BRPI0708507A2 - Novos antagonistas de receptores de dupla ação (dara) para os receptores at1 eta - Google Patents

Abstract

NOVOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE DUPLA AçAO (DARA) PARA OS RECEPTORES ATi E ETA A presente invenção se refere a novos compostos da fórmula: em que R1, R2, R3 e R31 são conforme especificado aqui. Ainvenção também se refere a um método para o preparo dos mesmos, bem como combinações dos novos compostos com agentes previamente conhecidos. A invenção também se refere ao uso dos compostos e combinações mencionados acima para o preparo de um medicamento para o tratamento de hipertensão de diferentes tipos, alívio de dano a órgãos de diferentes tipos, tratamento ou prevenção de nefropatia diabética, tratamento de distúrbios mediados por endotelina e angiotensina, e tratamento de câncer de próstata.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para "novosantagonis tas de receptores de dupla ação (dara) para osreceptores atl e eta"

Campo da Invenção P

A presente invenção se refere a no^lF gompostos e a ummétodo para preparo dos mesmos. Esses compostos sãoantagonistas de receptor de dupla ação (DARA) nosreceptores de ATl e ETA. A invenção também se refere àcombinações dos novos compostos com agentes previamenteconhecidos. A invenção também se refere ao uso doscompostos e combinações acima mencionados para o preparo deum medicamento para o tratamento de hipertensão dediferentes tipos, alivio de danos a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de nefropatia diabética etratamento de distúrbios mediados por endotelina eangiotensina.

Antecedentes da invenção- g, técnica anterior

Evidentemente, a hipertensão é uma condição universal,com implicações econômicas e sobre a saúde importantes paraas pessoas e a sociedade. Apesar da presença de muitasclasses de agentes antihipertensivos no mercado, mais doque 40 % de pacientes hipertensivos tratados não têm suapressão sangüínea bem controlada. Dada a natureza multi-fatorial de doenças cardiovasculares, incluindohipertensão, a objetivação simultânea de mais de ummecanismo fisiólogico parece uma estratégia plausível paraobter melhores efeitos.

Com a angiotensina-II (Ang-II) e seu receptor ATl comoum alvo estabelecido para o tratamento de hipertensão einsuficiência cardíaca, há um interesse crescente nosefeitos biológicos de outros peptídeos vasoativos. Ahomeostase cardiovascular envolve um cruzamento entre ossistemas de renina-angiotensina e endotelina, cada sistemaexacerbando as respostas do outro. Assim, a Ang-II estimulaa síntese de mRNA de prepro-endotelina e liberação de ET-I.A ET-I media parte de proliferação celular excessivainduzida por Ang II inerente em dano final ao órgão. 0 pré-tratamento com um antagonista do receptor ETA impede oaumento na pressão sangüínea estimulado por uma infusão deAng-II.

A interação do sistema de renina-angiotensina e endotelina, dois principais sistemas vasoativos, portanto,se torna um alvo combinado especialmente atraente. Um antagonista misto de endotelina-angiotensina não somente melhoraria o efeito antihipertensivo de bloqueio de ATI,mas também atenuaria a gravidade do dano final ao órgão,conforme mostrado em diversos modelos de hipertensão comratos. Assim, uma dose sub eficaz do antagonista dereceptor de ATl Losartan, resultou em uma normalização dapressão sangüínea quando combinado com um antagonista deETA e a combinação também reduziu a hipertrofia cardíaca eaumentou a sobrevivência, quando comparado com o tratamentocom Losartana apenas (Bohlender J. e colaboradores,Hypertension 2000: 35: 992-7).

As razões para buscar um antagonista de receptor dedupla ação em vez de uma combinação fixa são diversas.Primeiramente, de um ponto regulatório, cada composto emuma combinação fixa tem de ser documentado em monoterapia.Após o que, a combinação fixa tem de ser documentadaclinicamente em um estudo fatorial e em estudoscomplementares. Estudos toxicológicos também foramrealizados com os dois fármacos em combinação. Emcontraste, um antagonista de receptor de dupla ação serádocumentado na forma rotineira para um novo composto.

Segundo, incluir um antagonista de ETA em umacombinação fixa não é uma opção, uma vez que muitosantagonistas de ETA têm efeitos toxicológicos. Para evitaros efeitos adversos inerentes ao bloqueio de ETA, um novoantagonista de receptor de dupla ação deverá ser projetadotendo maior afinidade pelo ATl do que pelo ETA. Contudo, aafinidade pelo ETA não deve ser nula. Assim, o novoantagonista de receptor de dupla ação tem atividade para osreceptores de ATl e ETA. Além disso, para evitar o bloqueiodas ações positivas trazidas via receptor de ETB(vasodilatação, natriurese e liberação de ET-1) e viareceptores de AT2 (vasodilatação e efeitosantiproliferativos) os novos compostos devem, depreferência, objetivar seletivamente apenas os receptoresde ATl e ETA.

Antagonistas de endotelina e antagonistas deangiotensina II não sendo antagonistas duplos de ATl e ETApara uso no tratamento de hipertensão são previamenteconhecidos. Por exemplo, o WO 98/49162, para a TexasBiotechnology Corp., divulga sulfonamidas heteroaromáticascomo antagonistas de endotelina. Igualmente, o EP 513 979Al, para a Merck e Co., Inc., divulga antagonistas deangiotensina II incorporando um tiofeno ou furanosubstituído.

A Bristol-Myers Squibbs descreveu diversas séries dereceptores duplos (Jae e colaboradores, Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist. 5. Highlyselective, potent and orally active ETa antagonist. J. Med.Chem. 2001, 44: 3978-3984; Tellew e colaboradores,Discovery of 4 ' - [ (Imidazol-l-il) methyl] biphenyl-2-sulphonamides as dual endothelin/angiotensin II receptorantagonists. Bio. & Med. Chem. Lett, 2003, 13: 1093-1096,US2002I43024, W000/001389 e W001/044239) .

Contudo, os compostos de acordo com a presenteinvenção não foram previamente divulgados. Além disso, foimostrado que os compostos da presente invenção têm umaseletividade não esperada para ATl a ETA, isto é, umaproporção entre as afinidades para ATl e ETA.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um objetivo da presente invenção é um composto dafórmula

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em que R3 tem qualquer uma das fórmulas

<formula>formula see original document page 6</formula>em que Rl é selecionado de

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em que R2 é, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, halo-C1-C8 alquila, C3-C8cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi, arilóxi, Ci-C8 alcóxi-Ci-C8alcóxi, ciano, hidroxila, hidróxi-Ci-Cs alquila, nitro,(CH2) WNR18R19 em que w é 0, 1, 2 ou 3 e R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, aril-Ci-C8 alquila, heteroarila, heteroaril-Ci-C8 alquila oupodem juntos formar uma estrutura com anel saturado ouinsaturado de cinco ou seis membros opcionalmente contendoum a dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ounitrogênio e podem ser opcionalmente substituídos por Ci-C8alquila, hidroxila ou oxo;

R4 é um sistema de anel mono ou bicíclico com cinco ouseis membros tendo um a três heteroátomos selecionados deO, N e S tais como piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, triazinila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila,imidazolila, triazolila, tetrazolila e piridotiazolila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, ondeapropriado por um ou mais dos seguintes: hidrogênio,haiogênio, ciano, Ci-C8 alquila, C1-C8 alcóxi,trifluorometila, e -COR32;

R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, haiogênio,Ci-C8 alquila, -COOR13, -CO-NR18R19, ciano e -NR18R19 ou R5e R6 podem juntos formar uma estrutura de cicloalquila, comanel de heteroarila ou anel de arila de cinco ou seismembros tendo um a dois heteroátomos selecionados de 0, NeS, os quais podem ser ainda substituídos por C1-C8 alquila,C1-C8 alcóxi ou hidróxi; em que R18 e R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, aril-C1-C8 alquila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8cicloalquil)C1-C8 alquila ou podem juntos formar umaestrutura com anel saturado com cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde O, N e S;

R7 e R8 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila,hidróxi-C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquilahidróxi substituída, C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila, C1-C8alcóxi-C1-C8 alquila hidróxi substituída ou R7 e R8 juntosformam um anel de ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, o qual pode seropcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila;

R9 é independentemente Ci-C8 alquila, hidroxi-C1-C8alquila, halo-C1-C8 alquila hidróxi substituída, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 cicloalquil)-C1-C8 alquila, aril-C1-C8alquila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcóxi hidróxi substituída, C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila hidróxisubstituída, C1-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila, carbóxi,C1-C8 alcóxicarbonila, e heteroaril-C1-C8 alquila;

R9a é independentemente C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila, Ci-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, carbóxi, C1-C8 alcóxi e-C00R13;

RlO é hidrogênio, Ci-C8 alquila, (C3-C8 CicloalquiD-C1-C8 alquila ou aril-Ci-C8 alquila;

Rll é independentemente C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi,aril-Ci-Cs alquila, Jieteroaril-C1-C8 alquila e (C3-C8CiCloalquiD-C1-C8 alquila;

R12 é hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila, -C00R17,Ci-C8 alquil-Ci-C8 tioalquila, C1-C8 alcóxi ou C1-C8 alcóxi-C1-C8 alquila, nitro, NHR24;

R13 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila,arila e heteroarila;

R14 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila,arila, NHCORl 3 e NR18R19, em que R18, R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, aril-Ci-Cs alquila ou podem juntos formar,opcionalmente, uma estrutura com anel saturado de cinco ouseis membros opcionalmente contendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S;

E é uma ligação simples, - (CH2) - ou -S-;

R17 é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmentesubstituída por uma arila;

R21 é:

(a) C1-C8 alquila, Iialo-C1-C8 alquila, aril-Ci-C8 alquila ouheteroaril-Ci-Cs alquila,

(b) - (CH2)NR18R19, em que R18 e R19 são, independentemente,hidrogênio, Cx-Cg alquila, arila, heteroarila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente contendo um a doisheteroátomos selecionados de O, Ne S,

(c) arila ou

(d) heteroarila;

R22 é:

(a)-C02R13, -CO2-C1-C8 alquila, -CO-NR18R19 ou

(b) - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19 são, independentemente,hidrogênio, C1-C8 alquila, arila, heteroarila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente contendo tendo um adois heteroátomos selecionados de 0, N e S ;

R23 é:

(a) hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, C1-C8 alcóxi,halogênio, heteroarila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, C3-C6cicloalquila, (C3-C8 CicloalquiD-C1-C8 alquila, -CH2COOR13,-CH2CONHR13 ou trifluorometila, em que quaisquer resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente substituídos porhidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi, ciano,trifluorometila, nitro, amino, NHS02-R13, -S02NHR13,COORl3,- C0NHR13 ou(b) - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19 são, independentemente,hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, heteroarila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente contendo um a doisheteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre enitrogênio, arila e heteroarila opcionalmente substituídacom hidrogênio, halogênio, Ci-C8 alquila, C1-C8 alcóxi,ciano, trifluorometila, nitro, amino, -NHS02-R14, -S02NHR24,COOH, -COORl7 ou -CONHRl4;

R24 é C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi, arila, heteroarila,aril-Ci-Cg ' alquila, I^eteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8CicloalquiD-C1-C8 alquila e trifluorometila, em quequaisquer resíduos de arila e heteroarila são opcionalmentemono- ou dissubstituídos com halogênio, Ci-C8 alquila, C1-C8alcóxi, ciano, trifluorometila, nitro, amino, -NHS02-R13, -S02NHR13, COORl3, -C0NHR13, - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19são, independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente tendo um a doisheteroátomos selecionados de 0, Ne S;

r25 é independentemente C1-C6 alquila, (C3-C6CicloalquiD-C1-C8 alquila;

R27 é H, arila, heteroarila, C1-C8 alquila, C1-C8alcóxi, 0-arila, O-heteroarila, S-arila, S-heteroarila ouNR18RI9, em que R18 e R19 são, independentemente,selecionados de H, Ci-C8 alquila, heteroaril-Ci-C8 alquila,(C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila ou podem juntos formar umaestrutura com anel saturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde 0, Ne S, em que pode ainda ser substituído com Ci-C8alquila, em que resíduos de arila e heteroarila sãoopcionalmente mono- ou dissubstituídos com halogênio, C1-C8alquila, C1-C8 alcóxi, trifluorometila;

R28 e R28a são, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, hidróxi-Ci-Cs alquila, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 CicloalquiD-C1-C8 alquila, arila,heteroarila, aril-Ci-C8 alquila, C1-C8 alquil-C1-C8tioalquila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alcóxi-Ci-Cs alquila ou R28 eR28a, junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, formam um anel de C3-C8 cicloalquila;

R2 9 é:

(a) - (CH2) w-COORl7,

(b) - (CH2)w- (C=0)NR18R19, em que Rl8 e Rl9 são,independentemente, selecionados de H, C1-C8 alquila, arila,heteroarila ou R18 e R19 podem juntos formar uma estruturacom anel saturado de cinco ou seis membros contendo um oudois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que umresíduo de arila ou heteroarila pode ser mono- oudissubstituído por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi etrifluorometila ou

(C)-(CH2)w-CH2-OH, em que w é 0,1 ou 2;

R30 e R30a são, cada um independentemente, hidrogênio,C1-C8 alcóxi ou juntos formam uma carbonila;

R31 é, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi-C1-C8alquila, ciano,hidróxi, hidróxi-C1-C8alquila, C2-C8 alquinila e halo-Ci-C8alquila;

R32 é C1-C8alquila, C3-C6 cicloalquila, arila eheteroarila; e

R33 é C1-C8 alcóxicarbonila;incluindo sais, hidratos, solvatos, atropisômeros,enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, polimorfos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a presente invenção se refere aum composto conforme acima, contudo, incluindo apenas saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto conforme acima, em que R3 tem qualquer uma dasfórmulas

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em que R1 e selecionado de

<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>

em que

R2 é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio,C1-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi-Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi, C1-C8Slcoxi-C1-C8 alcóxi, hidroxila, Mdroxi-C1-C8 alquila,(CH2)WNR18R19 em que w é 1 e R18 e R19 formam uma estuturade anel saturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde oxigênio, enxofre ou nitrogênio e podem seropcionalmente substituídos por C1-C8 alquila ou oxo;

R4 é um sistema de anel mono ou bicíclico de cinco ouseis membros tendo um a três heteroátomos, selecionados deO, N e S, tais como piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila,tetrazolila e piridotiazolila, cada um dos quais pode seropcionalmente substituído, onde apropriado, por um ou maisdos seguintes: hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcóxi, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C8alquila ou

R5 e R6 podem juntos formar um anel cicloalquila ouarila de cinco ou seis membros, o qual pode ser aindasubstituído por C1-C8 alquila;R7 e R8 formam juntos ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila;

R9 é Ci-C8 alquila;

R9a é, independentemente, Ci-Cs alquila, Ci-C8 alcóxi-Ci-C8 alquila, Cx-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, carbóxi e -C00R13;

RlO é hidrogênio, Ci-C8 alquila ou (C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila;

Rll é, independentemente, Ci-C8-alquila, Ci-C8 alcóxi,aril-Ci-Cs alquila, heteroaril-Ci-C8 alquila e (C3-C8CicloalquiD-Ci-C8 alquila;

R12 é hidrogênio, Ci-C8 alcóxi ou -C00R17;

R13 é hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila ou heteroarila;

E é uma ligação simples;

R17 é hidrogênio;

R23 é hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, Ci-C8 alcóxi,halogênio, heteroarila, heteroaril-Ci-C8 alquila, C3-C6cicloalquila ou trifluorometila, em que quaisquer resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente substituídos porhidrogênio, halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi,trifIuorometila;

R24 é Ci-C8 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C8alquila, Iieteroaril-Ci-C8 alquila, (C3-C8 CicloalquiD-Ci-C8alquila e trifluorometila, em que quaisquer resíduos dearila e heteroarila são opcionalmente mono- oudissubstituidos com halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxiou trifluorometila;

R25 é C1-C6 alquila e

R27 é H, arila, heteroarila, C1-C8 alquila, C1-C8

alcóxi, O-arila, O-heteroarila, S-arila ou NR18R19, em queR18 e R19 formam uma estrutura de anel saturado de cinco ouseis membros opcionalmente contendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S, os quais podem ser aindasubstituídos por C1-C8 alquila;

R28 e R28a são, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio ou C1-C8 alquila;

R2 9 é -COOH;

R30 e R30a juntos formam uma carbonila;

R31 é halogênio e

R33 é C1-C8 alcóxicarbonila.

Exemplos específicos dos compostos são fornecidos nosExemplos 1-104.

Outro objetivo da presente invenção é um método parapreparo de um composto conforme acima, compreendendo pelomenos uma das etapas a seguir:

a) reação de um tiofeno com um haleto de sulfurilapara proporcionar um haleto de tienilsulfurila,

b) reação de um haleto de tienilsulfurila com umaamina primária para proporcionar uma sulfonamida,

c) N-proteção de uma sulfonamida para proporcionar umaN- sulfonamida protegida,

d) litiação de um tiofeno halogenado para proporcionarum tiofeno litiado,

e) acoplamento de um tiofeno litiado com um éster dealquil halogênio-substituído de um ácido carboxílicoaromático ou um aldeido aromático para proporcionar uméster de ariltienila ou aldeido,

f) redução de um éster de ariltienila ou aldeido paraproporcionar um álcool ariltienílico,

g) conversão do grupo hidróxi de um álcoolariltienílico a um derivado de ariltienila tendo um grupode saída,

h) reação de um derivado de ariltienila tendo um grupode saída com nucleófilo e

i) deproteção de uma sulfonamida N-protegida.

Outro objetivo da presente invenção é uma combinaçãocompreendendo um composto conforme acima com pelo menos umde beta bloqueadores, antagonistas de cálcio, diuréticos,inibidores da ECA, inibidores de renina, antagonistas deangiotensina II, inibidores de vasopeptidase, antagonistasdo receptor de mineralocorticóide, agentesantihipertensivos e agentes antidiabéticos.Outro objetivo da presente invenção é uma combinaçãocompreendendo um composto conforme acima com pelo menos umde beta bloqueadores, antagonistas de cálcio, diuréticos,inibidores da ECA, inibidores de renina, antagonistas deangiotensina II, inibidores de vasopeptidase, antagonistasdo receptor mineralocorticóide, agentes antihipertensivos,agentes antidiabéticos, agentes fibrinoliticos, agentesantitrombóticos e agentes para redução de lipidio.

Outro objetivo é uma composição farmacêuticacompreendendo um composto conforme acima, em mistura com umadjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção se refere auma composição farmacêutica compreendendo uma combinaçãoconforme acima, em mistura com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitável.

Outro objetivo da presente invenção é o uso de umcomposto conforme acima para o preparo de um medicamentopara o tratamento de hipertensão de diferentes tipos,alivio de danos a órgãos de diferentes tipos, tratamento ouprevenção de cardiomiopatias de diferentes origens,vasculopatia diabética e complicações da mesma, tratamentode distúrbios mediados por endotelina e por angiotensinacompreendendo, mas não limitado a, condições vascularesinflamatórias, incluindo aterosclerose e tratamento decâncer de próstata.

Outro objetivo da presente invenção é o uso de umacombinação conforme acima para o preparo de um medicamentopara o tratamento de hipertensão de diferentes tipos,alivio de danos a órgãos de diferentes tipos, tratamento ouprevenção de cardiomiopatias de diferentes origens,vasculopatia diabética e complicações da mesma, tratamentode distúrbios mediados por endotelina e por angiotensinacompreendendo, mas não limitado a, condições vascularesinflamatórias, incluindo aterosclerose e tratamento decâncer de próstata.

Outro objetivo da presente invenção é o uso de umantagonista de receptor de dupla ação nos receptores de ATle ETA tendo maior afinidade pelo ATl do que pelo ETA, parao preparo de um medicamento para o tratamento dehipertensão de diferentes tipos, alivio de danos a órgãosde diferentes tipos, tratamento ou prevenção decardiomiopatias de diferentes origens, vasculopatiadiabética e complicações da mesma, tratamento de distúrbiosmediados por endotelina e por angiotensina compreendendo,mas não limitado a, condições vasculares inflamatórias,incluindo aterosclerose e tratamento de câncer de próstata.

Outro objetivo da presente invenção é um método para otratamento de hipertensão de diferentes tipos, alivio dedanos a órgãos de diferentes tipos, tratamento ou prevençãode cardiomiopatias de diferentes origens, vasculopatiadiabética e complicações da mesma, tratamento de distúrbiosmediados por endotelina e por angiotensina compreendendo,mas não limitado a, condições vasculares inflamatórias,incluindo aterosclerose e tratamento de câncer de próstata,através de administração de um composto conforme acima a ummamífero que precisa do mesmo.

Outro objetivo da presente invenção é um método para otratamento de hipertensão de diferentes tipos, alívio dedanos a órgãos de diferentes tipos, tratamento ou prevençãode cardiomiopatias de diferentes origens, vasculopatiadiabética e complicações da mesma, tratamento de distúrbiosmediados por endotelina e por angiotensina compreendendo,mas não limitado a, condições vasculares inflamatórias,incluindo aterosclerose e tratamento de câncer de próstata,através de administração da combinação conforme acima a ummamífero que precisa da mesma.

Outro objetivo da presente invenção é um método para otratamento de hipertensão de diferentes tipos, alívio dedanos a órgãos de diferentes tipos, tratamento ou prevençãode cardiomiopatias de diferentes origens, vasculopatiadiabética e complicações da mesma, tratamento de distúrbiosmediados por endotelina e por angiotensina compreendendo,mas não limitado a, condições vasculares inflamatórias,incluindo aterosclerose e tratamento de câncer de próstata,através de administração de um antagonista de receptor dedupla ação nos receptores de ATl e ETA tendo maiorafinidade pelo ATl do que pelo ETA, a um mamífero queprecisa do mesmo.

Definições

Conforme usado aqui, o termo "C1-C8 alquila" denota umgrupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 8carbonos. Exemplos da referida C1-C8 alquila incluem metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila, hexila, heptila e octila decadeia reta ou ramificada. Para partes da faixa "C1-C8alquila", subfaixas da mesma são consideradas, tais como C1-C7 alquila, C1-C6 alquila, C2-C8 alquila, C2-C7 alquila, C2-C6alquila, C3-C5 alquila, C4-C6 alquila, C5-C7 alquila etc.

Conforme usado aqui, o termo "C1-C8 alcóxi" denota umgrupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 8carbonos. Exemplos do referido C1-C8 alcóxi incluem metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e pentóxi, hexóxi, heptóxi e octóxi decadeia reta ou ramificada. Para partes da faixa "C1-C8alcóxi", subfaixas da mesma são consideradas, tais como C1-C7 alcóxi, C1-C6 alcóxi, C2-C8 alcóxi, C2-C7 alcóxi, C2-C6alcóxi, C3-C5 alcóxi, C4-C6 alcóxi, C5-C7 alcóxi etc. Conformeusado aqui, o termo "C2-Cs alquenila" denota um grupoalquenila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 8carbonos. Exemplos da referida C2-Cs alquenila incluemvinila, 1-propenila, 2-propenila, n-butenila, isobutenila,sec-butenila e pentenila, hexenila, heptenila e octenila decadeia reta e ramificada. Para partes da faixa "C2-Csalquenila", subfaixas da mesma são consideradas, tais comoC2-C7 alquenila, C2-C6 alquenila, C3-C8 alquenila, C3-C7alquenila, C3-C6 alquenila, C3-C5 alquenila, C4-C6 alquenila,C5-C7 alquenila de cadeia reta ou ramificada, etc.

Conforme usado aqui, o termo "C2-C8 alquinila" denotaum grupo de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 8carbonos. Exemplos da referida C2-C8 alquinila incluemetinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila,3-butinila e pentenila, hexinila, heptinila e octinila decadeia reta e ramificada. Para partes da faixa "C2-C8alquinila", subfaixas da mesma são consideradas, tais comoC2-C7 alquinila, C2-C6 alquinila, C2-C8 alquinila, C3-C7alquinila, C3-C6 alquinila, C3-C5 alquinila, C4-C6 alquinila,C5-C7 alquinila, etc.

Conforme usado aqui, o termo "C3-C8 cicloalquila"denota um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 carbonos.Exemplos da referida C3-C8 cicloalquila incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila e ciclooctila. Para partes da faixa "C3-C8cicioalquila", subfaixas da mesma são consideradas, taiscomo C3-C7 cicioalquila, C3-C6 cicioalquila, C3-C5OcicloaIquila, C4-C6 cicioalquila, C5-C7 cicioalquila etc.Conforme usado aqui, o termo "C3-C8 cicloalcóxi"'denotaum grupo alquila ciclico tendo de 3 a 8 carbonos presos aum átomo de oxigênio exociclico. Exemplos do referido C3-C8cicloalcóxi incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi,ciclopentóxi, ciclohexóxi, cicloheptóxi e ciclooctóxi. Parapartes da faixa "C3-C8 cicloalcóxi", subfaixas da mesma sãoconsideradas, tais como C3-C7 cicloalcóxi, C3-C6 cicloalcóxi,C3-C5oCicloalcóxi, C4-C6 cicloalcóxi, C5-C7 cicloalcóxi, etc.

Conforme usado aqui, o termo "C3-C8 cicloalquenila"denota um grupo alquenila ciclico tendo de 3 a 8 carbonos.Exemplos da referida C3-C8 cicloalquenila incluem 1-ciclopropenila, 2-ciclopropenila, 1-ciclobutenila, 1-ciclopentenila, 1-ciclohexenila, 1-cicloheptenila e 1-ciclooctenila. Para partes da faixa "C3-C8 cicloalquenila",subfaixas da mesma são consideradas, tais como C3-C7cicloalquenila, C3-C6 cicloalquenila, C3-C5oCicloalquenila, C.-C8 cicloalquenila, C5-C7 cicloalquenila, etc.

Conforme usado aqui, o termo "arila" denota sistemasde anel mono- ou biciclico aromático, tais como fenila,naftila opcionalmente monossubstituida ou dissubstituidapor grupos selecionados de hidrogênio, halogênio, Ci-C8alquila, Ci-C8 alcóxi, ciano e trifluorometila.

Conforme usado aqui, o termo "heteroarila" denotasistemas de anel mono- ou biciclico de cinco ou seismembros tendo um a três heteroátomos selecionados de O, NeExemplos de heteroarila são furila, tienila, pirrolila,piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazinila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila,tetrazolila e piridotiazolila.

Conforme usado aqui, o termo "heterociclila" denotasistemas de anel saturado ou parcialmente saturado mono- oubiciclico de cinco ou seis membros tendo um a trêsheteroátomos selecionados de O, N e S. Exemplos deheteroarila são tetrahidrofurila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, tetrahidrotienila eimidazolidinila.

Conforme usado aqui, o termo "halogênio" denota umgrupo flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "perhalo" denotaum grupo tendo o maior número possível de átomos dehalogênio presos ao mesmo.

Conforme usado aqui, quando dois ou mais grupos sãousados um com relação ao outro, isso significa que cadagrupo é substituído pelo grupo imediatamente precedente.

Por exemplo, Ci-Cs alcóxicarbonila significa um grupocarbonila substituído por um grupo Ci-C8 alcóxi. Da mesmaforma, Iieteroaril-C1-C8 alquila significa um grupo Ci-C8alquila substituído por um grupo heteroarila.

Conforme usado aqui, ao termo "prevenir" ou"prevenção" é fornecido seu significado comum e, assim,significa evitar ou aliviar as graves conseqüências de umadoença ou um efeito colateral através de detecção precoce.

Conforme usado aqui, o termo "mamífero" significa umser humano ou um animal, tal como macacos, primatas,cachorros, gatos, cavalos, vacas, etc.

Conforme usado aqui, os enantiômeros simples, misturasracêmicas e misturas desiguais de dois enantiômeros estãono escopo da invenção onde tais isômeros existem. Deve serentendido que todas as possíveis formas diastereoméricas(enantiômeros puros, misturas racêmicas e misturasdesiguais de dois enantiômeros), tautômeros e atropisômerosestão no escopo da invenção.

Conforme usado aqui, o termo "atropisômeros" se referea isômeros ópticos que podem ser separados somente porque arotação em torno de ligações simples é impedida ougrandemente reduzida, freqüentemente referida em casos derotação estericamente restrita em sistemas de biarila.Conforme usado aqui, o termo "polimorfos" se refere acompostos tendo a mesma fórmula química, o mesmo tipo desal e tendo a mesma forma de hidrato/solvato, mas tendodiferentes propriedades cristalográficas .

Conforme usado aqui, o termo "hidratos" se refere a umcomposto tendo uma série de moléculas de água presas àmolécula.

Conforme usado aqui, o termo "solvatos" se refere a umcomposto tendo uma série de moléculas de solvente presas àmolécula.

A presente invenção também abrange pró-fármacos decompostos da invenção, isto é compostos secundários osquais são convertidos aos primeiros compostos in vivo.

Esteres cliváveis in vivo são apenas um tipo de pró-fármaco da molécula precursora. Um éster hidrolisável (ouclivável) in vivo de um composto da presente invenção quecontém um grupo carbóxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável o qual é hidrolisado no corpodo ser humano ou animal para produzir o ácido precursor.Esteres farmaceuticamente acitáveis adequados para carbóxiincluem C1-C8 alcóximetil ésteres, por exemplo, metóximetil,C1-C8 alcanolóximetil éster, por exemplo, pivaloilóximetil;ftalidil ésteres; C3-C8 cicloalcóxicarbonilóxi-C1-C8 alquilésteres, por exemplo, 1-ciclohexilcarbonilóxietil; 1,3-dioxolen-2-onilmetil ésteres, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetil; e Ci-C8 alcóxicarbonilóxietil ésteres,por exemplo, 1-metóxicarbonilóximetil; e podem ser formadosem qualquer grupo carbóxi nos compostos da presenteinvenção.

Conforme usado aqui, o termo "sais farmaceuticamenteaceitáveis" incluem sais de adição de ácido e sais deadição de base. Tais sais podem ser formados através demeios convencionais, por exemplo, através de reação de umaforma de ácido livre ou uma base livre de um composto dainvenção com um ou mais equivalentes de um ácido ou baseapropriados, opcionalmente em um solvente ou em um meio noqual o sal é insolúvel, seguido por remoção do referidosolvente, ou referido meio usando técnicas padrões (porexemplo, in vácuo ou através de Iiofilização) . Os saispodem também ser preparados através de troca de um contra-ion de um composto da invenção na forma de um sal por outrocontra-ion usando uma resina trocadora de ions adequada.

Ácidos adequados são não tóxicos e incluem, porexemplo, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácidohidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácidonitrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido láctico, ácido málico e ácido tartárico. Basesadequadas são não-tóxicas e incluem, por exemplo, mas nãoestão limitadas a, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, amônia, metilamina, dimetilamina, trimetilamina etrietilamina.

No contexto do presente relatório, o termo "tratar"também inclui "profilaxia", a menos que existam indicaçõesespecificas ao contrário. O termo "tratar", no contexto dapresente invenção, ainda abrange administrar uma quantidadeeficaz de um composto da presente invenção para aliviar umestado doentio pré-existente agudo ou crônico ou umacondição recorrente. Essa definição também abrange terapiasprofiláticas para a prevenção de uma condição recorrente eterapia continua de distúrbios crônicos.

Os compostos da presente invenção podem seradministrados na forma de uma composição farmacêuticaconvencional através de qualquer via, incluindo oral,intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal,intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural,intratecal, intracérebroventricular e através de injeçãonas articulações.

Em uma modalidade da presente invenção, a via deadministração pode ser oral, intravenosa ou intramuscular.

A dosagem dependerá da via de administração, dagravidade da doença, idade e peso do paciente e outrosfatores normalmente considerados pelo médico que faz oatendimento, quando de determinação do regime individual enivel de dosagem mais apropriados para um paciente emparticular.

Para o preparo das composições farmacêuticas doscompostos da presente invenção, veículos inertesfarmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos.Preparados na forma sólida incluem pós, comprimidos,grânulos dispersíveis, cápsulas, pequenas cápsulas esupositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias asquais podem também agir como diluentes, agentesflavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes desuspensão, aglutinantes ou agentes de desintegração decomprimido; pode também ser um material de encapsulação.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, oqual está em mistura com o composto finamente dividido dapresente invenção ou o componente ativo. Em comprimidos, ocomponente ativo é misturado com o veículo tendo aspropriedades de ligação necessárias em proporções adequadase compactado na forma e tamanho desejados.

Para o preparo de composições em supositório, uma ceracom baixo ponto de fusão, tal como uma mistura deglicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau, é primeiroderretida e o ingrediente ativo é disperso na mesmaatravés, por exemplo, de agitação. A mistura homogêneafundida é, então, despejada em moldes de tamanhosconvenientes e deixada resfriar e solidificar.

Veículos adequados são carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina,dextrina, amido, metil celulose, carbóximetil celulose desódio, uma cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacaue semelhantes.

O termo composição se destina também a incluir aformulação do componente ativo com um material deencapsulação como um veículo que proporciona uma cápsula,na qual o componente ativo (com ou sem outros veículos)está circundado por um veículo o qual está, assim, emassociação com o mesmo. Similarmente, pequenas cápsulasestão incluídas.

Comprimidos, pós, pequenas cápsulas e cápsulas podemser usados como formas de dosagem sólidas adequadas paraadministração oral.

Composições em formas líquidas incluem soluções,suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ousoluções em propileno glicol dos compostos ativos podem serpreparados líquidos adequados para administraçãoparenteral. Composições líquidas podem também serformuladas em solução aquosa de polietileno glicol.Soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas através de dissolução do componente ativo emágua e adição de corantes, agentes flavorizantes,estabilizadores e agentes espessantes adequados conformedesejado. Soluções aquosas para uso oral podem ser feitasatravés de dispersão do componente ativo finamente divididoem água junto com um material viscoso, tal como gomassintéticas naturais, resinas, metil celulose, carbóximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidosna técnica de formulação farmacêutica.

Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica de acordo com uma modalidade da presenteinvenção incluirá 0,05% a 99% em peso (por cento em peso),de acordo com uma modalidade alternativa, de 0,10 a 50% empeso, do composto da presente invenção, todos ospercentuais em peso sendo baseados na composição total.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a práticada presente invenção pode ser determinada usando critériosconhecidos, incluindo a idade, peso e resposta do pacienteindividual e interpretados no contexto da doença a qualestá sendo tratada ou a qual está sendo prevenida, poraqueles habilitados na técnica.

O assunto em questão acima mencionado para umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de acordocom a presente invenção é aplicado analogamente a umacomposição farmacêutica compreendendo uma combinação deacordo com a presente invenção.

A seguir, esquemas de reação são fornecidos paradivulgar a síntese dos compostos de acordo com a presenteinvenção.

ESQUEMA. I

<formula>formula see original document page 34</formula>

DESCRIÇÃO DO ESQUEMA. I:

Os compostos de FÓRMULA X, em que RI, R2, R4, R5 e R6são conforme previamente definidos, podem ser preparados apartir da deproteção de um composto de FÓRMULA IX em que PGé um grupo de proteção de nitrogênio adequado. Condiçõesexemplificativas para grupos de desproteção e proteção denitrogênio podem ser encontradas em T.W. Greene e P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wileyand Sons, Inc, New York, 1991, páginas 309-405. Grupos deproteção de nitrogênio preferidos são os gruposmetóximetila (MOM), metóxietóximetila (MEM) e 2-(trimetil-silil) etóximetila (SEM) e não estão limitados a, porexemplo, um grupo Ci-C6 alcóxicarbonila (tal comometóxicarbonila, etóxicarbonila ou isobutóxicarbonila),benzilóxicarbonila, (no qual o anel benzênico pode seropcionalmente substituído). Um grupo de proteção PG podeser removido da FÓRMULA IX através de tratamento com um oumais agentes de desproteção. Será apreciado que o agente ouagentes de desproteção dependerão do grupo de proteçãoparticular. Agentes de desproteção e procedimentosadequados para seu uso são bem conhecidos na técnica. Porexemplo, um grupo alcóxicarbonila pode ser removido sobcondições básicas, tal como hidróxido ou alcóxido de sódio(por exemplo, metóxido de sódio) em um solvente adequado,tal como metanol; um grupo 2-metóxietóximetila pode serremovido usando condições ácidas, tal como ácido clorídricoem um solvente adequado, tal como etanol; e um grupo Ci-C4tri-alquilsililetóximetila pode ser removido usandofluoreto de tetrabutilamônio em tetrahidrofurano, atravésdo uso de ácido trifluoroacético ou através do uso de umamistura de ácido clorídrico em um solvente adequado, talcomo etanol.

Os compostos de FÓRMULA IX podem ser preparados apartir do composto de FÓRMULA VIII via substituição do grupode saída (LG) através da base conjugada de um composto Rl-H, em que Rl é conforme previamente definido, usando umabase em um solvente inerte. Bases exemplificativas incluemcarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, hidreto de sódio e hidreto de potássio ou alquillítio. A base preferida é hidreto de sódio. Solventesinertes exemplificativos incluem éteres (tetrahidrofurano,I,4-dioxano, dietil éter) ou N,N-dimetilformamida. 0solvente preferido é N,N-dimetilformamida. Temperaturas dereação exemplificativas estão entre cerca de O0C a 120°C,de preferência entre cerca de 20°C e 110°C.

Os compostos de FÓRMULA VIII (onde LG é um grupo desaída do tipo, mas não limitado a, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3, -OSO2Ph, -OSO2CF3) podem ser preparados a partir da reação deFÓRMULA VII com, por exemplo, mas não limitado a, ClSO2CH3,ClSO2PhCH3, ClSO2Ph ou (CF3SO2)2O na presença de uma base emum solvente inerte. Solventes inertes exemplificativosincluem éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter)ou N,N-dimetilformamida.Os compostos de FÓRMULA VII podem ser preparados apartir da redução de um composto de FÓRMULA VI em umsolvente inerte usando hidreto de metal alcalino, tal comohidreto de litio alumínio.

Os compostos de FÓRMULA VI podem ser preparados apartir de acoplamento catalisado por paládio de um compostode FÓRMULA V com um composto de FÓRMULA IV, na presença deuma base adequada em um solvente inerte. Catalisadores depaládio exemplificativos incluem tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de paládio (II). 0catalisador de paládio preferido é tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) . Bases exemplificativa incluem aminasterciárias, tais como, mas não limitado a, trietilamina oupotássio aquoso, carbonato de césio ou sódio. Solventesexemplificativos incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,acetonitrila, tolueno, benzeno ou álcoois de cadeia reta,1,2 dimetóxietano ou uma combinação dos mesmos. O solventepreferido é uma mistura de tolueno e etanol. A temperaturade reação exemplificativa está entre cerca de 25°C a 125°C,de preferência entre cerca de 65°C e 110°C.

Os compostos de FÓRMULA V em que R' significa gruposalquila inferior, tais como metila, etila, isobutila ebenzila e X significa halogênio (cloro, bromo, iodo) podemser preparados a partir do COMPOSTO B através de meiosconhecidos por aqueles habilitados na técnica.

Os COMPOSTOS B estão comercialmente disponíveis oudisponiveis através de meios conhecidos por aqueleshabilitados na técnica.

Os compostos de FÓRMULA IV, onde Y é um substituintecontendo boro adequado, podem ser preparados via litiaçãode compostos de FÓRMULA III onde X é hidrogênio ou umhalogênio (cloro, bromo, iodo) e reagindo o heteroarilitioresultante com um derivado de borato apropriado. Compostosde borato apropriados estão comercialmente disponíveis oudisponíveis através de meios conhecidos por aqueleshabilitados na técnica.

Os compostos de FÓRMULA III podem ser preparados via aproteção de nitrogênio em um composto de FÓRMULA II. Gruposde proteção de nitrogênio e métodos de proteção donitrogênio exemplificativos são similares àqueles paraproteção de aminas, tais como aqueles descritos em T.W.Greene e P.G.M. Wuts, Protectinq Groups in OrqanicSynthesis, John Wiley and Sons, Inc, New York, 1991.

Os compostos de FÓRMULA II podem ser preparados apartir da reação de um composto de FÓRMULA I com umcomposto R4-NH2-.

Os compostos de FÓRMULA I estão comercialmentedisponíveis ou disponíveis através de meios conhecidos poraqueles habilitados na técnica via o Composto A.

Os compostos A estão comercialmente disponíveis oudisponíveis através de meios conhecidos por aqueleshabilitados na técnica.

ESQUEMA II

<formula>formula see original document page 39</formula>

DESCRIÇÃO DO ESQUEMA. II:

Os compostos de FÓRMULA XVI, em que RI, R4, R5 e R6são conforme previamente definido, podem ser preparados apartir de desproteção do composto de FÓRMULA XV em que PG éum grupo de proteção de nitrogênio adequado. Um grupo deproteção PG pode ser removido da FÓRMULA XV através detratamento com um ou mais agentes de desproteção. Seráapreciado que o agente ou agentes de desproteção dependerãodo grupo de proteção particular. Agentes de desproteção eprocedimentos adequados para seu uso são bem conhecidos natécnica.

Os compostos de FÓRMULA XV podem ser preparados apartir do composto de FÓRMULA XIV via substituição do grupode saida (LG) através da base conjugada de um composto Rl-H, em que Rl é conforme previamente definido, usando umabase em um solvente inerte. Bases exemplificativas incluemcarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato decésio, hidreto de sódio e hidreto de potássio ou alquillitio. A base preferida é hidreto de sódio. Solventesinertes exemplificativos incluem éteres (tetrahidrofurano,1,4-dioxano, dietil éter) ou N,N-dimetilformamida. 0solvente preferido é N,N-dimetilformamida. Temperaturas dereação exemplificativas estão entre cerca de O0C a 120°C,de preferência entre cerca de 20°C e 110°C.

0 composto de FÓRMULA XIV (onde LG é um grupo de saidado tipo, mas não limitado , -OSO2CH3, -OSO2PhCH3, -OSO2Ph, -OSO2CF3) pode ser preparado a partir da reação de FÓRMULAXIII com, por exemplo, mas não limitado a, ClSO2CH3,ClSO2PhCH3, ClSO2Ph ou (CF3SO2)2O na presença de uma base emum solvente inerte. Solventes inertes exemplificativosincluem éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter)ou N,N-dimetilformamida.

0 Composto de FÓRMULA XIII pode ser preparado a partirde redução de um composto de FÓRMULA XII em um solventeinerte usando agentes de redução, tais como hidreto delitio alumínio, sódio borohidreto e cianoborohidreto desódio.

Os compostos de FÓRMULA XII podem ser preparados apartir do acoplamento catalisado por paládio de um compostode FÓRMULA XI com um composto de FÓRMULA IV, na presença deuma base adequada em um solvente inerte. Catalisadores depaládio exemplificativos incluem tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de paládio (II). 0catalisador de paládio preferido é tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) . Bases exemplificativas incluem aminasterciárias, tais como, mas não limitado a, trietilamina oupotássio aquoso, carbonato de sódio ou césio. Solventesexemplificativos incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,acetonitrila, tolueno, benzeno ou álcoois de cadeia reta,1,2 dimetóxietano ou uma combinação dos mesmos. 0 solventepreferido é uma mistura de tolueno e etanol. A temperaturade reação exemplificativa está entre cerca de 25°C a 125°C,de preferência entre cerca de 65°C e IlO0C.

Os compostos de FÓRMULA XI estão comercialmentedisponíveis ou disponíveis através de meios conhecidos paraaqueles habilitados na técnica.

Os compostos de FÓRMULA IV podem ser preparadosconforme descrito no ESQUEMA I.

ESQUEMA III

<formula>formula see original document page 42</formula>

DESCRIÇÃO DO ESQUEMA III

Os compostos de FÓRMULA X , em que Rl, R2, R4, R5 e R6são conforme previamente definido, podem ser preparados apartir de desproteção do composto de FÓRMULA IX conformedescrito no ESQUEMA I.

Os compostos de FÓRMULA IX podem ser preparados apartir do acoplamento catalisado por paládio de um compostode FÓRMULA XIX com um composto de FÓRMULA IV, na presençade uma base adequada em um solvente inerte. Catalisadoresde paládio exemplificativos incluem tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de paládio (II)- 0catalisador de paládio preferido é tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0). Bases exemplificativas incluem aminasterciárias, tais como, mas não limitado a, trietilamina oupotássio aquoso, carbonato de sódio ou césio. Solventesexemplificativos incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,acetonitrila, tolueno, benzeno ou álcoois de cadeia reta,1,2 dimetóxietano ou uma combinação dos mesmos. O solventepreferido é uma mistura de tolueno e etanol. A temperaturade reação exemplificativa está entre cerca de 25°C a 125°C,de preferência entre cerca de 65°C e 110°C.

Os compostos de FÓRMULA IV podem ser preparadosconforme descrito no ESQUEMA I.

Os compostos de FÓRMULA XIX podem ser preparados viasubstituição do grupo de saida (LG) do composto de FÓRMULAXVIII através da base conjugada de um composto Rl-H, em queRl é conforme previamente definido, usando uma base em umsolvente inerte. Bases exemplificativas incluem carbonatode sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,hidreto de sódio e hidreto de potássio ou alquil litio. Abase preferida é hidreto de sódio. Solventes inertesexemplificativos incluem éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter) ou N,N-dimetilformamida. 0 solventepreferido é N,N-dimetilformamida. Temperaturas de reaçãoexemplificativas estão entre cerca de 0°C a 120°C, depreferência entre cerca de 20°C e IlO0C.

Os compostos de FÓRMULA XVIII (onde LG é um grupo desaída do tipo, mas não limitado a, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3, -OSO2Ph, -OSO2CF3) podem ser preparados a partir de reação daFÓRMULA XVII com, por exemplo, mas não limitado a, ClSO2CH3,ClSO2PhCH3, ClSO2Ph ou (CF3SO2)2O na presença de uma base emum solvente inerte. Solventes inertes exemplificativosincluem éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter)ou N, N-dimetilformamida.

Os compostos de FÓRMULA XVII podem ser preparados apartir da redução de um composto de FÓRMULA V em umsolvente inerte usando agentes de redução, tais comohidreto de litio alumínio, sódio borohidreto ecianoborohidreto de sódio.

Os compostos de FÓRMULA V podem ser preparadosconforme descrito no ESQUEMA I.

Alterando o padrão de substituição da FÓRMULA I, oisômero alternativo, isto é, FÓRMULA Bf pode também ser

ado como ponto de partida no ESQUEMA I, II ou III,resultando na forma isomérica de. FÓRMULA X e FÓRMULA XVI.

<formula>formula see original document page 44</formula>

FÓRMULA BOs anéis heterocíclicos, conforme mencionado nosente pedido, o preparo dos quais não foi explicitamentedivulgado, podem ser preparados analogamente aos anéisheterocíclicos, o preparo dos quais não foi explicitamentedivulgado.

A seguir, a presente invenção é ilustrada por meio dosExemplos não limitativos.

Quando usadas, as expressões "compreende" e"compreendendo" denotam "incluir" e "incluindo", mas nãoestão assim limitadas. Assim, outros ingredientes, veículose aditivos podem estar presentes.

EXEMPLOS

Abreviações

ECA - enzima de conversão de angiotensinaAng II - angiotensina IIATI - receptor 1 de angiotensina IIAT2 - receptor 2 de angiotensina IIETA - receptor A de endotelinaETB - receptor B de endotelinaLAH - hidreto de litio alumíniort ou RT - temperatura ambientet - tripletos - singletod - dubletoq - quartetoquint - quintetom - multipletobr - amplobs — singleto amplodm — duplo multipletobt - tripleto amplodd - duplo dubleto

Procedimentos Experimentais Gerais

Os espectros de massa foram registrados em um sistemaThermo Finnigan LC-MS (LCQ clássico). Medições de 1H RMNforam registradas em um Bruker Avance DPX 400 MHz. Osdesvios químicos são fornecidos em ppm com TMS como padrãointerno.

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 46</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de Ácido 3-[4-(2-Butil-4-oxo-1,3-diaza-espiro [4.4] non-l-en-3-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-metilbenzòico<formula>formula see original document page 47</formula>

À solução fria (O0C) de ácido 4 bromo-3 metil benzóico(25 g, 0,116 mol) em (100 ml) etanol foi adicionado (8 ml)ácido sulfúrico concentrado com agitação. Após o término daadição, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante6 h. A mistura de reação foi resfriada e, então,concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada água fria(50 ml), seguido por extração com dietil éter (100 ml x2).A camada orgânica foi lavada com solução saturada debicarbonato de sódio, seguido por lavagens com solução deágua e salmoura. Finalmente, a camada de éter foi secasobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo paraproporcionar 26 g de etil éster de ácido 4-bromo-3 metilbenzóico.

