoino sapiens

<4 00> 127

Gln Vai Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

30

Tyr Met ser Trp He Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

321

55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

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<210> 128 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 128

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ile Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 129

<211> 114

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 129

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110

Ser Ser

<210> 130 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 130

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 131

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<4 00> 131

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

<210> 132 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 132

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Trp 85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 133

<211> 105

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 133

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Thr Phe 85 90 95

Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

<210> 134

<211> 120

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 134

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30

Tyr Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Ser Gly Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 135

<211> 108

<212> PRT

<213> Homo sapiens <400> 135

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Gln Arg Ile Ser Arg Tyr 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

<210> 136 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Pro Ser Gln Ser Phe Ser Arg Tyr 25 30

Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Val Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Pro 85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (20)

1. Agente de ligação alvejado, caracterizado pelo fato de que liga-se especificamente ao PDGFR-alfa e inibe o crescimento de células que expressam PDGFR-alfa, em que o agente de ligação alvejado liga MGM-alfa com um Kd de menos do que de 40 pM.

2. Agente de ligação alvejado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado se liga a PDGFR-alfa e em uma concentração de 2 μg/ml e inibe mais que ou igual a 90% de tirosina fosforilação de PDGFR-alfa em células MG-63 incubadas com 25ng/ml de PDGF-AA.

3. Agente de ligação alvejado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado inibe a proliferação de células MG-63 incubadas com 3,45 nM de PDGF-AA com um IC5O menor que 3,2 nM.

4. Agente de ligação alvejado de acordo com qualquer uma das

5. missing reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado se liga ao PDGFR-alfa e inibe a ligação dos ligandos de PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF- BB e/ou PDGF-CC ao PDGFR-alfa; reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado inibe o crescimento e metástase de tumor em um mamífero.

6. Agente de ligação alvejado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado compreende um polipeptídeo que compreende a seqüência de i. SEQ ID NO: 2; ii. SEQ ID NO: 2, em que a seqüência compreende qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 6 ii. SEQ ID NO: 10; iv. SEQ ID NO: 10, em que a seqüência compreender qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 8; v. SEQ ID NO: 14; vi. SEQ ID NO: 14, em que a seqüência compreender qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 10; vii.SEQ ID NO: 4; viii. SEQ ID NO: 4, em que a seqüência compreender qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 7; ix. SEQ ID NO: 12; x. SEQ ID NO: 12, em que a seqüência compreender qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 9; xi. SEQ ID NO: 16; ou xii. SEQ ID NO: 16, em que a seqüência compreender qualquer uma das combinações únicas de resíduos de linhagens germinais e de linhagens não germinais iniciadas por cada linha da Tabela 11.

7. Agente de ligação alvejado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende uma seqüência de aminoácido compreendendo: uma seqüência de CDR3 como mostrada na Tabela 12 ou Tabela 13; uma seqüência de CDR3 como mostrada na Tabela 12 e uma seqüência de CDR3 como mostrada na Tabela 13; uma seqüência de CDR1, CDR2 e CDR3 como mostrada na Tabela 12; uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 como mostrada na Tabela 13; ou uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 como mostrada na Tabela 12 e uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 como mostrada na Tabela 13.

8. Agente de ligação alvejado de acordo com as reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado é um anticorpo; um anticorpo monoclonal; um anticorpo monoclonal totalmente humano; um fragmento de ligação de um anticorpo monoclonal totalmente humano; ou um fragmento de ligação de um anticorpo monoclonal totalmente humano selecionado do grupo que consiste de Fab, Fab', F(ab')2, Fv e dAb.

9. Agente de ligação alvejado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado é i. qualquer um dos anticorpos monoclonais como mostrados na Tabela 1; ii. anticorpo monoclonal 2.175.3; iii. anticorpo monoclonal 2.175.3 variante A; iv. anticorpo monoclonal 2.449.1.3; v. anticorpo monoclonal 2.449.1.3 variante A; vi. anticorpo monoclonal 2.449.1.3 variante A, em que o anticorpo compreende um polipeptídeo de cadeia leve compreendendo a seqüência de SEQ ID NO.: 12, em que a seqüência compreende a combinação única de resíduos de linhagem germinal e linhagem não germinal indicados pela linha 3968 da Tabela 9; ou anticorpo monoclonal 2.998.2.

10. Agente de ligação alvejado, caracterizado pelo fato de que o dito agente de ligação alvejado compreende um anticorpo que compreende variantes ou derivados dos anticorpos monoclonais como definidos em qualquer uma das reivindicações de 6 a 9; e/ou tem pelo menos 80% de identidade de seqüência de aminoácido com o anticorpo monoclonal como definido em qualquer uma das reivindicações de 6 a 9.

11. Agente de ligação alvejado, caracterizado pelo fato de que compete quanto a ligação ao PDGFR-alfa com qualquer um dos agentes de ligação alvejados como definidos nas reivindicações de 1 a 10; e/ou se liga ao mesmo epítopo no PDGFR-alfa como qualquer um dos agentes de ligação alvejados como definidos nas reivindicações de 1 a 10.

12. Molécula de ácido nucleico, caracterizada pelo fato de que codifica o agente de ligação alvejado como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.

13. Vetor, caracterizado pelo fato de que compreende a molécula de ácido nucleico como definida na reivindicação 12.

14. Célula hospedeira, caracterizada pelo fato de que compreende o vetor como definido na reivindicação 13.

15. Método para produzir um anticorpo, caracterizado pelo fato de ser por cultivar a célula hospedeira como definida na reivindicação 14, sob condições em que uma molécula de ácido nucleico é expressada para produzir o anticorpo, seguido pela recuperação do anticorpo.

16. Uso do agente de ligação alvejado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença neoplástica.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita doença neoplástica é selecionada do grupo que consiste de: melanoma, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), tumor da tireóide, câncer gástrico (estômago), câncer prostático, câncer mamário, câncer ovariano, câncer da bexiga, câncer pulmonar, glioblastoma, câncer endometrial, câncer renal, câncer colônico, câncer pancreático, carcinoma esofágico, cânceres da cabeça e pescoço, mesotelioma, sarcomas, biliar (colangiocarcinoma), adenocarcinoma do intestino delgado, malignidades pediátricas, carcinoma epidermóide e tumor gastrointestinal estrômico (GIST).

18. Uso do agente de ligação alvejado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença não neoplástica.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença não neoplástica é selecionada de doenças do sistema imune ou fíbróticas.

20. Uso do agente de ligação alvejado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de medicamento para o tratamento de câncer.