ETAPA 02: Síntese de 4- bromo-3- (bromo metil) benzoato de etila

<formula>formula see original document page 47</formula>

À solução de etil éster de ácido 4-bromo-3 metilbenzóico (25 g, 0,102 mol) em (100 ml) de tetracloreto decarbono em temperatura ambiente, foi adicionado N-bromo-succinimida (20,13 g, 0,113 mol) e (1,24 g, 0,00b mol)peróxido de benzoíla. Então, a mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 10 h. A mistura de reação foiresfriada e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo.

O resíduo assim obtido foi purificado através de trituraçãocom (100 ml) hexano. O sólido assim obtido foi filtrado eseco por meio de sucção para proporcionar 12 g de 4-bromo-3-(bromo metil) benzoato de etila.

ETAPA 03: Sintese de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 48</formula>

À solução fria (0oC) de 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de etila (12 g, 0,037 mol) em etanol (25 ml)foi adicionado etóxido de sódio (5,0 g, 0,074 mol) e (4 ml)N,N-dimetil formamida. A mistura de reação foi agitadadurante 4 h em temperatura ambiente. Então, a mistura dereação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluídocom acetato de etila (100 ml). A camada de acetato de etilafoi lavada com solução de água e salmoura e, finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A camadaorgânica foi evaporada sob vácuo para proporcionar 10,0 gde etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico.ETAPA 04: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-

isoxazol-3-il) carbâmicometil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraoporcionar (130 g) terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 05: Sintese de terc-butil éster de ácido-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 50</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil éstercie ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,1N1-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionado ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a -78°C. Àmistura de reação foi carregado em 30 minutos n-butil litio(106 ml, 0,250 mol, solução a 15% em hexano), mantendo atemperatura da mistura de reação a -78°C. A mistura dereação foi agitada durante lhe iodeto de metila (12 ml,0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após o término da adição,a mistura de reação foi agitada a -10°C durante 4 h. Então,a mistura de reação foi resfriada rapidamente com umasolução saturada de cloreto de amônio (60 ml) . O sólidoassim obtido foi filtrado, lavado com hexano frio (50 ml) eseco por meio de sucção para proporcionar 22 g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico.

ETAPA 06: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 50</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi adicionado aos poucos aácido trif luroacético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada em durante 2 h. A mistura de reação foi resfriadaà temperatura ambiente e basificada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraídocom dicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânicafoi lavada com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporadasob vácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 07: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicoH*c Vt3 ô

A solução de cloreto de 5-Metil tiofeno-2-sulfonila(10,5 g, 0, 053 mol) em (15 ml) cloreto de metileno foiadicionado à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazol (4 g,0, 035 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina (20ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 4,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 08: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A 0°C, sob agitação, hidreto de sódio (0,800 g, 0,166mol, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado à N,N-dimetil formamida (30 ml), seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulf ônico (4 g, 0,0146 mol) à mesma. Após término daadição, a temperatura da mistura de reação foi lentamenteelevada e agitada em temperatura ambiente durante 30minutos, então, a mistura de reação resfriada novamentepara 0°C, seguido pela adição gota a gota de cloreto demetóxietóximetila (2,7 g, 0,021 mol) à mistura de reação.Após término da adição, a temperatura da mistura de reaçãofoi lentamente elevada para a temperatura ambiente eagitada durante 3 h. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml) acetato de etila foiadicionado e a mistura de reação agitada durante 20 min,seguido pela adição de (25 ml) água gelada à mistura dereação. A camada orgânica foi separada; a camada aquosa foinovamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura e secos sobre sulfato de sódio. A camada orgânicafoi concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna em gel de sílica usandoacetato de etila:hexano como um eluente para proporcionar3,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleoamarelado.

ETAPA 09: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-t.iofeno-sulfonamida

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, a solução de(3,7 g, 0,010 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil )-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (30 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (11 ml, 0, 025 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara O0C e, então, a mistura de reação foi agitada durante30 min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°C e, então, borato de tri isopropila (3 ml, 0,015 mol)foi adicionado à mesma. Após o término da adição, atemperatura foi lentamente elevada para 0°C e a mistura dereação agitada durante 1 h. Então, depois, a mistura dereação foi resfriada a -IOcC e solução saturada de cloretode amônio foi adicionado lentamente à mistura de reação,seguido por extração com acetato de etila (50 ml x2) . Oextrato combinado foi lavado com solução de água esalmoura. A camada de acetato de etila foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar3,4 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como umamassa oleosa espessa.

ETAPA 10: Sintese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-S-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil-5-metil-tiofeno-3-il-3-etóximetil-benzóicoA uma solução agitada de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno

sulfonamida (5,2 g, 0,0128 mol) e etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (3,7 g, 0,0128 mol) em tolueno(50 ml) e etanol (25 ml) sob nitrogênio, foi adicionadocarbonato de sódio aquoso a 2M (4,0 g em 19 ml de água). Amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio durante 15 minutos e, então, tetrakis trifenilfosfina paládio (0) (0,745 g, 0,64 mmol) foi adicionado àmistura de reação. A mistura de reação foi aquecida à 85°Cdurante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e acetatode etila (25 ml) foi adicionado ao resíduo, seguido porágua resfriada e extração com acetato de etila (100 ml x2).Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura esecos sobre sulfato de sódio e concentrados completamentesob vácuo. O composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna em gel de sílica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 0,300 gde etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massa oleosa.

ETAPA 11: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-f enil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 56</formula>

Hiderto de litio aluminio(0,100 g) foi adicionado auma solução agitada de tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C sobfluxo de nitrogênio seco, seguido pela adição de etil ésterde ácido (4 —{2— [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico (0,300 g) em (15 ml) de tetrahidrofurano. Amistura de reação foi agitada a 0°C durante lhe, então, atemperatura foi elevada para a temperatura ambiente e amistura agitada durante 4 h. O excesso de hidreto de litioalumínio foi destruído através da adição de solução dehidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 ml de água) a0°C, seguido por extração com acetato de etila (25 ml χ 2) .A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada completamente sob vácuo para proporcionar 0,240g de (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amidade ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiof eno-2-sulfônico.

ETAPA 12: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil-5-metiltiofeno-3-il} -3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 57</formula>

N-etil diisopropil amina (0,2 ml 0,0011 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (0,240 g, 0,00045 mol) em 10 mlde diclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°Conde, depois, cloreto de metano sulfonila (0,043 ml,0,00055 mol) foi lentamente adicionado à mistura de reação.

A mistura de reação foi mantida em temperatura ambientedurante 3 h e foi, então, imersa em gelo-água fria, seguidopor extração com cloreto de metileno (25 ml x2) . Osextratos combinados foram lavados com ácido clorídricodiluído, seguido por solução de água e salmoura e a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 0,220 g de 4-{2— [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

ETAPA 13: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [4- (2-butil-4-oxo-l, 3-diaza-espiro [4, 4] non-l-en-3-ilmeti.l) -2-etóximetil-fenil-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma solução agitada de 2-butil-l,3-diaza-espiro[4,4]non-l-en-4-ona (0,080 g, 0,41 mmol) emdimetilformamida (2 ml) a -15°C sob nitrogênio, foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (0,025 g, 0,54 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico (0,220 g, 0,36 mmol)em 2 ml de dimetil formamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluida com acetato de etila(20 ml), seguido por 5 ml de água fria. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna usando gel de sílicausando hexano/acetato de etila como um eluente paraproporcionar 0,230 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(2-butil-4-oxo-l,3-diaza-espiro[4,4]non-l-en-3-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.ETAPA 14: Sintese de etil és ter de ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílicociclopentanocarboxíIico (25 g, 0,193 mol) em etanol (250ml) a 0°C, 15 ml de ácido sulfúrico concentrado foramadicionados. A mistura de reação foi submetida a refluxodurante 24 horas e, então, resfriada e evaporada sob vácuo.O resíduo foi neutralizado com a adição de bicarbonato desódio sólido, seguido pela adição de 50 ml de água fria. Amistura foi extraída com diclorometano (200 ml x4) . Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobresulfato de sódio e evaporada para proporcionar 27 g de etiléster de ácido 1-amino-ciclopentano carboxílico.ETAPA 15: Síntese de 2-butil-l,3-diaza-espiro[4,4]non-l-en-4-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução agitada de ácido 1-amino-<formula>formula see original document page 60</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (7 g, 0, 0445 mol) em 30 ml detolueno, adicionado de etil éster de ácido pentanimidico (7g, 0,054 mol), seguido por uma quantidade catalitica deácido acético (1-2 ml) e submeter a reação a refluxodurante 48 h. A mistura de reação foi resfriada econcentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetatode etila (50 ml) e, então, lavado com água e salmoura, secosobre sulfato de sódio e evaporado para proporcionar 5 g de2-butii-l,3-diaza-espiro[4,4]non-l-en-4-ona como um óleoamarelo claro.

ETAPA 16: (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida de ácido 3-[4-(2-butil-4-oxo-l,3-diaza-espiro [4,4]non-l-en-3-ilmetil) -2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 60</formula>

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(2-butil-4-oxo-l,3-diaza-espiro [4,4]non-l-en-3-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (0,230 g, 0,32 mmol) foram adicionadosetanol a 95% (5 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (4 ml)em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetidaa refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio. A solução dareação foi, então, acidif içada para um pH 5 com ácidoacético e a mistura foi extraída com acetato de etila (25ml χ 2) .0 extrato orgânico combinado foi lavado com água esalmoura e, então, seco sobre sulfato de sódio econcentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia flash em coluna de gel de sílicausando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 50 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- amida deácido 3-[4-(2-butil-4-oxo-l,3-diaza-espiro[4,4]non-l-en-3-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C31H40N4O5S2

Peso Molecular: 612,80

1HRMN (DMSOd6): 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,06 (t, J = 7, 2Hz, 3H), 1,28-1,33 (m, 2H), 1,51-1,54 (m, 2H) 1,56 (s, 3H)1,66-1,71 (m, 2H) , 1, 84-1, 87 (m, 6H) 2,20 (s, 3H) 2,32-2,38(m, 2H) 2,48 (s, 3H) 3,23-3,27 (m, 2H) , 4,07-4,11 (m, 2H)4,72-4,74 (m, 2H) 6,74 (s, 1H) 6,97-7,03 (m, 2H), 7,17-7,19(m, 1H), 10,75 (s, 1H)Espectro de Massa: (m+1) 613

Exemplo 2

<formula>formula see original document page 62</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 1-fenil-butano-l,3 diona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Etóxido de sódio (13,5 g, 0,198 mol) foi adicionado auma solução agitada de acetato de etila seco (80 ml, 0,72mol) a -5°C. A essa mistura de reação, foi adicionadaacetofenona (20 g, 0,185 mol) a -5°C e, então, atemperatura da mistura de reação foi mantida a 0°C durante12 h. A mistura de reação foi, então, acidificada com ácidoclorídrico a IN e extraída com acetato de etila (100 ml χ2). A camada orgânica combinada foi lavada com água esalmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioe evaporada para proporcionar 21 g de um sólido de coramarela de 1-fenil-butano-l,3 diona.ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

A mistura de 1-fenil-butano-l,3 diona (20 g, 0,123mol) e acetato de amônio (38 g, 0,49 mol) em metanol seco(200 ml) foi agitada e aquecida para refluxo durante 24 h.A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e ao resíduofoi adicionada água resfriada, seguido pela extração comacetato de etila (100 ml χ 2). Os extratos combinados foramlavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar 19 gde um sólido de cor amarela de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Síntese de 5-(1-hidróxi propilidina)2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Cloreto de propionila (7 ml, 0, 0763 mol) foiadicionado a uma solução de ácido de Meldrum (10 g, 0,069mol) em piridina (12 ml, 0,138 mol) e cloreto de metileno(50 ml) a 0°C em 30 min. e a temperatura da mistura dereação foi deixada elevar para a temperatura ambiente eagitada durante 1 h. A mistura de reação foi, então,acidificada usando ácido clorídrico a IN e extraída comcloreto de metileno (50 ml χ 2) . Os extratos combinadosforam lavados com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 10 g de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4,β-diona como um sólido cristalino.

ETAPA 04: Síntese de 3-benzoil-6-etil-2-metil-1H-Piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura de 5-(l-hidróxi propilidina)2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4,6-diona (17,39 g, 0, 087 mol) e 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona (10 g, 0,062 mol) foi agitada eaquecida a 120°C durante 2 h. Então, a mistura de reaçãofoi purificada através de cromatografia em coluna sobre gelde silica, eluindo a fração desejada com metanol a 10% eacetato de etila para proporcionar 5,8 g de 3-Benzoil-6-etil-2-metil-lH-Piridin-4-ona como sólido de cor amarela.

ETAPA 05: Síntese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)fenil-metanona

<formula>formula see original document page 64</formula>

3-Benzoi1-6-eti1-2-metil-IH-Piridin-4-ona (2,7 g,0,011 mol) foi adicionado ao oxicloreto de fósforo (8 ml) a0°C. Então, a mistura de reação foi agitada e aquecida para50°C e a temperatura da mistura de reação foi mantidadurante 8 horas. O processamento foi feito através deevaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo e o resíduoassim obtido foi basificado para um pH 8 com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração comdicloreto de metileno (50 ml χ 2). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água e salmoura. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada para proporcionar 2,6 g de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) fenil-metanona como um óleo amarelo.

ETAPA 06: Sintese de 6-etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo-[4,3-c]piridina

<formula>formula see original document page 65</formula>

(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) fenil metanona(2,5 g 0, 0096 mol) foi dissolvido em etanol (10 ml) ehidrato de hidrazina (2,3 ml, 0,048 mol) foi adicionado àmistura de reação. A mistura de reação foi agitada eaquecida para refluxo durante 4 horas. Então, a mistura dereação foi evaporada sob vácuo. À massa residual foiadicionada à água gelada, o sólido assim obtido foifiltrado e seco por meio de sucção para proporcionar 1,8 gde 6-etil-4-metil-3-fenil-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina.

ETAPA 07: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 66</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvido em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriar essa mistura para 0°C. À essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens de águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico<formula>formula see original document page 67</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionado ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Amistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregada em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada e cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 67</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aoácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada por 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 10: Sintese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 68</formula>

3-Bromotiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi captado emcloreto de metileno (60 ml) e resfriar essa mistura dereação para -78°C. Então, ácido clorosulfônico (25 ml,0,396 mol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a-18°C. A temperatura da mistura de reação foi lentamenteelevada para 0°C e mantida durante 1 hora. A mistura dereação foi lentamente despejada em água fria, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml χ 3). O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura e, então,seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuopara proporcionar um sólido de cor marrom. O composto brutofoi purificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando hexano/acetato de etila como um eluente paraproporcionar 5,4 g de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 11: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 69</formula>

A uma solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2 g,0,0178 mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina(0,230 g, 0,0019 mol) foi adicionada cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a 0°C. Então, atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara a temperatura ambiente (28°C) e, então, a mistura dereação foi agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo foiacidifiçado usando ácido clorídrico a IN para um pH 1,seguido por extração com dicloro metano (50 ml χ 3). Oextrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura.

A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 3,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

Etapa 12: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 70</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(0, 600 g, 0,0125 mol, 60% em óleo mineral) foi adicionadoaos poucos a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (3,5 g, 0,0103mol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) a - 15°C. Após términoda adição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada novamente para 0°C. À essa mistura de reação,cloreto de 2-metóxietóxi metila (1,55 g, 0,0124 mol) foiadicionado gota a gota em 30 min, mantendo a temperatura damistura de reação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a0°C. durante 30min e, então, em temperatura ambientedurante 4 h. Então, a mistura de reação foi diluída comacetato de etila (100 ml), seguido pela adição de (30 ml)água fria. A camada orgânica foi separada, lavada com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 composto brutofoi purificado através de cromatografia em coluna de gel desiIica usando hexano: acetato de etila como eluente paraproporcionar 2,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 13: Sintese de (4 ,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi·etòximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 71</formula>

A uma solução agitada, 2,7 g (0, 0063 mol) de (4,5dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e ácido 4-formil borônico, 1,04g (0,006 mol), em tolueno (15 ml) e etanol (12 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionada solução aquosa decarbonato de sódio a 2M (2 g em 16 ml de água) . Essamistura de reação foi, então, agitada durante 15 minutos,enquanto o tetrakis trifenil fosfina paládio (0) foiadicionado à mistura de reação. A mistura de reação foiaquecida à 85°C durante 6 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e acetato de etila (50 ml)foi adicionado, seguido por evaporação sob vácuo. À massaresidual, acetato de etila (100 ml) foi adicionada, seguidopor água resfriada rapidamente e a mistura foi aindaextraída com acetato de etila (100 ml χ 2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura e secos sobresulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usandoacetato de etila:hexano como um eluente para proporcionar1,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico comoum óleo.

ETAPA 14: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 72</formula>

Hidreto de lítio alumínio (0,100 g, 0,0029 mol) foiadicionado sob fluxo de nitrogênio a uma solução agitada detetrahidrofurano a 0°C, seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,1 g, 0,0024 mol)em (15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação foiagitada a 0°C durante lhe, então, a temperatura foielevada para a temperatura ambiente (28°C) e agitadadurante 4 h. A reação foi processada através da adição desolução de hidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 ml deágua) na mistura de reação a 0°C, seguido por extração comacetato de etila (50 ml x2). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 15: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil) --tiofeno^-sulfônico

<formula>formula see original document page 73</formula>

À solução fria a 0°C de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico (1,0 g, 0, 0022 mol) em (60 ml)de dicloro metano, N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,0033mol) foi adicionada, seguido pela adição lenta da soluçãode cloreto de metano sulfonila (0,2 ml, 0, 0033 mol) em (10ml) diclorometano à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi, então, aquecida e agitada em temperatura ambientedurante 3 h. Processamento foi feito através da adição degelo-água fria à mistura de reação, seguido por extraçãocom dicloreto de metileno (25 ml χ 2). O extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoum eluente para proporcionar 0,700 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umliquido viscoso.

ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 3- [4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo_[4,3-d]_piridin-l-ilmetil) -fenill—tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma solução agitada de 6-etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo [4, 3-c] piridina (0,344 g, 0,00145 mol) emdimetilformamida (5 ml) a 0°C sob a fluxo de gás denitrogênio seco, foi adicionado aos poucos hidreto de sódio(60% em óleo mineral) (0,100 g, 0, 00174 mol). Após aadição, a temperatura da mistura de reação foi elevada paraa temperatura ambiente e mantida durante 30 min. A misturade reação foi, então, resfriada novamente para 0°C e umasolução de (4,5-dimetil- isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (0,700 g, 0,00145 mol) emdimetilformamida (5 ml) foi adicionada gota a gota e amistura agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml) ,seguido por 10 ml de água a 0°C e extraída com acetato deetila (50 ml χ 2) e o extrato orgânico combinado foi lavadocom água e salmoura. Então, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-il metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como uma goma.

ETAPA 17: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-[4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4/3-c]piridin-1-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 76</formula>

À (1,0 g, 1,48 mmol) de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico foi adicionado etanol a 95% (10 ml) e 5 ml deácido clorídrico aquoso a 6N em temperatura ambiente. Essamistura de reação foi, então, submetida a refluxo durante 2h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sobvácuo. O resíduo assim obtido foi diluído com água e o pHda solução foi ajustado para um pH 5 usando solução debicarbonato de sódio. A solução foi extraída com acetato deetila (50 ml χ 2) e o extrato orgânico combinado foi lavadocom água e salmoura, então, seco sobre sulfato de sódio econcentrado sob vácuo. O composto bruto foi purificado emuma coluna de gel de sílica usando acetato de etila:hexanocomo um eluente para proporcionar 200 mg de espumaamarelada amorfa.

Fórmula molecular: C31H29N5O3S2

Peso molecular: 583,72

1HRMN (DMSOd6): 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,44 (s, 3H) 2,08(s, 3Η) 2,47 (s, 3Η) 2, 80-2, 86 (m, 2Η) 5,72 (s, 2Η) 7,11-7,13 (m, 1Η) 7,28-7,31 (m, 2Η) 7,40-7,43 (m, 2Η) 7,51-7,56(m, 4Η) 7,65-7,68 (m, 2Η) 7,90-7,92 (m, 1Η) 10,80 (bs, 1Η)Espectro de Massa: (m-1) 582

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 77</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenilsulfanil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 3-amino pentenoato de metila

<formula>formula see original document page 77</formula>

Uma mistura de acetato de metil propionila (50 g,0, 3842 mol) e acetato de amônio (148 g, 1,921 mol) emmetanol seco (500 ml) foi agitada e submetida a refluxodurante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada econcentrada sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foibasifiçado para um pH 8 e extraído com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com água, salmoura ea camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 50 g de 3-amino pentenoato demetila como um líquido amarelo claro.

ETAPA 02: Síntese de metil éster de ácido 2,6-Dietil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 78</formula>

À mistura de 3-amino pentenoato de metila (50 g, 0,387mol) e acetato de metil propionila (50 g, 0, 384 mol) em o-xileno (200 ml) foram adicionadas peneiras moleculares de40 A (50 g) . Então, essa mistura de reação foi agitada eaquecida para refluxo com um aparelho de Dean Stark durante5 dias. A mistura de reação foi -resfriada à temperaturaambiente e as peneiras moleculares foram filtradas. Ofiltrado foi concentrado e o composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandodiclorometanormetanol a 50% como um eluente paraproporcionar 20 g do produto desejado como um sólidoacinzentado.

ETAPA 03: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino) nicotínico

<formula>formula see original document page 78</formula>Sob um fluxo de gás de nitrogênio seco, isocianato detosila (39 g, 0,197 mol) foi adicionado a uma suspensãoagitada de 2,6-dietil-4-oxo-l,4-dihidropiridina-3-

carboxilato de metila (25 g, 0,119 mol) em acetonitrila(250 ml) . Após o exoterma inicial ter cessado, a misturafoi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e o produtosólido suspenso foi coletado através de filtração paraproporcionar 20 g de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino) nicotínico.

ETAPA 04: Sintese de metil éster de ácido 4-ami.no-2,6-dietil-nicotínico

Metil éster de ácido 2,6-Dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino)nicotinico (40 g, 0,110 mol) foi adicionado aácido sulfúrico concentrado (57 ml, 1,10 mol) a 0°C e,então, a mistura de reação foi agitada a 500C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e despejada em gelo. 0 pH dessa solução foiajustado para 8 através de carbonato de sódio sólido eextraída com dicloro metano (200 ml x2) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 19 g de metil-4-amino-2,6-dietil piridina-3-carboxilato como um sólido branco.

ETAPA 05; Síntese de etil éster de ácido 5,7-dietil-4- hidróxi-2-oxo-1,2-dihidro- [1,6] -naf tiridina-3-carboxilico

<formula>formula see original document page 80</formula>

Malonato de dietila (15 ml, 0,093 mol) e metil-4-amino-2,6-dietilpiridina-3-carboxilato (19,0 g, 0,09 mol) foram adicionados a uma solução de etóxido de sódio (7 g,0,10 mol) em etanol (60 ml) e essa mistura de reação foiaquecida a 150°C e uma pressão de 0,69 MPa durante 20 horasem uma autoclave. A mistura de reação foi deixada resfriare o material volátil foi removido através de evaporação e osemi sólido resultante foi triturado com éter paraproporcionar um sólido branco, o qual foi coletado atravésde filtração e dissolvido em água. Essa solução foi, então,acidificada com ácido clorídrico a 1 N para proporcionar umsólido branco, o qual foi filtrado e seco por meio desucção para proporcionar 11 g de 5,7-dietil-4-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidro-l,6-naftiridina-3-carboxilato de etila comoum sólido acinzentado.

ETAPA 06: Síntese de 5,7-dietil-4-hidróxi-lH-[1,6]-naftiridin-2-ona<formula>formula see original document page 81</formula>

5,7- dietil- 4-hidróxil- 2-oxo- 1,2- dihidro- 1,6-naftiridina-3-carboxilato de etila (11 g) foi dissolvido emuma mistura de água (11 ml), 1,4-dioxano (22 ml) e ácidoclorídrico concentrado (11 ml) e a mistura de reação foiaquecida à refluxo durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi, então, resfriada e o sólido suspenso foi filtrado,lavado com etanol e éter e seco por meio de sucção paraproporcionar 4,3 g de 5,7-dietil-4-hidróxi-l,6-naftiridin-2(IH)-ona como um sólido acinzentado.

ETAPA 07: Síntese de 4-cloro-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 81</formula>

(4,3 g, 0,019 mol) de 5,7-dietil-4-hidróxi 1,6-naftiridin-2(1H)-ona foi dissolvida em (22 ml) oxicloretode fósforo e a mistura de reação foi submetida a refluxodurante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (16ml) e 22 ml de água e submetida a refluxo durante 4 horas.

A mistura de reação foi diluída com água e basificada combicarbonato de sódio sólido. 0 sólido resultante foicoletado através de filtração, lavado com água e seco pormeio de sucção para proporcionar 3,0 g de 4-cloro-5, 7-dietil-1,6-naftiridin-2 (IH)-ona como um sólido de corlaranja.

ETAPA 08: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 82</formula>

dissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriar essa mistura à 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, em repouso durante 2 h em temperatura5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foiambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 83</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tertra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -IO0Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com uma solução saturada de cloreto de amônio(60 ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado comhexano frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar 22 g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico.

ETAPA 10: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aoácido trifluoro acético (22 ml 0,3108 mol) a O0C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto. de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 11: Sintese de cloreto de 3-bromo—tiofeno-sulfonila

<formula>formula see original document page 84</formula>

3-Bromótiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi dissolvido emcloreto de metileno (60 ml) e a mistura de reação foiresfriada a -78°C. Então, ácido clorosulfônico (25 ml,0, 396 mol) foi adicionado gota a gota a -78°C. Atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevada

Br

Opara 0°C e mantida durante 1 hora. A mistura de reação foilentamente despejada na água gelada, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (100 ml χ 3). O extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura, então, seco sobresulfato de sódio anidro, evaporado sob vácuo paraproporcionar um sólido de cor marrom. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de silica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 5,4 g decloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 85</formula>

Á solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2 g, 0,0178mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina (0,230 g,0,0019 mol), foi adicionado cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a 0°C. Então, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente (28°C) e, então, a mistura de reação foi agitadadurante 6 horas. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo, o resíduo foi acidificado usandoácido clorídrico a IN para um pH 1, seguido por extraçãocom diclorometano (50 ml χ 3). O extrato orgânico combinadofoi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,5g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 13: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etòximetil) -amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 86</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(0, 600 g, 0,0125 mol, 60% em óleo mineral) foi adicionadoaos poucos à solução de (4,5- dimetil-isoxazol-3-il) amidade ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (3,5 g, 0,0103 mol) emN, N-dimetilformamida (30 ml) a -15°C. Após término daadição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C. A essa mistura de reação, cloreto de 2-metóxietóxi metila (1,55 g, 0,0124 mol) foi adicionado gotaa gota em 30 min, mantendo a temperatura da mistura dereação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante30 min e, então, em temperatura ambiente durante 4 h.

Então, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila(100 ml), seguido pela adição de (30 ml) água gelada. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura.

Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando hexano:acetato de etila como eluente paraproporcionar 2,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 14; Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 87</formula>

À uma solução agitada de 2,7 g (0, 0063 mol) de (4,5dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e 1,04 g de ácido 4-formilborônico (0, 006 mol) em tolueno (15 ml) e etanol (12 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada soluçãoaquosa de carbonato de sódio a 2M (2 g em 16 ml de água). Amistura de reação foi agitada durante 15 minutos e, então,tetrakis trifenil fosfina paládio (0) foi adicionado. Amistura de reação foi, então, aquecida para 85°C durante 6h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambientee, então, acetato de etila (50 ml) foi adicionado. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e a massaresidual acetato de etila (100 ml) foi adicionada, seguidopor água resfriada e ainda extração com acetato de etila(100 ml χ 2) . O extrato combinado foi lavado com água esalmoura e seco sobre sulfato de sódio e concentrado sobvácuo. O composto bruto foi purificado em uma coluna de gelde silica usando hexano:acetato de etila como um eluentepara proporcionar 1,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 15: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico.

<formula>formula see original document page 88</formula>

Hidreto de litio alumínio (0,100 g, 0,0029 mol) foiadicionado sob fluxo de nitrogênio a uma solução agitada detetrahidrofurano (15 ml) a 0°C, seguido pela adição de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida deácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,1 g, 0,0024mol) em (15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação foiagitada a O0C durante Ihea temperatura foi, então,elevada para a temperatura ambiente (28°C) e agitadadurante 4 h. A reação foi processada através da adição desolução de hidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 mlágua) à mistura de reação a 0°C, seguido por extração comacetato de etila (50 ml x2) . As camadas organicascombinadas foram lavadas com água e salmoura e a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 16: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-metano-sulfoni.l metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 89</formula>

À solução resfriada de 0°C de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico (1,0 g, 0, 0022 mol) em (60 ml)de diclorometano, N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,0033mol) foi adicionada, seguido pela adição lenta de soluçãode cloreto de metano sulfonila (0,2 ml, 0,0033 mol) em (10ml) diclorometano à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi, então, aquecida e agitada em temperatura ambientedurante 3 h. Processamento foi feito através da adição degelo-água fria à mistura de reação, seguido por extraçãocom dicloreto de metileno (25 ml χ 2). 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoum eluente para proporcionar 0,700 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metanosulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umlíquido viscoso.

ETAPA 17: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etòximetil)-amida de ácido 3- [4- (4-cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H- [1,6] naftiridin-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 90</formula>4-cloro-5,7-dietil-l,6-naftiridina-2-(IH)-ona (1 g,4,22 rranol) foi carregada a uma suspensão de hidreto desódio (0,242 g, 5,04 mmol, 50%) em (10 ml) NfNdimetilformamida a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e amistura foi agitada durante 30 minutos em temperaturaambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e, àmesma, uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4- metanosulfonilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (2,4 g, 4,65 mmol) em (10ml) Ν, N dimetilformamida foi adicionada gota a gota. Amistura de reação foi, então, agitada em temperaturaambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi diluídacom 40 ml de acetato de etila, seguido por 10 ml de águafria, a fase orgânica foi separada e a camada aquosanovamente extraída com 20 ml de acetato de etila. A camadaorgânica combinada foi lavada com solução de água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano: acetato de etilacomo um eluente para proporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3—[4 —(4-cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 18: Sintese de (4,5-dinietil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etòximetil) -amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenilsulfanil-2H,- [1,6] naftiridin-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 92</formula>

Hidreto de sódio (25 mg, 0,83 mmol 50%) foi adicionadoa uma solução de tiofenol (0,04 ml, 0,44 mmol) em 2 ml deDMF e a mistura foi agitada até a efervescência cessar. Amassa sólida de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(4-Cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (300mg, 0,44 mmol, ponto-2) foi, então, adicionada aos poucos.A mistura de reação foi agitada e aquecida a 500C durante 2horas e foi, então, despejada em água e agitada durante 30min. A mistura foi, então, acidificada com ácido clorídricodiluído para um pH 1 e extraída com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com solução de água esalmoura. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio e concentrada para proporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenil sulfanil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil) -fenil]-tiofeno-2-sulfônico como umamassa viscosa.

ETAPA 19: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido_3- [4- (5,7-dietil-2-oxo-4-fenil-sulfanil-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 93</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metoxi-etoximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenil sulfanil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (0,3g, 0,40 rranol) foi captada em etanol (5 ml) e ácidoclorídrico a 6N (5 ml) foi adicionado à mesma e a misturade reação foi submetida a refluxo durante 2 h a IOO0C. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduoassim obtido foi diluído com água e, então, o pH da soluçãofoi ajustado para 5 através de solução saturada debicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (25mlx2) . A camada de acetato de etila foi lavada com água esalmoura e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0composto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de silica usando hexano: acetato de etilacomo um eluente para proporcionar 70 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-tiofeno-2-sulfônico como um sólido branco.

Fórmula Molecular: C34H32N4O4S3

Peso Molecular: 656,84

1HRMN (DMSOd6): 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,42 (t, J = 7,2Hz, 3H) 1,46 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 2, 76-2, 78 (m, 2H) 3,47-3,52 (m, 2H) 5,48 (s, 2H) 5,80 (s, 1H) 7,11 (d, J =4,8 Hz,1H) 7,21 (d, J =8,4 Hz, 2H) 7,37 (d, J =8 Hz, 2H) 7,65-7,75(m,6H) 7,94 (d, J =5,2 Hz, 1H) 10,83 (s, 1H) Espectro deMassa: (m+1) 657.

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 94</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 1-fenil-butano-l,3 dionaEtóxido de sódio (13,5 g, 0,198 mol) foi adicionado auma solução agitada de acetato de etila seco (80 ml, 0,72mol) a -5°C. A essa mistura de reação, foi adicionadaacetofenona (20 g, 0,185 mol) a -5°C e, então, atemperatura da mistura de reação foi mantida a 0°C durante12 h. A mistura de reação foi, então, acidificada com ácidoclorídrico a IN e extraída com acetato de etila (100 ml χ2). A camada orgânica combinada foi lavada com água esalmoura. A camada orgânica foi, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada para proporcionar 21 g de um sólido decor amarela de 1-fenil-butano-l,3 diona.ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona

<formula>formula see original document page 95</formula>

A mistura de 1-fenil-butano-l,3 diona (20 g, 0,123mol) e acetato de amônio (38 g, 0,49 mol) em metanol seco(200 ml) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e ao resíduofoi adicionada água resfriada, seguido por extração comacetato de etila (100 ml χ 2). Os extratos combinados foramlavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar 19gde um sólido de cor amarela de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Sintese de 5-(1-hidróxi propilidina)2,2-dimetil-

<formula>formula see original document page 96</formula>

Cloreto de propionila (7 ml, 0, 0763 mol) foiadicionado a uma solução de ácido de Meldrum (10 g, 0,069mol) em piridina (12 ml, 0,138 mol) e cloreto de metileno(50 ml) a O0C em 30 min e a temperatura da mistura dereação foi deixada elevar para a temperatura ambiente e,então, agitada durante 1 h. A mistura de reação foi, então,acidificada usando ácido clorídrico a IN e extraída comcloreto de metileno (50 ml χ 2) . Os extratos combinadosforam lavados com água e salmoura e a camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 10 g de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4,6-diona como um sólido cristalino.

ETAPA 04: Síntese de 3-benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma mistura de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (17,39 g, 0,087 mol) e 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona (10 g, 0,062 mol) foi agitada eaquecida a 1200C durante 2 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e o composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de silica usando metanol a10%: acetato de etila como um eluente para proporcionar 5,8g de 3-benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona como umsólido de cor amarela.

ETAPA 05: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 97</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriada a mistura a 0°C. A essa mistura de reação, dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temper aturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 06: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 98</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a -78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 07: Síntese de 4,5-dÍTnetil-isoxazol-3-il-amlna

<formula>formula see original document page 99</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 08: Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 99</formula>

3-Bromotiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi captado emcloreto de metileno (60 ml) e resfriado a solução para -78°C. Então, ácido clorosulfônico (25 ml, 0,396 mol) foiadicionado gota a gota à mistura de reação a -78 °C. Atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevada aO0C e mantida durante 1 hora. A mistura foi, então,lentamente despejada em água gelada, seguido por extraçaocom cloreto de metileno (100 ml χ 3). O extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura, então, seco sobresulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo paraproporcionar um sólido de cor marrom. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de silica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 5,4 g decloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 100</formula>

À solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2 g, 0,0178mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina (0,230 g,0,0019 mol), foi adicionado cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a 0°C. Então, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada à temperaturaambiente (28°C) e, então, a mistura de reação foi agitadadurante 6 horas. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo, o residuo foi acidificado usandoácido clorídrico a IN para um pH 1, seguido por extraçãocom diclorometano (50 ml χ 3). 0 extrato orgânico combinadofoi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,5g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 10: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 101</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(0, 600 g, 0,0125 mol, 60% em óleo mineral) foi adicionadoaos poucos à solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amidade ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (3,5 g, 0,0103 mol) emN,N-dimetilformamida (30 ml) a -15°C. Após término daadição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C. A essa mistura de reação, cloreto de 2-metóxietóxi metila (1,55 g, 0,0124 mol) foi adicionado gotaa gota em 30 min, mantendo a temperatura da mistura dereação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante30 min e, então, em temperatura ambiente durante 4 h.Então, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila(100 ml), seguido pela adição de (30 ml) água gelada. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura.

Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. O composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando hexano: acetato de etila como eluente paraproporcionar 2,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 11: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 102</formula>

A uma solução agitada (2,7 g, 0, 0063 mol) de (4,5dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e ácido 4-formil borônico (1,04g, 0,006 mol) em tolueno (15 ml) e etanol (12 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionada solução aquosa decarbonato de sódio a 2M (2 g em 16 ml de água) . Essamistura de reação foi, então, agitada durante 15 minutos,onde tetrakis trifenil fosfina paládio (0) (0,40 g, 0,00034mol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foiaquecida à 85°C durante 6 h e foi, então, resfriada àtemperatura ambiente; posteriormente, acetato de etila (50ml) foi adicionado. Essa mistura de reação foi concentradasob vácuo e, à massa residual, acetato de etila (100 ml)foi adicionado, seguido por água resfriada rapidamente eainda extraindo com acetato de etila (100 ml χ 2). Oextrato combinado foi lavado com água e salmoura e secosobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. O compostobruto foi purificado em uma coluna de gel de silica usandohexano: acetato de etila como um eluente para proporcionar1,1 g de (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico comoum óleo.

ETAPA 12: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 103</formula>

Hidreto de litio alumínio (0,100 g, 0,0029 mol) foiadicionado sob um fluxo de nitrogênio e agitação emtetrahidrofurano (25 ml) a 0°C, seguido pela adição de(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida deácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,1 g, 0,0024mol) em (15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação foiagitada a 0°C durante Ihea temperatura foi, então,elevada para a temperatura ambiente (28°C) e a misturaagitada durante 4 h. A reação foi processada através daadição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvido em100 ml de água) a 0°C, seguido por extração com acetato deetila (50 ml x2) . As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com solução de água e salmoura e, então, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 13: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 104</formula>

À solução fria a 0°C de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,0 g, 0, 0022 mol) em (60 ml)de diclorometano, N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,0033mol) foi adicionada, seguido pela adição lenta de soluçãode cloreto de metano sulfonila (0,2 ml, 0, 0033 mol) em (10ml) diclorometano à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi, então, aquecida e agitada em temperatura ambientedurante 3 h. O processamento foi feito através da adição degelo-água fria à mistura de reação, seguido por extraçãocom dicloreto de metileno (25 ml χ 2). O extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoum eluente para proporcionar 0,700 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3 — (4 —metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umlíquido viscoso.

ETAPA 14: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(3-benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 105</formula>A uma solução agitada de 3-benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona (0,294 g, 0,0012 mol) em N, N-dimetilf ormamida (5 ml) a 0°C sob um fluxo de gás denitrogênio seco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral)(0,070 g, 0,0014 mol) foi adicionado aos poucos. Após aadição, a temperatura da mistura de reação foi elevada paraa temperatura ambiente e mantida durante 30 min. A misturafoi resfriada novamente a 0°C e uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido3-(4-metanosulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (0,6g, 0,001 mol) em (5 ml) dimetilformamida foi adicionadagota a gota e a mistura agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura foi, então, resfriada e diluida comacetato de etila (40 ml), seguido pela adição de água (10ml) a 0°C e ainda extraída com acetato de etila (50 ml χ 2)O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmourae seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo paraproporcionar 0,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(3-Benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico comouma goma.

ETAPA 15: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(3-benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 107</formula>

À (0,5 g, 0,73 mmol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(3-Benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico foiadicionado etanol a 95% (5 ml) e 5 ml de ácido clorídricoaquoso a 6N em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi submetida a refluxo durante 3 h e, então, concentradasob vácuo. O resíduo assim obtido foi diluído com água e opH da solução foi ajustado para 5 usando solução debicarbonato de sódio. Então, a mistura foi extraída comacetato de etila (50 ml χ 2) . Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água e salmoura e, então,secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. 0composto bruto foi purificado usando cromatografia flash emuma coluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etilacomo um eluente para proporcionar 70 mg de espuma amareladaamorfa de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [4 —(3-benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C31H29N3O5S2Peso Molecular: 587,71

1HRMN (DMSOd6): 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,48 (s, 3H)2,12 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 2,74-2,81 (m, 2H) 5,19 (s, 2H)6,98-7,01 (m, 1H) 7,11-7,13 (m, 3H) 7,27-7,29 (m, 2H) 7,55-7,57 (m, 2H) 7,69-7,77 (m, 3H) 7,94 (m, 1H) 10,85 (s, 1H)Espectro de Massa: (m+1) 588.

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 108</formula>

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 108</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriar essa mistura a O0C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 residuo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante o repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico.

ETAPA 02: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 109</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,' N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.mistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,

<formula>formula see original document page 109</formula>

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmantendo a temperatura da mistura de reação a —78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 03: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 110</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0, 1036 mol) foi aos poucos adicionado aoácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida a 60°Ce agitada em durante 2 h. A mistura de reação foi resfriadaa temperatura ambiente e basificada com a solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 04: Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila3-Bromotiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi dissolvido emcloreto de metileno (60 ml) e a solução resfriada a -78°C.

Então, ácido clorosulfônico (25 ml, 0,396 mol) foiadicionado gota a gota à mistura de reação a -78 °C. Atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevada a0°C e mantida durante 1 hora. A mistura de reação foilentamente despejada em água fria, seguido por extração comcloreto de metileno (100 ml χ 3). 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura e, então, secosobre sulfato de sódio anidro, evaporado sob vácuo paraproporcionar um sólido de cor marrom. 0 composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de silica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 5,4 g decloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 05: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 111</formula>

À solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2 g, 0,0178mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina (0,230 g,0,0019 mol), foi adicionado cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a O0C. Então, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente (28°C) e, então, a mistura de reação foi agitadadurante 6 horas. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo, o resíduo foi acidificado usandoácido clorídrico a IN para um pH 1, seguido por extraçãocom diclorometano (50 ml χ 3). 0 extrato orgânico combinadofoi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,5g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 112</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(0, 600 g, 0,0125 mol, 60% em óleo mineral) foi adicionadoaos poucos à solução de (4,5- dimetil-isoxazol-3-il) amidade ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (3,5 g, 0,0103 mol) emN, N-dimetilf ormamida (30 ml) a -15°C. Após término daadição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C. A essa mistura de reação, cloreto de 2-metóxietóxi metila (1,55 g, 0,0124 mol) foi adicionado gotaa gota em 30 min, mantendo a temperatura da mistura dereação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante30 min e, então, em temperatura ambiente durante 4 h.Então, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila(100 ml) , seguido pela adição de (30 ml) água gelada. Acamada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando hexano: acetato de etila como eluente paraproporcionar 2,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 07: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônicoA uma solução agitada de 2,7 g CO, 0063 mol) de (4,5dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e ácido 4-formil borônico, 1,04g (0,006 mol), em tolueno (15 ml) e etanol (12 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução aquosade carbonato de sódio a 2M (2 g em 16 ml água) . A misturade reação foi agitada durante 15 minutos e, então, tetrakistrifenil fosfina paládio (0) (0,40 g, 0,00034 mol) foiadicionado. A mistura de reação foi aquecida à 850C durante6 h e foi, então, resfriada à temperatura ambiente e, àmesma, acetato de etila (50 ml) foi adicionado. A misturade reação foi, então, concentrada sob vácuo. Ao materialresidual, acetato de etila (100 ml) foi adicionado, seguidopor água resfriada rapidamente e extração adicional comacetato de etila (100 ml χ 2) . 0 extrato combinado foilavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio econcentrado sob vácuo. O composto bruto foi purificado emuma coluna de gel de silica usando 1:2 hexano/acetato deetila como um eluente para proporcionar 1,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 08: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidròximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 115</formula>

Hidreto de lítio alumínio (0,100 g, 0,0029 mol) foiadicionado sob fluxo de nitrogênio a uma solução agitada detetrahidrofurano a 0°C, seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,1 g, 0,0024 mol)em tetrahidrofurano (15 ml) . A mistura de reação foiagitada a 0°C durante Ihea temperatura, então, elevadapara a temperatura ambiente (28°C) e agitada durante 4 h. Areação foi processada através da adição de solução dehidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 ml água) a 0°C,seguido por extração com acetato de etila (50 ml x2). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água esalmoura e secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobvácuo para proporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 116</formula>

À solução fria a O0C de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (10 g, 0,0022 mol) em (60 ml) dediclorometano, N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,0033mol) foi adicionada, seguido pela adição lenta de soluçãode cloreto de metano sulfonila (0,2 ml, 0,0033 mol) em (10ml) diclorometano à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi, então, aquecida e agitada em temperatura ambientedurante 3 h. Processamento foi feito através da adição degelo-água fria à mistura de reação, seguido por extraçãocom dicloreto de metileno (25 ml χ 2) . 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0composto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoum eluente para proporcionar 0,700 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umliquido viscoso.

ETAPA 10:_Sintese de_(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)etóximetil-amida de ácido 3-[4- (5,7-dietil-2-oxo-2H- [1, 6] -1-ilmetil]fenil-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 117</formula>

A uma solução agitada de 5,7-dietil-lH-[1,6]naf tiridin-2-ona (0,4 g, 0, 0020 mol) em NfN-dimetilformamida (5 ml) a 0°C sob um fluxo de gásnitrogênio seco, foi adicionado aos poucos hidreto de sódio(60% em óleo mineral) (0,115 g, 0,0025 mol). Após a adição,a temperatura da mistura de reação foi elevada para atemperatura ambiente e mantida durante 30 min. A mistura dereação foi resfriada novamente para 0°C e uma solução de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida deácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico(1,0 g, 0, 0020 mol) em Ν, N dimetilf ormamida (5 ml) foiadicionada gota a gota e mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 24 h. A mistura de reação foi, então,diluida com acetato de etila (40 ml), seguido por água (10ml) a O0C e, então, extraída com acetato de etila (50 ml χ2) . O extrato combinado foi lavado com água e salmoura eseco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo paraproporcionar o composto bruto. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 460 mgde (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)etóximetil-amida de 3 —[4 —(5, 7-dietil-2-oxo-2H- [1,6]naftaridin-l-il)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como uma goma.

ETAPA 11: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- [4- (5, 7-dietil-2-oxo-2H- [1, 6]_naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 118</formula>

A (0,460 g, 0,75 mmol) de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)etóximetil-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-il)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico foramadicionados etanol a 95% (5 ml) e 5 ml de ácido clorídricoaquoso a 6N em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi submetida a refluxo durante 3 h e, então, concentradasob vácuo. 0 resíduo assim obtido foi diluído com água e opH da solução foi ajustado para 5 usando solução debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (50 ml χ 2). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura, então, secos sobresulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O composto brutofoi purificado usando cromatografia flash em uma coluna degel de sílica usando hexano/acetato de etila a 1:1 como umeluente para proporcionar 200 mg de uma espuma amarelada de(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

1HRMN (DMSOd6): 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H) 1,45 (s, 3H) 2,10 (s, 3H) 2, 70-2, 76 (m, 2H)3, 04-3, 11 (m 2H) 5,53 (s, 2H) 6,72 (d, J =10 Hz, 1H) 7,12(d, J =5,2 Hz, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,23 (d, J =8 Hz 2H) 7,39(d, J =8 Hz, 2H) 7,94 (d, J =4,8 Hz, 1H) 8,24 (d, J =10 Hz,1H) 10,83 (s, 1H)

Fórmula Molecular: C28H28N4O4S2

Peso Molecular: 548,67

Espectro de Massa: (m_1) 547.

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 119</formula>(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [2 —etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 5-(1-hidròxi-propilidina)2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

<formula>formula see original document page 120</formula>

Cloreto de propionila (35 ml, 0,381 mol) foiadicionado em 30 min a uma solução de ácido de Meldrum (50g, 0, 345 mol) em piridina (60 ml, 0, 690 mol) e cloreto demetileno (200 ml) e mantida a O0C, a temperatura da misturade reação foi deixada elevar para a temperatura ambiente eagitada durante 1 h. A mistura foi, então, acidificadausando ácido clorídrico a IN e extraída com cloreto demetileno (200 ml χ 2). Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura e, então, secos sobre sulfato de sódioe concentrados sob vácuo para proporcionar 50 g de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona comoum sólido cristalino.

ETAPA 02: Síntese de 3-acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 120</formula>

Uma mistura de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (37,8 g, 0,189 mol) e 4-amino-pent-3-en-2-ona (12,5 g, 0,126 mol) foi aquecida à refluxo a 120°Cdurante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e o compostobruto foi purificado em uma coluna de gel de silica usandometanol: acetato de etila a 10% como um eluente paraproporcionar 6 g de 3-acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona como um sólido de cor amarela.

ETAPA 03: Sintese de 1- (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) etanona

<formula>formula see original document page 121</formula>

3-Acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona (5 g, 0,027mol) foi adicionada a 10 ml de oxicloreto de fósforo a 0°C.A mistura de reação foi aquecida e agitada a 500C e mantidanessa temperatura durante 8 horas. A mistura de reação foievaporada sob vácuo e o resíduo assim obtido foi basificadopara um pH 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio,seguido por extração com dicloreto de metileno (50 ml χ 2).Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água esalmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 3,2 g de 1-(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) etanona como um líquido oleosoamarelo.

ETAPA 04: Síntese de 6-etil-3,4 dimetil-lH-pirazolo [4,3-c]

<formula>formula see original document page 121</formula>piridina

<formula>formula see original document page 122</formula>

1-(4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) etanona (1,7g, 0, 0086 mol) foi dissolvida em etanol (20 ml) e hidratode hidrazina (2,15 ml, 0,038 mol) foi adicionado à solução.A mistura de reação foi lentamente aquecida para refluxo emantida em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foievaporada sob vácuo e o resíduo imerso em gelo. O sólidoassim obtido foi filtrado e seco por meio de sucção paraproporcionar 1 g de 6-etil-3,4 dimetil-lH-pirazolo [4,3-c]piridina.

ETAPA 05; Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 122</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriar essa mistura a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 06: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 123</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a -78°C. Amistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionada à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com uma solução saturada de cloreto de amônio(60 ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado comhexano frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar 22 g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico.

ETAPA 07: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 124</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi adicionado aos poucos aácido trif luroacético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 08: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila<formula>formula see original document page 125</formula>

2-Metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) em clorofórmio foiadicionado a uma solução de ácido cloro sulfônico (105 ml,1,53 mol) em clorofórmio (100 ml) em -5°C a 0°C. A misturade reação foi mantida a 0°C durante 3 h e o material brutoda reação foi lentamente imerso em água fria, seguido porextração com clorofórmio (100 ml χ 2) . 0 extrato combinadofoi lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato desódio anidro e evaporado sob vácuo para proporcionar 16 gde cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um liquidode cor marrom.

ETAPA 09; Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 125</formula>

A solução de cloreto de 5-Metil tiofeno-2-sulfonila(10,5 g, 0, 053 mol) em (15 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (4 g,0, 035 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina (20ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 4,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 10: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil—tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 126</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada a 0°C, seguido pela adição gota a gota de cloretode metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol) à mistura dereação. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada para a temperatura ambiente eagitada durante 3 h. Então, a mistura de reação foiresfriada a O0C e, à mesma, (90 ml) acetato de etila foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante 20min, seguido pela adição de (25 ml) água gelada à misturade reação. A camada orgânica foi separada; a camada aquosafoi novamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2). Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura e secos sobre sulfato de sódio. A camada orgânicafoi concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandoacetato de etila:hexano como um eluente para proporcionar18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelado.

ETAPA 11: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno-sulfonamida<formula>formula see original document page 127</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil lítio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação foi agitada durante30 min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°C e, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0,062 mol)foi adicionado à mesma. Após o término da adição, atemperatura foi lentamente elevada para 0°C e a mistura dereação agitada durante 1 h. Então, depois, a mistura dereação foi resfriada a -10°C e solução saturada de cloretode amônio foi adicionada lentamente à mistura de reação,seguido por. extração com acetato de etila (50 ml χ 3). Oextrato combinado foi lavado com água e salmoura solução. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 12: Sintese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il} -3-etòximetil-benzóicoA uma solução agitada de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) -N- [(2- metóxi- etóxi) metil] -5- metil-tiofeno sulfonamida (15 g, 0,037 mol) e etil éster de ácido4-bromo-3- etóximetil-benzóico (11 g, 0,038 mol) em tolueno(120 ml) e etanol (60 ml) sob nitrogênio, uma solução decarbonato de sódio aquoso a 2M (4,0 g em 19 ml de água) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio durante 15 minutos e, então,tetrakis trifenil fosfina paládio (0) (2,15 g, 0,0018 mol)foi adicionado. A mistura foi aquecida à 85°C durante 6 h.A mistura de reação foi concentrada e acetato de etila (25ml) foi adicionado ao resíduo, seguido por água resfriadarapidamente e extração com acetato de etila (100 ml x2). Osextratos combinados foram lavados com água e salmoura esecos sobre sulfato de sódio e concentrados completamentesob vácuo. O composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila como eluente para proporcionar 8 g de etiléster de ácido (4-{2- [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi- etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massa oleosa.

ETAPA 13: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfonico<formula>formula see original document page 130</formula>

Hidreto de litio alumínio (1,4 g, 0, 037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano a O0Csob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição de etil ésterde ácido (4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-

fenil)-acético (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. 0excesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de uma solução de hidróxido de sódio (1 gdissolvido em 100 ml de água) a 0°C, seguido por extraçãocom acetato de etila (25 ml x2). A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada completamente sobvácuo para proporcionar 4,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 14: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoill-5-metiltiofeno-3-il) -3-etòxi

<formula>formula see original document page 130</formula>metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 131</formula>

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,2 g, 0,0060 mol) em 10 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C;posteriormente, cloreto de metano sulfonila (0,6 ml, 0,0073mol) foi lentamente adicionado à mistura de reação. Amistura foi mantida em temperatura ambiente durante 3 h efoi, então, imersa em gelo-água fria, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (50 ml x2) . Os extratos combinadosforam lavados com ácido clorídrico diluído, seguido porsolução de água e salmoura e a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,3g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

ETAPA 15: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metòxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [2-etóximetil-4- (6-etil-3, 4-dimetil-pirazolo [4, 3-c3piridina-l-ilmetil) -fenilj -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 132</formula>

A uma solução agitada de 6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[ 4,3-c]piridina (0, 380 g, 0, 0021 mol) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) a -15°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (0,125 g, 0,0026 mol). Após a adição terterminado, a mistura de reação foi aquecida à temperaturaambiente e mantida durante 30 min. A mistura de reação foi,então, resfriada novamente para 0°C e a solução de 4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil ésterde ácido metano sulfônico (1,25 g, 0,002 mmol) em (5 ml)N,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota e a misturade reação foi, então, agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi, então, diluída comacetato de etila (40 ml), seguido por 10 ml de água fria. Acamada orgânica foi separada e, então, lavada com água esalmoura e finalmente seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de silica usandohexano: acetato de etila como um eluente para proporcionar1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 16: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il metil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 133</formula>

À (4,5 -dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo [4, 3-c]piridina-l-il metil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,0 g, 1,46 mmol) foi adicionado etanol a 95%(7 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (7 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxodurante 3 h e, então, concentrada sob vácuo. 0 resíduoassim obtido foi diluído com água e o pH da solução foiajustado para 8 usando uma solução saturada de bicarbonatode sódio. Essa solução foi, então, acidificada para um pH 5com ácido acético e extraída com acetato de etila (25 mlx2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com águae salmoura, então, secas sobre sulfato de sódio econcentradas sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila como um eluente para proporcionar200 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [2 —etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

1HRMN (DMSOd6): 1,02 (t, J =6,8 Hz, 3H) 1,26 (t, J =6,8Hz, 3H) 1,49 (s, 3H) 2,14 (s, 3H) 2,46 (s, 3H) 2,63 (s, 3H)15 2, 76 (m, 5H) 3, 24-3,28 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,55 (s, 2H)6,68 (SfIH) 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 6,99 (d, J = 7,6 Hz,1H) 7,28 (SfIH) 7,38 (s,lH) 10,85 (s, 1H)

Fórmula Molecular: C30H35N5O4S2

Peso Molecular: 593,76

Espectro de Massa: (m+1) 594.

EXEMPLO 7

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H- [1,6] naftiridin-l-il-metil)fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbámico

<formula>formula see original document page 135</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvido em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriada essa mistura para 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbámico.ETAPA 02: Síntese de terc-butil és ter de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 136</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Δmistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com uma solução saturada de cloreto de amônio(60 ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado comhexano frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar 22 g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico.

ETAPA 03: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -aminaTerc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 04: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.A temperatura da mistura de reação foi mantida a 0°Cdurante 3 h. A massa de reação bruta foi lentamente imersaem água fria, seguido por extração com clorofórmio (100 mlχ 2). O extrato combinado foi lavado com água e salmoura eseco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuopara proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um líquido de cor marrom.ETAPA 05: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 138</formula>

A solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(10,5 g, 0, 053 mol) em (15 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (4 g,0, 035 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina (20ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o residuo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 4,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etòximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 138</formula>A O0C sob agitação, hidreto de sódio (0, 800 g, 0,166mol, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a N,N-dimetilformamida (30 ml), seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (4 g, 0,0146 mol) ao mesmo. Após término daadição, a temperatura da mistura de reação foi lentamenteelevada e agitada em temperatura ambiente durante 30minutos, então, a mistura de reação resfriada novamentepara 0°C, seguido pela adição gota a gota de cloreto demetóxi etóxi metila (2,7 g, 0,021 mol) à mistura de reação.Após término da adição, a temperatura da mistura de reaçãofoi lentamente elevada para a temperatura ambiente eagitada durante 3 h. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml) acetato de etila foiadicionado e a mistura de reação agitada durante 20 min,seguido pela adição de (25 ml) água gelada à reaçãomistura. A camada orgânica foi separada; a camada aquosafoi novamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2). Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura e secos sobre sulfato de sódio. A camada orgânicafoi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandoacetato de etilarhexano como um eluente para proporcionar3,7 g de (4,5- dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelado.

ETAPA 07: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metòxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida

<formula>formula see original document page 140</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno- 2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -IO0C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3). O extratocombinado foi lavado com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 08: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil) 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 141</formula>

A uma solução agitada de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) -N- [(2- metóxi -etóxi)metil]-5-metil-tiofenosulfonamida (3,4 g, 0,008 mol) e 4-bromo benzaldeido (1,5g, 0,0081 mol) em tolueno (20 ml) e etanol (10 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução decarbonato de sódio aquoso a 2M (2,36 g em 11 ml de água). Amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio durante 15 minutos e, então, tetrakis trifenilfosfina paládio (0) (0,430 g, 0,00037 mol) foi adicionado ea mistura de reação foi aquecida à 85°C durante 6 h. Amistura foi resfriada e acetato de etila (25 ml) foiadicionado, seguido por agitação em temperatura ambientedurante 10 min. A mistura de reação foi concentrada e oresiduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etila(100 ml), seguido por lavagens com água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificadoatravés de uma coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 1,8 g de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)amida deácido 3-(4-formil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico comouma massa oleosa.

ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 142</formula>

Hidreto de litio alumínio (0,300 g, 0,0088 mol) foiadicionado a tetrahidrofurano a O0C sob uma atmosfera denitrogênio seco, seguido pela adição de (4,5-dimetii-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3— (4 —formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,8 g, 0,0039 mol) em(15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a0°C durante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 4 h. O excesso dehidreto de litio alumínio foi destruído através da adiçãode solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 mlágua) a 0°C, seguido por extração com acetato de etila (50ml χ 2) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioe concentrada sob vácuo para proporcionar 1,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico comoum líquido oleoso.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-d±metil-isoxazol-3-±l) - (2-metóxi-etóxi metil)amida de ácido 3- (4-metano-sulfonil metil-fenil) -5-met:il-t:iofeno-2-sulf ônico

<formula>formula see original document page 143</formula>

A uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,5 g, 0,0032 mol) em 20 ml dediclorometano foi adicionada N-etil diisopropil amina (1,2ml, 0,0034 mol). A mistura de reação foi resfriada a O0C e,então, cloreto de metano sulfonila (0,3 ml, 0,003 8 mol)foi adicionado lentamente à mistura de reação. Após otérmino da adição, a temperatura da mistura de reação foilentamente elevada para a temperatura ambiente e agitadadurante 3 h. Então, a mistura foi despejada em gelo-águafria, seguido por extração com cloreto de metileno (25 ml χ2) . Os extratos combinados foram lavados com ácidoclorídrico diluído, seguido por solução de água e salmoura.A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de a coluna de gel de sílica usando hexano/acetatode etila como um eluente para proporcionar 0,800 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido3- (4-metano-sulfonil metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um líquido viscoso.

ETAPA 11: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4- (5, 7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naf tiridin-l-ilmetil) -fenil] -S-metil—tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 144</formula>

A uma solução agitada de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin -2-ona (0,467 g, 2,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) a -15°C sob uma atmosfera denitrogênio foi adicionado aos poucos hidreto de sódio (60%em óleo mineral) (0,170 g, 3,5 mmol). Após o término daadição, a temperatura da mistura de reação foi lentamenteelevada para a temperatura ambiente e agitada durante 30min. Então, a mistura de reação foi resfriada novamentepara 0°C e uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonilmetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,2 g, 2,2 mmol)em (10 ml) N,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota,a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi, então, diluída comacetato de etila (40 ml) e água (20 ml) . A camada orgânicafoi separada, lavada com água e salmoura e finalmente secasobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O compostobruto foi purificado através de uma coluna de gel de sílicausando hexano/acetato de etila 1:4 como um eluente paraproporcionar 0,500 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um líquido oleoso.

ETAPA 12: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-feni.1] -5-met:il-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 146</formula>

A uma solução de etanol a 95% (6 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (6 ml) em temperatura ambiente foiadicionada (0,500 g, 0,76 mmol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(5,7-Dietil-2-OXO-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico. A mistura de reação foi, então,submetida a refluxo durante 3 h e concentrada sob vácuo. 0resíduo assim obtido foi diluído com água e o pH da soluçãofoi ajustado para 5 com solução de bicarbonato de sódio eextraído com acetato de etila (30 ml χ 2). O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura e secosobre sulfato de sódio e concentrado para proporcionar 400mg de produto bruto, o qual foi purificado através de umacoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila a1:4 como um eluente para proporcionar 340 mg de (4,5dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um sólido acinzentado.Fórmula Molecular: C29H30N4O4S2Peso Molecular: 562,70

1HRMN (DMSOd6): 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,26 (t, J =7,2 Hz, 3H) 1,46 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,76-2, 80 (m, 2H) 3,12-3,17 (m, 2H) 5,54 (s, 2H) 6,79-6,81 (m,1H) 6,86 (s, 1H) 7,20-7,26 (m, 3H) 7,36 (d, J =8,4 Hz, 2H)8,28-8,31 (m, 1H) 10,74 (s, 1H)

Espectro de Massa: (rrf1) 561.

EXEMPLO 8

<formula>formula see original document page 147</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenóxi-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 3-amino pentenoato de metila

<formula>formula see original document page 147</formula>

Uma mistura de acetato de metil propionila (50 g,0, 3842 mol) e acetato de amônio (148 g, 1,921 mol) emmetanol seco (500 ml) foi agitada e submetida a refluxodurante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada econcentrada sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foibasifiçado para um pH 8 e extraído com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com água, salmoura ea camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 50 g de 3-amino pentenoato demetila como um líquido amarelo claro.

ETAPA 02: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilico

<formula>formula see original document page 148</formula>

À uma mistura de 3-amino pentenoato de metila (50 g,0,387 mol) e acetato de metil propionila (50 g, 0,384 mol)em o-xileno (200 ml) foram adicionadas (50 g) peneirasmoleculares de 40 Â. A mistura de reação foi agitada eaquecida para refluxo com um aparelho de Dean Stark durante5 dias. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e aspeneiras moleculares foram filtradas da mistura de reação.O filtrado foi concentrado e o composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usandodiclorometano:metanol a 50% como um eluente paraproporcionar 20 g de produto desejado como um sólidoacinzentado.

ETAPA 03: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-<formula>formula see original document page 148</formula>(•fcolueno-4-sulfonilamino) nicotinico

<formula>formula see original document page 149</formula>

Sob fluxo de gás de nitrogênio seco, isocianato detosila (39 g, 0,197 mol) foi adicionado a uma suspensãocarboxilato de metila (25 g, 0,119 mol) em acetonitrila(250 ml) . Após o exoterma inicial ter cessado, a misturafoi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e o produtosólido suspenso foi coletado através de filtração paraproporcionar 20 g de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino) nicotinico.

ETAPA 04: Sintese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotínico

<formula>formula see original document page 149</formula>

Metil éster de ácido 2,6-Dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino)nicotinico (40 g, 0,110 mol) foi adicionado aácido sulfúrico concentrado (57 ml, 1,10 mol) a 0°C e,agitada de 2,6-dieti1-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-então, a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 1hora. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e despejada em gelo. 0 pH dessa solução foiajustado para 8 através da adição de carbonato de sódiosólido e a solução foi, então, extraída com diclorometano(200 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água e salmoura e secas sobre sulfato de sódio econcentradas para proporcionar 19 g de metil-4-amino-2, 6-dietil piridina-3-carboxilato como um sólido branco

ETAPA 05: Síntese de etil éster de ácido 5,7-dietil-4-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidro- [1, 6] naf tiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 150</formula>

Malonato de dietila (15 ml, 0,093 mol) e metil-4-amino- 2,6-dietilpiridina-3-carboxilato (19,0 g, 0,09 mol)foram adicionados a uma solução de etóxido de sódio (7 g,0,10 mol) em etanol (60 ml) e essa mistura de reação foiaquecida a 150°C a uma pressão 0,69 MPa durante 20 horas emuma autoclave. A mistura foi deixada resfriar e o materialvolátil foi removido através de evaporação e o semi sólidoresultante foi triturado com éter para proporcionar umsólido branco, o qual foi coletado através de filtração. 0sólido foi dissolvido em água e a solução foi, então,acidificada com ácido clorídrico a 1,5 N para proporcionarum sólido branco, o qual foi filtrado e seco por meio desucção para proporcionar 11 g de 5,7-dietil-4-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidro-l,6-naftiridina-3-carboxilato de etila comoum sólido acinzentado.

ETAPA 06: Síntese de 5,7-dietil-4-hidróxi-lH-[1,6] naftiridin-2-ona

<formula>formula see original document page 151</formula>

5,7- dietil -4- hidróxil -2- oxo -1,2- dihidro -1,6-naftiridina-3-carboxilato de etila (11 g) foi dissolvido emuma mistura de água (11 ml), 1,4-dioxano (22 ml) e ácidoclorídrico concentrado (11 ml) e a mistura de reação foiaquecida à refluxo durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi, então, resfriada e o sólido suspenso foi filtrado,lavado com etanol e éter e seco por meio de sucção paraproporcionar 4,3 g de 5,7-dietil -4-hidróxi-l,6-naftiridin-2 (IH)-ona como um sólido acinzentado.

ETAPA 07: Síntese de 4-cloro-5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(IH)-ona

<formula>formula see original document page 151</formula>

(4,3 g, 0,019 mol) de 5,7-dietil-4-hidróxi-l,6-naftiridin-2 (1H)-ona foi dissolvida em 22 ml de oxicloretode fósforo e a mistura de reação foi submetida a refluxodurante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e oresiduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (16ml) e 22 ml de água e submetido a refluxo durante 4 horas.

A mistura foi diluída com água e basificada com bicarbonatode sódio sólido e o sólido resultante foi coletado atravésde filtração, lavado com água e seco por meio de sucçãopara proporcionar 3,0 g de 4- cloro- 5,7-dietil-l,6-naftiridin-2 (IH)-ona como um sólido de cor laranja.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 152</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. 0 produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 153</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 10: Síntese de 4,5-dimeti-l-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 154</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aoácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 11: Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 154</formula>

3-Bromotiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi dissolvido emcloreto de metileno (60 ml) e a mistura de reação foiresfriada a -78°C. Então, ácido clorosulfônico (25 mi,0, 396 mol) foi adicionado gota a gota a -78°C. Atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara O0C e mantida durante 1 hora. A mistura de reação foilentamente despejada em água gelada, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (100 ml χ 3). O extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura e, então, secosobre sulfato de sódio anidro, evaporado sob vácuo paraproporcionar um sólido de cor marrom. O composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 5,4 g de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida 3-bromo tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 155</formula>

À solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2. g, 0,0178mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina (0,230 g,0,0019 mol) foi adicionado cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a 0°C. Então, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente (28°C) e, então, a mistura de reação foi agitadadurante 6 horas. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo, o resíduo foi acidificado usandoácido clorídrico a IN para um pH 1, seguido por extraçãocom diclorometano (50 ml χ 3). O extrato orgânico combinadofoi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,5g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 13: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-bromo-'biofeno-2-sul£enieo

<formula>formula see original document page 156</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(0, 600 g, 0,0125 mol, 60% em óleo mineral) foi adicionadoaos poucos à solução de (4,5- dimetil-isoxazol-3-il) amidade ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (3,5 g, 0,0103 mol) emN,N-dimetilformamida (30 ml) a -15°C. Após término daadição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada novamente para 0°C. A essa mistura de reação,cloreto 2- metóxietóxi de metila (1,55 g, 0,0124 mol) foiadicionado gota a gota em 30 min, mantendo a temperatura damistura de reação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a0°C durante 30 min e, então, em temperatura ambientedurante 4 h. Então, a mistura de reação foi diluída comacetato de etila (100 ml), seguido pela adição de (30 ml)água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada comágua e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O compostobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando hexano: acetato de etila como eluentepara proporcionar 2,7 g de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 14: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 157</formula>

dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e ácido 4-formil borônico, 1,04g (0,006 mol), em tolueno (15 ml) e etanol (12 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução aquosa

A uma solução agitada 2,7 g (0, 0063 mol) de (4,5de carbonato de sódio a 2M (2 g em 16 ml de água) . Essamistura de reação foi agitada durante 15 minutos, então,tetrakis trifenil fosfina paládio (0) (0,40 g, 0,00034 mol)foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à 85°Cdurante 6 h e, então, resfriada à temperatura ambiente,onde acetato de etila (50 ml) foi adicionado. A mistura foiconcentrada sob vácuo e, à massa residual, acetato de etila(100 ml) foi adicionado, seguido por água resfriadarapidamente e ainda extraindo com acetato de etila (100 ml10 χ 2). O extrato combinado foi lavado com água e salmoura eseco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado em uma coluna de gel desilica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 1,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-ii)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 15: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfonico

<formula>formula see original document page 158</formula>

Hidreto de litio alumínio (0,100 g, 0,0029 mol) foiadicionado, sob fluxo de nitrogênio, a uma solução agitadade tetrahidrofurano (15 ml) a 0°C, seguido pela adição de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida deácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (1,1 g, 0,0024mol) em (15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação foiagitada a 0°C durante Ihea temperatura foi, então,elevada para a temperatura ambiente (28°C) e agitadadurante 4 h. A reação foi processada através da adição desolução de hidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 mlágua) a 0°C, seguido por extração com acetato de etila (50ml x2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua e salmoura e secas sobre sulfato de sódio econcentradas sob vácuo para proporcionar 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácidode 3-(4-hidróximetil-fenil)- tiofeno-2-sulfônico como umóleo.

ETAPA 16: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônicoÀ solução fria a O0C de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico (1,0 g, 0, 0022 mol) em (60 ml)de diclorometano, N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,0033mol) foi adicionada, seguido pela adição lenta de soluçãode cloreto de metano sulfonila (0,2 ml, 0, 0033 mol) em (10ml) diclorometano à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi, então, aquecida e agitada em temperatura ambientedurante 3 h. Processamento foi feito através da adição degelo-água fria à mistura de reação, seguido por extraçãocom dicloreto de metileno (25 ml χ 2) . 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado· através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoum eluente para proporcionar 0,700 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umlíquido viscoso.

ETAPA 17: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 3-[4-(4-cloro-5,7-dietil-2-OXO-2H- [1, 6]naftiridin-l-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico4-cloro-5,7-dietil-l,6-naftiridina-2-(IH)-ona (0,16 g,0,6 Ituno 1) foi carregado a uma suspensão de hidreto de sódio(0, 053 g, 1,0 itimo 1, 50%) em (5 ml) Ν,N dimetilformamida a0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura dereação foi resfriada novamente para O0C e a essa solução de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida deácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico(0, 367 g, 0,7 mmol) em (5 ml) Ν, N dimetilformamida foiadicionado gota a gota. A mistura de reação foi, então,agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e foi,então, diluída com 40 ml de acetato de etila, seguido por10 ml de água fria. A fase orgânica foi separada e a camadaaquosa novamente extraída com 20 ml de acetato de etila. Acamada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura,seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar0,350 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(4-Cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1, 6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônicobruto como um óleo marrom.

ETAPA_18j_(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etòximetil) -amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenòxi-2H- [1,6] naftiridin-l-ilmetil)fenil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 162</formula>

A uma solução de fenol (56 mg, 0,59 mmol) em (3 ml)N, N-dimetilformamida, a 0°C foi adicionado aos poucoshidreto de sódio (31 mg, 0,64 mmol 50%) e a mistura dèreação foi agitada até a efervescência cessar. Então umasolução de (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido de 3-[4-(4-cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulf ônico (350 mg, 0,50 mmol) em (3 ml) de N, N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota. Após o términoda adição, a temperatura da mistura de reação foilentamente elevada para a temperatura ambiente e agitada emtemperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e agitada durante 10 min e,então, acidificada com ácido clorídrico diluído para um pH5 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseparada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfatode sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar 300 mgde (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetii)-amida

[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico brutocomo uma massa viscosa.

ETAPA 19: (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida de ácido 3-[4-(5 , 7-dietil-2-oxo-4-fenòxi-2H- [1,6] naf tiridin-l-ilmetil) -fenil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 163</formula>

(0,30 g, 0,41 mmol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(5,7-dietil-2-oxo-4-tiofeno-2-sulfônico foi dissolvido em (5 ml) etanol;posteriormente, (5 ml) ácido clorídrico a 6N foi adicionadaao mesmo e a mistura submetida a refluxo durante 3 h. Amistura de reação foi, então, concentrada sob vácuo e oresíduo assim obtido foi diluído com água e o pH dessasolução foi ajustado para 5 através de solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi, então, extraída comacetato de etila (25 ml χ 2). A camada de acetato de etilafoi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando hexano/acetato de etila como um eluente paraproporcionar 20 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenóxi-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como um sólidoacinzentado,

Fórmula Molecular: C34H32N4O5S2

Peso Molecular: 640,77

jHRMN (DMSOd6): 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,30 (t, J =7,2 Hz, 3H) 1,47 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 2, 70-2, 76 (m, 2H)3,12-3,17 (m, 2H) 5,50 (s, 2H) 7,14- 7,97 (m, 13H) 10,83(s, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 641

Exemplo 9

<formula>formula see original document page 164</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c] piridina-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 1-fenil-butano-l, 3 diona

<formula>formula see original document page 165</formula>

Etoxi de sodio (13,5g, 0,198 mol) foi adicionado auma solução agitada de acetato de etila seco (80 ml, 0,72mol) a -5°C. A essa mistura de reação, foi adicionadaacetofenona (20 g, 0,185 mol) a -5°C e, então, atemperatura da mistura de reação foi mantida a 0°C durante12 h. A mistura de reação foi, então, acidifiçada com ácidoclorídrico a IN e extraída com acetato de etila (100 ml χ2) . A camada orgânica combinada foi lavada com água esalmoura. A camada orgânica foi, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada para proporcionar 21 g de um sólido decor amarela de 1-fenil-butano-l,3 diona.

ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona

<formula>formula see original document page 165</formula>

uma mistura de 1-fenil0butano-1,3diona (20g,0123mol) e acetato de amônio (38 g, 0,49 mol) em metanol seco(200 ml) foi agitada e aquecida em refluxo durante 24 h. Δmistura de reação foi concentrada sob vácuo e ao resíduofoi adicionado água resfriada rapidamente, seguido porextração com acetato de etila (100 ml χ 2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Então, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporadapara proporcionar 19 g de um sólido de cor amarela de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Sintese de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

<formula>formula see original document page 166</formula>Cloreto de propionila (7 ml, 0, 0763 mol) foiadicionado em 30 min a uma solução de ácido de Meldrum (10g, 0,069 mol) em piridina (12 ml, 0,138 mol) e cloreto demetileno (50 ml) a 0°C e a temperatura da mistura de reaçãofoi, então, deixada elevar para a temperatura ambiente eagitada durante 1 h. A mistura de reação foi, então,acidificada usando ácido clorídrico a IN e extraída comcloreto de metileno (50 ml χ 2) . Os extratos combinadosforam lavados com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 10 g de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4,6-diona como um sólido cristalino.

ETAPA 04: Sintese de 3-benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridi-n-4-

<formula>formula see original document page 166</formula>Uma mistura de 5-(1-hidróxi propilidina) 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (17,39 g, 0, 087 mol) e 3-amino-i-fenil-but-2-en-l-ona (10 g, 0,062 mol) foi agitada eaquecida a 1200C durante 2 h. A mistura de reação foipurificada através de cromatografia em coluna sobre gel desilica, eluindo a fração desejada com metanol a 10% eacetato de etila para proporcionar 5,8 g de 3-benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona como um sólido de coramarela.

ETAPA 05: Sintese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)fenil-metanona

<formula>formula see original document page 167</formula>

3-Benzoil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona (2,7 g,0,011 mol) foi adicionada a oxicloreto de fósforo (8 ml) a0°C. A mistura de reação foi agitada e aquecida para 50°Ce, então, a temperatura foi mantida durante 8 horas. Oprocessamento foi feito através de evaporação do oxicloretode fósforo sob vácuo e o resíduo assim obtido foibasificado para um pH 8 com solução saturada de bicarbonatode sódio, seguido por extração com dicloreto de metileno(50 ml χ 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 2,6g de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) fenil-metanonacomo um óleo amarelo.

ETAPA_06 :_Sintese de_6-etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

<formula>formula see original document page 168</formula>

(4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) fenil -metanona(2,5 g 0, 0096 mol) foi dissolvida em etanol (10 ml) ehidrato de hidrazina (2,3 ml, 0,048 mol) foi adicionado àmistura de reação. A mistura foi agitada e aquecida pararefluxo durante 4 horas. Então, a mistura de reação foievaporada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada água fria eo sólido assim obtido foi filtrado e seco por meio desucção para proporcionar 1,8 g de 6-etil-4-metil-3-fenil-ΙΗ-pirazolo [ 4,3-c]piridina.

ETAPA 07: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 168</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvido em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então,resfriada essa mistura para 0°C. A essa mistura de reaçãodicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 08: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 169</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,Ν,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a -10°C. Amistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregada em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -IO0Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 170</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 10: Síntese de cloreto de 5-meti1 tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 171</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada à solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.A temperatura da reação foi, então, mantida a 0°C durante 3h. A massa bruta da reação foi lentamente imersa em águagelada, seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). Oextrato combinado foi lavado com água e salmoura, secosobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob vácuo paraproporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilcomo um liquido de cor marrom.

ETAPA 11: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 171</formula>

A solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambi ente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 12: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulf ônico

<formula>formula see original document page 172</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a O0C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águagelada à mistura de reação. A camada orgânica foi separada;a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. 0 produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelado.

ETAPA 13: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil-5-metil] -tiofeno-sulfonamida

<formula>formula see original document page 173</formula>Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno- 2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil litio (60 ml, 0,097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e uma solução saturada de cloreto deamônio foi adicionada lentamente à mistura de reação,seguido por extração com acetato de etila (50 ml χ 3). Oextrato combinado foi lavado com solução de água esalmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioe concentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 14: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi- etóximetil)-sulfamoil]-5-me-fcil-tiofeno-3-il} -3-et6ximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 175</formula>

A uma solução agitada de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofenosulfonamida (15 g, 0, 037 mol) e etil éster de ácido 4-bromo-3- etóximetil-benzóico (11 g, 0,038 mol) em tolueno(120 ml) e etanol (60 ml) sob nitrogênio foi adicionadocarbonato de sódio aquoso a 2M (4,0 g em 19 ml de água). Amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio durante 15 minutos e, então, tetrakis trifenilfosfina paládio (0) (2,15 g, 0,0018 mol) foi adicionado. Amistura de reação foi aquecida à 85°C durante 6 h e foi,então, concentrada e acetato de etila (25 ml) foiadicionado ao resíduo, seguido por água resfriada, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura e secos sobresulfato de sódio e concentrados completamente sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etila a4:1 como eluente para proporcionar 8 g de etil éster deácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massa oleosa.

ETAPA 15: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- (2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Hidreto de lítio alumínio (1,4 g, 0, 037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (25ml) a O0C sob a fluxo de nitrogênio, seguido pela adição deetil éster de ácido (4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-fenil) -acético (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Oexcesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvidoem 100 ml de água) a 0°C, seguido por extração com acetatode etila (25 ml x2) . A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada completamente sob vácuo paraproporcionar 4,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 16: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il) -3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 177</formula>

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,2 g, 0,0060 mol) em 10 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,posteriormente, cloreto de metano sulfonila (0,6 ml, 0,0073mol) foi adicionado lentamente à mistura de reação. Amistura foi mantida em temperatura ambiente durante 3 h efoi, então, imersa em gelo-água fria, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (50 ml x2) . Os extratos combinadosforam lavados com ácido clorídrico diluído, seguido porsolução de água e salmoura e a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,3g de 4 — {2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

ETAPA 17: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[2-etóximetil-4- (6-etil-3,4-dimetil-pirazolo [4,3-c]piridina-l-ilmetil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 178</formula>

A uma solução agitada de 6-etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina (0, 454 g, 0,0019 mol) em N, N-dimetilformamida (6 ml) a -15°C sob fluxo de nitrogênioseco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,110 g,0, 0023 mol) foi adicionado aos poucos. Após o término daadição, a mistura de reação foi aquecida à a temperaturaambiente e mantida durante 30 min. A mistura de reação foiresfriada novamente para 0°C e uma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácidometano sulfônico (1,1 g, 0,0018 mmol) em (6) ml N, N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota à mistura dereação. Após o término da adição, a temperatura da misturade reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e foi, então, agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato deetila (40 ml), seguido pela adição de (10 ml) de água fria.A camada orgânica foi lavada com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo. 0 composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 1:4 como um eluente paraproporcionar 0,90 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-3, 4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 18: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [2-etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridina-l-ilmetil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 179</formula>

Etanol a 95% (10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N(10 ml) foram adicionados à (0,90 g, 1,20 ramol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-[2-etóximetil-4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4, 3-c]piridina-l-il metil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtemperatura ambiente sob agitação. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 3 h e, então, concentrada sobvácuo. O resíduo assim obtido foi diluído com água e o pHda solução foi ajustado para 8 usando uma solução saturadade bicarbonato de sódio. A solução da reação foi, então,acidificada para um pH 5 com ácido acético e foi, então,extraída com acetato de etila (25 ml χ 2). 0 extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura efinalmente seco sobre sulfato de sódio e concentrado sobvácuo. 0 composto bruto foi purificado em uma coluna de gelde sílica usando hexano/acetato de etila a 1:2 como umeluente para proporcionar 100 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-etóximetil-4- (6- etil -4- metil -3- fenil -pirazolo [4,3-c] piridina-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C35H37N5O4S2

Peso Molecular: 655,83

1HRMN (DMSOd6): 1,01 (t, J =6,8 Hz, 3H) 1,29 (t, J =7,6 Hz, 3H) 1,47 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,63 (s,3H) 2,79-2,86 (m, 2H) 3,23-3,29 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 5,71(s, 2Η) 6,70 (s, 1Η) 6, 94-6, 97 (m, 1Η) 7,11-7,13 (m, 1Η)7,37 (s, 1Η) 7,50-7,56 (m, 4Η) 7,64-7,67 (m, 2Η) 10,71 (s,1H)

Espectro de Massa: (m+1) 656.

Exemplo 10

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 181</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção para0 proporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 02: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 182</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletilenodiamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto de

<formula>formula see original document page 182</formula>metila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 03: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 183</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 04: Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila<formula>formula see original document page 184</formula>

3-Bromotiofeno (10 g, 0,0617 mol) foi dissolvido emcloreto de metileno (60 ml) e essa mistura de reação foiresfriada a -78°C. Então, ácido clorosulfônico (25 ml,0,396 mol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a-78 0C. A temperatura foi, então, lentamente elevada paraO0C e mantida nesta temperatura durante 1 hora. A misturade reação foi lentamente despejada em água fria, seguidopor extração com cloreto de metileno (100 ml χ 3). Oextrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura,então, seco sobre sulfato de sódio anidro, evaporado sobvácuo para proporcionar um sólido de cor marrom. 0 compostobruto foi purificado em uma coluna de gel de silica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 5,4 g de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila.

ETAPA 05: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 184</formula>

À solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (2 g, 0,0178mol) em (25 ml) piridina e dimetil amino piridina (0,230 g,0,0019 mol) foi adicionado cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (5,0 g, 0,01912) a 0°C. Então, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente (28°C) e, então, a mistura de reação foi agitadadurante 6 horas. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo, o resíduo foi acidificado usandoácido clorídrico a IN para um pH 1, seguido por extraçãocom diclorometano (50 ml χ 3). O extrato orgânico combinadofoi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3,5g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 3-brorao-tiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-etóximetil) amida de ácido 3-bromo-tiofeno- 2- sulfônico

<formula>formula see original document page 185</formula>

À solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico (18,6 g, 0,055 mol) emN,N-dimetilformamida (60 ml) a -15°C, hidreto de sódio (60%em óleo mineral) (3,17 g, 0, 066 mol) foi adicionado aospoucos. Após agitação em temperatura ambiente durante 30min, a mistura de reação foi resfriada a 0°C usando umbanho de gelo-sal. À essa mistura de reação, clorometóxietano (7,82 g, 0, 082 mol) foi adicionado gota a gotadurante 30 min, mantendo a temperatura da mistura de reaçãoa 0°C. A mistura de reação foi agitada com um banho degelo-sal durante 30 min e, então, em temperatura ambientedurante 4 h. A mistura de reação foi, então, diluída comacetato de etila (100 ml), seguido por 30 ml de água geladae a camada orgânica foi separada, lavada com água esalmoura e finalmente seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado emuma coluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etilaa 4:1 como um eluente para proporcionar 8,2 g de (4,5dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.ETAPA 07: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3- (4-formil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 186</formula>

dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e ácido 4-formil borônico (2,96 g,0,0198 mol) em tolueno (60 ml) e etanol (30 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionado carbonato de sódioaquoso a 2M (6,27 g em 30 ml de água) e a agitação da

<formula>formula see original document page 186</formula>

A uma solução agitada de (7,8 g, 0,0195 mol) (4,5mistura foi continuada durante 15 minutos. Então, tetrakistrifenil fosfina paládio (0) (1,14 g, 0,99 mmol) foiadicionado à mistura de reação a qual foi, então, aquecidapara 85°C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e 50 ml de acetato de etila foiadicionado. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo eao resíduo assim obtido foi adicionado acetato de etila(100 ml), seguido por água resfriada rapidamente. Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi aindaextraída com acetato de etila (100 ml). O extrato combinadofoi lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 10,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -etóximetil-amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa.

ETAPA 08: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno- 2-sulfônico

<formula>formula see original document page 187</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco, hidreto de lítioalumínio (1,4 g, 0,036 mol) foi adicionado a uma soluçãoagitada de tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, seguido pelaadição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida deácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (10,0 g, 0,024mol) em 50 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reação foiagitada a 0°C durante lhe, então, a temperatura foielevada para a temperatura ambiente e agitação continuadadurante 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada a0°C e, à mesma, foi adicionada uma solução de 50 ml dehidróxido de sódio, (1 g dissolvido em 100 ml de água),seguido por extração com acetato de etila (50 ml χ 2) . Acamada orgânica foi separada e lavada com solução de água esalmoura e foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 6,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -etóximetil-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um líquidooleoso.

ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3- (4-metano-sulfonil metil-fenil)tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 188</formula>N-Etil diisopropil amina (3,7 ml, 0,02 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico, (6,0 g, 0,0142 mol) em 60 ml de diclorometano.

A mistura de reação foi resfriada a 0°C e, então, umasolução de cloreto de metano sulfonila (1,32 ml, 0,0161mol) em (10 ml) diclorometano foi lentamente adicionada.Após a adição, a temperatura da mistura de reação foimantida em temperatura ambiente durante 3 h. Então, gelo-água fria foi adicionada, seguido por extração comdicloreto de metileno (25 ml χ 2) . O extrato orgânicocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo. O composto bruto foi purificado em uma coluna de gelde sílica usando hexano/acetato de etila como um eluentepara proporcionar 6,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3-(4-metano-sulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como um líquido viscoso.

ETAPA 10: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) etóximetil-amida de ácido 3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 190</formula>

A uma solução agitada de 2-metil-lH-quinolin-4-ona(0,16 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C sobum fluxo de gás de nitrogênio seco, hidreto de sódio (60%em óleo mineral) (72,0 mg, 1,5 mmol) foi adicionado aospoucos. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi elevada para a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada novamentepara 0°C e uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-etóximetil-amida de ácido 3-(4- metano-sulfonil metil-f enil)-tiofeno-2-sulfônico (0,5 g, 1,0 mmol) em 5 ml deN,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 he foi, então, resfriada a 0°C; posteriormente, acetato deetila (40 ml), seguido por 10 ml de água foi adicionado. Ascamadas orgânicas foram separadas; a camada aquosa foiextraída com acetato de etila (50 ml x2) e o extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar o composto bruto. 0composto bruto foi purificado em uma coluna de gel desilica usando hexano/acetato de etila a 1:1 como um eluentepara proporcionar 510 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)etóximetil-amida de ácido 3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como uma liquidoviscoso.

ETAPA 11: Síntese de (4,5-dimetil-isoxa2ol-3-il) -amida deácido 3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 191</formula>

A (0,51 g, 0,90 mmol) de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)etóximetil-amida de ácido 3- [4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico foi adicionadoetanol (6 ml) e 6 ml de ácido clorídrico aquoso a 6N emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h e, então, concentrada sob vácuo e oresíduo obtido foi diluído com água. 0 pH dessa solução foiajustado para 5 usando solução de bicarbonato de sódio eextraído com acetato de etila (50 ml χ 2). O extratoorgânico combinado foi lavado com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de silica usandohexano/acetato de etila a 1:1 como um eluente paraproporcionar 90 mg de sólido amarelado de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C26H23N3O4S2

Peso Molecular: 505,61

1HRMN (DMSOd6): 1,54 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 2,63 (s, 3H)5,41 (s, 2H) 7,12-7,18 (m, 2H) 7,48-7,53 (m, 1H) 7,55-7,58(m, 2H) 7,59-7,61 (m, 2H) 7,68-7,73 (m, 1H) 7,85-7,88 (m,2H) 8,13-8,16 (m, 1H) 10,93 (s, 1H)

Espectro de Massa: (nf1) 504.

Exemplo 11

<formula>formula see original document page 192</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoETAPA 01: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 193</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 02: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 194</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 03: Síntese de 4,5-dlmetil-isoxazol-3-il -amina

<formula>formula see original document page 194</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0, 1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada em durante 2 h. A mistura de reação foi resfriadaà temperatura ambiente e basificada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraídocom dicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânicafoi lavada com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporadasob vácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 04: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

clorofórmio (100 ml) foi adicionada a uma solução de ácidocloro sulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a0°C. A mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h. Amassa de reação bruta foi lentamente imersa em água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 mlx2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um líquido de cor marrom.

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emETAPA 05: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil—tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 196</formula>

A solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidifi.cado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicoSob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)cetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águafria à mistura de reação. A camada orgânica foi separada; acamada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em uma colunade gel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelado.

ETAPA 07: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi)metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida

<formula>formula see original document page 198</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, a solução de (14g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura solução. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 08: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiof eno-3-il} -3-etóximetil-benzòico

<formula>formula see original document page 199</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (4 g, 0,0139 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob fluxo de nitrogênio seco, foi adicionadocloreto de Bis (trifenilfosfina)paládio (II) (1 g, 0,00142mol) , seguido por uma solução aguosa de carbonato de sódioa 2M (4,3 g em 20 ml de água). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 10 min e, então,aquecida a 60°C. A essa, uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25 ml de dimetóxietano) foi adicionada gota a gota em 45 min e a reação foisubmetida a refluxo durante 60 min. Após 60 min, o mesmoprocedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-isoxazolil)-N-[ (2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofeno(4 , 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metόχι-etόχι) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25 ml dedimetóxi etano) em 45 min e, finalmente, a mistura dereação foi submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e acetato de etila (100ml) foi adicionado, seguido pela adição de água. As camadasorgânicas foram separadas e a camada aquosa ainda extraídacom acetato de etila (50 ml χ 2). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado emuma coluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etilaa 4:1 como um eluente para proporcionar 7 g de etil ésterde ácido (4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massa oleosa amarelo claro.ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil -fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 200</formula>Hidreto de lítio alumínio (1,4 g, 0, 037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (20ml) a 0°C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição deetil éster de ácido (4 — {2— [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-fenil)-acético (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0°Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Oexcesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvidoem 100 ml de água) a 0°C, seguido por extração com acetatode etila (25 ml x2) . A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar4,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 10: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etòximetil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-etòximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 201</formula>N-Etil diisopropil amina (3,35 ml, 0,0193 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (6,7 g, 0,0127 mol) em 50 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,onde após cloreto de metano sulfonila (1,8 g, 0,0157 mol)foi adicionado lentamente à mistura de reação. A misturafoi mantida em temperatura ambiente durante 3 h e foi,então, imersa em gelo-água fria, seguido por extração comcloreto de metileno (50 ml x2). Os extratos combinadosforam lavados com ácido clorídrico diluído, seguido porsolução de água e salmoura e a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 7,2g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico como óleo marrom.

ETAPA 11: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil) -2-etóximetil-fenil3 -5-metil-tiofeno-2-sulfônicoA uma solução agitada de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (0,7 g, 0,00346 mol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) a -15°C sob fluxo de nitrogênioseco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,166 g,0,0034 6 mol) foi adicionado aos poucos. Após o término daadição, a mistura de reação foi aquecida à a temperaturaambiente e mantida durante 30 min. Então, a mistura dereação foi resfriada novamente para 0°C e uma solução de 4-{2- [(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil ésterde ácido metano sulfônico (1,9 g, 0,00315 mmol) em 6 ml deN, N-dimetilf ormamida foi adicionada gota a gota a 0°C. Atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara a temperatura ambiente e foi agitada durante 24 h. Amistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila(40 ml), seguido pela adição de 10 ml de água fria. Acamada orgânica foi separada e lavada com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 1:1 como um eluente paraproporcionar 1,2 g de (4,5 - dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 12: Síntese de (4,5 - di,metil-isoxazol-3-il) - amidade ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmet.il) -2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 204</formula>

A (1,2 g, 1,69 mmol) de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[ 4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foram adicionados etanol (10 ml)e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperaturaambiente sob agitação. A mistura de reação foi aquecida à90°C durante 3 h e, então, concentrada sob vácuo. 0 resíduoassim obtido foi diluído com água e o pH da solução foiajustado para 8 usando uma solução saturada de bicarbonatode sódio. Essa solução foi, então, extraída com acetato deetila (35 ml χ 2) e o extrato orgânico combinado foi lavadocom solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo. O composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 700 mgde (4,5 - dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naphmyridin-l-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C32H36N4O5S2

Peso Molecular: 620,78

1HRMN (DMSOd6): 0,98 (t, J =6,8 Hz, 3H) 1,19 (t, J =6,8Hz, 3H) 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,47 (s, 3H) 2,11 (s, 3H)2,47 (s, 3H) 2,69-2,75 (m, 2H) 3,04-3,10 (m, 2H) 3,19-3,25(m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,52 (s, 2H) 6, 70-6, 75 (m, 2H) 6,89-6,92 (m, 1H) 7, 03-7, 06 (m, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,32 (s, 1H)8, 23-8,26 (m, 1H) 10,65 (s, 1H)

Espectro de Massa: (nf1) 619.

Exemplo 12

<formula>formula see original document page 205</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Acetil-2,6-dimetil-piridina-4-ilóximetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbãmico<formula>formula see original document page 206</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O residuo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadacom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 02: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmicoSob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra meti!etileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada em -IO0Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 03: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após oe agitada em durante 2 h. A mistura de reação foi resfriadatérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Cà temperatura ambiente e basificada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraídocom dicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânicafoi lavada com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporadasob vácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 04: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 208</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionado a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a O0C.

A mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h e a massabruta da reação foi, então, lentamente imersa na água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 mlx2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um líquido de cor marrom.

ETAPA 05: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 208</formula>Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida 5-metil—tiofeno-2-sulfônico

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral )foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águafria à mistura de reação. A camada orgânica foi separada; acamada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. 0 produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelada.

ETAPA 07: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida<formula>formula see original document page 211</formula>

Sob uine atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura solução. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofenosulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 08: Sintese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il} -3-etóximetil-benzòico

<formula>formula see original document page 212</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (4 g, 0,0139 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob fluxo de nitrogênio seco, cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (1 g, 0,00142 mol) foiadicionado, seguido por uma solução aquosa de carbonato desódio a 2M (4,3 g em 20 ml de água). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e,então, aquecida em 60°C. A essa mistura, uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml dimetóxi etano) foi adicionada em 45 min e a reação foi,então, submetida a refluxo durante 60 min. Após 60 min, omesmo procedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml de dimetóxi etano) em 45 min. Finalmente, a mistura dereação foi submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e acetato de etila (100ml) foi adicionado, seguido pela adição de água. Então, ascamadas orgânicas foram separadas e a camada aquosa aindaextraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado em a coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 7 g de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massaoleosa amarelo claro.

ETAPA 09: Sintese de - (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-feni1)-5-meti1-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 213</formula>

Hidreto de litio alumínio (1,4 g, 0, 037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (20ml) a 0°C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição deetil éster de ácido (4 — {2 —[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxí-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-fenil) -acético (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0°Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Oexcesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de uma solução de hidróxido de sódio (1 gdissolvido em 100 ml de água) a O0C, seguido por extraçãocom acetato de etila (25 ml x2). A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 4,5 g de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 10: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il} -3-etóximetil- benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 214</formula>N-Etil diisopropil amina (3,35 ml, 0,0193 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (6,7 g, 0,0127 mol) em 50 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,após o que cloreto de metano sulfonila (1,8 g, 0,0157 mol)foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi mantidaem temperatura ambiente durante 3 h e foi, então, imersa emgelo-água fria, seguido por extração com cloreto demetileno (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom ácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura e a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada para proporcionar 7,2 g de 4-{2-[(4,5—dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5- metiltiofeno-3-il} -3-etóxi metil- benzil éster de ácidometano sulfônico como óleo marrom.

ETAPA 11: Sintese de 3-acetil-2,6- dimetil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 215</formula>

Uma mistura de 12 g (0,12 mol) 4-amino-3-penteno-2-onae 25 g (0,176 mol) de 2,2,6-tritrimetil-l, 3-dioxene-4-onafoi agitada e aquecida para 1200C durante 3 h em um banhode óleo. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e o sólido o qual se separou foi filtrado sobvácuo e lavado com éter e seco por meio de sucção paraproporcionar 5 g de um sólido branco cristalino de 3-acetil-2,6-dimetil-1H-piridin-4-ona.

ETAPA 12: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [4- (3-acetil-2,6-dimetil-Piridina-4-ilòximetil) 2-et6ximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 216</formula>

A uma solução agitada de 3-acetil-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona (0,451 g, 0,0027 mol) em N,N-dimetilformamida(6 ml) a -15°C sob fluxo de nitrogênio seco, hidreto desódio (60% em óleo mineral) (0,132 g, 0, 00275 mol) foiadicionado gota a gota. Após o término da adição, atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara a temperatura ambiente e mantida durante 30 min. Amistura de reação foi resfriada novamente para 0°C e asolução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1,5 g, 0,00248 mol)em 9 ml de N, N- dimetilf ormamida foi adicionada gota agota. Após o término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada para a temperatura ambiente eagitada em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura dereação foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por (10 ml) de água fria. A camada orgânica foiseparada e, então, lavada com solução de água e salmoura.

Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 1:1 como um eluente paraproporcionar 800 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(3-acetil-2,6-dimetil-piridina-4-ilóximetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 13: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(3-acetil-2,6-dimetil-piridina-4-ilóximetil)-2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 217</formula>À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(3-Acetil-2,6-dimetil-piridina-4-ilóximetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(0,80 g, 1,19 mmol) foram adicionados etanol (10 ml) eácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi aquecida à 900C durante 3h e, então, concentrada sob vácuo e o resíduo assim obtidofoi diluído com água. O pH da solução foi ajustado para 8usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Essasolução foi extraída com acetato de etila (25 ml χ 2) e osextratos orgânicos combinados foram lavados com solução deágua e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O compostobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando hexano: acetato de etila como umeluente para proporcionar 200 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-acetil-2,6-dimetil-piridina-4-ilóximetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoFórmula Molecular: C29H33N3O6S2

Peso Molecular: 583,72

1HRMN (DMSOd6): 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,56 (s, 3H)2,19 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 2,48 (s, 6H) 3,28-3,32 (m, 2H) 4,1 1 (s, 2H) 5,27 (s, 2H) 6,76 (s, 1H) 7,02-7,07 (m, 2H) 7,27-7,30 (m, 1H) 7,50 (s, 1H) 10,70 (s, 1H)Espectro de Massa: (m 582.

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 219</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4, 6-dimetil-3-para-tolil-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 1-p-tolil-butano-l,3-diona

<formula>formula see original document page 219</formula>

A 50 ml de N,N-dimetilformamida resfriada a 0'C,hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (7,49 g, 0,31 mol)foi adicionado, seguido pela adição de uma solução de 4-metil acetofenona (38 g, 0,284 mol) em acetato de etilaseco (56 ml, 0,56 mol). Após o término da adição, atemperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara a temperatura ambiente e agitada em temperaturaambiente durante 12 h. A mistura de reação foi, então,acidificada com ácido clorídrico a IN e extraído comacetato de etila (100 ml χ 2). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 41 g de umsólido de cor amarela de 1-p-tolil-butano-l,3-diona.

ETAPA 02: Sintese de 3-amino-1-p-tolil-but-2-en-1-ona

<formula>formula see original document page 220</formula>

ETAPA 03: Síntese de 4-brorno-3- (bromo metil) benzoato demol) e acetato de amônio (71,8 g, 0,93 mol) em metanol seco(200 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h.A mistura de reação foi, então, concentrada completamentesob vácuo e água resfriada foi adicionada ao resíduo ebasificada para um pH 8 usando solução saturada debicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato deetila (100 ml χ 2). Os extratos combinados foram lavadoscom solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 25 g de 3-amino-l-p-tolil-but-2-en-1-ona.A uma solução de etil éster de ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (28 g, 0,11 mol) em 100 ml de tetracloreto decarbono foram adicionados 22,65 g (0,12 mol) de N-bromosuccinimida e peróxido de benzoila (1,4 g, 0, 005 mol,7 5% em água) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambientee filtrada. O filtrado foi, então, concentrado e o resíduoassim obtido foi purificado através de trituração comhexano (100 ml) para proporcionar o produto sólido, o qualfoi filtrado e seco por meio de sucção para proporcionar17,5 g de 4-bromo-3-(bromo metil)benzoato de etila.

ETAPA 04: Sintese de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 221</formula>

A uma solução fria de 4-bromo-3-(bromo metil) benzoatode etila (17,5 g, 0, 054 mol) em etanol (30 ml) foramadicionados etóxido de sódio (7 g, 0, 074 mol) e 12 ml deN, N-dimetilformamida. A mistura de reação foi agitadadurante 4 h em temperatura ambiente e, então, concentradasob vácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em acetatode etila (100 ml) . A camada de acetato de etila foi lavadacom solução de água e salmoura e finalmente seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar12,5 g de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-

benzóico.

ETAPA 05: Sintese de 6-dimetil-3- (4-metil-benzoil) -IH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 222</formula>

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1,3] dioxin-4-ona(24,36 g, 0,17 mol) e 3-amino-l-p-tolil-but-2-en-l-ona (15g, 0, 086 mol) foi aquecida em refluxo a 120°C durante 6 h.

A mistura de reação foi diretamente purificada através decromatografia em coluna de gel de silica usando metanol:acetato de etila a 10% como um eluente para proporcionar3,2 g de 6-dimetil-3-(4-metil-benzoil)-lH-piridin-4-ona.ETAPA 06: Síntese de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-para-toIil-metanona

<formula>formula see original document page 222</formula>

A 20 ml de oxicloreto de fósforo frio (O0C) foiadicionada (3,2 g, 0,013 mol) 6-dimetil-3-(4-metil-benzoil)-lH-piridin-4-ona. A mistura de reação foi agitadae aquecida a 100°C durante 8 horas. Então, a mistura dereação foi evaporada sob vácuo e o resíduo assim obtido foibasificado para um pH 8 com solução saturada de carbonatode sódio, seguido por extração com dicloreto de metileno(50 ml χ 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro econcentrada sob vácuo para proporcionar 3,2 g de (4-cloro-2, 6-dimetil-piridin-3-il)-p-tolil-metanona.

ETAPA 07: Sintese de 4,6-dimetil-3-p-tolil-lH-pirazolo[4,3-c] piridina

<formula>formula see original document page 223</formula>

metanona (3,2 g, 0,01 mol) em etanol (10 ml) hidrato dehidrazina (5,8 ml, 0,185 mol) foi adicionado, seguido pelaadição de duas gotas de ácido acético à mesma. Após aadição ter terminado, a temperatura da mistura de reaçãofoi lentamente elevada para refluxo e mantida ali durante 6h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambientee, então, evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersa emgelo e o sólido assim obtido foi filtrado e seco por meiode sucção para proporcionar 1,6 g de 4,6-dimetil-3-p-tolil-ΙΗ-pirazolo [4,3-c] piridina.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 223</formula>

(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-para-tolil-5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetat o de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 224</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,Ν,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol, solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°C durante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 10: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 225</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 11: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 226</formula>

Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilaclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.A mistura de reação foi, então, mantida a 0°C durante 3 h.

A massa bruta da reação foi lentamente imersa em água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um líquido de cor marrom.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 226</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) em(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionado à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a O0C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o residuo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 13: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 227</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águagelada à mistura de reação. A camada orgânica foi separada;a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelada.

ETAPA 14: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida<formula>formula see original document page 229</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionado lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3). O extratocombinado foi lavado com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metii-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 15: Síntese de de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il} -3-etóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 230</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (4 g, 0,0139 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob fluxo de nitrogênio seco, cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (1 g, 0, 00142 mol) foiadicionado, seguido pela adição de uma solução aquosa decarbonato de sódio a 2M (4,3 g em 20 ml de água). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10min e, então, aquecida a 60°C. A essa, uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml de dimetóxi etano) foi adicionada gota a gota em 45 mine a reação foi submetida a refluxo durante 60 min. Após 60min, o mesmo procedimento foi repetido com outra adição de3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml de dimetóxi etano) em 45 min. A mistura de reação foi,então, submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi resfriadaà temperatura ambiente e acetato de etila (100 ml) foiadicionado à mesma, seguido pela adição de água. Então, ascamadas orgânicas foram separadas e a camada aquosa aindaextraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 7 g de etil éster de ácido (4 — {2—[(4,5—dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5- metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massaoleosa amarelo claro.

ETAPA 16: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -2-metóxi.-etóximetil) amida de ácido 3- (2-etóximetil-4-hidróxi metil-feni1)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 231</formula>

Hidreto de litio alumínio (1,4 g, 0,037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (80ml) a 0°C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição deetil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0°Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Oexcesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvidoem 100 ml de água) a O0C, seguido por extração com acetatode etila (25 ml x2). A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar4,7 g de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 17: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il) -3-etóximetil-benzil de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 232</formula>

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,2 g, 0,0060 mol) em 30 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,após o que, cloreto de metano sulfonila (0,6 ml, 0,0073mol) foi lentamente adicionado à mistura de reação. Amistura de reação foi mantida em temperatura ambientedurante 3 h e foi, então, imersa em gelo-água fria, seguidopor extração com cloreto de metileno (50 ml x2). Osextratos combinados foram lavados com ácido clorídricodiluído, seguido por solução de água e salmoura e a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 3,3 g 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzil éster de ácido de metano sulfônico como umóleo marrom.

ETAPA 18: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 3- [4- (4, e-dimetil-S-p-tolil-pirazolo [4,3-c3piridin-1-ilmetil) -2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 233</formula>A uma solução agitada de 4,6-dimetil-3-p-tolil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina (0,78 g, 3,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) a -15°C sob um fluxo de nitrogênioseco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,24 g, 5mmol) foi adicionado aos poucos. Após a adição foiterminar, a mistura de reação foi aquecida à a temperaturaambiente e mantida ali durante 30 min. A mistura de reaçãofoi resfriada novamente para 0°C e uma solução de 4 — {2 —[(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil ésterde ácido metano sulfônico (2 g, 3,3 mmol) em 10 ml de N,N-dimetilf ormamida foi adicionada gota a gota e a misturafoi, então, agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, resfriada a 0°C e diluída com acetatode etila (40 ml), seguido por (10 ml) de água fria. Acamada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (50 ml χ 2) e a camada orgânicacombinada foi lavada com solução de água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2,2 g de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil-amida deácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-p-tolil-pirazolo[4,3-c]piridim-1-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicobruto como uma massa oleosa viscosa.ETAPA 19: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-p-tolil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico(2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 3- [4-(4,6-dimetil-3-p-tolil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-etóxiinetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto, etanol a 95% (10ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) foram adicionadosem temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eaquecida durante 3 h e foi, então, a mistura de reação foiconcentrada sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foi diluídocom água e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foiextraída com acetato de etila (25 ml χ 3) . O extratoorgânico combinado foi lavado com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-p-tolil-pirazolo [4,3-c] piridin-1-i Imetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C35H37N5O4S2

Peso Molecular: 655,84

1HRMN (DMSOd6): 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,47 (s, 3H)2,11 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,48 (s, 3H) 2,53(s, 3H) 3, 24-3, 27 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,68 (s, 2H) 6,70(s, 1H) 6, 93-6, 95 (m, 1H) 7,08-7,10 (m, 1H) 7, 32-7, 34 (m,3H) 7,51-7,54 (m, 3H) 10,75 (s, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 656,2.

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 236</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4, 6-Dimeti1-3-tiofeno~2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil) -2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 01: Síntese de l-tiofeno-2-il-butano-l,3- diona

<formula>formula see original document page 236</formula>Hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (4,18 g, 0,17mol) foi adicionado a 40 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C esob um fluxo de nitrogênio seco. A essa mistura, umasolução de 2-acetil tiofeno (20 g, 0,16 mol) em acetato deetila seco (31 ml, 0,32 mol) foi adicionada. Após o términoda adição, a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 12 h. A mistura de reação foi, então,acidificada com ácido clorídrico a IN e extraída comacetato de etila (100 ml χ 2). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporadapara proporcionar 27 g de 1-tiofeno-2-il-butano-l,3-diona.

ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona

<formula>formula see original document page 237</formula>

Uma mistura de 1-tiofeno-2-il-butano-1,3-diona (26,5g, 0,16 mol) e acetato de amônio (48,6 g, 0,63 mol) emmetanol seco (260 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi concentradacompletamente sob vácuo e água resfriada foi adicionada aoresíduo. A mistura de reação foi basifiçada para um pH 8usando solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml χ 2). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada para proporcionar 16,8 g de 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Sintese de 4-bromo-3- (bromo metil)benzoato deetila

<formula>formula see original document page 238</formula>

A uma solução de etil éster de ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (28 g, 0,11 mol) em 100 ml de tetracloreto decarbono foram adicionados 22,65 g (0,12 mol) de N-bromo-succinimida e peróxido de benzoila (1,4 g, 0, 005 mol, 75%em água) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h.A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente efiltrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo assimobtido foi purificado através de trituração com hexano (100ml) o qual proporcionou o produto sólido, o qual foifiltrado e seco por meio de sucção para proporcionar 17,5 gde 4-bromo-3-(bromo metil)benzoato de etila.

ETAPA 04: Sintese de etil éster de ácido 4-bromo-3-e tóxime ti1-benZóico

<formula>formula see original document page 238</formula>À solução fria de (O0C) de 4-bromo-3-(bromo metil)benzoato de etila (17,5 g, 0, 054 mol) em etanol (30 ml)foram adicionados etóxido de sódio (7 g, 0,074 mol) e 12 mlde N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi agitadadurante 4 h em temperatura ambiente e, então, concentradasob vácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em acetatode etila (100 ml). A camada de acetato de etila foi lavadacom solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 12,5 g de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico.

ETAPA 05: Síntese de 2,6 -dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 239</formula>

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1, 3] dioxin-4-ona (28,6g, 0,20 mol) e 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona (16,8g, 0,10 mol) foi aquecida à refluxo a 120°C durante 6 h. Oresíduo foi diretamente purificado através de cromatografiaem coluna de gel de sílica usando meanol: acetato de etilaa 10% como um eluente para proporcionar 4,6 g de 2,6 -dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 06: Síntese de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-tiofeno-2-i1-metanona<formula>formula see original document page 239</formula><formula>formula see original document page 240</formula>

2, β -dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona(4,6 g, 0,01 mol) foi adicionada a 30 ml de oxicloreto defósforo a 0°C. A mistura foi agitada e aquecida a IOO0Cdurante 8 horas. Então, a mistura de reação foi evaporadasob vácuo e o resíduo assim obtido foi basificado para umpH 8 com solução saturada de carbonato de sódio, seguidopor extração com dicloreto de metileno (50 ml χ 2). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com solução deágua e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo paraproporcionar 4,35 g de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-tiofeno-2-il-metanona.

ETAPA 07: Síntese de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2il— lH-pirazolo[4,3-c] piridina

<formula>formula see original document page 240</formula>

(4-Cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-tiofeno-2-il-metanona (4,35 g, 0,02 mol) foi captada em etanol (20 ml).

À mistura, hidrato de hidrazina (6 ml, 0,185 mol) foiadicionado, seguido por duas gotas de ácido acético. Atemperatura foi elevada lentamente e a mistura aquecidapara refluxo e mantida ali durante 6 h. A mistura de reaçãofoi evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersa em gelo,o sólido assim obtido foi filtrado e seco por meio desucção para proporcionar 4,48 g de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2il-lH-pirazolo [4,3-c] piridina.

ETAPA 08: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 241</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. 0 produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (2 00 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 242</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν, Ν, Ν, * N'-tetra metiletileno di amina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente.com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.ETAPA 10: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il-amina

<formula>formula see original document page 243</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraido comdicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 11: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 243</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio (100 ml) foi adicionada a uma solução de ácidocloro sulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a0°C. A mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h. Amassa bruta da reação foi lentamente imersa na água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-meti1-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 244</formula>

Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 13: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águafria à mistura de reação. A camada orgânica foi separada; acamada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de silica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelada.

ETAPA 14: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[ (2 -metóxi-etóxi) mefcil] ~5~me,ti.l~tiofeiio sulfonamida

<formula>formula see original document page 246</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(4,5 dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (14 g, 0,038 mol) emtetrahidrofurano (70 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -18°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para O0C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -IO0C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3) . O extratocombinado foi lavado com água e salmoura solução. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno

0 sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 15: Sintese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiof eno-3-il} -3-etóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 247</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo--3-etóximetil-benzóico (4 g, 0,0139 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob fluxo de nitrogênio seco, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1 g, 0,00142 mol) foiadicionado, seguido pela adição de uma solução aquosa decarbonato de sódio a 2M (4,3 g em 20 ml de água). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10min e, então, aquecida a 60 °C. A essa, uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml de dimetóxi etano) foi adicionada gota a gota em 45 mine a reação foi, então, submetida a refluxo durante 60 min.Após 60 min, o mesmo procedimento foi repetido com outraadição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g,0,0136 mol em 25 ml de dimetóxi etano) em 45 min. A misturade reação foi submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi, então,resfriada à temperatura ambiente e acetato de etila (100ml) foi adicionada à mesma, seguido pela adição de água. Ascamadas orgânicas foram separadas e a camada aquosa aindaextraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 7 g de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tb.iofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massaoleosa amarelo claro.ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etòximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 249</formula>

Hidreto de lítio alumínio (1,4 g, 0, 037 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (70ml) a 0°C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição deetil éster de ácido 4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico 8 g (0,014 mol ) a 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. 0excesso de hidreto de Iitio alumínio foi destruído atravésda adição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvidoem 100 ml de água) a O0C, seguido por extração com acetatode etila (25 ml x2). A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar4,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoETAPA 17: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il-3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 250</formula>

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2- metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,2 g, 0,0060 mol) em 30 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a O0C,após o que cloreto de metano sulfonila (0,6 ml, 0,0073 mol)foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi mantidaem temperatura ambiente durante 3 h e foi, então, imersa emgelo-água fria, seguido por extração com cloreto demetileno (50 ml x2) . Os extratos combinados foram lavadoscom ácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura e a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada para proporcionar 3,3 g de 4-{2- [ (4,5-dimetil-isoxazol-3 il) - (2-metóxi-etóxi metil) -sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il} -3-etóxi metil-benzil éster dé ácidometano sulfônico como um óleo marrom.

ETAPA 18: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(4,6-Dimetil-3-tiofeno-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-etòximetil-fenil] -5-meti]-1iofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 251</formula>

A uma solução agitada de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2-il-1Η-pirazolo [4,3-c] piridina (0,76 g, 3,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) a -15°C sob um fluxo de nitrogênioseco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,24 g, 5mmol) foi adicionado aos poucos. Após o término da adição,a mistura de reação foi aquecida à a temperatura ambiente eagitada durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada novamente para 0°C e uma solução de 4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácidometano sulfônico (2 g, 3,3 mmol) em 10 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota e a misturafoi, então, agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido pela adição de 10 ml de água fria. A camadaorgânica foi separada, lavada com solução de água esalmoura e finalmente seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 2,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido-3-[4-(4, 6-Dimetil-3-tiofeno-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicobruto como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 19: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-tiofeno-2-il-pirazolo [4,3-c]piridm-l-ilmetil) -2-etóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 252</formula>

À (2,1 g, 2,8 mmol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(4,6-dimetil-3-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto foramadicionados etanol (10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N(8 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foiagitada e aquecida durante 3 h. Então, a mistura de reaçãofoi concentrada sob vácuo e o resíduo assim obtido foidiluído com água e o pH da solução foi ajustado para 8tiofeno-2-il-pirazolo

[4,3-c] piridin-l-ilmetil)-2usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio e amistura foi extraída com acetato de etila (30 ml χ 3). Oextrato orgânico combinado foi lavado com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila como um eluente para proporcionar320 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4, 6-dimetil-3-tiofeno-2-il-pirazolo [4,3-c] piridm-1-ilmetil)-2-etóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

1HRMN (DMSOd6): 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,47 (s, 3H)2,12 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,53 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 3,22-3, 27 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,69 (s, 2H) 6,70-6,71 (m, 1H)6,93-6,95 (m, 1H) 7,06-7,09 (m, 1H) 7,23-7,25 (m, 1H) 7,34(s, 1H) 7,52-7,53 (m, 2H) 7,71-7,73 (m, 1H) 10,76 (s, 1H)

Fórmula molecular: C32H33N5O4S3

Peso Molecular: 647,84

Espectro de Massa: (m+1) 648, 1.

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 253</formula>(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3, 5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]2-etóxi metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 1-(3,5-dimetil-pirazol-l-il) pentano-2,4-diona

<formula>formula see original document page 254</formula>

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (8,6 g, 0,179mol) a 0°C foi adicionado à N, N-dimet ilf ormamida (100 ml)sob fluxo de nitrogênio seco. A essa mistura, uma soluçãode etil

éster de ácido (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -acético(30 g, 0,164 mol) em acetona seca (11,4 ml, 0,196 mol) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 12 h e foi, então, acidificada com ácidoclorídrico a IN e extraída com acetato de etila (100 ml χ2) . Os extratos combinados foram lavados com solução deágua e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar 2 6 gde 1-(3, 5-dimetil-pirazol-l-il) pentano-2,4-diona.

ETAPA 02: Síntese de 4-amino-l-(3, 5-dimetil-pirazol-l-il)-pent-3-en-2-ona

<formula>formula see original document page 254</formula>Uma mistura de 1- (3,5-dimetil-pirazol-l-ii) pentano-2,4 diona (26 g, 0,134 mol) e acetato de amônio (52 g,0,675 mol) em metanol seco (200 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foiconcentrada completamente sob vácuo e água resfriada foiadicionada ao resíduo. A mistura de reação foi basificadapara um pH 8 usando solução saturada de bicarbonato desódio, seguido por extração com acetato de etila (100 ml χ2) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura. Finalmente, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e evaporada paraproporcionar 20 g de 4-amino-l-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-pent-3-en-2-ona.

ETAPA 03: Síntese de 4-brorno-3- (brorno metil)benzoato deetila

<formula>formula see original document page 255</formula>

A uma solução de etil éster de ácido 4-bromo-3 metilbenzóico (28 g, 0,11 mol) em 100 ml de tetracloreto decarbono foram adicionados 22,65 g (0,12 mol) de N-bromo-succinimida e peróxido de benzoíla (1,4 g, 0,005 mol, 75%em água) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h.A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente efiltrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo assimobtido foi purificado através de trituração com hexano (100ml) o qual proporcionou o produto sólido, o qual foifiltrado e seco por meio de sucção para proporcionar 17,5 gde 4-bromo-3-(bromo metil)benzoato de etila.

ETAPA 04: Síntese de etil és ter de ácido 4-brorao-3-etóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 256</formula>

A uma solução fria (O0C) de 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de etila (17,5 g, 0,054 mol) em etanol (30ml), etóxido de sódio (7 g, 0, 074 mol) e (12 ml) de NfN-dimetilformamida foram adicionados. A mistura de reação foiagitada durante 4 h em temperatura ambiente e, então,concentrada sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foidissolvido em acetato de etila (100 ml). A camada deacetato de etila foi lavada com solução de água e salmourae finalmente seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 12,5 g de éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico de etila.

ETAPA 05: Sintese de 3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)acetil]-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 256</formula>Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1, 3] dioxin-4-ona (30g, 0,21 mol) e 4-amino-l-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-pent-3-en-2-ona (20 g, 0,10 mol) foi aquecida à refluxo a 120°Cdurante 6 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e diretamente purificada em uma colunade gel de silica usando metanol:acetato de etila a 10% comoum eluente para proporcionar 6 g de 3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il) acetil] -2, 6-dimetil-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 06: Síntese de 1-(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-etanona

<formula>formula see original document page 257</formula>

3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il) acetil]-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona (6 g, 0,023 mol) foi adicionada a 30 mi deoxicloreto de fósforo a 0°C. A mistura de reação foiagitada a 300C durante 8 horas. A mistura de reação foievaporada sob vácuo e o resíduo basificado para um pH 8 comsolução saturada de carbonato de sódio, seguido porextração com dicloreto de metileno (50 ml χ 2). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 1,8g de 1—(4—cloro-2,6-dimetil—piridin-3-il)-2—(3, 5-dimetii—pirazol-1 -il)-etanona.ETAPA 07: Sintese de 3- (3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil) -4 , 6-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina

<formula>formula see original document page 258</formula>

1-(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-etanona (1,8 g, 0,0065 mol) foi dissolvidaem etanol (10 ml) . À mistura, foi adicionado hidrato dehidrazina (3,12 ml, 0,0624 mol), seguido pela adição deduas gotas de ácido acético. A temperatura foi lentamenteelevada e aquecida para refluxo e, então, mantida emrefluxo durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e, então, evaporada sob vácuo. A massabruta foi imersa em gelo, o sólido obtido foi filtrado eseco por meio de sucção para proporcionar 0,5 g de 3-(3, 5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-lH-pirazolo[4, 3-c]piridina.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 258</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi o concentrada a 60-700C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 09: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 moi)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada em -10°Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml). O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5—dimetil—isoxazol—3—il)carbâmico.

ETAPA 10: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -amina

<formula>formula see original document page 260</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dmietil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 11: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 261</formula>

Uma solução e 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.

A mistura de reação foi, então, mantida a 0°C durante 3 h.

A massa bruta da reação foi lentamente imersa na água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro eevaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.

ETAPA 12: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 261</formula>

Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) de cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0, 055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofo i acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 13; Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metòxi-etóximetii) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 262</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo minerai)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) deágua gelada à mistura de reação. A camada orgânica foiseparada; a camada aquosa foi novamente extraída comacetato de etila (50 ml χ 2) . Os extratos combinados foramlavados com solução de água e salmoura e secos sobresulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sobvácuo. 0 produto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etilarhexano como um eluente para proporcionar 18,2 g de(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelado.

ETAPA 14: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°C e, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -IO0C e solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3) . 0 extratocombinado foi lavado com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N- (4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.ETAPA 15: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il} -3-etóximetil-benzóico<formula>formula see original document page 265</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (4 g, 0,0139 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob fluxo de nitrogênio seco, cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (1 g, 0,00142 mol) foiadicionado, seguido pela adição de uma solução aquosa decarbonato de sódio a 2M (4,3 g em 20 ml de água). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10min e, então, aquecida a 60°C. A essa mistura uma soluçãode 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136mol em 25 ml de dimetóxi etano) foi adicionada em 45 min ea reação foi submetida a refluxo durante 60 min. Após 60min, o mesmo procedimento foi repetido com outra adição de3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) - N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5,5 g, 0,0136 mol em 25ml de dimetóxi etano) em 45 min. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e agitada em temperaturaambiente durante 12 h e foi, então, resfriada à temperaturaambiente e acetato de etila (100 ml) foi adicionado,seguido pela adição de água. Então, as camadas orgânicasforam separadas, a camada aquosa ainda extraída com acetatode etila (50 ml χ 2) . Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura e, finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila como um eluente para proporcionar 7 g deetil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massa oleosa amarelo claro.

ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 266</formula>

Hidreto de litio alumínio (1,4 g, 0,037 mol) foiadicionado com agitação a tetrahidrofurano (20 ml) a O0Csob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição de etil éster

etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-fenil)-acético (8 g, 0,014 mol) em 35 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0°Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para ade ácido (4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-temperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Oexcesso de hidreto de litio alumínio foi destruído atravésda adição de solução de hidróxido de sódio (1 g dissolvidoem 100 ml de água) a 0°C, seguido por extração com acetatode etila (25 ml x2) . A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar4,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 17: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il) -3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfonico

<formula>formula see original document page 267</formula>

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,2 g, 0,0060 mol) em 30 ml dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,após o que cloreto de metano sulfonila (0,6 ml, 0,0073 mol)foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi mantidaem temperatura ambiente durante 3 h e foi, então, imersa em

<formula>formula see original document page 267</formula>gelo-água fria, seguido por extração com cloreto demetileno (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom ácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura e a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada para proporcionar 3,3 g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácidometano sulfônico como um óleo marrom.

ETAPA 18: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi- etóxi metil)-amida de ácido 3-{4-[3-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil) -4 , 6-dimetil-pirazolo [4 , 3-c3piridin-l-ilmetil3 2-etóxi metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 268</formula>

A uma solução agitada de 3-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil) -4,6-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (0,45 g,0, 0017 mol) em N, N-dimetilformamida (10 ml) a -15°C sob umfluxo de nitrogênio seco, foi adicionado aos poucos hidretode sódio (60% em óleo mineral) (0,127 g, 0,0026 mol). Apóso término da adição, a mistura de reação foi aquecida à atemperatura ambiente e mantida durante 30 min. A mistura dereação foi resfriada novamente para 0°C e uma solução de 4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}- 3-etóxi metil-benzil ésterde ácido metano sulfônico (1 g, 0,0016 mol) em 10 ml deN, N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota à misturade reação e agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânica foiseparada, lavada com solução de água e salmoura.

Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 1,5 g de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-amida deácido 3-{ 4-[3-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]2-etóxi metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto como uma massa oleosaviscosa.

ETAPA 19: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-{4-[3-(3,5-Dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-pirazolo [43-c] piridm-l-ilmetil] 2-etóximetil-f enil} -5-metil-tiofeno-2-sulfônicoÀ (1,5 g, 1,96 mraol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-amida de ácido 3-{4-[3-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-pirazolo[43-c]piridin-1-ilmetil]-2-etóximetil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônicobruta foram adicionados etanol a 95% (10 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (6 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h.Então, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Oresíduo assim obtido foi diluído com água e o pH da soluçãofoi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (30 ml χ 3) . 0 extrato orgânico combinado foilavado com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo. 0 composto bruto foi purificado em uma coluna de gelde sílica usando hexano :acetato de etila como um eluentepara proporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3,5-Dimetil-pirazol-l-ilmetil)-4,6-dimetil-pirazolo[4 3-c]piridm-l-ilmetil]2-etóximetil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula molecular: C34H39N7O4S2

Peso Molecular: 673,86

1HRMN (DMSOd6): 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,51 (s, 3H)2,02 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,48(s, 3Η) 2,76 (s, 3Η) 3,22-3,27 (m, 2Η) 4,04 (s, 2Η) 5,59

(s, 2Η) 5,60 (s, 2Η) 5,82 (s, 1Η) 6,69 (s, 1Η) 6,91-6,93

(m, 1Η) 7, 00-7, 02 (m, 1Η) 7,29 (s, 1Η) 7,43 (s, 1Η) 10,70

(s, 1Η)

Espectro de Massa: (rrf1) 674,2.

Exemplo 16

Metóximetil-4- (4,5,7-trimetil-2-oxo-2H-[1, 6] naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoETAPA 01: Sintese de N-(3-acetil-2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-meti1-benzeno-sulfonamida

Isocianato de tosila (52 g, 0,26 mol) foi adicionado auma suspensão agitada de 3-acetil-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona (20 g, 0,12 mol) em acetonitrila (200 ml). Após oexoterma inicial ter cessado, a mistura foi submetida arefluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriadaà temperatura ambiente e o sólido suspenso foi coletadoatravés de filtração para proporcionar 30 g de N-(3-acetil-2, 6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-benzeno-sulfonamida.

ETAPA 02: Sintese de 1-(4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il-etanona

<formula>formula see original document page 272</formula>

N-(3-Acetil-2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-metil-benzeno-sulfonamida (30 g, 0,10 mol) foi adicionada a ácidosulfúrico concentrado (30 ml) a 0°C e, então, a mistura dereação foi agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada emgelo triturado. A mistura foi ajustada para um pH 8 atravésda adição de carbonato de sódio sólido e extraída comdiclorometano (100 ml χ 3). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 9 g de 1-(4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il- etanona como um sólido com baixoponto de fusão.

ETAPA 03:Síntese de 4,5,7-trimetil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona

<formula>formula see original document page 272</formula>

1-(4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il-etanona (9 g,

o

H0,054 mol) e (carbetóximetileno) trifenilfosforano (21 g,0,06 mol) foram adicionados a xileno (100 ml) e a misturafoi agitada e aquecida em refluxo durante 6 h. A mistura dereação foi evaporada sob vácuo e, ao resíduo assim obtido,foi adicionado etóxido de sódio (2,1 g) e 20 ml de etanol.A mistura foi agitada e aquecida em refluxo durante 6 h efoi, então, evaporada sob vácuo e o resíduo foi diluído comágua, seguido pela adição de ácido clorídrico concentradosob agitação. Essa mistura foi, então, extraída com éter. Oextrato de éter foi descartado. A fase aquosa foibasificada com sólido carbonato de potássio e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura e seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 0, 662 g de 4,5,7-trimetil-lH-[1, 6]naftirídin-2-ona.

ETAPA 04: Sintese de 4-bromo-3- (bromo metilbenzoato deetila

benzóico (28 g, 0,11 mol) em 100 ml de tetracloreto decarbono foram adicionados (22,65 g, 0,12 mol) de N-bromo-succinimida e peróxido de benzoíla (1,4 g, 0,005 mol, 75%em água) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h.

À solução de etil éster de ácido 4-bromo-3 meti!A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente efiltrada. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo assimobtido foi purificado através de trituração com hexano (100ml) o qual proporcionou o produto sólido, o qual foifiltrado e seco por meio de sucção para proporcionar 17,5 gde 4-bromo-3-(bromo metil)benzoato de etila

ETAPA 05: Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-metóximetil-benzóico

A uma solução fria (O0C) de 40 ml de metanol e 3 g(0,05 mol) de metóxido de sódio a O0C foi adicionada umasolução de (13 g, 0,04 mol) de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico em 12 ml de N, N-dimetilformamida. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (28-30°C) durante 2 h e, então, evaporada sob vácuo. 0 resíduoobtido foi acidificado para um pH 1 com ácido clorídricodiluído e extraído com acetato de etila (100 ml χ 2) . Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 9g de etil éster de ácido 4-bromo-3-metóximetil-benzóico.

ETAPA 06: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico<formula>formula see original document page 275</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a O0C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-700C sobvácuo. O residuo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar oproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 07: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 275</formula>Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.

Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada em -IO0Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 08: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -aminacarbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada em durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)à temperatura ambiente e basificada com a solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 09: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilaclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.Então, a mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h. Amassa bruta da reação foi, então, lentamente imersa na águafria, seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2) . Oextrato combinado foi lavado com água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio anidro, evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g decloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um líquido decor marrom.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emUma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dirnetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 11: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo minerai)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetii-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em tempera Luraambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para O0C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águagelada à mistura de reação. A camada orgânica foi separada;a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelado.

ETAPA 12: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metóxi~ etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida<formula>formula see original document page 280</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno- 2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3) . O extratocombinado foi lavado com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi) metil]-5-metii-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 13: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil j -5-metil-tiofeno-3-il} -3- metóximetil-benzóico

<formula>formula see original document page 281</formula>

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-brom.o-3-metóximet il-benzóico (4 g, 0,014 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob nitrogênio, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (1 g, 0,0014 mol) foi adicionado, seguido pelaadição de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2M(4,3 g em 20 ml de água). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60 0C. A essa mistura de reação, uma solução de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metii]-5-metil-tiofeno sulfonamida (3,1 g, 0, 0076 mol em 25 ml dedimetóxi etano) foi adicionada gota a gota em 45 min e amistura de reação foi, então, submetida a refluxo durante60 min. Após 1 h, o mesmo procedimento foi repetido comoutra adição de 3-borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (3,1g, 0,0076 mol em 25 ml de dimetóxi etano) em 45 min. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi submetida arefluxo durante 4 h e agitada em temperatura ambientedurante 12 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e, então, diluída com acetato de etila(100 ml) e água. A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa ainda extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 5,5 g de etil éster de ácido (4—{2—[(4,5—dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3- metóximetil-benzóico como uma massa oleosa amarelo claro.

ETAPA 14: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 1282</formula>

Hidreto de lítio alumínio (0,7 g, 0,018 mol) foiadicionado à uma solução agitada de tetrahidrofurano (15ml) a 0°C sob fluxo de nitrogênio seco, seguido pela adiçãode uma solução de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metóximetil-benzóico (5,5 g, 0,009 moi) em30 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitadaa 0°C durante lhe, então, a temperatura foi elevada paraa temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura dereação foi, então, resfriada a 0°C e uma solução dehidróxido de sódio 50 ml (1 g dissolvido em 100 ml de água)foi adicionada gota a gota enquanto mantendo a temperaturaa 0°C. Isso foi seguido por extração com acetato de etila(25 ml χ 2) . A camada orgânica foi separada e lavada comsolução de água e salmoura. Finalmente, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuopara proporcionar 2,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3- il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 15: Sintese de 4~{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-±l)- (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il} -3-metóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 283</formula>

N-Etil diisopropil amina (2 ml, 0,011 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (2,6 g, 0,0051raol) em 30 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C e, então, cloreto de metano sulfonila (0,5ml, 0,0061 mol) foi lentamente adicionado à mistura dereação. Após o término da adição, a mistura de reação foimantida em temperatura ambiente durante 3 h e foi, então,imersa em gelo-água fria, seguido por extração com cloretode metileno (50 ml χ 2). O extrato orgânico combinado foilavado com ácido clorídrico diluído, seguido por lavagenscom solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada- paraproporcionar 2,7 g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetóxi-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-metóximet±l-4-(4,5, 7-liimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenilj-5-metil-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 284</formula>A uma solução agitada de 4,5,7-trimetil-lH-[1/6]naftiridin-2-ona (0,065 g, 0,0034 mol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) em -15 0C sob um fluxo denitrogênio seco, foi adicionado aos poucos hidreto de sódio(60% em óleo mineral) (0,25 g, 0, 0052 mol). Após o términoda adição, a mistura de reação foi aquecida à a temperaturaambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foiresfriada novamente para 0°C e uma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il} -3-metóximetil-benzil éster de ácidometano sulfônico (2,1 g, 0,0035 mmol) em 10 ml dedimetilformamida foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h efoi, então, diluída com acetato de etila (40 ml) , seguidopor 10 ml de água fria. A camada orgânica foi separada,lavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar o composto bruto, o qual foipurificado através de cromatograf ia em coluna de gel desiIica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 1 g de (4,5-dimetóxi-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-metóximetil-4-(4,5,7-liimetil-2-oxo-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.ETAPA 17: Sintese de (4,5-dimetóxi-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- [2-metóximetil-4- (4,5, 7-trimetil-2-oxo-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 286</formula>

A (1,0 g, 1,46 mmol) de (4,5-dimetóxi-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-metóximetil-4-(4,5, 7-trimetil-2-oxo-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foram adicionados etanol a 95%(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a βΝ (8 mi) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h e foi, então, concentrada sob vácuo e oresíduo assim obtido foi diluído com água. 0 pH da soluçãofoi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (25 ml χ 3) . Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura, então, secos sobresulfato de sódio e concentrados sob vácuo. 0 composto brutofoi purificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando hexano: acetato de etila como um eluente paraproporcionar 100 mg de (4,5-dimetóxi-isoxazol-3-il)-amidade ácido 3-[2-metóximetil-4-(4,5,7-trimetil-2-oxo-2H-

[1/6] naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C30H32N4O5S2Peso Molecular: 592,74

1HRMN (DMSOd6): 1,46 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 2,40 (s, 3H)2,46 (s, 3H) 2,69 (s, 3H) 2,89 (s, 3H) 3,11 (s, 3H) 4,01(s, 2H) 5,49 (s, 2H) 6,61 (s, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,95 (s, 2H)7,16 (s, 1H) 7,29 (s, 1H) 10,66 (s, 1H)Espectro de Massa: (m+1) 593, 1.

Exemplo 17

<formula>formula see original document page 287</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4— (6—eti1-3, 4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

<formula>formula see original document page 287</formula>

Cloreto de propionila (35 ml, 0,381 mol) foiadicionado a uma solução de ácido de Meldram (50 g, 0,345mol) em piridina (60 ml, 0, 690 mol) e cloreto de metileno(200 ml) a 0°C em 30 min. e a temperatura da mistura dereação foi deixada enxaguar para a temperatura ambiente eagitada durante 1 h. A mistura de reação foi, então,acidificada usando ácido clorídrico a IN e extraída comcloreto de metileno (200 ml χ 2) . Os extratos combinadosforam lavados com água e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 50 g de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4,6-diona como um sólido cristalino.

ETAPA 02: Síntese de 3-Acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 288</formula>

Uma mistura de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (37,8 g, 0,189 mol) e 4-amino-pent-3-en-2-ona (12,5 g, 0,126 mol) foi aquecida à refluxo em120°C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando meanol a 10%: acetato deetila como um eluente para proporcionar 6 g de 3-Acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona como um sólido de coramarela.

ETAPA 03: Síntese de 1-(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) etanona<formula>formula see original document page 289</formula>3-Acetil-6-etil-2-metil-lH-piridin-4-ona (5 g, Of 027mol) foi adicionada a 10 ml de oxicloreto de fósforo a O0C.

A mistura de reação foi aquecida com agitação para 500C emantida nessa temperatura durante 8 horas. A mistura dereação foi, então, evaporada sob vácuo e o resíduo assimobtido foi basificado para um pH 8 com solução saturada debicarbonato de sódio, seguido por extração com dicloreto demetileno (50 ml χ 2) . Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura e secos sobre sulfato desódio anidro e concentrados para proporcionar 3,2 g de 1-(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il) etanona como umlíquido oleoso amarelo.

ETAPA 04; Sintese de 6-etil-3,4 dimetil-lH-pirazolo 14,3-1-(4-Cloro-6-etil-2-metil-p'iridin-3-il) etanona (1,7g, 0, 0086 mol) foi dissolvida em etanol (20 ml) e hidratode hidrazina (2,15 ml, 0,038 mol) foi adicionado. A misturade reação foi lentamente aquecida para refluxo e mantida emrefluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi, então,evaporada sob vácuo e o resíduo do composto bruto foiimersa em gelo. 0 sólido assim obtido foi filtrado e secopor meio de sucção para proporcionar 1 g de 6-etil-3,4dimetil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina.

ETAPA 05: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 290</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2,545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-700C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.ETAPA 06: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 291</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil litio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -7 8°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada em -IO0Cdurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 07: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -amina

<formula>formula see original document page 291</formula>Terc-butil éster de ácido 4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 600Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2) . A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-ilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 08: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-sulfonila

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.A mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h e a massabruta da reação foi, então, lentamente imersa em água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). 0 extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro,evaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura da10 mistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido de 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umsólido de cor marrom.ETAPA 10: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metòxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilaSob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 mi) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para O0C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águafria à mistura de reação. A camada orgânica foi separada; acamada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2). Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.

A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etila:hexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelada.

ETAPA 11: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

<formula>formula see original document page 295</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -IQ0Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -10°C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura solução. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofenosulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 12: Sintese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5°dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il)-3-metil-benzóico

<formula>formula see original document page 296</formula>

A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzóico (4,72 g, 0,0247 mol) em dimetóxi etano (50ml) sob nitrogênio, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (1,45 g, 0,002 mol) foi adicionado, seguido pelaadição de uma solução a 2M de carbonato de sódio aquoso(6,5 g em 30 ml de água). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60°C .A essa mistura, uma solução de 3-borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 ml dimetóxietano) foi adicionada gota a gota em 45 min e a reação foi,então, submetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, omesmo procedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxietóxi)

metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 mlde dimetóxi etano) em 45min. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e agitada em temperaturaambiente durante 12 h. A mistura foi resfriada e diluídacom acetato de etila (100 ml) e água. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa ainda extraída com acetato deetila (50 ml χ 2) . O extrato combinado foi lavado com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 9,7 g de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico como uma massa oleosaamarelo claro.

ETAPA 13: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etòximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 297</formula>Hidreto de lítio alumínio (1 g, 0,026 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (15ml) a O0C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição demetil éster de ácido (4 — {2 —[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico (9,7 g, 0,019 mol) em 75 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0°Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura dereação foi resfriada a 0°C e uma solução de hidróxido desódio (50 ml) (1 g dissolvido em 100 ml de água) foiadicionada gota a gota enquanto mantendo a temperatura a0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila (25 mi χ2) e a camada orgânica foi lavada com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 composto brutofoi purificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando hexano/acetato de etila a 1:3 como um eluentepara proporcionar 5,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-miofeno-2-sulfônico.

ETAPA 14: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-Ca-rne tóxi-etóximetil) -sulfamoil-5-metiltiofeno-3-il} -3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônicoN-Etil diisopropil amina (3 ml, 0,017 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (5,7 g, 0,012 mol) em 40 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C e, então, cloreto de metano sulfonila (1,16ml, 0,014 itimol) foi adicionado lentamente. Após o términoda adição, a mistura de reação foi mantida em temperaturaambiente durante 3 h. A mistura de reação foi, então,imersa em gelo-água fria, seguido por extração com cloretode metileno (50 ml χ 2). 0 extrato combinado foi lavado comácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com soluçãode água e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo paraproporcionar 6 g de 4- {2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

ETAPA 15: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 3- [4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo [4 , 3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-fciofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 300</formula>

A uma solução agitada de 6-etil-3,4 dimetil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (0,59 g, 3,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a -150C sob um fluxo de nitrogênioseco, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,26 g, 5,4mmol) foi adicionado aos poucos. Após o término da adição,a mistura de reação foi aquecida à a temperatura ambiente eagitada durante 30 min. A mistura de reação foi, então,resfriada a 0°C e uma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metanosulfônico (2 g, 3,5 mmol) em 5 ml de N,N- dimetilformamidafoi adicionada gota a gota. A mistura foi, então, agitadaem temperatura ambiente durante 24 h e foi, então, diluídacom acetato de etila (40 ml), seguido por 10 ml de águafria. A camada orgânica foi separada e lavada com soluçãode água e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi,então, seca sobre ' sulfato de sódio e evaporada sob vácuopara proporcionar 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-ii)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenii]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- [4- (6-etil-3,4-dimetil-pirazolo [4,3-c3piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 301</formula>

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (2 g, 3,13 mmol) foram adicionados etanol a 95%(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h. A mistura de reação foi, então,concentrada sob vácuo e o resíduo assim obtido foi diluídocom água e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio. Após o que, o pHda solução foi finalmente ajustado para 5 com ácido acéticoe, então, a mistura foi extraída com acetato de etila (25ml χ 2). 0 extrato orgânico combinado foi lavado comsolução de água e salmoura. Finalmente, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de silica usando hexano: acetato de etilacomo um eluente para proporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- [4-(6-etil-3, 4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula molecular: C28H31N5O3S2Peso molecular: 549,72

1HRMN (DMSOd6): 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,49 (s, 3H)1,93 (s, 3H) 2,14 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 2,75-2,81 (m, 5H) 5,49 (s, 2H) 6,68 (s, 1H) 6,89 (s, 2H) 7,10(s, 1H) 7,37 (s, 1H) 10,80 (s, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 550,2.

Exemplo 18

<formula>formula see original document page 302</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- (4,6-dimetil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridinil-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoETAPA 01: Sintese de 3-benzoil-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona

<formula>formula see original document page 303</formula>

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1,3] dioxin-4-ona (15ml, 0,10 mol) e 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona (5,8 g,0, 036 mol) foi aquecida à refluxo a 120°C durante 6 h. Amistura de reação foi purificada através de cromatografiaem coluna sobre gel de silica, eluindo o produto desejadocom metanol a 10% e acetato de etila para proporcionar 2 gde 3-benzoil-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 02: Síntese de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenl1-metanona

<formula>formula see original document page 303</formula>

3-Benzoi1-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona (2 g, 0,008mol) foi adicionada a 15 ml de oxicloreto de fósforo a 0°C.

A mistura foi aquecida com agitação para IOO0C e mantidacomo tal durante 8 horas. Processamento foi feito atravésde evaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo. 0 resíduoresultante foi basificado para um pH 8 com solução saturadade carbonato de sódio, seguido por extração com dicloretode metileno (50 ml x2). Os extratos combinados foramlavados com água e salmoura e secos sobre sulfato de sódioanidro e concentrados para proporcionar 2 g de (4-cloro-2, 6-dimetil-piridin-3-il)-fenil-metanona.

ETAPA 03: Síntese de 4,6-dimetil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

<formula>formula see original document page 304</formula>

(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-fenil metanona (2g, 0, 008 mol) foi captada em etanol (15 ml), após o que,hidrato de hidrazina (3 ml, 0,06 mol) e duas gotas de ácidoacético foram adicionados. A temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada para refluxo, onde ela foimantida durante 6 horas. A mistura de reação foicompletamente evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersaem gelo e o sólido obtido foi filtrado e seco por meio desucção para proporcionar 1,61 g de 4,6-dimetil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina.

ETAPA 04: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 304</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiadicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-70°C sobvácuo. 0 resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 05: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 305</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico de ácido (20 g,0,10 mol) foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,Ν'Ν'-tetra metil etileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foiadicionada ao mesmo. Essa mistura de reação foi, então,resfriada a - 78°C. À mistura de reação, n-butil lítio (105ml, 0,250 mol, solução a 15% em hexano) foi carregado em 30minutos, mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. A mistura de reação foi agitada durante lhe iodetode metila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após odurante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 06: Sintese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -amina

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após o

e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. 0 produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 9 g de 4,5-dimetil-isoxazol-3-término da adição, a mistura de reação foi agitada em -10°Ctérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°íilamina como um sólido amarelo.

ETAPA 07: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 307</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.

Ά mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h. A massabruta da reação foi lentamente imersa em água fria, seguidopor extração com clorofórmio (100 ml x2) . O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro eevaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.

ETAPA 08: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 307</formula>

Uma solução de cloreto de 5-Metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0, 055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a O0C. Após o término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 09: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulf ônico

<formula>formula see original document page 308</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilf ormamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxi etóxi metila (8,03 g, 0,064 mol)à mistura de reação. Após término da adição, a temperaturada mistura de reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml)acetato de etila foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada durante 20 min, seguido pela adição de (25 ml) águafria à mistura de reação. A camada orgânica foi separada; acamada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila(50 ml χ 2). Os extratos combinados foram lavados comsolução de água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio.

A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando acetato de etilarhexano como umeluente para proporcionar 18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como umóleo amarelada.

ETAPA 10: Sintese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

<formula>formula see original document page 309</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno- 2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -IO0C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3) . O extratocombinado foi lavado com água e salmoura solução. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi- etóxi) metil]-5-metil-tiofenosulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 11: Sintese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-et6ximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico<formula>formula see original document page 311</formula>

A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzóico (4,72 g, 0,0247 mol) em dimetóxi etano (50ml) sob nitrogênio, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (1,45 g, 0,002 mol) foi adicionado, seguido pela adição de uma solução aguosa de carbonato de sódio a 2M(6,5 g em 30 ml de água) . A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60°C. A essa, uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) -N- [ (2-metóxi-etóxi)metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 ml de dimetóxi etano) foiadicionada gota a gota em 45 min e, então, a reação foisubmetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmoprocedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 mi dedimetóxi etano) em 45 min. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e, então, agitada emtemperatura ambiente durante 12 li. A mistura foi resfriadae diluída com acetato de etila (100 ml) e água. As camadasorgânicas foram separadas e a camada aquosa ainda extraídacom acetato de etila (50 ml χ 2). O extrato combinado foilavado com água e salmoura. Finalmente, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Ocomposto bruto foi purificado em uma coluna de gel desílica usando hexano/acetato de etila a 4:1 como um eluentepara proporcionar 9,7 g de metil éster de ácido (4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico como umamassa oleosa amarelo claro.

ETAPA 12: Síntese de - (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il) -- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 312</formula>

Hidreto de litio alumínio (1 g, 0,026 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (15ml) a O0C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição demetil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico (9,7 g, 0,019 mol) em 75 ml detetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante lhe, então, a temperatura foi elevada para atemperatura ambiente e a mistura agitada durante 4 h. Amistura de reação foi resfriada a O0C e uma solução dehidróxido de sódio (50 ml) (1 g dissolvido em 100 ml deágua) foi adicionada gota a gota enquanto se mantinha atemperatura a 0°C, seguido por extração com acetato deetila (25 ml χ 2). A camada orgânica foi lavada com soluçãode água e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O compostobruto foi purificado em uma coluna de gel de silica usandohexano/acetato de etila a 1:3 como um eluente paraproporcionar 5,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 13: Síntese de 4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-.il) -- (2-metóxi-etòximeti 1) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 313</formula>

N-Etil diisopropil amina (3 ml, 0,017 mol) . foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3- il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (5,7 g, 0,012 mol)em 4 0 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C e, então, cloreto de metano sulfonila (1,16ml, 0,014 mol) foi lentamente adicionado à mistura dereação. Após o término da adição, a mistura de reação foimantida em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura dereação foi imersa em gelo-água fria, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (50 ml χ 2). 0 extrato combinadofoi lavado com ácido clorídrico diluído, seguido porlavagens com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 6 g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metanosulfônico.

ETAPA 14: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 314</formula>A uma solução agitada de 4,6-dimetil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (749 mg, 3,5 mmol) emdimetilformamida (15 ml) a -15°C sob nitrogênio, hidreto desódio (60% em óleo mineral) (0,24 g, 5 mmol) foiadicionado. Após a adição, a mistura de reação foi aquecidaà a temperatura ambiente e mantida durante 30 min. Amistura de reação foi resfriada novamente para 0°C e umasolução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benziléster de ácido metano sulfônico (2 g, 3,5 mmol) em 10 ml deN, N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota à misturade reação e agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânica foiseparada e lavada com água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 2,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(4,6-Dimetil-3-fenil- pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto como uma massa oleosaviscosa.

ETAPA 15: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- (4 , 6-dimetil-3-fenil-pirazolo [4, 3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil-5-metil-tiofeno-2-sulfônico<formula>formula see original document page 316</formula>

A (2,2 g, 2,95 mmol) de (4,5-dimetil-isoxazol-3-ii)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4,6-Dimetil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto foram adicionados etanol(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eaquecida durante 3 h foi, então, concentrada sob vácuo. Oresíduo assim obtido foi diluído com água e, então, o pH dasolução foi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio. A mistura foi, então, extraída comacetato de etila (25 ml χ 3) e o extrato orgânico combinadofoi lavado com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado emuma coluna de gel de sílica usando hexano/acetato de etilaa 1: 1 como um eluente para proporcionar 300 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-(4,β-dimetil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C32H3XN5O3S2

Peso Molecular: 597,76

1HRMN (DMSOd6): 1,46 (s, 3H) 1,93 (s, 3H) 2,11 (s, 3H)2,47 (s, 3H) 2,48 (s, 3H) 2,55 (s, 3H) 5,63 (s, 2H) 6,69(s, 1H) 6,89-6,91 (m, 1H) 6, 98-7, 00 (m, 1H) 7,18 (s, 1H)7, 50-7, 68 (m, 6H) 10,75 (s, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 598,2.

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 317</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amidailmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 317</formula>

5-metil-isoxazol-3-ilamina (100 g, 1,019 mol) foidissolvida em piridina (200 ml, 2, 545 mol) e, então, essamistura foi resfriada a 0°C. A essa mistura de reação,dicarbonato de di-terc-butila (245 g, 1,12 mol) foiácido 3,4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-adicionado em 1 h. Após o término da adição, a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.Então, a mistura de reação foi concentrada a 60-700C sobvácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em (500 ml)acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom ácido clorídrico diluído, seguido por lavagens com águae salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionarproduto bruto. O produto bruto foi dissolvido em toluenoquente (200 ml) e, durante repouso por 2 h em temperaturaambiente, o sólido cristalizou, o qual foi filtrado, lavadocom tolueno frio (50 ml) e seco por meio de sucção paraproporcionar (130 g) de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 02: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

<formula>formula see original document page 318</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, terc-butil ésterde ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico (20 g, 0,10 mol)foi dissolvido em hexano (150 ml) e Ν,Ν,N,'N'-tetra metiletileno diamina (35 ml, 0,221 mol) foi adicionada ao mesmo.Essa mistura de reação foi, então, resfriada a - 78°C. Àmistura de reação, n-butil lítio (106 ml, 0,250 mol,solução a 15% em hexano) foi carregado em 30 minutos,mantendo a temperatura da mistura de reação a -78°C. Amistura de reação foi agitada durante lhe iodeto demetila (12 ml, 0,15 mol) foi adicionado à mesma. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -IO0Cdu rante 4 h. Então, a mistura de reação foi resfriadarapidamente com a solução saturada de cloreto de amônio (60ml) . O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com hexanofrio (50 ml) e seco por meio de sucção para proporcionar 22g de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico.

ETAPA 03: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-il -amina

<formula>formula see original document page 319</formula>

Terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)carbâmico (22 g, 0,1036 mol) foi aos poucos adicionado aácido trifluro acético (22 ml 0,3108 mol) a 0°C. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida à 60°Ce agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e basificada com uma solução saturadade bicarbonato de sódio. O produto foi extraído comdicloreto de metileno (100 ml x2). A camada orgânica foilavada com solução de água e salmoura. Finalmente, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob

3vácuo para proporcionar 9 g de 4,5- dimetil-isoxazol-3-

ETAPA 04: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

<formula>formula see original document page 320</formula>

Uma solução de 2-metil tiofeno (50 g, 0,51 mol) emclorofórmio foi adicionada a uma solução de ácido clorosulfônico (105 ml, 1,53 mol) em clorofórmio em -5°C a 0°C.

Então, a mistura de reação foi mantida a 0°C durante 3 h. Amassa bruta da reação foi lentamente imersa em água fria,seguido por extração com clorofórmio (100 ml x2). 0 extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro eevaporada sob vácuo para proporcionar 16 g de cloreto de 5-Metil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.

ETAPA 05: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 320</formula>

Uma solução de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila(16,0 g, 0,081 mol) em (25 ml) cloreto de metileno foiadicionada à solução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (6,2g, 0,055 mol) e dimetilaminopiridina (500 mg) em piridina(40 ml) a 0°C. Após o término da adição, a temperatura dailamina como um sólido amarelo.mistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi, então, concentrada sob vácuo, o resíduo assim obtidofoi acidificado usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com solução de água e salmoura. Acamada orgânica foi, então, seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 18 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo um sólido de cor marrom.

ETAPA 06: Sintese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil—tiofeno-2-sulf ônico

<formula>formula see original document page 321</formula>

Sob um fluxo de nitrogênio seco e agitação, hidreto desódio (3,4 g, 0,07 mol, dispersão a 60% em óleo mineral)foi adicionado à N, N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C,seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (16,5 g, 0,060 mol) àmesma. Após término da adição, a temperatura da mistura dereação foi lentamente elevada e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, a mistura de reaçãoresfriada novamente para 0°C, seguido pela adição gota agota de cloreto de metóxietóximetila (8,03 g, 0,064 mol) àmistura de reação. Após término da adição, a temperatura damistura de reação foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 3 h. Então, a mistura de reaçãofoi resfriada a 0°C e, à mesma, (90 ml) acetato de etilafoi adicionado e a mistura de reação agitada durante 20min, seguido pela adição de (25 ml) água fria à mistura dereação. A camada orgânica foi separada; a camada aquosa foinovamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2) . Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânicafoi concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de silica usandoacetato de etila:hexano como um eluente para proporcionar18,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelada.

ETAPA 07: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

<formula>formula see original document page 322</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio seco, uma solução de(14 g, 0,038 mol) (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno- 2-sulfônico emtetrahidrofurano (80 ml) foi resfriada a -78°C. A essa, n-Butil litio (60 ml, 0, 097 mol, solução a 15% em n-hexano)foi adicionado lentamente. Após o término da adição, amistura de reação foi agitada a -78°C durante lhe, então,a temperatura da mistura de reação foi lentamente elevadapara 0°C e, então, a mistura de reação agitada durante 30min. Novamente, a mistura de reação foi resfriada a -78°Ce, então, borato de tri isopropila (15 ml, 0, 062 mol) foiadicionado à mesma. Após o término da adição, a temperaturafoi lentamente elevada para 0°C e a mistura de reaçãoagitada durante 1 h. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a -IO0C e solução saturada de cloreto de amôniofoi adicionada lentamente à mistura de reação, seguido porextração com acetato de etila (50 ml χ 3) . 0 extratocombinado foi lavado com água e solução de salmoura. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 15 g de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como uma massa oleosa espessa.

ETAPA 08: Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-di.metil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoilj -5-metil-tiof eno-3-i.l} -3-metil-benzóico<formula>formula see original document page 324</formula>

A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzóico (4,72 g, 0,0247 mol) em dimetóxi etano (50ml) sob nitrogênio, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (1,45 g, 0,002 mol) foi adicionado, seguido pelaadição de uma solução aquosa a 2M de carbonato de sódio(6,5 g em 30 ml de água). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60°C. A essa mistura, uma solução de 3-borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 ml de dimetóxietano) foi adicionada gota a gota em 45 min e a reação foi,então, submetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, omesmo procedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5 g, 0,012 mol em 25 mlde dimetóxi etano) em 45 min. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e agitada em temperaturaambiente durante 12 h e foi, então, resfriada e diluída comacetato de etila (100 ml) e água. As camadas orgânicasforam separadas, a camada aquosa ainda extraída com acetatode etila (50 ml χ 2) e os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O compostobruto foi purificado em uma coluna de gel de silica usandohexano/acetato de etila a 4:1 como um eluente paraproporcionar 9,7 g de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico como uma massa oleosaamarelo claro.

ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 325</formula>

Hidreto de litio alumínio (1 g, 0,026 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (15ml) a O0C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição demetil éster de ácido (4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico (9,7 g, 0,019 mol) em 75 ml de tetrahidrofurano.

A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h e, então,a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente eagitada durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada aO0C e uma solução de hidróxido de sódio (50 ml) (1 gdissolvido em 100 ml de água) foi adicionada gota a gotaenquanto mantendo a temperatura a 0°C. Isso foi, seguidopor extração com acetato de etila (25 ml χ 2) e a camadaorgânica foi lavada com solução de água e salmoura.Finalmente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo. O composto bruto foipurificado em uma coluna de gel de silica usandohexano/acetato de etila a 1:3 como um eluente paraproporcionar 5,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 10: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-raetiltiofeno-3-il}-3-raetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

<formula>formula see original document page 326</formula>

N-Etil diisopropil amina (3 ml, 0,017 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (5,7 g, 0,012 mol)em 40 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C e, então, cloreto de metano sulfonila (1,16ml, 0,014 mol) foi lentamente adicionado à mistura dereação. Após o término da adição, a mistura de re açao foimantida em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura dereação foi, então, imersa em gelo-água fria, seguido porextração com cloreto de metileno (50 ml χ 2). O extratocombinado foi lavado com ácido clorídrico diluído, seguidopor lavagens com solução de água e salmoura. Finalmente, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 6 g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno- 3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metanosulfônico.

ETAPA 11: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metòxi-etóximetil) amida_de_ácido_3 [4- (5 , 7-dietil-2-oxo-2H [1, 6] naf tiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiof eno-2-sulfônicoA uma solução agitada de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (0,74 g, 3,5 mol) em dimetilformamida (10ml) a -150C sob fluxo de nitrogênio seco, hidreto de sódio(60% em óleo mineral) (260 mg, 5,4 mmol) foi adicionado aos poucos. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida à atemperatura ambiente e mantida durante 30 min. A mistura dereação foi, então, resfriada novamente para 0°C e umasolução de 4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)- sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-metil- benzil éster de ácido metano sulfônico (2 g, 3,5 mmol) em(10 ml) N, N- dimetilf ormamida foi adicionada gota a gota ea mistura foi, então, agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato deetila (40 ml), seguido por 10 ml de água fria. A camadaorgânica foi separada e lavada com solução de água esalmoura. Finalmente, a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O composto brutofoi purificado em uma coluna de gel de sílica usando hexano: acetato de etila como um eluente para proporcionar 1,6 gde (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amidade ácido 3 [4-(5,7-dietil-2-oxo-2H[1, 6]naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico comouma massa oleosa viscosa.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3- [4-(5,7-dietil-2-oxo -2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

<formula>formula see original document page 329</formula>

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxímetil)amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H[1,6]naftiridin-l-ilmetil )-2-metil-fenil]-5-metil-miofeno-2-sulfônico (1,6 g,2,40 mmol) foram adicionados etanol (10 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h efoi, então, concentrada sob vácuo e o resíduo assim obtidofoi diluído com água. 0 pH da solução foi ajustado para 8usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Então,a mistura foi extraída com acetato de etila (25 ml x2) e osextratos orgânicos combinados foram lavados com solução deágua e salmoura. Finalmente, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 compostobruto foi purificado através de cromatografia em coluna degel de sílica usando hexano/acetato de etila a 1:1 como umeluente para proporcionar 200 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Fórmula Molecular: C30H32N4O4S2Peso Molecular: 576,74

1HRMN (DMSOd6): 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H) 1,25 (t, J =7,6 Hz, 3H) 1,46 (s, 3H) 1,92 (s, 3H) 2,10 (s, 3H) 2,47 (s,3H) 2,70-2,76 (m, 2H) 3,04- 3,10 (m, 2H) 5,46 (s, 2H) 6,70-6,74 (m, 2H) 6,85-6,87 (m, 1H) 6,91-6,92 (m, 1H) 7,14- 7,16(m, 2H) 8,22-8,25 (m, 1H) 10,62 (s, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 577,2.

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 330</formula>

ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-metóximetil-benzilóxi}-2-etil-quinolina-6-carboxilico

ETAPA 01: Sintese de etil éster de ácido 4-[l-metóxicarbonoilmetil-propilidenoamino] -benzóico

Etil éster de ácido p-amino benzóico (25 g,0,15 mol)foi adicionado a uma solução agitada de acetato de metilpropionila (24 g, 0,18 mol) em tolueno (200 ml), seguidopela adição de ácido acético (0,1 ml). Após o que, amistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 h comremoção continua de água com auxilio de aparelho de Deanstark. Então, a mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e evaporada sob vácuo. 0 produto brutofoi purificado através de cromatografia em coluna de gel desilica, usando acetato de etila:hexano como eluente paraproporcionar 3,0 g de etil éster de ácido 4-[l-metóxicarbonoilmetil-propilideneamino]-benzóico como umóleo.

ETAPA 02: Síntese de etil éster de ácido 2-etil-4-oxo-l,4-dihidro-quinolina-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 331</formula>

Etil éster de ácido 4-[1-metóxicarbonoilmetil-propilidenoamino]-benzóico (3,0 g, 0,012 mol) foiadicionado ao difenil éter (15 ml) e a mistura de reaçãofoi agitada e aquecida a 250°C durante 3 horas. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente e, à mesma,foi adicionado (250 ml) hexano e resfriada a 15°C. Oproduto cristalizado foi filtrado sob vácuo, lavado com(100 ml) hexano e seco por meio de sucção para proporcionar450 mg de etil éster de ácido 2-etil-4-oxo-l,4-dihidro-quinolina-6-carboxílico como sólido cristalino.ETAPA 03: Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 1.

ETAPA 04: Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-metóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-metóximetil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 05 do Exemplo 16.

ETAPA 05: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 04 doExemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida, conforme na ETAPA 05 doExemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina

Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina foi obtidaconforme na ETAPA 06 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-meti1-ti ofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil )-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 0 9 do Exemplo 1.

ETAPA 11: Síntese de 3-borono-N- (4 ,5-di_metil-3-isoxazolil) --N-[ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 12: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-me ti 1 - tiof eno-3-il}-3 -me tóxime til -benzóico

A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-bromo-3-metóximetil-benzóico (2,25 g, 8,2 mmol) em dimetóxi etano(25 ml) sob nitrogênio foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (522 mg, 0,7 mmol), seguidopela adição de carbonato de sódio aquoso a 2M (2,62 g em 13ml de água). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 10 min e, então, aquecida a 60°C. A essa,foi adicionada gota a gota uma solução de 3-Borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (1,5 g, 3,7 mmol em 25 ml de dimetóxietano) em 45 min e a reação foi submetida a refluxo durante60 min. Após 1 h, o mesmo procedimento foi repetido comoutra adição de 3-Borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (1,5g, 3,7 mmol em 25 ml de dimetóxi etano) em 45 min, amistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 h eagitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura dereação foi diluída com 100 ml de acetato de etila e água,as camadas foram separadas, a camada aquosa ainda extraídacom acetato de etila. Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Seca sobre sulfato de sódio econcentrados sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica paraproporcionar 2,8 g de etil éster de ácido (4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiof eno-3-il}-3-metóximetil-benzóico como uma massaoleosa amarelo claro.

ETAPA 13: Sintese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônicoSíntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metii-f enil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 12 do Exemplo 1.

ETAPA 14: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 13 do Exemplo 1.

ETAPA 15: Síntese de etil éster de ácido 4-(4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofen-3-il}-3-metóximetil-benzilóxi-2-etil-quinolina-β-carboxíIico

A uma solução agitada de etil éster de ácido 2-Etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-6-carboxílico (450 mg, 1,8 mmol)em dimet i 1 f ormamida (10 ml) a O0C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (130 mg, 2,7 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1 g, 1,8 mmol) em(10 ml) N,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluida com acetato de etila(30 ml) , seguido por 10 ml e água fria, a camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 1 g deetil éster de ácido 4-(4—{2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofen-3-il} -3-metóximetil-benzilóxi-2-etil-quinolina-6-carboxílico brutocomo uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 16: Síntese de etil éster de ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil) -5-metil-tiofen-3-il] -3-metóximetil-benzilóxi } -2-etil-quinolina-6-carboxilicoA 1,0 g de etil éster de ácido 4-(4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-metilóximetil-benzilóxi)-2-etii-quinolina-6-carboxilico foram adicionados etanol a 95% (10 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e pH da soluçãofoi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (25 ml X3) . 0 extrato orgânico combinado foilavado com água e salmoura, então, seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 200 mg de etiléster de ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-metóximetil-benzilóxi}-2-etil-quinolina-6-carboxíIico.

ETAPA 17: Síntese de ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazoI-3--Il-SUlfamoil) -5-metil-tiofen-3-il] -3-metóximetil-benzilóxi } -2-etil-quinolina-6-carboxílico

A etil éster de ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-metóximetil-benzilóxi}-2-etil-quinolina-6-carboxílico (200 mg, 0,3 mmol) foiadicionada solução de sódio hidróxido (50 mg em 2 ml deágua), seguido pela adição de (5 ml) metanol. Essa misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h.

Então, depois, a mistura de reação foi evaporada sob vácuoao resíduo ml de água foi adicionada e essa foi extraídacom dietil éter. A camada aquosa foi separada, resfriada a5cC e acidifiçada para um pH 2 com ácido clorídrico diluídoe extraída com acetato de etila (50 ml χ 2). A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, então, seca sobresulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionarum sólido marrom o qual foi triturado com hexano filtradosob vácuo lavado com hexano e seco por meio de sucção paraproporcionar 45 mg de ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-metóximetil-benzilóxi}-2-etil-quinolina-6-carboxíIico como um sólido marrom.

Fórmula Molecular: C3IH31N3O7S2Peso molecular: 621,73

1HRMN (DMSOd6): 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,36 (s, - 3H) ,2,15 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91-2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H),3,18 (s, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 6,94 (s, 1H) ,7,21 (s, 2H), 7,41 (s, 1H) 7,53 (s, 1H), 7,94-7,96 (d, J =8,8 Hz, 1H) 8,15-8,18 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,76 (s, 1H)10,71 (br, 1H), 13,05 (br, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 622, 1.

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 338</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 1—tiofeno-2-il-butano-l,3-diona

Em 4 0 ml de N,N-dimetilformamida, foi adicionadohidreto de sódio (60% em óleo mineral) (4,18 g, 0,17 mol) a0°C. Então, a solução preparada através de dissolução de 2-Acetil tiofeno (20 g, 0,16 mol) em acetato de etila seco(31 ml, 0,32 mol) foi adicionada à mistura de reação. Essareação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Amistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a INe extraída com acetato de etila (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura, secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 27 g de 1-tiofeno-2-il-butano-l,3- diona.

ETAPA 02: Síntese de 3-Amino-1-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona

Uma mistura de l-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona (26,5g, 0,16 mol) e acetato de amônio (48,6 g, 0,63 mol) emmetanol seco (260 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi concentradacompletamente sob vácuo e água resfriada foi adicionada aoresíduo. A mistura de reação foi basificada para um pH 8usando solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 16,8 g de3-Amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03; Sintese de 2,6 -dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1,3] dioxin-4-ona (28,6g, 0,20 mol) e 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona (16,8g, 0,10 mol) foi aquecida à refluxo a 120°C durante 6 h. Amistura de reação foi purificada através de cromatografiaem coluna sobre gel de silica, eluindo o produto desejadocom metanol a 10% e acetato de etila para proporcionar 4,6g de 2,6 -Dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-1 H-piridin-4-ona.

ETAPA 04: Síntese de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-ti ofeno- 2 - i 1-metanona

2, 6 -dimetil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona(4,6 g, 0,01 mol) foi adicionada a 30 ml de oxicloreto defósforo a 0°C. Agitada e aquecida a mistura de reação a100°C e mantida durante 8 horas. Processamento foi feitoatravés de evaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo ebasificado o resíduo para um pH 8 com solução saturada decarbonato de sódio, seguido por extração com dicloreto demetileno (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 4,35 g de (4-Cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-tiofeno-2-il-metanona

ETAPA 05: Síntese de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2il-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

(4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-Tiofeno-2-il-metanona (4,35 g, 0,02 mol) foi captada em etanol (20 ml) ehidrato de hidrazina (6 ml, 0,185 mol) e duas gotas deácido acético foram adicionadas à mistura de reação. Atemperatura foi lentamente elevada e aquecida para refluxo,mantendo o refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foicompletamente evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersaem gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco por sucçãopara proporcionar 4,48 g de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2il-lH-pirazolo [4,3-c] piridina.

ETAPA 06: Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometii-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 01.

ETAPA 07: Síntese de etil éster de ácido 4-brorno-3~metóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-metóximetil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 05 do Exemplo 16.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 04 doExemplo 01.ETAPA 09: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 05 doExemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina

Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina foi obtidaconforme na ETAPA 0 6 do Exemplo 1.

ETAPA 11: cloreto de Síntese de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 13: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulf ônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 14: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno-sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 15: Sintese de etil éster de ácido (4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiof eno-3-il} -3-metóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiof eno-3-il } -3-metóximetil-benzóico foi obtida conforme naETAPA 13 do'Exemplo 16.

ETAPA 16: Síntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metexi-me til) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 14 do Exemplo 16.

ETAPA 17: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -_sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il} -3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)- sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 15 do Exemplo 16.

ETAPA 18: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-met,óxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(4, 6-dimetil-3-tiofen°2-il-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metóximetil-fenil3 ~5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 4,6-dimetil-3-tiofeno-2il-lH-pirazolo [4,3-c] piridina (433 mg, 1,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (140 mg, 3 mmol) . Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente . e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4—{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il} -3-metóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1 g,1,8 mmol) em (10) ml dimetilformamida foi adicionada gota agota à mistura de reação e agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato deetila (40 ml), seguido por 10 ml de água fria, a camadaorgânica lavada com água e salmoura, então, seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2g, composto bruto o qual foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(4,6-Dimetil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.ETAPA 19: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de

ácido_ 3- [4- (4 , 6-dÍTnetil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4 , 3-

c] piridin-l-ilmetil) -2-metóximetil-fenil] -5-metil-tiofena-2-sulfônico

A 1,0 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(4,6-dimetil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4, 3-c] piridin-l-ilmetil) —2-metóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico foram adicionados etanol a 95%(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6 N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foiextraído com acetato de etila (25 ml X3) . 0 extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura, então,seco sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0resíduo foi purificado através de cromatografia em colunasobre gel de sílica usando hexano: acetato de etila paraproporcionar 100 mg de (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-

c] piridin-l-ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C31H31N5O4S3Peso molecular: 633,80

1HRMN (DMSOd5): 1,46 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,47 (s,3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 4,04 (m,2H) , 5,68 (s, 2H) , 6, 69-7, 73 (m, 8H) , 10,66 (br, 1H) .

Espectro de Massa: (m+1) 634, 3.

Exemplo 22

<formula>formula see original document page 346</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de l-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona

Em 40 ml de N,N-Dimetilformamida foi adicionadoHidreto de sódio (60% em óleo mineral) (4,18 g, 0,17 mol) a0°C. Então, a solução preparada através de dissolução de 2-Acetil tiofeno (20 g, 0,16 mol) em acetato de etila seco(31 ml, 0,32 mol) foi adicionada à mistura de reação. Essareação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Amistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a INe extraída com acetato de etila (100 ml χ 2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 27 g de 1-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona.

ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-oaia

Uma mistura de l-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona (26,5g, 0,16 mol) e acetato de amônio (48,6 g, 0,63 mol) emmetanol seco (260 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi concentradacompletamente sob vácuo e água resfriada foi adicionada aoresíduo. A mistura de reação foi basifiçado para um pH 8usando solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 16,8 g de3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Síntese de etil éster de ácido 4-brorno-3-bromometil-benzòico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 1.

ETAPA 04: Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-etóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 03 do Exemplo 1.ETAPA 05: Síntese de 6-Etil-2-metil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona

Uma mistura de 2,2-dimetil-5-propionil-[1, 3] dioxano-4, 6-diona (15,8 g, 0,08 mol) e 3-amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona (11 g, 0,066 mol) foi aquecida à refluxo a 120°Cdurante 6 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e, então, triturada com éter, oproduto foi filtrado sob vácuo lavado com éter e seco pormeio de sucção para proporcionar 6 g de 6-Etil-2-metil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 06: Síntese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3~il)-tiofen-2-il-metanona

6-Etil-2-metil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-lH-piridin-4-ona (6 g, 0, 024 mol) foi adicionada a 30 ml de oxicloretode fósforo a 0°C. Agitada e aquecida a mistura de reação em100°C e mantida durante 8 horas. Processamento foi feitoatravés de evaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo ebasificado o resíduo para um pH 8 com solução saturada decarbonato de sódio, seguido por extração com dicloreto demetileno (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 3 g de (4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-fhiofen-2-il-metanona como óleo marrom.ETAPA 07: Síntese de 6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo [4,3-c] piridina

(4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-Tiofen-2-il-metanona (3 g, 0,011 mol) foi captada em etanol (20 ml) ehidrato de hidrazina (9 ml, 0,185 mol) e duas gotas deácido acético foram adicionados à mistura de reação. Atemperatura foi 'lentamente elevada e aquecida para refluxo,mantendo em refluxo durante 6 horas. A mistura de reaçãofoi completamente evaporada sob vácuo. A massa bruta foiimersa em gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco porsucção para proporcionar 1,7 g de 6-Etil-4-metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo [4,3-c] piridina.

ETAPA 08: Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

Sintese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 04 doExemplo 01.

ETAPA 09: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 05 doExemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina

Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina foi obtidaconforme na ETAPA 0 6 do Exemplo 1.ETAPA 11: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 13: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il- (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 14: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 15: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiof eno-3-il}-3-etóximetil-benzóico foi obtida conforme naETAPA 15 do Exemplo 15.

ETAPA 16: Sintese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-f enil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 16 do Exemplo 15.

ETAPA 17: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóxi metil) -sulfamoil] -5-metxltiofeno-3-i.l} -3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na-ETAPA 17 do Exemplo 15.

ETAPA 18: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [2-Etóximetil-4- (6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -f eni 1 ] - 5 -metil - tiof eno -2 - sulf ônico

A uma solução agitada de 6-Etil-4-metil-3-tiofen-2-il-ΙΗ-pirazolo [4,3-c] piridina (448 mg, 1,8 mmol) em N7N-dimetilformamida (10 ml) a O0C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (132 mg, 2,5 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a O0C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1 g, 1,8 mmol) em(8 ml) dimetilformamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluida com acetato de etila(40 ml), seguido por 10 ml de água fria, a camada orgânicalavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-[2-Etóximetil-4- (6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4 , 3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruta como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 19: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- [2-Etóximetil-4- (6-etil-4-metil-3-tiofen~2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[2-etóximetil-4-(6-etil-4~metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto foram adicionadosetanol (10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eaquecida durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foiextraída com acetato de etila (30 ml χ 3) . 0 extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura, então,seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia em colunade gel de sílica usando hexano: acetato de etila paraproporcionar 200 mg de (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C33H35N5O4S3

Peso Molecular: 661,87

1HRMN(DMSOd6): 1,10 (t, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,242-1, 31 (m,6H), 1,47 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,67 (s,3H), 2,80-2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,23-3,28 (q, J = 6,8Hz, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 5,71 (s, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 6,94-6, 96 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,08-7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H)7,23-7,25 (m, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,45 (s, 2H,), 7,71-7,73 (dJ - 5,2 Hz, 1H), 10,63 (br, 1H) .

Espectro de Massa: (m+1) 662,3.

Exemplo 23<formula>formula see original document page 354</formula>

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2-Etóximetil-4-[6-etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 1-(4-metóxi-fenil)-butano-1,3-diona

Em 30 ml de N,N-Dimetilformamida, foi adicionadoHidreto de sódio (60% em óleo mineral) (8,8 g, 0,219 mol) a0°C, seguido pela adição de solução de acetato de etilaseco (15,5 g, 0,175 mol) e 1-(4-metóxi-fenil) -etanona (22g, 0145 mol). Essa reação foi agitada em temperaturaambiente durante 6 h. A mistura de reação foi acidifiçadacom ácido clorídrico a IN e extraída com acetato de etila(100 ml x2). Os extratos combinados foram lavados com águae salmoura. Secos sobre sulfato de sódio e evaporados paraproporcionar 22 g de 1-(4-metóxi-fenil)-butano-1, 3-diona.

ETAPA 02: Síntese de 3-Amino-l-(4-metóxi-fenil)-but-2-en-1-ona

Uma mistura de 1-(4-metóxi-fenil)-butano-1,3-diona (22g, 0,114 mol) e acetato de amônio (26,3 g, 0, 342 mol) emmetanol seco (150 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura de reação foi concentradacompletamente sob vácuo e água resfriada foi adicionada aoresíduo. A mistura de reação foi basifiçada para um pH 8usando solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml x2). Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 20 g de 3-Amino-I-(4-metóxi-fenil)-but-2-en-l-ona.

ETAPA 03: Síntese de etil éster de ácido de ácido 4-bromo-3 -bromometil-benzóico

Síntese de 4-bromo-3-bromometil-benzóico etil éster deácido foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 01.

ETAPA 04: Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-Bromo-3-etóximetil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 03 do Exemplo 1.

ETAPA 05: Síntese de 6-Etil-3-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-lHpiridin-4-ona

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-5-propionil-[1, 3]dioxin-4-ona (15 g, 0,075 mol) e 3-Amino-l-(4-metóxi-fenil)-but-2-en-l-ona (12 g, 0,062 mol) foi aquecida e submetida arefluxo a 120°C durante 6 h. A mistura de reação foipurificada através de trituração da mistura de reação brutacom éter, o sólido assim separado foi filtrado sob vácuo,lavado com éter e seco por meio de sucção para proporcionar2,4 g de 6-Etil-3-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 06: Sintese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-(4-metòxi-fenil)-metanona

6-Etil-3-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-piridin-4-ona (2, 4g) foi adicionada a (15 ml) oxicloreto de fósforo a 0°C.Agitar e aguecer a mistura de reação a IOO0C e manterdurante 8 horas. 0 processamento foi feito através deevaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo e basificaçãodo resíduo para um pH 8 com solução saturada de carbonatode sódio, seguido por extração com dicloreto de metileno(50 ml χ 2) . Os extratos combinados foram lavados com águae salmoura. Secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 2,44 g de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-(4-metóxi-fenil)-metanona.ETAPA 07: Sintfese de 6-etil-3- (4-metóxi-fenil) -4-me-fcil-lH--pirazolo [4,3-cl piridina

(4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-(4-metóxi-fenil)-metanona (2,44 g, 0, 0084 mol) foi captada em etanol (20ml) e hidrato de hidrazina (3 ml) e duas gotas de ácidoacético foram adicionadas à mistura de reação. Atemperatura foi lentamente elevada e aquecida para refluxo;manter o refluxo durante 6 horas. A mistura de reaçao roicompletamente evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersaem gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco por sucçãopara proporcionar 1,7 g de 6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 04 doExemplo 01.

ETAPA 08: Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 05 doExemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina.

Síntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina foi obtidaconforme na ETAPA 06 do Exemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 11: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicoSíntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 12: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 13: Síntese de 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazol.il) -N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno-sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 14: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzóico foi obtida conforme naETAPA 15 do Exemplo 15.

ETAPA 15: Síntese de - (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 16 do Exemplo 15.

ETAPA 16: Sintese de 4-{2-[ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2--metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 17 do Exemplo 15.

ETAPA 17: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-{2-Etóximetil-4- [6-etil-3- (4-5metóxi-fenil) -4-metil-pirazolo [4 ,3-c3piridin-l-ilmetil] -fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (492 mg, 1,8 mmol) emdimetilformamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (132 mg, 2,5 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-etóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1 g, 1,8 mmol) em(10) ml dimetilf ormamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila(40 ml), seguido por 10 ml de água fria, a camada orgânicalavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-{2-Etóximetil-4-[6-etil-3-(4-5 metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruta como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 18: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-{2-Etóximetil-4- [6-etil-3- (4-metóxi-fenil) -4-metil-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil ) -amida de ácido 3-{2-Etóximetil-4-[6-etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo [4,3-c]piridin-1 -ilmetil]-fenil} -5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto foram adicionadosetanol (13 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (10 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eaquecida durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foiextraída com acetato de etila (30 ml x3). O extratoorgânico combinado foi lavado com água e salmoura, então,seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. 0resíduo foi purificado sobre cromatografia em coluna de gelde sílica usando hexano: acetato de etila para proporcionar70 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3 — {2 -Etóximetil-4-[6-etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula molecular: C36H39N5O5S2

Peso molecular: 685,87

1HRMN(DMSOd6): 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,27 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,48(s, 3H) 2, 79-2, 85 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3, 23-3, 29 (q, J =6,8 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,07 (s, 2H) , 5,70 (s, 2H) ,15 6,70-7,59 (m, 10H), 10,75 (br, 1H).

Espectro de Massa: (m+1) 686, 3.

Exemplo 24

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo [4,3-c] piridin-1-ilmetil]-2-metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônicoETAPA 01: Síntese de 1- (4-metòxi-fenil) -butano-1, 3-diona

Síntese de 1- (4-metóxi-fenil)-butano-1,3-diona foiobtida conforme na ETAPA 01 do Exemplo 23.ETAPA 02: Síntese de 3-Amino-l-(4-metóxi-fenil)-but-2-en-l-ona

Síntese de 3-Amino-l-(4-metóxi-fenil)-but-2-en-l-onafoi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 23.ETAPA 03: Síntese de 6-Etil-3-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-lH-piridin-4-ona

Síntese de 6-Etil-3-(4-metóxi-benzoil)-2-metil-lH-piridin-4-ona foi obtida conforme na ETAPA 05 do Exemplo23.

ETAPA 04: Síntese de (4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-(4-metóxi-fenil)-metanona

Síntese de (4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)- (4-metóxi-fenil)-metanona foi obtida conforme na ETAPA 06 doExemplo 23.

ETAPA 05: Síntese de 6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina

Síntese de 6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina foi obtida conforme na ETAPA 07do Exemplo 23.

ETAPA 06: Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (5-metil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 04 doExemplo 01.

ETAPA 07: Sintese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico

Síntese de terc-butil éster de ácido (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) carbâmico foi obtida conforme na ETAPA 05 doExemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 4,5-<ümetil-isoxazol-3-ilaminaSíntese de 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilamina foi obtidaconforme na ETAPA 06 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 11: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiof eno-2-sulf ônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 12: Síntese de 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazol.il) -N- [ (2-metòxi-efhóxi) metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolii)-N-[ (2-metóxi-efhóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 13: Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulf arnoil j -5-metil-tiofeno-3-il} -3-metil-benzòico

Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiof eno-3-il } -3-metil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA08 do Exemplo 19.

ETAPA 14: Síntese de - (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -· (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 09 do Exemplo 19.

ETAPA 15: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-ii} -3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-ii) -(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il} -3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 10 do Exemplo 19.

ETAPA 16: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- { 4 - [ 6-Etil-3- (4-metóxi-fenil) -

4-metil-pirazolo [4 , 3-c]piridin-l -ilmetil] -2-metil-fenil} -

5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (642 mg, 2,4 mmol) emdimet ilf ormamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (173 mg, 3,6 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil] 5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benziléster de ácido metano sulfônico (1,2 g, 2,4 mmol) em 10 mlde dimetilformamida foi adicionada gota a gota à mistura dereação e agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por 10 ml de água fria, a camada orgânica foilavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-{ 4-[6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l -ilmetil]-2-metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 17: Síntese de (4,5-dÍTnetil-isoxazol-3-il) -amida deácido-3-{4-[6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4, 3-c]piridin-l-ilmetil] -2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3—{4 —[6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-metil-fenil} -5-metil-tiof eno-2-sulfônico (2 g) foram adicionados etanol a 95%(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura, ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio. A solução dareação foi, então, acidificada para um pH 5 com ácidoacético e a mistura foi extraída com acetato de etila (25ml x2). O extrato orgânico combinado foi lavado com água esalmoura, então, seco sobre sulfato de sódio e concentradosob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato deetilarhexano como eluente para proporcionar 17 0 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[6-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula molecular: C34H35N5O4S2

Peso Molecular: 641,8

1HRMN (DMSOd6): 1,29 (m, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,94 (s,3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2, 79-2, 85 (m, 2H) , 3,85(s, 4H), 5,62 (s, 2H), 6,68-7,59 (m, 11H), 10,68 (br, 1H).

Espectro de Massa: (m+1) 642, 3.

Exemplo 25

(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de 1-Fenil-butano-1,3 diona

Síntese de 1-Fenil-butano-l, 3 diona foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 9.

ETAPA 02: Síntese de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona

Síntese de 3-amino-l-fenil-but-2-en-l-ona foi obtidaconforme na ETAPA 02 do Exemplo 9.

ETAPA 03: Síntese de 5-(l-hidróxipropilidina) 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

Síntese de 5-(l-hidróxi propilidina) 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4, 6-diona foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 9.

ETAPA 04: Sintese de 3-Benzoil-6-etil-2-metil-IH-Piridin--4-ona

Síntese de 3-Benzoil-6-etil-2-metil-lH-Piridin-4-onafoi obtida conforme na ETAPA 04 do Exemplo 9.ETAPA 05: Síntese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)fenil-metanona

Síntese de (4-cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)fenil-metanona foi obtida conforme na ETAPA 05 do Exemplo9.

ETAPA 06: Síntese de 6-Etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

Síntese de 6-Etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo [4,3-c]piridina foi obtida conforme na ETAPA 06 do Exemplo 9.ETAPA 07: Síntese de cloreto de 2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfonila

2-Bromo-5-metil-tiofeno (5 g, 0, 0282 mol) foiadicionado a uma mistura de ácido cloro sulfônico (4,7 ml,0, 0705 mol) e pentacloreto de fósforo (g, mol) em 15°C.Manter a mistura de reação a 150C durante 10 min. A massabruta da reação foi lentamente imersa em água gelada,seguido por extração com diisopropil éter (100 ml x2). Oextrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura.Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro eevaporar sob vácuo para proporcionar 6,3 g de cloreto de 2-bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfonila como um liquido de cormarrom.

ETAPA 08: Síntese de (5-metil-isoxazol-3-il) -amida de ácido2-bromo-5-metil-tiofeno-3-s,ulfonico

Cloreto de 2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfonila (6,3 g,0,0229 mol) em cloreto de metileno (50 ml), foi adicionado auma solução de 3-amino-5-metilisoxazola (3,37 g, 0,0344mol) em piridina (50 ml) e dimetilaminopiridina (280 mg) a0°C. A temperatura foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 6 horas. Concentrara mistura de reação completamente sob vácuo, acidificar amistura de reação usando ácido clorídrico a IN, seguido porextração com cloreto de metileno (100 ml x2) . Aos extratoscombinados foi fornecida uma lavagem com água e salmoura.

Secos sobre sulfato de sódio e concentrados paraproporcionar 6 g de (5-metil-isoxazol-3-il) -amida de ácido2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfônico como um sólido de cormarrom.

ETAPA 09: Síntese de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfônicoHidreto de sódio (0,64 g, 0,0267 mol) foi adicionado auma solução agitada de dimetilformamida (15 ml) a 0°C,seguido pela adição de (5-metil-isoxazol-3-il)-amida deácido 2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfônico (6,0 g, 0,0178mol) . Δ temperatura foi lentamente elevada e mantida emtemperatura ambiente durante 30 minutos, então, resfriada a0°C, seguido pela adição de cloreto de etóxi metila (2,02g, 0,0214 mol) a 0°C. Após o término da adição, elevarlentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 3h. Carregada de 90 ml de acetato de etila, seguido por 25ml de água gelada à mistura de reação. A camada orgânicafoi separada; a aquosa foi novamente extraída com acetatode etila (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom solução de água e salmoura. Secar sob sulfato de sódioe concentrar sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar4,45 g de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido

2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfônico como um óleo amarelado.ETAPA 10: Sintese de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-(4-formil-fenil)-5-metil-tiofeno-3-sulfônico

A uma solução agitada de etóximetil-(5-metil-isoxazol-

3-il)-amida de ácido 2-Bromo-5-metil-tiofeno-3-sulfônico (3g, 0,00076 mol) e ácido 4-formil fenil borônico (1,026 g,0, 00684 mol) em tolueno (60 ml) e etanol (50 ml) sobnitrogênio foi adicionado carbonato de sódio aquoso a 2M(2,417 g, 11,4 ml de água). A mistura de reação agitada sobuma atmosfera de nitrogênio durante 15 minutos, então,adicionar tetrakis trifenil fosfina paládio (0) (0,791 g,0, 00068 mol) à mistura de reação. A mistura de reação foiaquecida à 85°C durante 6 h. A mistura de reação foiconcentrada sob vácuo. Acetato de etila (25 ml) foiadicionado ao resíduo, seguido por água resfriadarapidamente e extração com acetato de etila (100 ml x2). Osextratos combinados foram lavados com água e salmoura.

Secos sobre sulfato de sódio e concentrados completamentesob vácuo. 0 composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar2,3 g de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido2-(4-formil-fenil)-5-metil-tiofeno-3-sulfônico como umamassa oleosa.

ETAPA 11: Sintese de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil -tiofeno-3-sulfônico

A uma solução agitada de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2- (4-formil-fenil)-5-metil-tiofeno-3-sulfônico (2,3 g, 0,0055 mol) em 35 ml de Tetrahidrofuranoa 0°C sob fluxo de nitrogênio, Sódio borohidreto (0,249 g,0, 0066 mol) foi adicionado, seguido pela adição de 2 gotasde água. A mistura de reação agitada em temperaturaambiente durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada sobvácuo; ao resíduo, solução de ácido clorídrico a IN foiadicionada, seguido por extração com acetato de etila (25ml x2) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada completamente sob vácuo. 0 produto bruto foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando acetato de etila:hexano como eluente paraproporcionar 740 mg de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-(4-hidróximetil-fenil)-5-metil -tiofeno-3-sulfônico.

ETAPA 12: Sintese de 4-{3-[etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-2-il }-benzil éster de ácidometano-sulfônico

N-Etil diisopropil amina (0,6 ml, 0,00344 mol) foiadicionada a uma solução de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-(4-Hidróximetil-fenil)-5-metiltiof eno-3-sul f ônico (740 mg, 0, 00175 mol) em 15 ml dediclorometano. resfriar a mistura de reação para 0°C,adicionar lentamente cloreto de metano sulfonila (0,2 ml,0,00251 mol) à mistura de reação. A mistura de reação foimantida em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura dereação foi imersa em gelo-água fria, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (50 ml x2). Aos extratos combinadosfoi fornecida uma lavagem com ácido clorídrico diluído,seguido por solução de água e salmoura. Secar a camadaorgânica sobre sulfato de sódio e concentrar paraproporcionar 1,24 g de 4-{3-[etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-2-il}-benzil éster de ácidometano-sulfônico.

ETAPA 13: Síntese de etóximetil- (5-metil-isoxazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l -ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico

A uma solução agitada de 6-Etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo [4,3-c] piridina (452 mg, 0,00191 mol) emdimetilformamida (6 ml) a -0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (69 mg, 0, 00287 mol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{3-[etóximetil-(5-metil- isoxazol-3-il)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-2-il}-benzil éster de ácidometano-sulfônico (1,24 g, 0, 00248 mol) em (6 ml)dimetilformamida foi adicionada gota a gota à mistura dereação e agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml) ,seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânica lavadacom água e salmoura, então, seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 1,35 g de etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazoio [4,3-c]piridin-1 -ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 14: Síntese de (5-metil-isoxazol-3-il) -amida de ácido2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo-[4, 3-c]piridin-1-ilmetil) -fenil] -5-me-bil-tiofeno-3-sulfônico

À etóximetil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico (1,35 g) foiadicionado etanol a 95% (10 ml) e ácido clorídrico aquoso a6N (6 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 3 h. A mistura de reação foiconcentrada sob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio,seguido por extração com acetato de etila (25 ml x2). Oextrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura,então, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo.

O resíduo foi purificado através de cromatografia em colunade gel de sílica usando hexano/acetato de etila comoeluente para proporcionar 182 mg de (5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4, 3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico.

Fórmula molecular: C31H29N5O3S2

Peso Molecular: 583,72

1HRMN (DMSOd6): 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,29 (s, 3H),2,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,74-2,84 (q, J = 7,2 Hz, 2H),5,69 (s, 2H), 7,31-7,65 (m, 12H), 11,55 (br, 1H).

Espectro de Massa: (m+1) 584, 3.

Exemplo 26

ácido 3—{4 —[2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzi1}-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxilico

ETAPA 01: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 02: Sintese de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il) -amida deácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico

Cloreto de 5-Metil tiofeno-2-sulfonila (10,5 g, 0,053mol) em cloreto de metileno (50 ml) foi adicionado a umasolução de 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamina (5 g, 0, 044 mol)em piridina (20 ml) e dimetilaminopiridina (500 mg) a 0°C.A temperatura foi lentamente elevada para a temperaturaambiente e agitada durante 6 horas. Concentrar a mistura dereação completamente sob vácuo, acidificar a mistura dereação usando ácido clorídrico a IN, seguido por extraçãocom cloreto de metileno (100 ml x2) . Aos extratoscombinados foi fornecida uma lavagem com água e salmoura.

Secos sobre sulfato de sódio e concentrados paraproporcionar 10 g de uma mistura de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico como umsólido de cor marrom.

ETAPA 03: Sintese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Hidreto de sódio (0,726 g, 0,0182 mol) foi adicionadoa uma solução agitada de dimetilformamida (30 ml) a 0°C,seguido pela adição de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (3,3 g, 0,012 mol). Atemperatura foi lentamente elevada e mantida em temperaturaambiente durante 30 minutos, então, resfriada a 0°C,seguido pela adição de (2-Clorometóxi-etil)-trimetil-silano(2,6 g, 0,014 mol) a O0C. Após o término da adição, atemperatura da reação foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Carregar 90 mlde acetato de etila, seguido por 25 ml de água gelada àmistura de reação. A camada orgânica foi separada; a aquosafoi novamente extraída com acetato de etila (50 ml x2). Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura. Secar sob sulfato de sódio e concentrar sobvácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica usando hexano: acetato de etilacomo um eluente para proporcionar 4,6 g de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)- (2-trimetil-silanil-etóximetil)-amida de

ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelado.ETAPA 04: Sintese de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazol±l)·N- [ (2-trimetil-silanil-etóximetil) ] -5-metil-tiofenosulfonamida

(3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-amida de ácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico (4,6g, 0,016 mol) foi dissolvido em 35 ml de tetrahidrofurano ea mistura de reação foi resfriada a -78° C. Sob umaatmosfera de nitrogênio, n-butil lítio (18 ml, 0,028 mol,solução a 15% em n-hexano) foi adicionado lentamente àmistura de reação através do uso de uma seringa. Após otérmino da adição, a mistura de reação foi agitada a -780Cdurante Ihea temperatura foi lentamente elevada para O0Ce agitada durante 30 min. Novamente, a mistura de reaçãoresfriada a -78°C, então, borato de tri metila (2 ml, 0,017mol) foi adicionado. Após o término da adição, atemperatura foi lentamente elevada para O0C e agitadadurante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -IO0C esolução saturada de cloreto de amônio adicionada, seguidopor extração com acetato de etila (50 ml x2). O extratocombinado foi lavado com água e salmoura. Secar sob sulfatode sódio e concentrar sob vácuo para proporcionar 6,1 g de3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofeno sulfonamida como umamassa oleosa espessa.

ETAPA 05: Sintese de anidrido 3-nitro ftálico

Com agitação, colocar (50 g, 0,236 mol) ácido 3-nitroftálico em (50 ml, 0,53 mol) de anidrido acético. Essamistura de reação foi aquecida a 100-120°C durante 20 minpara proporcionar a solução clara; a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente para proporcionar umsólido cristalino, assim, o produto cristalino foitransformado em pasta com hexano e filtrado sob vácuo,lavado com hexano para proporcionar 50 g de anidrido 3-nitro ftálico.

ETAPA 06: Sintese de ácido 3-Nitro-ftalâmico

A uma solução resfriada de amônia aquosa (30-35%, 200ml) anidrido 3-nitro ftálico (45 g, 0,23 mol) foi carregadoaos poucos em 15 min e agitado nessa mistura de reaçãodurante 30 min. A mistura de reação foi acidifiçada para umpH 2 com resfriamento externo através de ácido clorídricodiluído. Após 20 min, um sólido se separou, o qual foifiltrado sob vácuo e lavado com hexano. 0 produto foi secosob vácuo para proporcionar 50 g de ácido 3-Nitro-ftalâmico.

ETAPA 07: Sintese de ácido 2-amino-3-nitro-benzòico

A uma solução fria agitada de hidróxido de potássio(113 g, 2,01 mol) em água (550 ml), bromo (11,5 ml, 0,22mol) foi adicionado lentamente a 5-10°C. A mistura dereação foi agitada nessa temperatura durante 15 minutos.Ácido 3-Nitro-ftalâmico (45 g, 0,21 mol) foi carregado emuma porção. A mistura de reação foi aquecida e agitada a60-70°C durante 4 horas. A mistura de reação foiacidificada, com resfriamento externo com ácido clorídricodiluído, para um pH 2. 0 produto sólido foi filtrado sobvácuo, . seco em forno de ar quente a 60-70°C paraproporcionar 40 g de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico.

ETAPA 08: Síntese de metil éster de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico

A uma solução fria agitada de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico (20 g, 0,11 mol) em metanol (300 ml), ácidosulfúrico (48 ml) foi adicionado a 0-5°C. A mistura dereação foi submetida a refluxo durante 12 horas, resfriadaà temperatura ambiente e o metanol foi evaporado sob vácuo.A mistura de reação foi basificada com solução saturada debicarbonato de sódio (pH ~7-8). Extrair com acetato deetila (500 ml x2), Secos sobre sulfato de sódio eevaporados sob vácuo para proporcionar 11,0 g de metil ésterácido 2-amino-3-nitro-benzóico como um sólido cristalinoamarelo.

ETAPA 09: Sintese de metil éster de ácido 3-Nitro-2- (2.2,2--trifluoro-acetilamino)-benzóico

A uma solução fria agitada de metil éster de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico (9,0 g, mol) em piridina (90 ml),anidrido trifluoroacético (9,0 ml, 0,06 mol) foi adicionadogota a gota durante um período de 30 minutos a 0-5°C. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura de reação foi resfriadarapidamente em gelo-água fria (100 ml) com agitação.Ajustar o pH para 7-8 através de solução saturada debicarbonato de sódio. 0 sólido obtido foi filtrado sobvácuo e lavado com hexano. 0 sólido foi dissolvido emacetato de etila, seco sobre sulfato de sódio e evaporadosob vácuo para proporcionar 7,5 g de metil éster de ácido3-Nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzóico como umsólido.ETAPA 10: Síntese de 2-[ (4-Bromo-benzil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-3-nitro benzóico

A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-Nitro-2-(2, 2,2-trifluoro-acetilamino)-benzóico (7,0 g, 0, 024 mol)em acetona (50 ml), carbonato de potássio anidrico (6,6 g,0,048 mol) foi carregado. Brometo de 4-Bromobenzila (8,9 g,0,035 mol) em acetona (20 ml) foi adicionado gota a gota emtemperatura ambiente durante um período de 10 minutos. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 24 horas. A mistura de reação foi evaporada sobvácuo. 0 bruto foi captado em acetato de etila (200 ml) elavado com água (100 ml x2). A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo paraproporcionar um óleo. 0 óleo foi esfriado para 0-5°C paraproporcionar um sólido. 0 sólido foi agitado em hexano (70ml), filtrado e seco por sucção sob vácuo durante 30minutos para proporcionar 6,4 g de metil éster de ácido 2-[(4-Bromo-benzil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-3-nitrobenzóico.

ETAPA 11: Síntese de metil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilamino)-3-nitro-benzóico

A uma solução fria agitada de metil éster de ácido 2-[(4-Bromo-benzil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-3-nitrobenzóico (6,4 g, 0,01 mol) em tetrahidrofurano (70 ml),solução de hidróxido de sódio (5 g em 20 ml de água) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 7 horas. O tetrahidrofurano foi evaporadoe a mistura de reação foi acidificada, com resfriamentoexterno através de ácido clorídrico aquoso diluído, para umpH 2. Extrair com acetato de etila (200 ml x2), Secos sobresulfato de sódio e evaporados sob vácuo para proporcionar3,6 g de metil éster de ácido 2-(4-Bromo-benzilamino)-3-nitro-benzóico como um sólido marrom.

ETAPA 12: Síntese de metil éster de ácido 3-Amino-2-(4-bromo-benzilamino)-benzóico

A uma solução agitada de metil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilamino)-3-nitro-benzóico (2,6 g, 0,006 mol) emacetato de etila (65 ml), dihidrato de cloreto de estanho(II) (6,5 g, 0,028 mol) foi carregado e a mistura de reaçãofoi aquecida a 700C durante 1 hora. A mistura de reação foiresfriada, resfriada rapidamente em solução aquosa saturadade carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mlx2) . A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato desódio e evaporada para proporcionar 2,0 g de metil éster deácido 3-Amino-2-(4-bromo-benzilamino)-benzóico como um óleomarrom.

ETAPA 13: Sintese de metil éster de ácido 3-(4-Bromo-benzil) -2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxilico

A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-Amino-2-(4-bromo-benzilamino)-benzóico (0,9 g, 0,003 mol) emácido acético (0,3 ml, 0,005 mol), ortocarbonato de Tetraetila (0,7 g, 0, 003 mol) foi carregado e a mistura dereação foi aquecida a 70-80°C durante 1 hora. Resfriadapara a temperatura ambiente e a solução saturada debicarbonato de sódio foi carregada em mistura de reação. Amistura de reação foi extraida com acetato de etila (50 mlx2) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 1 g de metil éster deácido 3-(4-bromo-benzil)-2-etóxi-3H-benzoimidazoIa-4-carboxilico como um sólido esverdeado.

ETAPA 14: Síntese de metil éster de ácido 3-(4-{2-[(3,4-dimetil-isoxazol-5-il) - (2-trimetil-silanil-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofen-3-il} -benzil) -2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxilico

Sob um fluxo de nitrogênio seco, colocar (2,4 g,0, 0062 mol) metil éster de ácido 3-(4-bromo-benzil)-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico, seguido pela adiçãode solução de carbonato de sódio preparado através dedissolução (1,1 g, ) em 8 ml de água. Então, sob agitação,carregar (320 mg, 0,00055 mol) cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), seguido pela adição de 10ml de dimetóxi etano. A essa mistura de reação, adicionargota a gota uma solução de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofeno sulfonamida (3,15 g, 0, 0068 mol) em 15 ml dedimetóxi etano em 30 min. A mistura de reação foi agitada esubmetida a refluxo durante 6 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e 50 ml de acetato deetila fo ram adicionados à mesma, seguido por evaporação sobvácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em 100 ml de acetatode etila e lavado com água e salmoura, seco sobre sulfatode sódio e evaporado sob vácuo para proporcionar 2 g deproduto bruto como um óleo marrom, o qual foi purificadoatravés de cromatografia em coluna sobre gel de sílicausando Hexano: Acetato de etila como um eluente paraproporcionar 2,5 g de metil éster de ácido 3- (4-{2- [ (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-benzil)-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico.

ETAPA 15: Síntese de metil éster de ácido 3-{4-[2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil) -5-metil-tiofen-3-il] -benzil} -2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico

(0,5 g, 0, 00069 mmol) metil éster de ácido 3- (4-{2-[(3, 4-Dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil )-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-benzil)-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico dissolvido em 15 mlde tetrahidrofurano, seguido pela adição de solução defluoreto de tetrabutilamônio (2 ml, solução a 1 molar emtetrahidrofurano) à mesma. A mistura de reação foi aquecidaa 90°C durante 3 h. Após o que, a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, à mesma, ácidoclorídrico diluído foi adicionado e extraído com acetato deetila (50 ml χ 2), a camada de acetato de etila foi lavadacom água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 0,5 g, como uma massaoleosa colorida marrom, de metil éster de ácido 3-{4- [2-(3, 4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzi1}-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico.

ETAPA 16: Síntese de ácido 3-{4-[2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil) -5-metil-tiofen-3-il] -benzil}-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico

A metil éster de ácido 3-{4-[2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzil}-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico (0,5 g, 0,0010 mol)) foiadicionada solução de hidróxido de lítio (0,15 g em 2,5 mlde água), seguido pela adição de (2,5 ml) metanol. Essamistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 6 h. Depois, a mistura de reação foi evaporada sobvácuo; ao resíduo assim obtido, água foi adicionada e essafoi extraída com dietil éter. A camada aquosa foi separada,resfriada a 5°C e acidificada para um pH 2 com ácidoclorídrico diluído e extraída com acetato de etila (50 ml χ2) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,então, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuopara proporcionar sólido marrom, o qual foi triturado comhexano, filtrado sob vácuo, lavado com hexano e seco pormeio de sucção para proporcionar 108 mg de ácido 3-{4-[2-(3, 4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzil}-2-etóxi-3H-benzoimidazola-4-carboxílico.

1HRMN(DMSOd6): 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,46 (s, 3H) ,I,94 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 4, 58-4, 64 (q,J=7,2 Hz, 2H) ,5, 68 (s, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6, 94-6, 96 (d, J = 8 Hz, 2H) ,7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H) , 7, 55-7, 70 (m, 2H) ,II,07 (br, 1H), 13,18 (br, 1H).

Fórmula Molecular: C27H26N4O6S2

Peso Molecular: 566,65

Espectro de Massa: (m+1) 567, 1.

Exemplo 27(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 3-[2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de l-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona

Síntese de I-Tiofeno-2-il-butano-l,3-diona foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 22.

ETAPA 02: Síntese de 3-Amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona

Síntese de 3-Amino-l-tiofeno-2il-but-2-en-l-ona foiobtida conforme na ETAPA 01 do Exemplo 22.

ETAPA 03: Síntese de 6-Etil-2-metil-3-(tiofeno-2-carbonoil)lH-piridin-4-ona

Síntese de 6-Etil-2-metil-3-(tiofeno-2-carbonoil)-IH-piridin-4-ona foi obtida conforme na ETAPA 05 do Exemplo 22.

ETAPA 04: Síntese de (4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-tiofen-2-il-metanona

Síntese de (4-Cloro-6-etil-2-metil-piridin-3-il)-tiofen-2-il-metanona foi obtida conforme na ETAPA 06 doExemplo 22.

ETAPA 05: Síntese de 6-Etil-4-metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

Síntese de 6-Etil-4-metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo[4,3-c] piridina foi obtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 22.ETAPA 06: Síntese de metil éster de ácido 4-Bromo-3-bromometil-benzóico

28 g (0,11 mol) de etil éster de ácido 4-Bromo-3-metil-benzóico foram dissolvidos em 120 ml de tetracloretode carbono, ao qual foram adicionados 22,65 g (0,12 mol) deN-Bromosuccinimida, seguido pela adição de 1,4 g (0,005mol) de Peróxido de benzoila (75% em água). Essa mistura dereação foi agitada em refluxo durante 2 a 3 h. A mistura dereação foi resfriada a 0°C para proporcionar o sólidocristalino, o qual foi filtrado sob vácuo e foi lavado com30 ml de tetracloreto de carbono. Assim, o filtrado obtidofoi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi diluído com 300 mlde hexano e esfriado para O0C para proporcionar o sólidocristalino, o qual foi filtrado sob vácuo, lavado comhexano, para proporcionar 17,5 g de etil éster de ácido 4-Bromo-3-bromometil-benzóico.

ETAPA 07: Síntese de metil éster de ácido 4-Bromo-3-etóximetil-benzóico

À solução fria de 30 ml etanol e 7 g (0,10 mol) deetóxido de sódio a O0C foi adicionada uma solução de 17,5 g(0, 054 mol) em 12 ml de N,N-Dimetilformamida. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente (28-30°C)durante 2 h e, então, evaporada sob vácuo. 0 resíduo obtidofoi acidificado para um pH 1 com ácido clorídrico diluído eextraído com acetato de etila (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados sob vácuo para proporcionar12,5 g de etil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico.

ETAPA 08: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida deácido 5-metil-tio£eno-2-sulfônico

Sínte se de (3,4-dimeti1—isoxazol—5—i1)—amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 02

Exemplo 74.

ETAPA 10: Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)- (2-trimetil-silanil-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfonico

Síntese de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 03 do Exemplo 74.

ETAPA 11: Síntese de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofenosulfonamida

Síntese de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil) -N-[(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofenosulfonamida foi obtida conforme na ETAPA 04 do Exemplo 74.ETAPA 12: Síntese de metil éster de ácido 4-{2-[(3,4-Dimetil-isoxazol-5-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofen- 3-il} -3-etóximetil-benzóico

A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-bromo-3-etóximetil-benzóico (3 g, 0,011 mol) em dimetóxi etano(50 ml) sob nitrogênio foi adicionado cloreto debis(trifenilfosfina) paládio(II) (695 mg, 0,00099 mol),seguido pela adição de carbonato de sódio aquoso a 2M (3,15g em 15 ml de água) . A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60°C. A essa, foi adicionada gota a gota uma solução de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5- metil-tiofeno sulfonamida (2 g, 0,005 molem 25 ml de dimetóxi etano) em 45 min e a reação foisubmetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, outra adiçãode 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofeno sulfonamida (2 g,0, 005 mol em 25 ml de dimetóxi etano) em 45 min foirepetida e a mistura de reação foi submetida a refluxodurante 4 h e agitada em temperatura ambiente durante 12 h.A mistura de reação foi diluída com acetato de etila 100 mle água, as camadas foram separadas, a camada aquosa aindaextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio econcentrados sob vácuo. O composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de silica paraproporcionar 2,6 g de metil éster de ácido 4-{2-[(3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil] -5-metil-tiofen- 3-il}-3-etóximetil-benzóico como uma massaoleosa amarela clara.

ETAPA 13: Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxlmetil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfonico

Hidreto de litio aluminio (350 mg, 0,92 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano a 0°Csob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição de metil ésterde ácido 4-{2- [ (3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-etóximetil-benzóico (2,6 g, 4,7 mmol) em tetrahidrofurano. A misturade reação agitada a 0°C durante Ihea temperatura damistura de reação elevada para a temperatura ambiente eagitada durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada a0°C e adicionada gota a gota uma solução de 30 ml dehidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 ml de água) ,mantendo a temperatura a 0°C, seguido por extração comacetato de etila (25 ml x2) . A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio e concentrada completamente sobvácuo para proporcionar 2,2 g de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 14: Sintese 4-{2-[(3,4-dimetil4soxazol-5-il)-(2-metóxi -etóximetil) -sulfamoil] -5-meti1 -tiofen -3-il} -3-etóximetil-benzil éster de ácido metano-sulfônico

N-Etil diisopropil amina (2,13 ml, 0,012 mol) foiadicionada a uma solução de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróximetil-fenil)-5-metil—tiofeno-2-sulfônico (2,2 g,4,1 mol) em 30 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C, metano cloreto de metano sulfonilaadicionado lentamente (0,45 ml, 5 mmol) à mistura dereação. Manter a mistura de reação em temperatura ambientedurante 3 h. A mistura de reação foi imersa em gelo-águafria, seguido por extração com cloreto de metileno (50 mlx2). Aos extratos combinados foi fornecida uma lavagem comácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio econcentradar para proporcionar 2,2 g de 4-{2- [ (3,4-dimetil4soxazol-5-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il} -3-etóximetil-benzil éster de ácidometano-sulfônico.

ETAPA 15: Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -fenil] -5-metil—tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 6-Etil-4-metil-3-tiofen-2-il-ΙΗ-pirazolo [4,3-c] piridina (0,447 g, 1,8 mmol) emdimetilformamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (132 mg, 3,3 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a O0C euma solução de 4-{2-[(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-etóximetil-benzil éster de ácido metano-sulfônico (1 g, 1,8 mmol) em(10) ml dimetilformamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila(40 ml) , seguido por 10 ml de água fria, a camada orgânicalavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 0,6 g de(3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida deácido 3-[2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto como uma massa oleosa viscosa.ETAPA 16: Sintese de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il) -amida deácido_3- [2-Etóximetil-4- (6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A 600 mg de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[2-Etiióximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico bruto foram adicionadosetanol (10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada eaquecida para 120°C durante 6 h. A mistura de reação foiconcentrada sob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio e amistura foi extraída com acetato de etila (30 ml x3) . 0extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura,então, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo.

O resíduo foi purificado através de cromatografia em colunade gel de sílica usando hexano:acetato de etila paraproporcionar 80 mg de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida deácido 3-[2-Etóximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo [4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C27H26N4O6S2

Peso Molecular: 661,87

1HRMN(DMSOd6): 1, 00-1, 05 (m, 3H) , 1, 30-1, 32 (m, 3H) ,1,42 (s, 3Η), 2,00 (s, 3Η), 2,46(s,3H), 2, 82-2, 88 (q, J =7,6 Hz, 2Η) , 3,25-3,28 (q, J = 7,6 Hz, 2Η) 4,03 (s, 2H) ,5,72 (s, 2H), 6,66-7,74 (m, 8H).

Espectro de Massa: (m+1) 662, 2.

Exemplo 28

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5- Propil -tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de sal de sódio de 3-Hidròxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Sob um fluxo de nitrogênio seco, a uma solução agitadade Propionitrila (200 g, 3,6 mol) em Tolueno (1000 ml),acetato de n-butila (538 g, 6,46 mol) foi adicionado àmesma, seguido pela adição de metóxido de sódio (197 g,3,64 mol) à mistura de reação. Após término da adição, amistura de reação foi aquecida e agitada a 900C durante 24h. Então, depois, a mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente (25° C). O sólido separado foifiltrado e lavado com Hexano e seco sob vácuo a 60° - 65°Cpara proporcionar 198 g de sal de sódio de 3-Hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona).

ETAPA 02: Sintese de 2,2-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-Propionitrila

A uma solução agitada de sal de sódio de cianobutanona(70 g, 0,588 mmol) em tolueno (780 ml), ácido sulfúrico (52g, 0,5349 mol) foi adicionado lentamente a 0-5°C e, ainda,etileno glicol (72,93 g, 1,172 mol) foi adicionado. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 8,0 h comum aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foiresfriada a 0°C, seguido pela adição de solução de NaOH a 2M em à mesma e a camada de tolueno foi separada e lavadacom solução saturada de cloreto de sódio e seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 59g de 2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila comoliquido amarelado.

ETAPA 03: Sintese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-Q-etileno dióxi aceto)propionami daoxima

A uma solução agitada de hidróxido de sódio a 4 M (310ml) em metanol (267 ml), hidrocloreto de hidroxilamina (75g, 3,0 mol) foi carregado lentamente a 10°C. Após términoda adição, 2-(3-etileno dióxi aceto) propionamidaoxima (65g, 0,460 mol) foi carregado à mistura de reação emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi, então,submetida a refluxo durante 5 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, então, metanol foidestilado sob vácuo; o resíduo assim obtido foi extraídocom acetato de etila (100 ml χ 3) . A camada de acetato deetila foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio e evaporação da camada de acetato de etila sob pressãoreduzida proporcionou 34 g de 2-(β- etileno dióxi aceto)propionamidaoxima como um óleo.

ETAPA 04: Sintese de 3-Amino-4,5 dimetil isoxazola

A uma solução agitada de 2-((3-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima (105 g, 0,60 mol) em n-propanol (1050ml), ácido sulfúrico (96 g, 0,979 mol) foi adicionadolentamente a 10-20°C. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 4 h. 0 n-propanol foi destilado sob vácuo eacetato de etila (600 ml) foi adicionado ao resíduo eneutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio.Então, depois, a camada orgânica foi separada, lavada comágua e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporadasob pressão reduzida para proporcionar 40 g de 3-Amino-4,5dimetil isoxazola bruta, a qual foi recristalizada a partirde tolueno/hexano para proporcionar 32 g de 3-Amino-4,5dimetil isoxazola pura.

ETAPA 05: Sintese de cloreto de 5-Propil tiofeno-2-sulfonila

2-Propil tiofeno (5,0 g, 0,0396 mol) foi adicionado auma suspensão de ácido Cloro sulfônico (6,6 ml, 0,099 mol)e pentacloreto de fósforo (8,25 g, 0,0396 mol) a 10°C a15°C. Manter a mistura de reação a 15°C durante 10 min. Amassa bruta da reação foi lentamente imersa em água fria,seguido por extração com diisopropil éter (50 ml χ 2) . Oextrato combinado foi lavado com água e salmoura, secosobre sulfato de sódio anidro, evaporado sob vácuo paraproporcionar 7,0 g de cloreto de 5-Propil tiofeno-2-sulfonila como um liquido de cor marrom.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5- Propiltiofeno-2-sulfônico

Cloreto de 5-Propil tiofeno-2-sulfonila (7,0 g, 0,0312mol) em cloreto de metileno (25 ml) foi adicionado a umasolução de 3-amino-4,5-dimetilisoxazola (3,18 g, 0,0284mol) em piridina (5,8 ml) e dimetilaminopiridina (0, 347 g)a 0°C. A temperatura da mistura de reação foi lentamenteelevada para a temperatura ambiente e agitada durante 6horas. Concentrar a mistura de reação completamente sobvácuo, acidificar a mistura de reação usando ácidoclorídrico a 1 Ν, seguido por extração com cloreto demetileno (100 ml x2) . Aos extratos combinados foi fornecidauma lavagem com água e salmoura. Secos sobre sulfato desódio e concentrados para proporcionar 8,1 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido 5- Propiltiofeno-2-sulfônico como um sólido de cor marrom.

ETAPA 07; Síntese de (4,5- dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5- Propil -tiofeno-2-sulfônico

Carbonato de potássio (6,14 g, 0, 044 mol) foiadicionado a uma solução agitada de dimetilformamida (30ml) a 0 0C, seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)amida de ácido 5- Propil -tiofeno-2-sulfônico (5,38 g,0,0178 mol). A temperatura foi lentamente elevada e mantidaem temperatura ambiente durante 30 minutos, então,resfriada a 0°C, seguido pela adição de cloreto de metóxietóxi metila (2,67 g, 0,0214 mol) a 0°C. Após o término daadição, a temperatura foi lentamente elevada para atemperatura ambiente e agitada durante 3 h. Carregar 90 mlde acetato de etila, seguido por 25 ml de água gelada àmistura de reação. A camada orgânica foi separada; a aguosafoi novamente extraída com acetato de etila (50 ml χ 2). Osextratos combinados foram lavados com solução de água esalmoura, secos sob sulfato de sódio e concentrados sobvácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de sílica para proporcionar 4,2 g de {4,5dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido5- Propiltiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelado.

ETAPA 08: Síntese de 3-Borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5- Propil -tiofeno sulfonamj(4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-propil -tiofeno-2-sulfônico (4,2 g, 0,011mol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (20 ml) e a misturade reação foi resfriada a -78 0C sob uma atmosfera denitrogênio, n-butil lítio (17 ml, 0,0275 mol, solução a 1,6M em n-hexano) foi adicionado lentamente à mistura dereação através de uso de uma seringa. Após o término daadição, a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h e a temperatura foi lentamente elevada para O0C e agitadadurante 30 min. Novamente, a mistura de reação resfriada a-78 °C, então, borato de triisopropila (3 ml, 0,0132 mol)foi adicionado. Após o término da adição a temperatura foilentamente elevada para O0C e agitada durante 1 h. Amistura de reação foi resfriada a -IO0C e uma soluçãosaturada de cloreto de amônio adicionada, seguido porextração com acetato de etila (50 ml x2) . 0 extratocombinado foi lavado com água e salmoura, seco sob sulfatode sódio e concentrado sob vácuo para proporcionar 4,5 g de3-Borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5- Propil -tiofeno sulfonamida como uma massa oleosaespessa.

ETAPA 09: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - {2-metóxi·-etóximetil) -amida de ácido 3- [4- (5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] - 5-me til-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 1-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5, 7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (1,0 g, 0, 0026 mol) emdimetóxi etano (20 ml) sob nitrogênio foi adicionadocloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,183 g,0,00026 mol), seguido pela adição de carbonato de sódioaquoso a 2M (0, 827 g em 3,9 ml de água). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mine, então, aquecida a 60°C. A essa, foi adicionada gota agota uma solução de 3-Borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5- Propil -tiofeno sulfonamida(0,5616 g, 0,0013 mol em 10 ml de dimetóxi etano) em 45 mine a reação foi submetida a refluxo durante 60 min. Após 1h, o mesmo procedimento foi repetido com outra adição de 3-Borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5- Propil -tiofeno sulfonamida (0,5616 g, 0,0013 molem 10 ml de dimetóxi etano) em 45 min, a mistura de reaçãofoi submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila (50 ml) e água, as camadasforam separadas, a camada aquosa ainda extraída com acetatode etila. Os extratos combinados foram lavados com água esalmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sobvácuo para proporcionar 1,2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3~il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa amarela clara.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-El,6] naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil]-5-propil -tiofeno-2-sulfônico

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3, 4-(5, 7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,2 g)foram adicionados etanol (10 ml) e ácido clorídrico aquosoa 6N (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura de reaçãofoi concentrada sob vácuo e o pH da solução foi ajustadopara 8 usando uma solução saturada de bicarbonato de sódioe a mistura foi extraída com acetato de etila (25 ml χ 2) .

O extrato orgânico combinado foi lavado com água esalmoura, então, seco sobre sulfato de sódio e concentradosob vácuo. 0 resíduo foi purificado sobre cromatografia emgel de silica usando hexano:acetato de etila paraproporcionar 190 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5- Propil -tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 11: Sintese de 3-amino pentenoato de metila

Uma mistura de acetato de metil propionila (50 g,0, 3842 mol) e acetato de amônio (148 g, 1,921 mol) emmetanol seco (500 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada. 0resíduo foi basificado para um pH 8 e extraído com acetatode etila. A camada de acetato de etila lavada com água,salmoura e seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 50 g de 3-amino pentenoato de metila como umlíquido amarelo claro.

ETAPA 12: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Uma mistura de 3-amino pentenoato de metila (50 g,0, 387 mol) e acetato de metil propionila (50 g, 0, 384 mol)em 200 ml de o-xileno e 50 g de peneiras moleculares de 40

 foi aquecida à refluxo em um aparelho de Dean starkdurante 5 dias. As peneiras moleculares foram filtradas e ofiltrado foi concentrado e purificado sobre uma coluna degel de silica para eluir 20 g de metil éster de ácido 2,6-Dietil-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-3-carboxílico comdiclorometano:metanol a 50%, como um sólido acinzentado.ETAPA 13: Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4 - sulfonilamino) nicotinico

Isocianato de tosila (39 g, 0,197 mol) foi adicionadoa uma suspensão agitada de 2,6 -dietil-4-oxo-l, 4-dihidropiridina-3-carboxilato de metila (25 g, 0,119 mol)em acetonitrila (250 ml) . Após o exoterma iniciai tercessado, a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas»

A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólidosuspenso foi coletado através de filtração paraproporcionar 20 g de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-(tolueno-4- sulfonilamino) nicotinico.

ETAPA 14: Síntese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotínico

2,6-dietil-4-(4- tosilamino) piridina-3- carboxilatode metila. (40 g, 0,110 mol) foi adicionado a ácidosulfúrico concentrado (57 ml, 1,10 mol) a O0C e, então, amistura de reação foi agitada a 500C durante 1 hora. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente edespejada em gelo triturado. A mistura foi ajustada para umpH 8 através de carbonato de sódio sólido e extraída. Afase orgânica combinada com DCM foi lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 19 g de 4-amino-2,6-dietil piridina-3-carboxilato de metila como sólido branco.

ETAPA 15: Síntese de (4-Amino-2,6-dietil-piridin-3-il)-metanol

Uma solução de 4-amino-2,6-dietil piridina-3-carboxilato de metila (20 g, 0, 0962 mol) emtetrahidrofurano (150 ml) foi adicionada gota a gota a umasuspensão agitada de hidreto de litio alumínio (7,3 g,0,1923 mol) em tetrahidrofurano (150 ml) durante 30minutos. A mistura de reação foi, então, agitada e aquecidasob refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi resfriadaem um banho de gelo, com solução aquosa a 2M de hidróxidode sódio (50 ml) sendo cuidadosamente adicionada, seguidopor água (20 ml) . A mistura resultante foi agitada durante1 h, então, depois, tetrahidrofurano (150 ml) foiadicionado. O material insolúvel foi removido através defiltração e lavado com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódioconcentradas sob vácuo para proporcionar 12,1 g de (4-amino-2,6-dietil-piridin-3-il)-metanol.

ETAPA 16: Síntese de 4-Amino-2,6-dietil-piridina-3-carbaldeido

Uma mistura de (4-Amino-2,6-dietil-piridin-3-il)-metanol (12,0 g, 0,0667 mol) e dióxido de manganês (17,39g, 0,2 mol) em tolueno (150 ml) foi agitada e aquecida emrefluxo durante 10 h. A mistura de reação quente foifiltrada e o sólido lavado com acetato de etila (150 ml). Ofiltrado combinado foi concentrado através de evaporaçãosob vácuo para proporcionar 11,7 g de 4-Amino-2, 6-dietil-piridina-3-carbaldeído como um sólido amarelo.

ETAPA 17: Síntese de 5 ,7-dietil-lH-[1, 6] naftiridin-2-ona

Uma mistura de 4-Amino-2,6-dietil-piridina-3-carbaldeido (11,7 g, 0,657 mol) e (etóximetileno)trifenilfosforano (27,44 g, 0,07884 mol) em tolueno (150ml) foi agitada e aquecida em refluxo durante 5 h. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e osolvente foi removido através de evaporação. Uma solução demetóxido de sódio (12,42 g, 0,23 mol) em metanol (150 ml)foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foiaquecida em refluxo durante 4 h. Metanol foi removidoatravés de evaporação e água (100 ml) foi adicionada. Amistura foi acidificada para um pH 2 através da adição deácido clorídrico concentrado. A mistura foi, então,extraída com acetato de etila (100 ml χ 2). O extratoorgânico f.oi descartado. A fase aquosa foi, então,basifiçada através da adição de carbonato de sódio. Essafoi, então, extraída com diclorometano (200 ml χ 3) . Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobresulfato de sódio e concentrada para proporcionar 5,5 g de5, 7-dietil-lH- [1,β] naftiridin-2-ona como sólido branco.

ETAPA 18: Sintese de 1-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5,7-diefcil-IH-[1,6] naftiridin-2-ona

A uma solução agitada de carbonato de potássio (6,16g, 0, 04455 mol) em dimetilformamida (10 ml) a O0C sobnitrogênio foi adicionada 5,7-dietil-lH-[1,6] naftiridin-2-ona (3,0 g, 0, 01485 mol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. Então, a mistura de reação foi resfriada a0°C e uma solução de 4-bromo-3-metil-benzil éster de ácidometano-sulfônico (5,39 g, 0,01931 mol) em 10 ml dedimetilformamida foi adicionada gota a gota à mistura dereação e agitada em temperatura ambiente durante 8 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânica foilavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfato desódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 4,0 g de 1-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona como um sólido de cor marrom.

Fórmula Molecular: C32H36N4O4S2

Peso Molecular: 604

xHRMN(DMSOd6): 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,18-1,27 (m,6H), 1,45 (s, 3H), 1,61-1,66 (q, J = 7,6 Hz,2H), 1,92 (s,3H), 2,11 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 4H) 3,04-3,10 (q, J = 7,2Hz, 2Η), 5,46 (s, 2Η), 6,71-7,16 (m, 6Η) , 8,22-8, 25 (d, J =9,36 Hz, 1Η), 10,59 (s, 1Η).

Espectro de Massa: (m"1) 603,2.

Exemplo 2 9

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de sal de sódio de 3-Hidróxi-2-metil-but-2-enenitrila. (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-enonitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2- (2-Metil-[1,3] dioxolan-2-il)propionitrila

Síntese de 2,2-(2-Metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo28.

ETAPA 03: Síntese N-Hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-((β-etileno dióxi aceto)Síntese de N-Hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-((3-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Sintese de 3-Amino-4,5 dimetil isoxazolade 3-Amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Sintese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilaSíntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônicoSíntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi)metil] -5-metil-tiofeno sulfonamidaSíntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Sintese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etòximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico

Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA08 do Exemplo 19.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 0 9 do Exemplo 19.

ETAPA 11: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il} -3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 10 do Exemplo 19.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6] naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 5,7-dimetil-3-fenil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (0,5 g, 0,002 mol) em dimetilformamida (10ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado aos poucos hidretode sódio (60% em óleo mineral) (150 mg, 0,0031 mol). Após aadição, a mistura de reação foi aquecida à a temperaturaambiente e mantida durante 30 min. A mistura de reação foiresfriada a 0°C e uma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)- sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-metil-benzil éster de metano sulfônico. (1g, 0, 002 mol) em (10 ml) dimetilformamida foi adicionadagota a gota à mistura de reação e agitada em temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura foi, então, diluídacom acetato de etila (40 ml), seguido por 10 ml de águafria. A camada orgânica lavada com água e salmoura, então,seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo paraproporcionar 1,3 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 13: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-nietil-tiofeno-2-sulfônico

À (4, 5-dimetil-isoxazol -3-il)-(2~metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno- 2-sulfônico (1,3 g) foram adicionados etanol (10 ml) eácido clorídrico aquoso a 6N (6 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxodurante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuoe o pH da solução foi ajustado para 8 usando uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraídacom acetato de etila (25 ml X2) . 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura, então, seco sobresulfato de sódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica usando hexano:acetato de etila para proporcionar 200mg de (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um sólidobranco.

ETAPA 14: Sintese de etil éster de ácido 2,6-Dimetil--4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Uma mistura de etil éster de ácido metil 3-Amino-but-2-enóico (24,0 g, 0,184 mol) e metil éster de ácido 3-Oxo-butírico (22,0 g, 0,17 mol) em 200 ml de o-xileno e 50 g depeneiras moleculares de 3 Á foi aquecida à refluxo com umaparelho de Dean stark durante 2 dias. As peneirasmoleculares foram filtradas e o filtrado foi concentradopara proporcionar um semi-sólido, o qual foi transformadoem pasta em 25 ml de acetato de etila e filtrado paraproporcionar 9,0 g de etil éster de ácido 2,6-Dimetil-4-oxo-1,4- dihidro-piridina-3-carboxílico como um sólidoacinzentado.

ETAPA 15: Síntese de etil éster de ácido 2,6-Dimeti1-4-(tolueno-4-sulfonilamino)-nicotinico

Isocianato de tosila (36,0 g, 0,18 mol) foi adicionadoa uma suspensão agitada de etil éster de ácido 2,6-Dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico (20,0 g, 0,10 mol)em acetonitrila (200 ml).. Após o exoterma inicial tercessado, a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas.

A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólidosuspenso foi coletado através de filtração paraproporcionar 37,0 g de etil éster de ácido 2,6-dietil-4-(tolueno-4-sulfonilamino)-nicotinico.

ETAPA 16: Síntese de etil éster de ácido 4-amino-2,6-dimetil-nicotinico

Etil éster de ácido 2,6-Dimetil-4-(tolueno-4-sulfonilamino)-nicotinico (37,0 g, 0,10 mol) foi adicionadoa ácido sulfúrico concentrado (57 ml, 1,15 mol) a O0C e,então, a mistura de reação foi agitada a 50°C durante ihora. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e despejada em gelo triturado. A mistura foiajustada para um pH 8 através de carbonato de sódio sólidoe extraída com diclorometano (100 ml χ 2) . A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio e concentrada para proporcionar 20,6 g deetil éster de ácido 4-amino-2,6-dimetil-nicotínico.

ETAPA 17: Sintese de (4-Amino-2,6-dimetil-piridin-3-il)-metanol

A uma solução fria agitada de etil éster de ácido 4-amino-2, 6-dimetil-nicotínico (18,0 g, 0, 0928 mol) emtetrahidrofurano (130 ml), hidreto de lítio alumínio (7,044g, 0,1856 mol) foi carregado aos poucos a O0C. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min,então, submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura dereação foi resfriada a 0°C e, à mesma, adicionada gota agota uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 g em 100ml de água) . A camada orgânica foi decantada e a camadaaquosa foi extraída com tetrahidrofurano (500 ml x2) . Acamada orgânica combinada foi evaporada para proporcionar12,0 g de (4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il)-metanol comoum sólido cristalino.

ETAPA 18: Síntese de 4-Amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeido

A uma solução de (4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il)-metanol (5,0 g, 0,0329 mol) em tolueno (80 ml), dióxido demanganês (8,58 g, 0,0987 mol) foi carregado. A mistura dereação foi submetida a refluxo durante 6 horas. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtradaatravés de um leito de Hyflow e o resíduo foi lavado comtolueno. O filtrado orgânico foi evaporado paraproporcionar 5,29 g de 4-amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeido como um sólido branco.

ETAPA 19: Sintese de 5,7-dimetil-3-fenil-[1,6]naftiridin-2-ilamina

Uma mistura de 4-amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeído (3 g, 0,02 mol), metóxido de sódio (2,14 g,0,04 mol) e fenilacetonitrila (2,34 g, 0,02 mol) foiaquecida a 60°C durante 2 h. 0 material volátil foiremovido através de evaporação e o resíduo foi divididoentre acetato de etila e água. A fase orgânica foiseparada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 4,3 g de 5,7-Dimetil-3-fenil-[1, 6]naftiridin-2-ilamina.

ETAPA 20: Síntese de 5,7-dimetil-3-fenil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona

Uma solução de nitreto de sódio (6,0 g) em água (20ml) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos a umasolução de 5, 7-dimetil-3-fenil-[1,6]naftiridin-2-ilamina(4,3 g, 0,02 mol), 30 ml de água e ácido clorídrico a 11 N(10 ml) . A mistura de reação foi agitada durante mais 1 he, então, o sólido suspenso branco foi coletado através defiltração e seco sob vácuo para proporcionar 4,35 g de 5,7-dimetil-3-fenil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona.

Fórmula Molecular: C34H32N4O4Sa

Peso Molecular: 624

1HRMN (DMSOd6): 1,49 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 2,12 (s,3H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 5,54 (s, 2H),6,71 (s, 1H), 6, 88-6, 94 (m,2H) 7,15 (s,lH) 7,21 (s,lH)7, 40-7, 49 (m,3H) 7,79-7,81 (m,2H), 8,24 (s, 1H) , 10,62 (br, 1H).

Espectro de Massa: (m+1) 623, 2.

Exemplo 30

<formula>formula see original document page 416</formula>

(3, 4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 02: Síntese de (3, 4-dimetil-isoxazol-5-il) -amida deácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 02do Exemplo 26.

ETAPA 03: Síntese de (3,4-dimetxl-isoxazol-5-il) - (2-trimetil-silanil-etóximetil) -amida de ácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-amida de ácido 5-Metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 03 do Exemplo 26.

ETAPA 04: Síntese de 3-Borono-N- (3 , 4-dimetil-3-isoxazoli.l) -N-[(2- trimetil- silanil- etóximetil)]-5- metil- tiofenosulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2- trimetil- silanil- etóximetil)] -5- metil- tiofenosulfonamida foi obtida conforme na ETAPA 04 do Exemplo 26.

ETAPA 05: Síntese de 3-aTnino pentenoato de metilaSíntese de 3-amino pentenoato de metila foi obtidaconforme na ETAPA 11 do Exemplo 28.ETAPA 06: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-03S0-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-3-carboxilico foi obtida conforme na ETAPA12 do Exemplo 28.

ETAPA 07: Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4 - sulfonilamino) nicotínico

Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4 - sulfonilamino) nicotínico foi obtida conformena ETAPA 13 do Exemplo 28.

ETAPA 08: Síntese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotínico

Síntese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotínico foi obtida conforme na ETAPA 14 do Exemplo 28.

ETAPA 09: Síntese de (4-Amino-2,6-dietil-piridin-3~il)-metanol

Síntese de (4-amino-2,6-dietil-piridin-3-ii)-metanolfoi obtida conforme na ETAPA 14 do Exemplo 28.

ETAPA 10: Síntese de 4-Amino-2,6-dietil-piridina-3-carbaldeído

Síntese de 4-amino-2,6-dietil-piridina-3-carbaldeídofoi obtida conforme na ETAPA 15 do Exemplo 28.

ETAPA 11: Síntese de 5,7-Dietil-lH-[1,6] naftiridin-2-onaSíntese de 5,7-Dietil-lH-[1,6] naftiridin-2-ona foiobtida conforme na ETAPA 16 do Exemplo 28.

ETAPA 12: Sintese de 1-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5,7-dietil-IH-[1,6]naftiridin-2-ona

A 0°C sob nitrogênio foi adicionada 5,7-dietil-lH-[1/6] naftiridin-2-ona (3,0 g, 0,01485 mol). Após a adição,a mistura de reação foi aquecida à a temperatura ambiente emantida durante 30 min. Então, a mistura de reação foiresfriada a 0°C e uma solução de 4-bromo-3-metil-benziléster de ácido Metano-sulfônico (5,39 g, 0,01931 mol) em 10ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota à misturade reação e agitada em temperatura ambiente durante 8 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml) ,seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânica lavadacom água e salmoura, então, seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 4,0 g de l-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona como umsólido de cor marrom.

ETAPA 13: Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etòximetil) -amida de ácido 3-[4° (5,7-Dietil-2-oxo-2H- [1,6] naf tidirin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 1-(4-Bromo-3-metil-benzii)-5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (1,0 g, 0, 0026 mol) emdimetóxi etano (20 ml) sob nitrogênio foi adicionadocloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,183 g,0,00026 mol), seguido pela adição de carbonato de sódioaquoso a 2M (0, 827 g em 3,9 ml de água). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mine, então, aquecida a 60°C. A essa, adicionar gota a gotauma solução de 3-Borono-N-(3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofeno sulfonamida(0,58 g, 0,0013 mol em 10 ml de dimetóxi etano) em 45 min ea reação foi submetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmo procedimento foi repetido com outra adição de 3-Borono-N- (3,4-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2- trimetil-silanil-etóximetil)]-5-metil-tiofeno sulfonamida (0,58 g,0,0013 mol em 10 ml de dimetóxi etano) em 45 min, a misturade reação foi submetida a refluxo durante 4 h e agitada emtemperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila (50 ml) e água, as camadasforam separadas, a camada aquosa ainda extraída com acetatode etila. Os extratos combinados foram lavados com água'esalmoura. Secos sobre sulfato de sódio e concentrados sobvácuo para proporcionar 1,9 g de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-(2-trimetil-silanil-etóximetil)-amida de ácido 3 — [ 4 —(5, 7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftidirin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosaamarelo claro.ETAPA 14: Síntese de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il) -amida deácido_3- [4- (5 ,7-dietil-2-oxo-2H- [1,6]_naf tiridin-1-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

(1,9 g, 0,00269 mol) (3,4-dimetil-isoxazol-5-il) -(2-trimetil-silanil-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi dissolvida em 10 ml detetrahidrofurano, seguido pela adição de solução defluoreto de tetrabutilamônio (8,1 ml, solução a 1 molar emtetrahidrofurano) à mesma. A mistura de reação foi aquecidaa 55°C durante 3 h. Após o que, a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, à mesma, ácidoclorídrico diluído foi adicionado e extraído com acetato deetila (50 ml χ 2) , a camada de acetato de etila foi lavadacom água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 1,0 g de masa oleosacolorida marrom. 0 composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar122 mg de (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6] naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Fórmula Molecular: C30H32N4O4S2Peso Molecular: 576

1HRMN(DMSOd6): 1,20 (t, J=7,2 Hz,3H), 1,25 (t,J=7,2 Hz,3Η) , 1,42 (s, 3Η) , 1,93 (s, 3Η) , 1,98 (s, 3Η) , 2,45 (s,3Η) , 2, 70-2, 74 (q,J=7,6 Hz, 2Η) , 3,04-3,10 (q, J=I,βHz,2Η), 5,46 (s, 2Η) , 6, 70-7, 35 (m, 6Η), 8,22-8,25(dJ=8, 8Hz,1Η),11,07 (br, 1Η).

Espectro de Massa: (m_1) 575,2.

Exemplo 31

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de sal sódio de 3-Hidróxi-2-metil-but-2-enonitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-enenitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Sintese de 2,2-(2-Metil-[1,3] dioxolan-2-il)Propionitrila

Síntese de 2,2-(2-Metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-Propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 28.ETAPA 03: Síntese de N-Hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-11) -propionamidina_ou_2- (β-etileno_dióxi aceto)

Síntese de N-Hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(β-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Síntese de 3-Amino-4,5 dimetil isoxazola

Síntese de 3-Amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazoiil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-3-r2-metil-4- (3-metil-5-oxo-l-f enil-1,5-dihidro-l, 2 ,4-triazol-4-ilmetil) -fenil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 4-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (2 g,0, 00558 mol) em dimetóxi etano (10 ml) sob nitrogênio foiadicionado cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,39g, 0,000558 mol), seguido pela adição de carbonato de sódioaquoso a 2M (1,77 g em 8,3 ml de água). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e,então, aquecida a 60°C. A essa, foi adicionada gota a gotauma solução de 3-Borono-N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (1,125 g,0, 00558 mol em 5 ml de dimetóxi etano) em 45 min e reaçãofoi submetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmoprocedimento foi repetido com outra adição de 3-Borono-N-(4, 5-Dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (1,125 g, 0,00558 mol em 5 ml dedimetóxi etano) em 45 min, a mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e agitada em temperaturaambiente durante 12 h. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila (50 ml) e água, as camadas foramseparadas, a camada aquosa ainda extraída com acetato deetila. Os extratos combinados foram lavados com água esalmoura. Secos sobre sulfato de sódio e concentrados sobvácuo. O composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar3,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1, 5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)- fenil]-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-l, 5-dihidro-[1,2, 4] triazol-4- ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1, 5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (2 g) foram adicionados etanol (10 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e o pH dasolução foi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (25 ml x2) . 0 extrato orgânico combinado foilavado com água e salmoura, então, seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 400 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1, 5-dihidro-[1, 2, 4] triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como um sólido branco.

ETAPA 11: Sintese de hidrocloreto de etil és ter de ácidoacetimídico

A uma solução fria a 0°C de acetonitrila (50 g, 1,21mol) e etanol (55,66 g, 1,21 mol) gás HCl seco foi passado(44,5 g) durante 2h. Após término, a mistura de reação foiagitada a 0°C durante 6 h e, então, mantida em temperaturaambiente durante 6 h. A mistura de reação foi evaporada sobvácuo para proporcionar 30 g de sólido branco cristalino dehidrocloreto de etil éster de ácido acetimídico. Esse foiainda usado como tal.

ETAPA 12: Síntese de etil éster de ácido [1-etóxi-etilideno]-carbâmico

A uma solução fria a 0°C de hidrocloreto de etil ésterde ácido acetimídico em diclorometano (30 g, 0,248 mol) sobum fluxo de nitrogênio, diisopropil etil amina (80 g, 0,642mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a O0Cdurante 30 min. Depois, cloroformato de etila (26,3 g,0,2492 mol) foi adicionado gota a gota à mistura de reaçãoem 45 minutos. Depois, a mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foifiltrada sob vácuo e o filtrado foi concentrado sob vácuopara proporcionar 50 g de etil éster de ácido [1-Etóxi-etilidene]-carbâmico como um óleo.

ETAPA 13: Sintese de 5-Metil-2-fenil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona

Ao (20 g, 0,125 mol) etil éster de ácido [1-etóxi-etilidene]-carbâmico foi adicionado (100 ml) tolueno; aessa mistura de reação (12,4 g, 0,114 mol), fenil hidrazinafoi adicionada e submeter a refluxo a mistura de reaçãodurante 2 h a 45° C, então, a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, então, adicionar (12,7g, 0,125 mol) trietilamina, então, depois, a mistura dereação foi submetida a refluxo durante 6 h. A mistura dereação foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foirecristalizado a partir de dietil éter para proporcionarsólido cristalino, o qual foi filtrado sob vácuo e seco pormeio de sucção para proporcionar 9,5 g de 5-Metil-2-fenil-2,4-dihidro-[ 1,2,4] triazol-3 -ona.

ETAPA 14: Síntese de 4-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5-metil-2~fenil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona

A uma solução agitada de 5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (1,85 g, 0,01 mol) em dimetilformamida(10 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado aos poucoshidreto de sódio (60% em óleo mineral) (617 mg, 0,0017mol). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida à atemperatura ambiente e mantida durante 30 min. Então,depois, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e umasolução de 4-bromo-3- metil-benzil éster de ácido Metano-sulfônico (2,86 g, 0,010 mol) em (10 ml) dimetilformamidafoi adicionada gota a gota à mistura de reação e agitada emtemperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi, então,diluída com acetato de etila (40 ml), seguido por 10 ml deágua fria, a camada orgânica foi lavada com água esalmoura, então, seca sobre sulfato de sódio e evaporadasob vácuo para proporcionar 3,4 g de 4-(4- Bromo-3-metil-benzil)-5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-[1,2, 4]triazol-3-onacomo um sólido de cor marrom.

Fórmula Molecular: C27H27N5O4S2

Peso molecular: 549

1HRMN(DMSOd6): 1,55 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 2,18 (s,3H), 2,27 (s, 3H), 4,90 (s, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 6,95-6,97(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7, 04-7, 06 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,17(s, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz,1H), 7,47 (t,J = 7,6 Hz, 2H) ,7, 92-7, 94 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 10,58 (br, 1H)Espectro de Massa: (irf1) 548, 1.Exemplo 32

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-

[2-metil-4-(5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l, 5- dihidro-[1,2,4] triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2- sulfônicoETAPA 01: Síntese de sal de sódio de 3-Hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila

Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-Propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo28 .

ETAPA 03: Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(p-etileno dióxi aceto)Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-iI)-propionamidina ou 2-(B-etileno dióxi aceto)

propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Sintese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola

Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Sintesè de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-3- [2-metil-4- (3-metil-5-oxo-l-fenil-1,5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-ilmetil) -fenill -tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 4-(4-bromo-3-metil-benzil)-5-propil-2-piridin-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (0,5g, 0,001 mol) em dimetóxi etano (5 ml) sob nitrogênio foiadicionado cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,09g, 0,00012 mol), seguido pela adição de carbonato de sódioaquoso a 2M (0,4 g in 2,16 ml de água). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e,então, aquecida a 60°C . A essa, adicionar gota a gota umasolução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (0,26 g,0, 0001 mol em dimetóxi etano) em 45 min e a reação foisubmetida a refluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmoprocedimento foi repetido com outra adição de 3-borono-N-(4, 5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (0,26 g, 0,0001 mol em ml dedimetóxi etano) em 45 min, a mistura de reação foisubmetida a refluxo durante 4 h e agitada em temperaturaambiente durante 12 h. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila (20 ml) e água, as camadas foramseparadas, a camada aquosa ainda extraída com acetato deetila. Os extratos combinados foram lavados com água esalmoura. Secos sobre sulfato de sódio e concentrados sobvácuo. 0 composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar0.78 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como óleo marrom.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 5-metil-3 [2-meti.l-4- (5-oxo-3-propil-l-piridin -2-il-1, 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-1, 5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (0,78 g) foram adicionados etanol (10 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e o pH dasolução foi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (25 ml χ 2). 0 extrato orgânico combinado foilavado com água e salmoura, então, seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 4 0 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-metil-3-[2-metil-4-(5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l,5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico como um sólidobranco.

ETAPA 11: Síntese de hidrocloreto de etil éster de ácidobutirimídico

A uma solução fria a 0°C de butironitrila (50 g, 0,726mol) e etanol (33,33 g, 0,724 mol) gás HCl seco foi passado(até que o peso da mistura de reação aumentasse para 26 g)(26,44 g, 0,724 mol), após término disso, mistura de reaçãofoi agitada a 0°C durante 6 h e, então, mantida emtemperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foievaporada sob vácuo para proporcionar 35 g de sólido brancocristalino de hidrocloreto de etil éster de ácidoButirimídico. Esse foi ainda usado como tal.

ETAPA 12: Síntese de etil éster de ácido [1-etóxi-butilideno]-carbámico

A uma solução fria 0°C de hidrocloreto de etil ésterde ácido Butirimídico (25 g,0,18 mol) em diclorometano (125ml) sob um fluxo de nitrogênio, Diisopropil etil amina (55g, 0,58 mol) foi adicionada e a mistura de reação foiagitada a 0°C durante 30 min. Depois, cloroformato de etila(17 g, 0,156 mol) foi adicionado gota a gota à mistura dereação em 45 minutos. Após a mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reaçãofoi filtrada sob vácuo e o filtrado foi concentrado sobvácuo para proporcionar 24 g de etil éster de ácido [1-etóxi-butilideno]-carbâmico como um óleo.

ETAPA 13: Síntese de 5-propil-2-piridin-2-il-2,4-dih.idro-[1,2,4]triazol-3-ona

Ao (10 g, 0,5 mol) etil éster de ácido [ 1-Etóxi-but-ilideno]-carbâmico foi adicionado (20 ml) tolueno. A essamistura de reação, (5,3 g, 0,048 mol) piridin-2-il-hidrazina foi adicionada e aquecida a mistura de reação em45°C durante 30 min, então, a mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e, então, adicionar (5,4g, 0,053 mol) trietilamina. Então, depois, a mistura dereação foi submetida a refluxo durante 6 h. A mistura dereação foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foirecristalizado a partir de dietil éter para proporcionar umsólido cristalino o qual foi filtrado sob vácuo e seco pormeio de sucção para proporcionar 2,2 g de 5-propil-2-piridin-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona.ETAPA 14: Síntese de 4-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5-metil-2-enil-2 , 4-dihidro- [ 1,2,4] triazol-3-ona

A uma solução agitada de 5-Propil-2-piridin-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (1 g, 0,004 mol) emdimetilformamida (10 ml) a O0C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (294 mg, 0,0073 mol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. Então, depois, a mistura de reação foiresfriada a 0°C e uma solução de 4-bromo-3-metil-benziléster de ácido metano-sulfônico (1,64 g, 0,0058 mol) em (10ml) dimetilformamida foi adicionado gota a gota à misturade reação e agitada em temperatura ambiente durante 2 4 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (20 ml) ,seguido por (10 ml) de água fria. A Camada orgânica lavadacom água e salmoura, então, seca sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo para proporcionar 2 g de 4-(4-Bromo-3-metil-benzil)-5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-[1, 2,4]triazol-3-ona como um sólido de cor marrom.

Fórmula Molecular: C28H30N6O4S2

Peso Molecular: 578

1HRMN(DMSOd6): 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,29 (s, 3H) ,1, 64-1, 69 (q, 2H) , 1,96 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,55 (t,J =7,6 Hz, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,95-7,16 (m, 4H),7, 92-7, 99 (m, 2H) , 8, 49-8, 50 (d, 2H) , 10,62 (s, 1H) .Espectro de Massa: (nf1) 577, 2.

Exemplo 33

<formula>formula see original document page 436</formula>

(4, 5-dimetil-tiazol-2-il)-amida de ácido 3-[4-(5-0xo-3-propil-l-piridin-2-il-l, 5-dihidro-[1, 2, 4] triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 01: Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila

Sintese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 02.

ETAPA 02: Síntese de (4,5-dimetil-tiazol-2-il) -amida deácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico

Cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (20 g, 0,076mol) foi adicionado a uma solução de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina (15 g, 0,071 mol) em 40 ml de solução de hidróxidode sódio (6 g, 0,15 mol), em temperatura ambiente, agitadadurante 6 horas. Concentrar a mistura de reaçãocompletamente sob vácuo, acidificar a mistura de reaçãousando ácido clorídrico a IN, seguido por extração comdiclorometano (50 ml x3) . 0 extrato combinado foi lavadocom água e salmoura. Seco sobre sulfato de sódio econcentrado para proporcionar g de mistura de produtos, aqual foi dissolvida em solução de hidróxido de sódiometanólico e essa mistura de reação foi agitada e aquecidaa 500C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada atemperatura ambiente e evaporada sob vácuo. 0 residuo assimobtido foi acidificado com ácido clorídrico diluído para umpH 2, seguido por extração com cloreto de metileno (100 mlx3). O extrato combinado foi lavado com água, salmoura eseco sobre sulfato de sódio anidro, evaporado sob vácuopara proporcionar 9 g de sólido de cor marrom de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 03: Síntese de (4,5-dimetil-tiazol-2-il) - (2-metóxi.-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulf ônico

Uma solução de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amida (8 g,0, 022 mol) de ácido 3-Bromo-tiofeno-2-sulfônico em 40 ml deacetona e (10 ml) dimetilformamida a O0C, carbonato depotássio (5 g, 0, 036 mol) foi adicionado. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min.

A mistura de reação foi resfriada a 0°C usando banho degelo-sal. Cloreto de 2-metóxietóxi metila (5 g, 0,040 mol)foi adicionado gota a gota durante 30 min a 0°C. A reaçãofoi agitada com um banho de gelo-sal durante 30 min. e,então, em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foidiluída com acetato de etila (100 ml) , seguido por 30 ml deágua gelada e camada orgânica foi separada, lavada com águae salmoura finalmente seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 3 g de (4,5—dimetil-tiazol-2-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-Bromo-tiofeno-2-sulfônico como um óleo amarelo.

ETAPA 05: Sintese de (4 ,5-d.imetil-isoxazol-3-±l) - (2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada (3 g, 6,8 mmol) de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico e (1,2 g, 8 mmol) ácido 4-formilborônico em dimetóxi etano (30 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foi adicionado carbonato de sódio aquoso a 2M(2,16 g em 10 ml de água). A mistura de reação foi agitadadurante 15 minutos, então, adicionar cloreto deBis(trifenilfosfina) paládio(II) (400 mg, 0,68 mmol) àmistura de reação. A mistura de reação foi aquecida à 85°Cdurante 6 h. A mistura de reação foi levada para atemperatura ambiente e adicionar (50 ml) acetato de etila.Concentrar a mistura de reação sob vácuo; acetato de etila(100 ml) foi adicionado ao resíduo, seguido por águaresfriada rapidamente e ainda extração com acetato de etila(100 ml x2). Os extratos combinados foram lavados com águae salmoura. Secos sobre sulfato de sódio e concentradoscompletamente sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna sobre gel de sílica paraproporcionar 2,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-tiazol-2-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3- (4-hidróximetil-fenil) -tiofeno-2-sulfônico

Sódio borohidreto (400 mg, 10 mmol) foi adicionado sobfluxo de nitrogênio a uma solução agitada detetrahidrofurano a 0°C, seguido pela adição de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)amida de ácido3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (2,5 g, 5,3 mmol) em(15 ml) tetrahidrofurano. A mistura de reação agitada a 0°Cdurante lhe elevar a temperatura da mistura de reaçãopara a temperatura ambiente e agitada durante 4 h.

Processamento foi feito através da adição de solução dehidróxido de sódio (1 g dissolvido em 100 ml de água) a0°C, seguido por extração com acetato de etila (50 ml x2).

Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrarcompletamente sob vácuo para proporcionar 2,3 g de (4,5-dimetil-tiazol-2-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico como umliquido oleoso.

ETAPA 07: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metôxi-etóximetil) -sulfamoil]-tiofen-3-il}-benzil éster deácido metano-sulfônico

N-Etil diisopropil amina (2 ml, 10,8 mmol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-Hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (2,3 g, 4,9 mmol) em (15 ml) dediclorometano. A mistura de reação foi resfriada a 0°C,então, adicionar lentamente uma solução de cloreto demetano sulfonila (0,5 ml, 6,1 mmol) em 10 ml dediclorometano, à mistura de reação. A mistura de reação foimantida em temperatura ambiente durante 3 h. Processamentofoi feito através da adição de gelo-água fria à mistura dereação, seguido por extração com dicloreto de metileno (25ml x2) . Aos extratos combinados foi fornecida uma lavagem20 com ácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio econcentrar sobre vácuo para proporcionar 1,8 g de 4-{2-[(4, 5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil]-tiofen-3-il}-benzil éster de ácido Metano-sulfônico como liquido viscoso.

ETAPA 08: Sintese de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etòximetil) -amida de ácido 3- [4- (5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l, 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 5-propil-2-piridin-2-ii-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (700 mg, 3,4 mmoi) emdimetilf ormamida (5 ml) a 0°C sob um fluxo de gás denitrogênio seco, foi adicionado aos poucos hidreto de sódio(60% em óleo mineral) (252 mg, 5,2 mmol). Após a adição, atemperatura foi elevada para a temperatura ambiente emantida durante 30 min. resfriar novamente para O0C e umasolução de 4 — {2 —[(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-tiofen-3-il}-benzil éster de ácidometano-sulfônico (1,8 g, 3,5 mmol) em 5 ml dedimetilformamida foi gota a gota adicionada à mistura dereação e agitada em temperatura ambiente durante 2 4 h. Amistura foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml),seguido por 10 ml de água a 0°C e extraída com acetato deetila (50 ml x2). Aos extratos combinados foi fornecida umalavagem com água e salmoura. Secar a camada orgânica sobresulfato de sódio e concentrar sob vácuo para proporcionar 2g de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amidade ácido 3-[4-(5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico comouma goma.

ETAPA 09: Sintese de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amida deácido_3- [4- (5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l ,5-difaici.ro·[1,2,4] triazol-4-ilmetil) -fenil-tiofeno-2-sulfônico

A 2 g de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4 (5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-1, 5-dihidro- [1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico foram adicionados etanol a 95% (15 ml) e 10 mi deácido clorídrico aquoso a 6N em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 6 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e o pH dasolução foi ajustado para um pH 5 usando solução debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (50 ml x2) . 0 extrato orgânico combinado foilavado com água e salmoura, então, seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificadosobre cromatografia flash em gel de sílica usandohexano:acetato de etila para proporcionar 180 mg de sólidoamarelada de (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amida de ácido 3-[4-(5-Oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l,5-dihidro-[1, 2, 4] triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico.Fórmula Molecular: C26H26N6O3S3Peso Molecular: 5661HRMN (DMSOd6): 0,93 (3, 3Η) , 1,64 (m, 2Η) , 2,07 (s,

3Η), 2,12 (s, 3Η) , 2,55 (t,J = 3,2 Hz, 2Η) , 4,96 (s, 2Η) ,7,20-8,50 (m, 10Η), 12,46 (br, 1Η).Espectro de Massa: (m-1) 565,12.

Isobutóxicarbamoil - (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3—c]piridin-l -ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 01: Síntese de cloreto de 3-Bromo-tiofeno-2-sulfanila

Síntese de cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 02.

ETAPA 02: Síntese de (3-metòxi-5-metil-pirazin-2-il)-amidade ácido 3-bromo- tiofeno-2- sulfônico

A uma solução fria agitada de 3-metóxi-5-metil-piraζina-2-ilamina (2,5 g, 0,018 mol) em piridina (30 ml)di-metil amino piridina (0,3 g, 0,002 mol) foi carregada,seguido por cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-sulfonila (6,5 g,0, 025 mol) . A mistura de reação foi aquecida e agitada a600C durante 24 h. Piridina foi evaporada sob vácuo. Obruto foi captado em acetato de etila e lavado com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio. A camada de acetato deetila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 4,4 g de (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-bromo- tiofeno-2- sulfônico como umsólido marrom.

ETAPA 03: Síntese de isobutóxicarbamoil -(3-metòxi-5-metil-pirazin-2-il) -amida de ácido 3-Bromo-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução fria agitada de (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-bromo-tiofeno-2-sulfônico(5,5 g, 0,015 mol) em dimetilformamida (30 ml), hidreto desódio (60% em óleo mineral, 0, 870 g, 0,018 mol) foicarregada aos poucos a 0°C. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloroformato deisobutila (2,4 g, 0,017 mol) foi carregado a O0C. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h.

A essa, acetato de etila (150 ml) e água (50 ml) foramcarregadas. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml χ3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob vácuo para proporcionar 5 g deisobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5- metil-pirazin-2-il)-amidade ácido 3-bromo-tiofeno-2- sulfônico como um óleo marrom.ETAPA 04: Sintese de isobutóxicarbamoi 1 - (3-metòxi-5-met.l 1 -pirazin-2-il) -amida de ácido 3- (4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

A ácido 4-formil borônico (1,61 g, 0,011 mol) em 20 mlde etanol foi carregada isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-Bromo-tiofeno-2-sulfônico (5 g, 0,011 mol) em tolueno (20 ml), seguido pelaadição de solução a 2M de carbonato de sódio (3,4 g em águade 16 ml, 0,032 mol) e agitada durante 15 minutos. Tetrakistrifenil fosfina Paládio (0) (0,53 g, 0,00045 mol) foiadicionado e a mistura de reação foi aquecida e agitada a110°C-120°C durante 6 h. À mistura de reação, acetato deetila (50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foiconcentrada sob vácuo. A essa, água (100 ml) foi adicionadae extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuopara proporcionar 6 g de isobutóxicarbamoil-(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-(4-formi'l-fenil) -tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 05: Síntese de isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-meti1-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de isobutóxicarbamoil-(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico (5 g, 0,011 mol) em tetrahidrofurano(30 ml) a 0°C, sódio borohidreto (0,6 g, 0,017 mol) foiadicionado e deixado agitar em temperatura ambiente durante60 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 0°C esolução diluida de hidróxido de sódio (0,5 g em 50 ml) foiadicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi,então, extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato desódio e concentrada sob vácuo para proporcionar 3,9 g deisobutóxicarbamoil - (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amidade ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfônico comoóleo marrom.

ETAPA 06: Síntese de 4-{2- [ isobutóxicarbamoil-(3-metóxi-5-metil-pirazin- 2-il) -sulfamoil]-tiofen-3-il}-benzil ésterde ácido metano-sulfônico

A uma solução agitada de isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-fenil)-tiofeno-2-sulfónico (1,5 g, 3 mmol) emdiclorometano (20 ml) foi adicionada trietilamina (1,0 ml,6 mmol) a 0°C e agitada durante 5 min, seguido por cloretode metano sulfonila (0,3 ml, 3,7 mmol) a O0C. A mistura dereação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3h. Resfriar rapidamente a mistura de reação com água (15ml) . A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato desódio, concentrada sob vácuo para proporcionar 1,5 g de 4-{2-[ isobutóxicarbamoil-(3-metóxi-5-metil-pirazin- 2—±1)—sulfamoil]-tiofen-3-il}-benzil éster de ácido metano-sulfônico.

ETAPA 07: Sintese de isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3- [4- (6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 6-etil-4-metil-3-fenil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (0,640 g, 2,7 mmoi) emdimetilformamida (5 ml) a 0°C sob nitrogênio foi carregadohidreto de sódio (50%, 0,2 g, 4 mmol) e deixada agitardurante 30 minutos em temperatura ambiente. Então, amistura de reação foi resfriada a 0°C e 4-{2-[isobutóxicarbamoil - (3-metóxi-5-metil-pirazin- 2-il)-sulfamoil]-tiofen-3-il}- benzil éster de ácido Metano-sulfônico (1,5 g, 2,7 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 6 h. As misturas de reações foram diluídascom acetato de etila (20 ml) e (10 ml) água. A camadaorgânica foi separada e lavada com água (10 mi χ 3),salmoura seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobvácuo para proporcionar 1 g de isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -fenil] -tiofeno-2-sulfônico bruto como um liquido viscoso.ETAPA 08: Síntese de isobutóxicarbamoil - (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3- [4- (6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4 ,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico

À isobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[43-c] piridin--l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (1 g, )metanol (10 ml) e hidróxido de sódio (500 mg em 5 ml deágua) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida eagitada a 500C durante 1 h. Metanol foi evaporado eneutralizado com ácido clorídrico diluído (pH~ 6,5).

Extrair com diclorometano (50 ml) , Secos sobre sulfato desódio e concentrados sob vácuo. 0 composto bruto foipurificado sobre cromatografia em coluna de gel de sílicausando acetato de etila e hexano para proporcionar 50 mg deisobutóxicarbamoil -(3-metóxi-5- metil-pirazin-2-il)-amida20 de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3- fenil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2- sulfônico.

Fórmula Molecular: C32H30N6O3S2

Peso molecular: 610

1HRMN (DMSOd6): 1,24-1,31 (t, J = 7,6 Hz 3H) , 2,24 (s,3Η) , 2,47 (s, 3Η), 2, 80-2, 85 (q, J = 7,2 Hz, 2Η) , 3,72 (s,3Η), 5,71 (s, 2Η), 7,08-7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1Η) 7,26- 7,28(d, J = 8 Hz, 2Η) 7,44- 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,48-7,55(m, 5Η) , 7, 65- 7, 68 (dd, J = 8 Hz, 2Η) 7, 86-7, 87 (d, J =5,2, 1H)

Espectro de Massa: (m+1) 611,27.

Exemplo 35

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Sintese de sal de sódio de 3-Hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila

Síntese de 2,2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 28.

ETAPA 03: Sintese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il) -propionamidina_ou_2- (β-etileno_dióxi_aceto)propionamidaoxima

Síntese de N-Hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(β-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Síntese de 3-amino-4. 5 dlmet.il isoxazola

Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sul£onila

Síntese de 5-metil tiofeno-2-sulfonil cloride foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-stilfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dinietil-3-isoxazolil) -N-[(2-metòxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de (4 ,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-me-bóxi-etóximetil) -amida_ácido_3- [4- (5, 7-dietil-2-oxo-2H-

[1,6] naftiridin-l-ilmetil) -2-fluoro-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 1-(4-bromo-3-fluoro-benzil)-5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (2 g, 5,1 mmol) emdimetóxi etano (20 ml) sob nitrogênio foi adicionadocloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (370 mg, 0,51mmol), seguido pela adição de carbonato de sódio aquoso a2M (1,7 g em 8 ml de água). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 min e, então, aquecida a60 °C. A essa, adicionar gota a gota uma solução de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (1 g, 2,5 mmol em 15 mlde dimetóxi etano) em 45 min e a reação foi submetida arefluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmo procedimento foirepetido com outra adição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofenosulfonamida (1 g, 2,5 mmol em 15 ml de dimetóxi etano) em4 5 min, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante4 h e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Amistura de reação foi diluída com acetato de etila 100 mi eágua, as camadas foram separadas, a camada aquosa aindaextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio econcentrados sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar 2 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa amarelo claro.ETAPA 10: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-f luoro-fenil] -5-metil-5 tiofeno-2-sulfônico

A (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3- [4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil) -2-fluoro-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (2 g)foram adicionados etanol (15 ml) e ácido clorídrico aquosoa 6N (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura de reaçãofoi concentrada sob vácuo e o pH da solução foi ajustadopara 8 usando-uma solução saturada de bicarbonato de sódioe a mistura foi extraída com acetato de etila (25 ml x2). 0extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura,então, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo.

0 resíduo foi purificado através de cromatografia em colunasobre gel de sílica usando hexano:acetato de etila paraproporcionar 200 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida deácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-5-metil-5 tiofeno-2-sulfônico como umsólido amarelo.

ETAPA 11: Síntese de 3-amino pentenoato de metila

Síntese de 3-amino pentenoato de metila foi obtidaconforme na ETAPA 11 do Exemplo 28.

ETAPA 12: Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-3-carboxílico foi obtida conforme na ETAPA12 do Exemplo 28.

ETAPA 13: Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno-4-sulfonilamino) nicotinico

Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4- sulfonilamino) nicotinico foi obtida conforme na ETAPA 13do Exemplo 28.

ETAPA 14: Síntese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotinicoSíntese de metil éster de ácido 4-amino-2, 6-dietil-nicotínico foi obtida conforme na ETAPA 14 do Exemplo 28.ETAPA 15: Síntese de (4-amino-2,6-dietil-piridin-3-iX)-metanol

Síntese de (4-amino-2,6-dietil-piridin-3-il)-metanolfoi obtida conforme na ETAPA 14 do Exemplo 28.ETAPA 16: Síntese de 4-amino-2,6-díetíl-piridina-3-carbaldeído

Síntese de 4-amino-2,6-dietil-piridina-3-carbaldeídofoi obtida conforme na ETAPA 15 do Exemplo 28.

ETAPA 17: Síntese de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona

Síntese de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona foiobtida conforme na ETAPA 16 do Exemplo 28.

ETAPA 18: Síntese de l-bromo-4-bromometil-2-fluoro-benzeno

A uma solução de l-bromo-2-fluoro-4-metil-benzeno (5g, 0,026 mol) em tetracloreto de carbono (40 ml) N-bromo-succinimida (5,6 g, 0,037 mol) foi adicionada, seguido pelaadição de 400 mg de azobisobutiro nitrila (AIBN). Então,depois, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante6 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e filtrada sobvácuo; o filtrado foi evaporado sob vácuo para proporcionar6 g de l-bromo-4-bromometil-2-fluoro-benzeno como um óleoamarelo. Esse foi ainda usado como tal.

ETAPA 19: Síntese de 1- (4-bromo-3-fluoro-benzil)-5,7-dietil-ΙΗ-[1,6]naftiridin-2-ona

A uma solução agitada de 5,7-dietil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (1 g, 0, 005 mol) em dimetilformamida (10ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogêniofoi adicionado carbonato de potássio (1 mg, 0,0072 mol),seguido pela adição de l-bromo-4-bromometil-2-fluoro-benzeno (1,4 g, 0, 0052 mol) em 10 ml de dimetilformamida. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 16 h. A mistura foi, então, filtrada e o resíduofoi lavado com acetato de etila, a fase orgânica combinadafoi lavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 2 g de 1-(4-bromo-3-fluoro-benzil)-5,7-dietil-lH-[1, 6]-naftiridin-2-ona como um óleo colorido amarelo.

Fórmula Molecular: C32H30N6O3S2

Peso Molecular: 580

1HRMN(DMSOd6): 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,25 (t, J =7,6 Hz,3H), 1,49 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,67-2,75 (q, J = 7,2 Hz,2H), 3,05-3,10 (q, J = 7,2 Hz,2H), 5,51(s, 2H) , 6, 72-6, 74 (d, J = 10 Hz, 1H) 6,81 (s, 1H) , 6,95-6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 3H) , 8, 24-8,26 (d,J = 10 Hz, 1H), 10,72 (br, 1H) .

Espectro de Massa: (m_1) 579, 13.

Exemplo 36(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-isobutóxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)propionitrila

Síntese de 2,2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 28.

ETAPA 03: Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(p-etileno dióxi aceto)propionamidaoximaSíntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-^-etileno dióxi aceto)

propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola

Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-.il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metóxi-etóxi) metil-5-metil-tiofeno-sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de metil éster de ácido 4-{2-[(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoilj -5-metil-tiofen-S-il} -3-isobutóxi-benzóico

A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-bromo-3-isobutóxi-benzóico (1,0 g, 0,00348 mol) em dimetóxi etano(15 ml) sob nitrogênio foi adicionado cloreto debis(trifenilfosfina) paládio(II) (0,243 g, 3,4 mmol),seguido pela adição de carbonato de sódio aquoso a 2M(0,811 g em 3,8 ml de água). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 10 min e, então,aquecida a 60°C. A essa, adicionar gota a gota a solução de3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida (700 mg, 0,003465 mol em15 ml de dimetóxi etano) em 45 min e reação foi submetida arefluxo durante 60 min. Após 1 h, o mesmo procedimento foirepetido còm outra adição de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi)metil]-5-metil-tiofenosulfonamida (700 mg, 0, 003465 mol em 15 ml de dimetóxietano) em 45 min, a mistura de reação foi submetida arefluxo durante 4 h e agitada em temperatura ambientedurante 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetatode etila 100 ml e água, as camadas foram separadas, acamada aquosa ainda extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com água e salmoura.Secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. 0composto bruto foi purificado através de cromatografia emcoluna de gel de silica para proporcionar 1,8 g de metiléster de ácido 4—{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-isobutóxi-benzóico como uma massa oleosa amarelo claro.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido de 3- (4-hidróximetil-2-isobutóxi-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Hidreto de litio alumínio (0,15 g, 0,0039 mol) foiadicionado a uma solução agitada de tetrahidrofurano (15ml) a O0C sob fluxo de nitrogênio, seguido pela adição demetil éster de ácido 4-{2- [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil tiofen-3-il} -3-isobutóxi-benzóico (1,5 g, 0,0026 mol) em 20 ml deTetrahidrofurano. A mistura de reação foi agitada a O0Cdurante 15 min e elevada a temperatura da mistura de reaçãopara a temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Amistura de reação foi resfriada a O0C e, gota a gota,adicionar solução de hidróxido de sódio 50 ml (1 gdissolvido em 100 ml de água) mantendo a temperatura a O0C,seguido por extração com acetato de etila (25 ml x2). Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio econcentrada completamente sob vácuo para proporcionar 1,4 g(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida deácido de 3-(4-hidróximetil-2-isobutóxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 11: Sintese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofen-3-il}_ -3-isobutóxi-benzil éster de ácido metano-sulfônico

N-Etil diisopropil amina (0,67 g, 0,005204 mol) foiadicionada a uma solução de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-(4-hidróximetil-2-isobutóxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,4 g, 0,0026mol) em 10 ml de diclorometano. A mistura de reação foiresfriada a 0°C, adicionando lentamente cloreto de metanosulfonila (0,351 g, 0,003122 mol) à mistura de reação. Amistura de reação foi mantida em temperatura ambientedurante 3 h. A mistura de reação foi imersa em gelo-águafria, seguido por extração com cloreto de metileno (50 mlx2) . Aos extratos combinados foi fornecida uma lavagem comácido clorídrico diluído, seguido por solução de água esalmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio econcentrar para proporcionar 1,5 g de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiof en-3-il} -3-isobutóxi-benzil éster de ácido raetano- sulfônico.ETAPA 12: Sintese de (4 ,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metÓ3si-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-2H-[1, 6] naf tiridin-l-ilmetil) -2-isobutóxi-fenil3 -5-metil-•biofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 5,7-dimetil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona (0,0423 g, 0,002435 mol) emdimet ilf ormamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (146 mg, 0,00365 mol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-isobutóxi-benzil éster de ácido metano-sulfônico (1,5 g, 0,002435mol) em (10 ml) dimetilformamida foi adicionada gota a gotaà mistura de reação e agitada em temperatura ambientedurante 24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato deetila (40 ml), seguido por 10 ml de água fria. A camadaorgânica lavada com água e salmoura, então, seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar gde material bruto o qual foi purificado através decromatografia em coluna de gel de silica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 0,7 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-isobutóxi-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massaoleosa viscosa.

ETAPA 13: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido_3- [4- (5, 7-dimetil-2-oxo-2H- [1, 6] naf tiridin-l-ilmetil) -2-isobutóxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfonieo

À (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-2-isobutóxi-fenil]-5-metil-miofeno-2-sulfônico(0,7 g) foram adicionados etanol (10 ml) e ácido clorídricoaquoso a 6N (8 ml) em temperatura ambiente. A mistura dereação foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura dereação foi concentrada sob vácuo e o pH da solução foiajustado para 8 usando uma solução saturada de bicarbonatode sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila (25ml x2). 0 extrato orgânico combinado foi lavado com água esalmoura, então, seco sobre sulfato de sódio e concentradosob vácuo. 0 resíduo foi purificado através decromatografia em coluna sobre gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 120 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-isobutóxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um sólido branco.

ETAPA 14: Síntese de etil éster de ácido 2,6-Dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Síntese de etil éster de ácido 2,6-dimetil-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-3-carboxílico foi obtida conforme na ETAPA14 do Exemplo 29.

ETAPA 15: Síntese de etil éster de ácido 2,6-dimetil-4-(tolueno-4 -sulf onilamino) -nicotínico

Síntese de etil éster de ácido 2,6-dimetil-4-(tolueno-4-sulfonilamino)-nicotínico foi obtida conforme na ETAPA 15do Exemplo 29.

ETAPA 16: Síntese de etil éster de ácido 4-amino-2,6-dimetil-nicotínico

Síntese de etil éster de ácido 4-amino-2,6-dimetil-nicotínico foi obtida conforme na ETAPA 16 do Exemplo 29.

ETAPA 17: Sintese de (4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il)-metanol

Síntese de (4-amino-2,6-dimetil-piridin-3-il)-metanolfoi obtida conforme na ETAPA 17 do Exemplo 29.

ETAPA 18: Síntese de 4-amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeído

Síntese de 4-amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeídofoi obtida conforme na ETAPA 18 do Exemplo 29.

ETAPA 19: Síntese de 5,7-dimetil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona

Uma mistura de 4-amino-2,6-dimetil-piridina-3-carbaldeído (6,1 g, 0,041 mol) e (caretóximetileno)trifenilfosforano (35,38 g, 0,101 mol) em xileno (150 ml)foi agitada e aquecida em refluxo durante 6 h. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e o solventefoi removido através de evaporação. Uma solução de metóxidode sódio (7,75 g, 0,144 mol) em metanol (150 ml) foiadicionada ao residuo e a solução resultante foi aquecidaem refluxo durante 4 h. O metanol foi removido através deevaporação e água (200 ml) foi adicionada. A mistura foiacidificada para um pH 1-2 através da adição de cone, ácidoclorídrico. A mistura foi, então, extraída com acetato deetila (ml) e o extrato foi descartado. A fase aquosa foi,então, basifiçada através da adição de carbonato de sódio.Essa foi, então, extraída com diclorometano (200 ml x3) . Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobresulfato de sódio e concentrada para proporcionar 1,6 g de5, 7-dimetil-lH-[1,6]naftiridin-2-ona como sólido branco.

ETAPA 20: Sintese de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico

(4,7 g) Brometo de cobre foi dissolvido em 5 mi deácido hidrobrômico a 48 % e submetido a refluxo durante 30min. Então, a outro frasco, 6 ml de ácido hidrobrômico a 48% foram esfriados para 0°C. A esse, (5 g, 0, 032679 mol)ácido 4 -amino-3-hidróxi benzóico foi adicionado, sobagitação; (2,61 g, 0,03782 mol) solução de nitreto de sódiofoi adicionada (dissolvido em 20 ml de água). Agitar amistura de reação durante 30 min a 0°C. Essa solução foi,então, adicionada à solução ativada de brometo de cobregota a gota em 30 min. Após término da adição, a mistura dereação foi submetida a refluxo durante 1 h. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e, então,filtrar através de um leito Hyflow; o filtrado foi extraídocom acetato de etila (50 ml x3). A camada orgânica foilavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio econcentrada para proporcionar 1 g de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico.

ETAPA 21: Síntese de metil éster de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico

Ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico (1 g, 0,004 mol) foidissolvido em 20 ml de metanol e essa solução foi resfriadaa 0°C e, então, a essa, 0,2 ml de ácido sulfúricoconcentrado foram adicionados. Após término da adição, amistura de reação foi submetida a refluxo durante 6 h.Então, depois, metanol foi evaporado sob vácuo. Ao resíduo,água foi adicionada e extraída com dietil éter. A camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio,seguido por água e salmoura. Finalmente, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio e concentrada paraproporcionar 1,3 g de metil éster de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico.ETAPA 22: Síntese de metil éster de ácido 4-bromo-3-isobutóxi-benzóico

Metil éster de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico (1,3g, 0, 005 mol) foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, seguido pela adição decarbonato de potássio (1,7 g, 0,01mol). Depois, à mistura de reação, (1 g, 0,007 mol) brometode isobutila foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida e agitada a 90°C durante 10 h. A mistura de reaçãofoi resfriada à temperatura ambiente e a mistura de reaçãofoi filtrada sob vácuo. Ao filtrado, água foi adicionada eextraída com acetato de etila (20 ml x3). A camada orgânicafoi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódioe concentrada para proporcionar 1 g de metil éster de ácido4-bromo-3-isobutóxi-benzóico como um óleo.

Fórmula Molecular: C3IH34N4O5S2

Peso Molecular: 606

1HRMN(DMSOd6): 0,812-0,82 (d, J= 6,78 Hz, 6H) , 1,47(s, 3H), 1, 79-1, 82 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) ,2,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,59-3,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H),5, 46 (s, 2H) , 6, 53-6,55 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,71-6,74 (m,2H), 7, 00-7, 04 (m, 2H) , 7,22 (s, 2H) , 8,19-8,21 (d, 1H) ,10,55 (br, 1H).

Espectro de Massa: (nf1) 605, 1.Exemplo 37<formula>formula see original document page 467</formula>(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4— [3— (4 —cloro-fenil) -4,6- dimetil- pirazolo [4,3-c] piridin -1- ilmetil]-2-metil-fenil} -5-metiltiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-btat-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil[1,3] dioxolan-2-il)propionitrila

Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo28.

ETAPA 03: Síntese de N-hidróxi-2- (2-metil [1,3] --dioxolan-2 -il)-propionamidina ou 2-Q-etileno dióxi aceto)

Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(3~etileno dióxi aceto)propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Sintese de 3-amino-4,5 dimet.il isoxazola

Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 06: Síntese de (4,5-cümetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 07: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.ETAPA 09: Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico

Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA08 do Exemplo 19.

ETAPA 10: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidròxi metil-2-metil-feni1) -5-metil-tiofeno-2 -sulf ônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 09 do Exemplo 19.

ETAPA 11: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico

Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-ii}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 10 do Exemplo 19.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-{4-[3-(4-Cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo [4,3-c]piridin-l -ilmetil] -2-metil-fenil} -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 3- (4-cloro-fenii)-4,6-dimetil-lH-pirazolo [4,3-c]piridina (516 mg, 0,002 mol) emdimetil formamida (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (150 mg, 0,0031 mol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)- sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido Metano sulfônico. (1,0 g, 0,002 mol)em (10 ml) dimetilformamida foi adicionado gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante24 h. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila(40 ml), seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 1,6 g de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida deácido 3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -ilmetil]-2-metil-fenil} -5-metil-tiofeno-2-sulfônico como uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 13: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido-3-{4- [3- (4-cloro-fenil) -4, 6-dimetil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil] -2-metil-_fenil}-5-meti-ltiofeno-2-sulfônico

À (4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3—{4 —[3-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (1,6 g) foram adicionados etanol (10ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxodurante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuoe o pH da solução foi ajustado para 8 usando uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraídacom acetato de etila (25 ml χ 2) . 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura, então, seco sobresulfato de sódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna sobre gel desílica usando hexano:acetato de etila para proporcionar 200mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4— [3 —(4-cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil ] -2-metil- fenil}-5-meti-ltiofeno-2-sulfônico comoum sólido branco.

ETAPA 14: Síntese de 1-(4-cloro-fenil)-butano-1,3-dionaEm (50 ml) N,N-dimetilformamida, foi adicionadohidreto de sódio (60% em óleo mineral) (3,88 g, 0,097 mol)a 0°C, seguido pela adição de solução de acetato de etilaseco (6,8 g, 0,07727 mol) e 4-cloro acetofenona (10,0 g,0,065 mol). Essa reação foi agitada em temperatura ambientedurante 12 h. A mistura de reação foi acidifiçada com ácidoclorídrico a IN e extraída com acetato de etila (100 mlx2). Os extratos combinados foram lavados com água esalmoura. Secos sobre sulfato de sódio e evaporados paraproporcionar 13,0 g de sólido colorido amarelo de l-(4-cloro-fenil)-butano-1,3-diona.

ETAPA 15: Sintese de 3-amino-l-(4-cloro-fenil)-but-2-en-l-ona

Uma mistura de 1-(4-cloro-fenil)-butano-1,3-diona(27,0 g, 0,136 mol) e acetato de amônio (31,6 g, 0,41 mol)em metanol seco (200 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 24 h. A mistura de reação foi concentradacompletamente sob vácuo e água resfriada foi adicionada aoresíduo. A mistura de reação foi basifiçada para um pH 8usando solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com acetato de etila (100 ml x2) . Os extratoscombinados foram lavados com água e salmoura. Secos sobresulfato de sódio e evaporados para proporcionar 32,0 g de3-amino-l-(4-cloro-fenil)-but-2-en-l-ona.

ETAPA 16: Síntese de 3-(4-cloro-benzoil)-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1,3] dioxin-4-ona(11,56 g, 0,081 mol) e 3-amino-l-(4-cloro-fenil)-but-2-en-1-ona (10,0 g, 0, 059 mol) foi aquecida à refluxo a 120°Cdurante 6 h. A mistura de reação foi purificada através decromatografia em coluna sobre gel de silica, eluindo oproduto desejado com metanol a 10% e acetato de etila paraproporcionar 3,1 g de 3-(4-cloro-benzoil)-2,6-dimetil-iH-piridin-4-ona.

ETAPA 17: Síntese de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona

3-(4-cloro-benzoil)-2,6-dimetil-lH-piridin-4-ona (3, 1g, 0,012 mol) foi adicionado aos 20 ml de oxicloreto defósforo a 0°C. Agitar e aquecer a mistura de reação a IOO0Ce manter durante 8 horas. Processamento foi feito atravésde evaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo ebasificado o resíduo para um pH 8 com solução saturada decarbonato de sódio, seguido por extração com dicloreto demetileno (50 ml x2). Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 3,2 g de (4-cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)- (4-cloro-fenil)-metanona.

ETAPA 18: Síntese de 3-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetil-lH-pirazolo[4,3-c3piridina

(4-Cloro-2,6-dimetil-piridin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona (3,4 g, 0,012 mol) foi captada em etanol (10 ml) ehidrato de hidrazina (5,8 ml, 0,185 mol) e duas gotas deácido acético foram adicionados à mistura de reação. Atemperatura foi lentamente elevada e aquecida para refluxo,mantido refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foicompletamente evaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersaem gelo, o sólido obtido foi filtrado e seco por sucçãopara proporcionar 700 mg de 3-(4-Cloro-fenil)-4, 6-dimetil-ΙΗ-pirazolo [4,3-c] piridina.

Fórmula Molecular: C32H30ClN5O3S2Peso molecular: 631,5

1HRMN(DMSOd6): 1,45 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 2,11 (s,3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 5,63 (s,2H) , 6,68 (s, 1H) , 6, 90-6, 99 (m, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,51(s, 1H), 7,58-5 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68-7,70 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 10,64 (br, 1H) .

Espectro de Massa: (rrf1) 630,1.Exemplo 38

(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3,4-dietil-6-metil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 01: Sintese de sal de sódio de 3-hidróxi-2 -metil-but··2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona)

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-ii)-propionitrila

Síntese de 2,2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 28.

ETAPA 03: Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il) -propionamidina_ou_2- (β-etileno_dióxi aceto)propionamidaoxima

Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(β-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola

Síntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 05: Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-bromometil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 1.ETAPA 06: Sintese de etil éster de ácido 4-brorno-3-metóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido 4-bromo-3-metóximetil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA 04 do Exemplo 20.

ETAPA 07: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila

Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1

ETAPA 08: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi~etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiof eno-2-sulf ônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [ (2-metóxi-etóxi) metil] -5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.

ETAPA 11: Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il} -3-metóximetil-benzóico

Síntese de etil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-il}-3-metóximetil-benzóico foi obtida conforme naETAPA 15 do Exemplo 21.

ETAPA 12: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)~2-metexi-me ti 1) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil) -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Sintese de -(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-2-metóxi-metil) amida de ácido 3-(2-etóximetil-4-hidróxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 16 do Exemplo 21.

ETAPA 13: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

Síntese de 4 — {2—[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi- etóxi metil)- sulfamoil] -5- metiltiofeno -3- il}-3-metóxi metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 16 do Exemplo 21.

ETAPA 14: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(3,4-Dietil-6-metii-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metóximetil-fenil] -5-metil-t:iofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 3,4-dietil-6-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (536 mg, 2,8 mmol) emdimeti1 formamida (10 ml) a O0C sob nitrogênio foiadicionado aos poucos hidreto de sódio (60% em óleomineral) (204 mg, 4,2 mmol). Após a adição, a mistura dereação foi aquecida à a temperatura ambiente e mantidadurante 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C euma solução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3 il)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il} -3-metóximetil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1,5 g, 2,8 mmol) em(10) ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante16 h. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila(40 ml), seguido por 10 ml de água fria. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, então, seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar 1,5 gbrutos. 0 composto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica proporcionou 1,0 gde (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amidade ácido 3-[4-(3, 4-dietil-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônicocomo uma massa oleosa viscosa.

ETAPA 15: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amxda deácido_3- [4- (3,4-dietil-6-metil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A 1,5 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(3,4-Dietil-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2- metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foram adicionados etanol a 95%(10 ml) e ácido clorídrico aquoso a 6N (8 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida arefluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentradasob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 8 usando umasolução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foiextraída com diclorometano (25 ml x3) . 0 extrato orgânicocombinado foi lavado com água e salmoura, então, seco sobresulfato de sódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foipurificado sobre cromatografia em gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 90 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3,4-Dietil-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metóximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

ETAPA 16: Sintese de 5-amino-hept-4-en-3-ona

Uma mistura de heptano-3,5-diona (8 g, 0,062 mol) eacetato de amônio (14,43 g, 0,187 mol) em metanol seco (50ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Amistura de reação foi concentrada completamente sob vácuo eágua resfriada foi adicionada ao resíduo. A mistura dereação foi basificada para um pH 8 usando solução saturadade bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetatode etila (100 ml x2) . Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura. Secos sobre sulfato de sódio eevaporados para proporcionar 6 g de 5-amino-hept-4-en-3-ona.

ETAPA 17: Sintese de 2-etil-6-metil-3-propionil-lH-piridin-4-ona

Uma mistura de 2,2,6-trimetil-[1, 3] dioxin-4-ona (13,4g, 0, 094 mol) e 5-amino-hept-4-en-3-ona (6 g, 0, 047 mol)foi aquecida à refluxo a 120°C durante 6 h. A mistura dereação foi purificada através de cromatografia em coluna degel de sílica, eluindo o produto desejado com metanol a 10%e acetato de etila para proporcionar 3,9 g de 2-etil-6-metil-3-propionil-lH-piridin-4-ona.

ETAPA 18: Síntese de 1-(4-cloro-2-etil-6-metil-piridin-3-il)-propan-l-ona

2-etil-6-metil-3-propionil-lH-piridin-4-ona (3,9 g)foi adicionado aos 20 ml oxicloreto de fósforo a 0°C.Agitada e aquecida a mistura de reação em 100°C e mantidadurante 6 horas. Processamento foi feito através deevaporação do oxicloreto de fósforo sob vácuo e basificadoo resíduo para um pH 8 com solução saturada de carbonato desódio, seguido por extração com dicloreto de metileno (50mi χ 2) . Os extratos combinados foram lavados com água esalmoura. Secos sobre sulfato de sódio anidro econcentrados para proporcionar 2,95 g de 1-(4-cloro-2-etil-6-metil-piridin-3-il)-propan-l-ona.

ETAPA 19: Síntese de 3,4-dietil-6-metil-lH-pirazolo[4,3-c] piridina

1-(4-cloro-2-etil-6-metil-piridin-3-il)-propan-l-ona(2,95 g) foi captada em etanol (20 ml) e hidrato dehidrazina (6 ml) e duas gotas de ácido acético foramadicionadas à mistura de reação. A temperatura foilentamente elevada e aquecida para refluxo, mantido refluxodurante 6 horas. A mistura de reação foi completamenteevaporada sob vácuo. A massa bruta foi imersa em gelo, osólido obtido foi filtrado e seco por sucção paraproporcionar 1,68 g de 3,4-dietil-6-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridina.

Fórmula molecular: C30H35N5O4S2

Peso molecular: 593

1HRMN(DMSOd6): 1,29-1, 36 (m, 6H),1,49 (s, 3H) , 2,14 (s,3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 3,07-3,13 (m, 5H) , 4,03(s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,70 (s, 1H) , 6,92-7,01 (m, 2H) ,7,34 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 10,75 (br, 1H) .

Espectro de Massa: (irf1) 592,2.Exemplo 39

(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3 [4- {4-etóxi-5,7-dietil-2-oxo-2H[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

ETAPA 01: Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona))

Síntese de sal de sódio de 3-hidróxi-2-metil-but-2-eno-nitrila (sal de sódio de 3-ciano-2-butanona) foi obtidaconforme na ETAPA 01 do Exemplo 28.

ETAPA 02: Síntese de 2,2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionitrila

Sintese de 2,2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-Propionitrila foi obtida conforme na ETAPA 02 do Exemplo 28.

ETAPA 03: Síntese de N-hidròxi-2-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-(p-etileno dióxi aceto)propionamidaoxima

Síntese de N-hidróxi-2-(2-metil-[1, 3] dioxolan-2-il)-propionamidina ou 2-^-etileno dióxi aceto)

propionamidaoxima foi obtida conforme na ETAPA 03 doExemplo 28.

ETAPA 04: Sintese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazolaSíntese de 3-amino-4,5 dimetil isoxazola foi obtidaconforme na ETAPA 04 do Exemplo 28.

ETAPA 07: Síntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonilaSíntese de cloreto de 5-metil tiofeno-2-sulfonila foiobtida conforme na ETAPA 07 do Exemplo 1.

ETAPA 08: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida deácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico.

Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) amida de ácido5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme na ETAPA 08do Exemplo 1.

ETAPA 09: Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de (4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfônico foiobtida conforme na ETAPA 09 do Exemplo 1.

ETAPA 10: Síntese de 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazolil) -N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida

Síntese de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metóxi-etóxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida foiobtida conforme na ETAPA 10 do Exemplo 1.ETAPA 13: Síntese de metil éster de ácido (4-{2-[Ç4,5-dimetil-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico

Sintese de metil éster de ácido (4-{2-[(4,5-dimetii-isoxazol-3-il) - (2-metóxi-etóximetil) -sulfamoil] -5-metil-

tiofeno-3-il}-3-metil-benzóico foi obtida conforme na ETAPA08 do Exemplo 19.

ETAPA 14: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

Síntese de -(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) amida de ácido 3-(4-hidróxi metil-2-metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico foi obtida conforme naETAPA 0 9 do Exemplo 19.

ETAPA 15: Síntese de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi_metil) -sulfamoil] -5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico.

Síntese de 4-{2- [ (4,5-dimetil-isoxazol-3-íl)-(2-metóxi-etóxi metil)-sulfamoil]-5-metiltiofeno-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico foi obtidaconforme na ETAPA 10 do Exemplo 19.

ETAPA 12: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil) -amida de ácido 3-[4-(4-Cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H- [1,6] naf tiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de 4-cloro-5,7-dietil-lH-[1, 6]naftiridin-2-ona (0,5 g, 2,2 mmol) em dimetilformamida(10 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio foiadicionado carbonato de potássio (437 mg, 3,2 mmol) e umasolução de 4-{2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóxi metil)- sulfamoil]-5-metil-tiofen-3-il}-3-metil-benzil éster de ácido metano sulfônico (1,17 g, 2 mmol) em(10 ml) de dimetilformamida foi adicionado gota a gota àmistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante16 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e o resíduofoi lavado com acetato de etila (40 ml). A camada orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, então, seca sobresulfato de sódio e evaporada sob vácuo para proporcionar1,2 g de material bruto o qual foi purificado através decromatografia em coluna de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para proporcionar 0,8 g de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3-[4-(4-cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico comouma massa oleosa viscosa.

ETAPA 13: Síntese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metòxi-etóximetil) -amida de ácido 3- [4- (4-etóxi-5 ,7-dietil-2-oxo-2H- [1, 6] naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A uma solução agitada de (800 mg, 1,15 mmol) (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)- (2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido3_[4-(4-cloro-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico em (8ml) etanol, etóxido de sódio (120 mg, 1,7 mmol) foiadicionado em temperatura ambiente. Após término da adição,a mistura de reação foi agitada e aquecida em 40°C durante1 h. Então, a mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e evaporada sob vácuo. Ao resíduo água foiadicionada e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídricoaquoso, seguido por extração com acetato de etila (50 ml χ2). A camada orgânica foi lavada com água e salmourafinalmente seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobvácuo para proporcionar 700 mg de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(4-Etóxi-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um óleo.

ETAPA 14: Sintese de (4,5-dimetil-isoxazol-3-il) -amida deácido 3-[4-(4-etóxi-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico

A (4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metóxi-etóximetil)-amida de ácido 3-[4-(4-etóxi-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (0,3 g) foram adicionados etanol (5 ml) e ácidoclorídrico aquoso a 6N (3 ml) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h. Amistura de reação foi concentrada sob vácuo e o pH dasolução foi ajustado para 8 usando uma solução saturada debicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetatode etila (25 ml X2) . 0 extrato orgânico combinado foilavado com água e salmoura, então, seco sobre sulfato desódio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificadoatravés de cromatograf ia em coluna em de gel de silicausando hexano:acetato de etila para proporcionar 80 mg de(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4-etóxi-5, 7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico como um sólido marrom.

ETAPA 15: Sintese de 3-amino pentenoato de metilaSíntese de 3-amino pentenoato de metila foi obtidaconforme na ETAPA 11 do Exemplo 28.

ETAPA 16: Sintese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico

Síntese de metil éster de ácido 2,6-dietil-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-3-carboxílico foi obtida conforme na ETAPA12 do Exemplo 28.

ETAPA 17: Síntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4 - sulfonilamino) nicotínicoSíntese de metil éster de ácido 2,6 -dietil -4-(tolueno- 4 - sulfonilamino) nicotinico foi obtida conformena ETAPA 13 do Exemplo 28.

ETAPA 18: Sintese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotinico

Síntese de metil éster de ácido 4-amino-2,6-dietil-nicotínico foi obtida conforme na ETAPA 14 do Exemplo 28.ETAPA 19: Sintese de etil éster de ácido 5,7-dietil- 4-hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-[l,6] naftiridina -3-carboxilieo

Malonato de dietila (15 ml, 0, 093 mol) e metil-4-amino- 2,6-dietilpiridina-3-carboxilato (19,0 g, 0,09 mol)foram adicionados a uma solução de etóxido de sódio (7 g,0,10 mol) em etanol (60 ml) e essa mistura de reação foiaquecida a 150°C e pressão 0,69 MPa durante 20 horas em umaautoclave. A mistura de reação foi deixada resfriar e omaterial volátil foi removido através de evaporação e osemi sólido resultante foi triturado com éter paraproporcionar um sólido branco, o qual foi coletado atravésde filtração e dissolvido em água. Essa solução foi, então,acidificada com ácido clorídrico a 1 N para proporcionar umsólido branco o qual foi filtrado e seco por meio de sucçãopara proporcionar 11 g de 5,7-dietil -4-hidróxi-2-oxo-l,2-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxilato de etila como umsólido acinzentado.ETAPA 20: Sintese de 5,7-dietil -4-hidróxi-l,6-naftiridin-2(IH)-ona

5,7- dietil -4- hidróxil -2- oxo -1,2- dihidro -1,6-naftiridina-3-carboxilato de etila (11 g) foi dissolvido emuma mistura de água (11 ml), 1,4-dioxano (22 ml) e ácidoclorídrico concentrado (11 ml) e a mistura de reação foiaquecida à refluxo durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi, então, resfriada e o sólido suspenso foi filtrado,lavado com etanol e éter e seco por meio de sucção paraproporcionar 4,3 g de 5,7-dietil -4-hidróxi-l,6-naftiridin-2(IH)-ona como um sólido acinzentado.

ETAPA 21: Sintese de 4- cloro- 5,7-dietil-l,6-naftiridin-2(IH)-ona

(4,3 g, 0,019 mol) de 5,7-dietil -4-hidróxi-l,6-naftiridin-2 (IH)-ona foi dissolvido em (22 ml) oxicloretode fósforo e a mistura de reação foi submetida a refluxodurante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (16ml) e 22 ml de água e submetida a refluxo durante 4 horas.A mistura de reação foi diluída com água e basificada combicarbonato de sódio sólido. 0 sólido resultante foicoletado através de filtração, lavado com água e seco pormeio de sucção para proporcionar 3,0 g de 4- cloro- 5,7-dietil-1,6-naftiridin-2 (IH)-ona como um sólido de corlaranja.

Fórmula Molecular: C32H36N4O5S2Peso Molecular: 620

1HRMN(DMSOd6): 1,16-1,27 (m, 6H) , 1, 47-1, 50 (m, 6H) ,1,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,67-2,72 (q, J=7,2 Hz,2H), 3,20-3,26 (q, J = 7,2 Hz,2H), 4,21-4,26 (q,J =6,8 Hz, 2H) , 5 5, 46 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) ,6,84-6,91 (m, 2H) , 7,11-7,16 (m, 2H) , 10,26 (s, 1H) .Espectro de Massa: (nf1) 619,2.

Os compostos a seguir podem também ser preparadosusando o procedimento mencionado nos esquemas de reação I,II & III conforme descrito acima:

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-OXO-2H-1,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-furan-2-sulfônico (Composto 40) ,

(4-etil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[4-(7-oxo-2-propil-[4,5,6]tetrahidro-benzimidazol-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 41),

ácido 3-{4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzi1}-4-oxo-2-propil-3, 4-dihidro-quinazolina-5-carboxílico (Composto 42),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[4-(3, 4, 5,7-tetrametil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 43),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(4,5-DietiI-3, 7-dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil) -fenil]-piridina-3-sulfônico (Composto 44),2-Butil-5-cloro-3-{4-[5-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-3-metil-isoxazol-4-il]-benzil}-3H-imidazola-4-carboxilico Composto 45),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(2-Metil5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 46),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 47),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7Dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 48),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-cloro-4(5, 7-dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-benzofuran-2-sulfônico (Composto 49) ,

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4(3, 5-dipropil-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 50) ,

(5-metil-4-propil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2-Cloro4-[5,7-dietil-3- (5-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2H-l, 6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 51),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-[4-(2-Etil-5, 7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-isoxazola-5-sulfônico (Composto 52),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(3-isobutil-6-metóxi-2-metil-quinolin-4-ilóximetil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 53) ,

(4-butil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(4-oxo-2-propil-l,3-diaza-spiro[4.5]dec-l-en-3-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 54),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(5-fenil-2-propil-2H-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiof eno-2-sulfônico (Composto 55),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-Metil-2-[4-(7oxo-2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-l-ilmetil)-fenil]-piridina-3-sulfônico (Composto 56),

(5-metóxi-tiazolo [5,4-b] piridin-2-il)-amida de ácido 3-[4(5, 7-Dimeti1-2-ΟΧΟ-2Η-1,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 57),(2, 4-dimetóxi-

pirimidin-5-il)-amida de ácido 2-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H1, 6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-piridina-3-sulfônico(Composto 58),

(2, 4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-amida de ácido 3-{4-[4, 6Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -fenil } -tiofeno-2-sulfônico (Composto 59),

isoxazol-3-ilamida de ácido 3-{4-[4,6-Dimetil-3-{5metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 60),

(5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6Metóxi-2, 3-dimetil-quinolin-4-ilóximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 61),

(1H-tetrazol-5-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3-Cloro-fenil)5, 7-dietil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (Composto 62),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[4,6Dimetil-3-(3-trifluorometliil-fenil)-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]-2-hidróxi-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 63),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6Dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-(2-hidróxi-etil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 64),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Cloro4, 6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilmetil)-2-metóxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 65),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-1,3Benzodioxol-5-i1-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 66) ,

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-[4,6-Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil]-2-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 67),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-Dimetil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 68),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4— [ 3— (3 —Isobutóxi-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -2-metóxi-fenil}-4,5-dimetil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 69),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3-Cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-etóxi-fenil}-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 70),(4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4— [4— (4 —Metóxi-fenil)-5,7-dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil]-2-propóxi-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 71),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[5,7-Dimetil-4-(4-melliil-piperazin-l-il)-2-oxo-2H-l, 6-naftiridin-l-ilmetil]-2-metiióxi-fenil}-tiofeno-2-sulfônico(Composto 72),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Metóxi-4, 6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 73),etil éster de ácido 4-{4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il·sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzilóxi}-6-metil-2-propil-nicotinico (Composto 74),

ácido 4-{4 - [2 - (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoii)-5metil-tiofen-3-il]-beiizilóxi}-6-metil-2-propil-nicotinico(Composto 75),

metil éster de ácido 3-{4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-ilsulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzil}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-4-carboxílico (Composto 76),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3[2-Etóximetil4-(6-oxo-4-fenil-2-propil-6H-pirimidin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 77),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(2,4Dimetil-7-οχο-β,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 78),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Etóximetil4-(4-etil-6-oxo-2-propil-6H-pirimidin-l-ilmemil)-fenil]-5-meti1-tiofeno-2-sulfônico (Composto 79),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[(3-Ciano5, 7-dimetil-l,6-naftiridin-2-ilamino)-metil]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (Composto 80),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4—[4, 6-Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil]-2-etóximetil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 81),

(4-isobutil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- {2-Cloro-4-[5,7-dietil-3- (5-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2H-l, 6-naftiridin-4-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 82),

etil éster de ácido 4-{4-[2-(5-Etil-4-metil-isoxazol-3-il- su Ifamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzilóxi}-6-metil-2-propil-nicotinico (Composto 83) ,

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2,6-Dicloro-4-[4, 6-dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 84),

(4-etil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2-Cloro-4-[3-metil-6-tiofen-2-ilmetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 85),

(5-etil-4-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Ciclopropilmetil-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-propil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 8 6),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-(4-{6-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil}-2-hidróxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 87),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- {2—(2 —Hidróxi-etil)-4- [3-metil-6-(4-metil-benzil)-4-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 88),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4-Ciclopropilmetil-6-isobutil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil)-2-metóxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 89),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Ciclopropil-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 90),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- [4- [4- (3-Cloro-fenil)-6-metil-3-trifluorometil-pirazolo[4, 3-c] piridin-l-ilmetil]-2- (2-metóxi-etóxi)-fenil]-5-metil-tiof eno-2-sulfônico (Composto 91) ,

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Cloro-6-me til-4-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-4,5-dimetil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 92),

(5-etil-4-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(4-Butóxi-fenil)-6-metil-4-trifluorometil-pirazolo[4, 3-c ] piridin-l-ilmetil]-2-cloro-fenil}-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 93),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(7-Isobutil-2-oxo-5-fenil-2H-l,6-naftiridin-l-iImetil)-fenii]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 94),4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(7-Benzil-2-oxo-5-propil-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-2-cloro-fenil]-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 95) ,

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2,6-Dicloro-4-[7-ciclopropilmetil-5- (5-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 96),

(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,5-Dimetil-2-oxo-7-tiofen-2-ilmetil-2H-l, 6-naftiridin-l-ilmetil)-f enil]-5-metil-tiof eno-2-sulf ônico (Composto 97),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(7-etil-2-οχο-5-tiofen-2-ilmetil-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 98),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- [4- (5-Ciclopropilmetil-7-etil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-2-metóximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto99) ,

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(7-ciclopropilmetil-2-oxo-4-o-tolil-5-trifluorometÍ1-2H-1, 6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 100),

(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2-

Ciclopropilmetilóxi-4- [5,7-dimetil-2-oxo-4-(piridin-4-ilóxi) -2H-1,β-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-5 2-sulfônico (Composto 101),

(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(5, 7-dimetil-2-oxo-3-piridin-2-il-2H-l,6-naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 102),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-10 (5, 7-dietil-4-metil-2-oxo-3-fenil-2H-l,6-naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 103),

ácido (S)-2-({4-[2-(4,5- Dimetil -isoxazol -3- il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-etóximetil-benzil}-pentanoil-amino)-3-metil-butírico (Composto 104).

Modelo de seleção para determinação da potência In vivo

Animais: Ratos machos SD (300-350 g) foramanestesiados com cetamina/xilazina (ou cetamina/diazepam)após incubação traqueal; os ratos foram ventilados com arambiente em um volume de 10 ml/kg por peso e taxa derespiração de 70 batimentos/min. Os animais foram mantidosaquecidos por meio de sistema de corrente homeotérmico. Umacânula foi inserida na veia esquerda para administraçãoi.v. do fármaco e a artéria femoral direita para medição dapressão sangüínea sistêmica e taxa cardíaca. Apósestabilização da pressão sangüínea (cerca de 15 min) ,atropina (0,4 mg/kg i.v.) e mecamilamina (3 mg/kg i.v.)foram injetadas para inibir os reflexos nervososautonômicos.

Potência, dos receptores ATl em ratos anestesiados

A Pressão sangüínea foi elevada para 45 mmHg (6 kPa)através de uma infusão constante de Ang II humana (50ng/kg/min) durante 2,5 - 3 h. Para bloquear todos osreceptores de ETA, o antagonista seletivo de ETA (ZD1611,1,5mg/kg) foi fornecido antes do início da infusão de Ang

II. Quando a pressão sangüínea foi estabelecida, o compostosob estudo foi infundido durante 30 min em três taxas deinfusão crescentes. Amostras de sangue foram tiradas noinício e final de cada taxa de infusão para determinação daconcentração de fármaco no plasma. Da mesma forma, amostrasde sangue foram tiradas em intervalos durante as 2 hsubseqüentes ao fim da infusão de fármaco. O número deanimais por composto foi de 6 a 8. A pressão sangüínea foiregistrada por todo o experimento. Modelamento de PK/PDfoi, então, usado para caracterização da farmacodinâmica(isto é, potência in vivo, eficácia), usando os dados deefeito e concentração no plasma não relacionados (pressãosangüínea).

Potência nos receptoes de ETA em ratos anestesiadosA pressão sangüínea foi elevada através de uma infusãobid constante de ET-I humana (0,05 ng/kg/min) durante 2,5 a3 h. Para bloquear todos os receptores de ATI, Losartanafoi fornecido antes de início da infusão bid de ET-I.

Quando a pressão sangüínea foi estabelecida, o composto sobestudo foi fornecido em taxas de infusão crescente durante30 min. Amostras de sangue foram tiradas no início e finalde cada taxa de infusão para determinação da concentraçãono plasma. Da mesma forma, amostra de sangue foram tiradasem intervalos durante as 2 h subseqüentes ao final dainfusão de fármaco. 0 número de animais por composto foi de6 a 8. A pressão sangüínea foi registrada por todo oexperimento. Modelamento de PK/PD foi, então, usado paracaracterização da farmacodinâmica (isto é, potência,eficácia in vivo) , usando os dados de efeito e concentraçãono plasma não relacionados (pressão sangüínea).e endotelina 1 "big" (bET-1) induziu a uma respostapressora em ratos SD pelo composto do Exemplo 15.

Modelo de seleção para determinação da potência in vitroEnsaio funcional de ATI

Uma célula CHO super-expressando estavelmente oreceptor de ATl humano de comprimento total foi cultivadaem DMEM (Gibco) com FCS a 10% (Hyclone) e seleção mantidausando 0,5 mg/ml de G418 (Gibco) . As células em confluênciade 70% foram tripsnisadas, re-suspensas em meio e contadas.20.000 Células/cavidades foram colocadas em lâminas pretasde poliestireno com 384 cavidades com fundos transparentese deixadas 16 horas para aderir. As células foramcarregadas com Flou-4 (TEFLABS, EUA) secas em HBSS (Gibco)durante 1 hora e, então, lavadas em HBSS e 0,6 μΐ decompostos diluídos em DMSO adicionados às células em 30 μΐde HBSS em um sistema de manipulação de líquido Multimek(Beckman, EUA) . As células foram, então, colocadas noFluorometric Imaging Plate Readers (FLIPR, molecularDevices, EUA) e 20 μΐ de peptídeo de Angiotensina-II comoagonista (em EC80) em HBSS foram adicionados aoinstrumento.

0 efluxo de Ca foi acompanhado durante 2 mins e aaltura máxima de pico foi medida em várias concentrações docomposto e plotada de acordo com a equação:

y = A+( (B-A) /1+ ( (C/x) aD) ) )

e a IC50 estimada, em que A é platô mínimo da curva isto é,o valor y mínimo final, B é o platô máximo da curva isto é,o valor y máximo final, C é o valor χ no meio da curva.Isso representa o valor de Iog EC50 quando A + B = 100, D éo fator de declínio, χ é o valor original de χ conhecido, yé o valor original de y conhecido.

Ensaio funcional de ETA

Células CHO super-expressando estavelmente o receptorde ETA humano de comprimento total foram cultivadas em DMEM(Gibco) com FCS a 10% (Hyclone) e a seleção mantida usando0,5 mg/ ml de G418 (Gibco) . As células em confluência de70% foram tripsnisadas, re-suspensas em meio e contadas.20.000 células/cavidade foram colocadas em lâminas pretasde poliestireno com 384 cavidades com fundos transparentese deixadas 16 horas para aderir. As células foramcarregadas com Flou-4 (TEFLABS, USA) secas em HBSS (Gibco)durante 1 hora e, então, lavadas em HBSS e 0,6 μΐ decompostos diluídos em DMSO adicionados às células em 30 μΐde HBSS no sistema de manipulação de líquido Multimek(Beckman, EUA). As células foram, então, colocadas noFluorometric Imaging Plate Readers (FLIPR, molecularDevices, EUA) e 20 μΐ de peptídeo de Endotelina-I comoagonista em HBSS (em EC80) foram adicionados aoinstrumento.

0 efluxo de Ca foi acompanhado durante 2 mins e aaltura máxima de pico foi medida em várias concentrações docomposto e plotada de acordo com a equação:

y = A+( (B-A)/1+ ( (C/x)"D) ) )

e a IC50 estimada, em que A é platô mínimo da curva isto é,o valor y mínimo final, B é o platô máximo da curva isto é,o valor y máximo final, C é o valor χ no meio da curva.Isso representa o valor de Iog EC50 quando A + B = 100, D éo fator de declínio, χ é o valor original de χ conhecido, yé o valor original de y conhecido.

Geralmente, a potência dos compostos da presenteinvenção oscilava de 1 nM a 10 μΜ para ATl e 10 nM a 50 μΜpara ETA: Exemplos de valores IC50 individuais são:

<table>table see original document page 504</column></row><table><table>table see original document page 505</column></row><table>

Esse valores mostram que o equilíbrio de seletividadeentre AT1 vs. ETA é bom para os compostos da presenteinvenção, o que é inesperado com relação à técnicaanterior.

Claims (16)

1. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 506</formula>caracterizado pelo fato de que R3 tem qualquer uma dasfórmulas<formula>formula see original document page 506</formula>em que Rl é selecionado de<formula>formula see original document page 507</formula>em que:R2 é, cada um, independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, halo-C1-C8 alquila, C3-C8cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 alcoxi-C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi, ariloxi, C1-C8 alcoxi-C1-C8alcoxi, ciano, hidroxila, hidroxi-Ci-C8 alquila, nitro, -(CH2)wNR18R19 em que w é 0, 1, 2 ou 3 e R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, arii-Ci-C8 alquila, heteroarila, heteroaril-Ci-C8 alquila oupodem juntos formar uma estrutura de anel saturado ouinsaturado de cinco ou seis membros opcionalmente contendoum a dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ounitrogênio e podem ser opcionalmente substituídos por Ci-C8alquila, hidroxila ou oxo;R4 é um sistema de anel mono ou biciclico com cinco ouseis membros tendo de um a três heteroátomos selecionadosde O, NeS tais como piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, triazinila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila,imidazolila, triazolila, tetrazolila e piridotiazolila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, ondeapropriado, por um ou mais dos seguintes: hidrogênio,halogênio, ciano, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi,trifluorometila, e -COR32;R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, halogênio,C1-C8 alquila, -COOR13, -CO-NR18R19, ciano e -NR18R19 ou R5e R6 podem juntos formar uma estrutura de cicloalquila, comanel de heteroarila ou anel de arila de cinco ou seismembros tendo um a dois heteroátomos selecionados de O, NeS, os quais podem ser ainda substituídos por Ci-C8 alquila,Ci-C8 alcoxi ou hidroxi; em que R18 e R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, Ci-Csalquila, aril-Ci-C8 alquila, heteroaril-Ci-C8 alquila, (C3-C8cicloalquil)Ci-C8 alquila ou podem juntos formar umaestrutura com anel saturado com cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde O, N e S;R7 e R8 são, cada um independentemente, Ci-C8 alquila,hidroxi-Ci-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquilahidroxi substituída, C1-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, C1-C8alcoxi-Ci-C8 alquila hidroxi substituída ou Rl e R8 juntosformam um anel de ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, o qual pode seropcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila;R9 é independentemente Ci-C8 alquila, hidroxi-Ci-C8alquila, halo-Ci-C8 alquila hidroxi substituída, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila, aril-C^Csalquila, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alcoxi hidroxi substituída, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila hidroxisubstituída, Ci-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxi,C1-C8 alcoxicarbonila, e heteroaril-Ci~C8 alquila;R9a é independentemente Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, carboxi, Ci-C8 alcoxi e -C00R13;RlO é hidrogênio, C1-C8 alquila, (C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila ou aril-Ci~C8 alquila;Rll é independentemente Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi,aril-CjL-Cs alquila, heteroaril-Ci-C8 alquila e (C3-C8cicloalquil)-C1-C8 alquila;R12 é hidrogênio, halogênio, Ci-C8 alquila, -C00R17,C1-C8 alquil-C1-C8 tioalquila, Ci-C8 alcoxi ou C1-C8 alcoxi-C1-C8 alquila, nitro, NHR24;R13 independentemente é hidrogênio, C1-C8 alquila,arila e heteroarila;R14 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquila,arila, NHC0R13 e NR18R19, em que R18, R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, aril-C^Cs alquila ou podem juntos formar,opcionalmente, uma estrutura com anel saturado de cinco ouseis membros opcionalmente contendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S;E é uma ligação simples, - (CH2) - ou -S-;R17 é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmentesubstituída com uma arila;R21 é:(e) C1-C8 alquila, halo-C1-C8 alquila, aril-C1-C8 alquila ouIieteroaril-C1-Cs alquila,(f) - (CH2)NR18R19, em que R18 e R19 são, independentemente,hidrogênio, C1-C8 alquila, arila, heteroarila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente contendo tendo um adois heteroátomos selecionados de 0, N e S,(g) arila ou(h) heteroarila;R22 é:(a)-C02R13, -CO2-C1-C8 alquila, -CO-NR18R19 ou(b) - (CH2) NRl8Rl9, em que R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila, arila,heteroarila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo tendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S;R23 é:(a) hidrogênio, C1-C8 alquila, arila, C1-C8 alcoxi,halogênio, heteroarila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, C3-C6cicloalquila, (C3-C8 Cicloalquil)-C1-C8 alquila, -CH2COOR13,-CH2CONHR13 ou trifluorometila, em que quaisquer resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente substituídos porhidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi, ciano,trifluorometila, nitro, amino, NHS02-R13, -S02NHR13,C00R13,- C0NHR13 ou(b) - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila,heteroarila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde oxigênio, enxofre e nitrogênio, arila e heteroarilaopcionalmente substituída por hidrogênio, halogênio, C1-C8alquila, Ci-C8 alcoxi, ciano, trifluorometila, nitro,amino, -NHS02-R14, -S02NHR24, COOH, -C00R17 ou -C0NHR14;R24 é C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi, arila, heteroarila,aril-C1-C8 alquila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8cicloalquil)-C1-C8 alquila e trifluorometila, em quequaisquer resíduos de arila e heteroarila são opcionalmentemono- ou di-substituídos por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcoxi, ciano, trifluorometila, nitro, amino, -NHS02-R13, -S02NHR13, C00R13, -C0NHR13, - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19são, independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente tendo um a doisheteroátomos selecionados de 0, Ne S;R25 é independentemente C1-Ce alquila, (C3-C6Cicloalquil)-C1-C8 alquila;R27 é H, arila, heteroarila, C1-C8 alquila, , 0-arila,-0-heteroarila, S-arila, S-heteroarila ou NR18R19, em queR18 e R19 são, independentemente, selecionados de H, C1-C8alquila, heteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8 cicloalquil)-C1-C8alquila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado de cinco ou seis membros opcionalmente contendo uma dois heteroátomos selecionados de 0, Ne S, em quequaisquer resíduos de arila e heteroarila são opcionalmentemono- ou di-substituídos por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcoxi, trifluorometila;R28 e R28a são, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, Ci-C8 alquila, Iiidroxi-C1-C8 alquila, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 cicloalquil)-C1-C8 alquila, arila,heteroarila, aril-C1-C8 alquila, C1-C8 Hlquil-C1-C8tioalquila, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alcoxi-Ci-Cs alquila ou R28 eR28a, junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, formam um anel de C3-C8 cicloalquila;R2 9 é:(d)- (CH2) W-C00R17,(e) - (CH2) w-(C=0)NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, selecionados de H, C1-C8 alquila, arila,heteroarila ou R18 e R19 podem juntos formar uma estruturacom anel saturado de cinco ou seis membros contendo um oudois heteroátomos selecionados de 0, Ne S, em que qualquerresíduo de arila ou heteroarila pode ser mono- ou di-substituído por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi etrifluorometila ou(f) - (CH2) W-CH2-OH, em que w é 0,1 ou 2;R30 e R30a são, cada um independentemente, hidrogênio,C1-C8 alcoxi ou juntos formam uma carbonila;R31 é, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, ciano,nidroxi, hidroxi-Ci-C8 alquila, C2-C8 alquinila e lialo-C1-C8alquila;R32 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila eheteroarila; eR33 é C1-C8 alcoxicarbonila;incluindo sais, hidratos, solvatos, atropisômeros,enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, polimorfos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto de fórmula:caracterizado pelo fato de que R3 tem qualquer uma dasfórmulas:<formula>formula see original document page 515</formula> em que R1 e selecionado de: <formula>formula see original document page 515</formula><formula>formula see original document page 516</formula>em que:R2 é, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, halo-C1-C8 alquila, C3-C8cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 alcoxi-C1-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi, ariloxi, C1-C8 alcoxi-C1-C8alcoxi, ciano, hidroxila, Iiidroxi-C1-C8 alquila, nitro, -(CH2)WNR18R19, em que w é 0, 1, 2 ou 3 e R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila, arila, aril-C1-C8 alquila, heteroarila, lieteroaril-C1-C8 alquila oupodem juntos formar uma estrutura com anel saturado ouinsaturado de cinco ou seis membros opcionalmente contendoum a dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ounitrogênio e podem ser opcionalmente substituídos por C1-C8alquila, hidroxila ou oxo;R4 é uni sistema de anel mono ou bicíclico com cinco ouseis membros tendo um a três heteroátomos selecionados deO, N e S tais como piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, triazinila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila,imidazolila, triazolila, tetrazolila e piridotiazolila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, ondeapropriado por um ou mais dos seguintes: hidrogênio,halogênio, ciano, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi,trifluorometila e-COR32;R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, halogênio,C1-C8 alquila, -C00R13, -CO-NR18R19, ciano e -NR18R19 ou R5e R6 podem juntos formar uma estrutura de cicloalquila, comanel de heteroarila ou anel de aril de cinco ou seismembros tendo um a dois heteroátomos selecionados de 0, NeS, os quais podem ser ainda substituídos por C1-C8 alquila,C1-C8 alcoxi ou hidroxi; em que R18 e R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-C8alquila, aril-C1-C8 alquila, heteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8cicloalquil)-C1-C8 alquila ou podem juntos formar umaestrutura com anel saturado com cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde 0, N e S;R7 e R8 são, cada um independentemente, Ci-Cs alquila,hidroxi-Ci-Cs alquila, C3-C8 cicloalquila, hidroxisubstituída C3-C8 cicloalquila, Ci-Cg alcoxi-Ci-C8 alquila,hidroxi substituída Ci- Cs alcoxi-Ci-Cs alquila ou R7 e R8juntos formam um anel de ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, tetrahidrofuranila ou tetrahidropiranila, oqual pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos hidroxila;R9 é independentemente Ci-Cs alquila, hidroxi-CrCgalquila, halo-Ci-C8 alquila hidroxi substituída, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 Cicloaalquil)-Ci-C8 alquila, aril-Ci-C8alquila, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alcoxi hidroxi-substituído, Ci-Cg alcoxi-Ci-Cs alquila, hidroxi substituída Ci-C8 alcoxi-Ci-Cs alquila, Ci-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila, carboxi,Ci-C8 alcoxicarbonila e heteroaril-Ci-Cs alquila;R9a é independentemente Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-Cs alquila, Ci-Cs alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, carboxi, Ci-C8 alcoxi e -C00R13;RlO é hidrogênio, Ci-C8 alquila, (C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila ou aril-Ci-C8 alquila;Rll é independentemente Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi,aril-Ci~C8 alquila, heteroaril-Ci-C8 alquila e (C3-C8cicloalquil)-Ci-C8 alquila;R12 é hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, -C00R17,Ci-C8 alquil-Ci-Ce tioalquila, Ci-C8 alcoxi ou Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, nitro, NHR24;R13 independentemente é hidrogênio, Ci-C8 alquila,arila e heteroarila;R14 é independentemente hidrogênio, Ci-C8 alquila,arila, NHC0R13 e NR18R19, em que R18, R19 são,independentemente, selecionados de hidrogênio, Ci-C8alquila, aril-Ci-Ce alquila ou podem juntos opcionalmenteformam uma estrutura de anel saturado com cinco ou seismembros opcionalmente contendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S;E é uma ligação simples, -(CH2)- ou -S-;R17 é hidrogênio, Ci-C4 alquila opcionalmentesubstituída por uma arila;R21 é:(i) Ci-C8 alquila, halo-Ci-C8 alquila, aril-Ci-C8alquila ou Iieteroaril-Ci-C8 alquila,(j) - (CH2)NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila,heteroarila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo tendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S,(k) Arila ou(1) heteroarila;R22 é;(a) -C02R13, -CO2-Ci-C8 alquila, -CO-NR18R19 ou(b) - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila,heteroarila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo tendo um a dois heteroátomosselecionados de 0, Ne S;R23 é:(a) hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila, Ci-C8 alcoxi,halogênio, heteroarila, Iieteroaril-Ci-C8 alquila, C3-C5cicloalquila, (C3-C8 CicloalquiD-Ci-C8 alquila, -CH2COOR13,-CH2CONHR13 ou trifluorometila, em que quaisquer resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente substituídos porhidrogênio, halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi, ciano,trifluorometila, nitro, amino, -NHS02-R13, -S02NHR13,C00R13, -C0NHR13 ou(b) - (CH2)NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, hidrogênio, Ci-C8 alquila, arila,heteroarila ou podem juntos formar uma estrutura com anelsaturado ou insaturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde oxigênio, enxofre e nitrogênio, arila e heteroarilaopcionalmente substituídas por hidrogênio, halogênio, C1-C8alquila, Ci-C8 alcoxi, ciano, trifluorometila, nitro,amino, -NHS02-R14, -S02NHR24, C00H,-C00R17 ou -C0NHR14;R2 4 é:Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi, arila, heteroarila, aril-C1-C8 alquila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8 cicloalquil)-C1-C8 alquila, e t rifluorometila, em que quaisquer resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou di-substituídos por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi,ciano, trifluorometila, nitro, amino, -NHS02-R13,S02NHR13, C00R13, -C0NHR13, - (CH2) NR18R19, em que R18 e R19são, independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila ou podemjuntos formar uma estrutura com anel saturado ou insaturadode cinco ou seis membros opcionalmente tendo um a doisheteroátomos selecionados de O, Ne S;R25 é independentemente C1-C6 alquila, (C3-C5cicloalquil)-C1-C8 alquila;R27 é H, arila, heteroarila, C1-C8 alquila, C1-C8alcoxi, O-arila, O-heteroarila, S-arila, S- heteroarila ouNR18R19, em que R18 e R19 são, independentemente,selecionados de H, C1-C8 alquila, J-Ieteroaril-C1-C8 alquila,(C3-C8 CicloalquiD-C1-C8 alquila ou podem juntos formar umaestrutura com anel saturado de cinco ou seis membrosopcionalmente contendo um a dois heteroátomos selecionadosde Ο, Ne S, em que quaisquer resíduos de arila eheteroarila são opcionalmente mono- ou di-substituídos porhalogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi, trifluorometila;R28 e R28a são, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, C1-C8 alquila, hidroxi-C1-C8 alquila, C3-C8cicloalquila, (C3-C8 Cicloalquil-C1-C8 alquila, arila,heteroarila, aril-C1-C8 alquila, C1-C8 alquil-C1-C8tioalquila, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alcoxi-C1-C8 alquila ou R28 eR28a, junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, formam um anel de C3-C8 cicloalquila;R2 9 é:(g) - (CH2)w-COOR17,(h) - (CH2)w-(C=0)NR18R19, em que R18 e R19 são,independentemente, selecionados de H, C1-C8 alquila, arila,heteroarila ou R18 e R19 podem juntos formar uma estruturacom anel saturado de cinco ou seis membros contendo um oudois heteroátomos selecionados de O, Ne S, em quequaisquer resíduos de arila ou heteroarila podem ser mono-ou di-substituídos por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcoxi, e trifluorometila ou(D-(CH2)w-CH2-OH, em que w é 0,1 ou 2;R30 e R30a são, cada um independentemente, hidrogênio,C1-C8 alcoxi ou juntos formam uma carbonila;R31 é, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, ciano,hidroxi, hidrOxi-Ci-C8 alquila, C2-C8 alquinila e halo-C1-C8alquila;R32 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila eheteroarila; eR33 é Ci-C8 alcoxicarbonila;incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 tem qualquer umadas fórmulas: <formula>formula see original document page 523</formula> em que Rl é selecionado de:<formula>formula see original document page 524</formula>em que:R2 é, cada um independentemente,hidrogênio,halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-CrC8 alquila, Ci-C8alcoxi, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alcoxi, hidroxila, Mdroxi-Ci-C8alquila, - (CH2)WNR18R19 em que w é 1 e R18 e R19 formam umaestrutura com anel saturado ou insaturado de cinco ou seismembros opcionalmente contendo um a dois heteroátomosselecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e podem seropcionalmente substituídos por Ci-C8 alquila ou oxo;R4 é um sistema de anel mono ou bicíclico com cinco ouseis membros tendo um a três heteroátomos selecionados deO, NeS tais como piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila,tetrazolila e piridotiazolila, cada um dos quais pode seropcionalmente substituído, onde apropriado por um ou maisdos seguintes: hidrogênio, halogênio, Ci-C8 alquila, Ci-C8alcoxi,R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, Ci-C8alquila ou R5 e R6 podem juntos formar um anel decicloalquila ou arila com cinco ou seis membros, os quaispodem ser ainda substituídos por Ci-C8 alquila;R 7 e R8 juntos formam ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila;R9 é Ci-C8 alquila;R9a é independentemente Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcoxi-Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, carboxi e -C00R13;RlO é hidrogênio, C1-C8 alquila ou (C3-C8 cicloalquil)-Ci-C8 alquila;Rll é independentemente Ci-C8 alquila, C1-C8 alcoxi,aril-Ci-C8 alquila, Iieteroaril-C1-C8 alquila e (C3-C8CicloalquiD-C1-C8 alquila;R12 é hidrogênio, C1-C8 alcoxi ou-C00R17;R13 é hidrogênio, C1-C8 alquila, arila ou heteroarila;E é uma ligação simples;R17 é hidrogênio;R23 é hidrogênio, C1-C8 alquila, arila, C1-C8 alcoxi,halogênio, heteroarila, Jieteroaril-C1-C8 alquila, C3-C6cicloalquila ou trifluorometila, em que qualquer um dosresíduos de arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídos por hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8alcoxi, trifluorometila;R24 é C1-C8 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C8alquila, Iieteroaril-C1-C8 alquila, (C3-C8 cicloalquil)-C1-C8alquila e trifluorometila, em que qualquer um dos resíduosde arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou di-substituídos por halogênio, C1-C8 alquila, C1-C8 alcoxi outrifluorometila ;R25 é C1-C6 alquila eR27 é H, arila, heteroarila, C1-C8 alquila, Ci-C8alcoxi, O-arila, O-heteroarila, S-arila ou NR18R19, em queR18 e R19 formam uma estrutura com anel saturado de cincoou seis membros opcionalmente contendo um a doisheteroátomos selecionados de O, Ne S, os quais podem serainda substituídos por Ci-C8 alquila;R28 e R28a são, cada um independentemente, hidrogênio,halogênio ou Ci-C8 alquila;R2 9 é -COOH;R30 e R30a juntos formam uma carbonila;R31 é halogênio eR33 é Ci-C8 alcoxicarbonila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado de:(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [4— (2 —Butil-4-oxo-13-diaza-spiro[44]non-l-en-3-ilmetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 1),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 2),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenil-sulfanil-2H-[1,6]naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 3),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4—(3—Benzoil-6-etil-2-metil-piridin-4-iloximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 4),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 5) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Etoximetil-4- (6-etil-3,4-dimetil-pirazolo[43-c]piridina-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 6),(4,5 dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-iofeno-2-sulfônico (Composto 7),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-4-fenoxi-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 8),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-(2-metoxi-etoximetil)-amida de ácido 3-[2-Etoximetil-4-(6-etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4 3-c]piridina-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 9),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4—(2—Metil-quinolin-4-iloximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico(Composto 10),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 11),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Acetil-2, 6-dimetil-piridina-4-iloximetil) -2-etoximetil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 12),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-Dimetil-3-para-tolil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 13),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-Dimetil-3-tiofeno-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 14),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3,5-Dimetil-pirazol-l-ilmetil) -4, 6-dimetil-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-ilmetil] 2-etoxi metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 15),(4,5-dimetoxi-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[2—Metoximetil-4- (4,5, 7-trimetil-2-oxo-2H- [1, 6] naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 16),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Etil-- 3, 4-dimetil-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -- 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 17),(4,5-dimetil-isoxazol~3-il)-amida de ácido 3-(4,6-Dimetil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 18),(4, 5-dimetil-isoxazol-3il)-(2-metoxi-etoximetil)amida deácido 3-[4-(5,7-Dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 19),Ácido 4-{4-[2-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il] -3-metoximetil-benziloxi] -2-etil-quinolina-6-carboxilico (Composto 20),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-dimetil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-l-metil)-2-metoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 21),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2—Etoximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4, 3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 22),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2 —Etóximetil-4- [6-etil-3- (4-metoxi-fenil) -4-metil-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 23),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[6-Etil--3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]--2-metil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 24),(5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-3-sulfônico (Composto 25),Ácido 3-{4-[2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzil}-2-etoxi-3H-benzoimidazola-4-carboxilico (Composto 26),(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 3-[2-Etoximetil-4-(6-etil-4-metil-3-tiofen-2-il-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 27),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3il)-amida de ácido3-[4-(5,7-dietÍ1-2-OXO-2H- [1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-Propil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 28) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dimetil-2-oxo-3-fenil-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil) -2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 29),(3,5-dimetil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 30),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-l-fenil-l,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto31) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[2-metil-4-(5-oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l,5-dihidro-[1,2,4] triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico(Composto 32),(4, 5-dimetil-thiazol-2-il)-amida de ácido 3-[4-(5-Oxo-3-propil-l-piridin-2-il-l,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 33),Isobutoxicarbamoil-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto34) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dieti1-2-OXO-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-fluoro-fenil]--5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 35) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-isobutoxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 36),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4—[3—(4 —Cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]--2-metil-fenil}-5-metil-ltiofeno-2-sulfônico (Composto 37),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3,4-Dietil-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto38) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [4- (4 —Etoxi-5,7-dietil-2-oxo-2H-[1,6]naftiridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 39),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-furan-2-sulfônico (Composto 40),(4-etil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil--3-[4-(7-oxo-2-propil-[4,5,6]tetrahidro-benzimidazol-1-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 41),Ácido 3-{4- [2- (4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzi1}-4-oxo-2-propil-3, 4-dihidro-quinazolina-5-carboxilico (Composto 42) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-Metil-3-[4-(3,4,5,7-tetrametil-2-oxo-2H-l/6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 43),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 2-[4-(4,5-Dietil-3,7-dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-piridina-3-sulfônico (Composto 44),2-Butil-5-cloro-3-{4-[5-(4,5-dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-3-metil-isoxazol-4-il]-benzil}-3H-imidazola-4-carboxilico Composto 45) ,(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— [4— (2 —Metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-iloximetil) -fenil] -benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 46),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Etil-4-metil-3-fenil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-fenil]-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 47),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico (Composto 48),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-cloro-4- (5, 7-dimetil-2-oxo-2H-l-, 6-naftiridin-l-ilmetil) -fenil] -benzofuran-2-sulfônico (Composto 49) ,(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-4-(3, 5-dipropil-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 50) ,(5-metil-4-propil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— {2 —Cloro-4-[5,7-dietil-3- (5-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2H-l, 6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 51),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-[4-(2-Etil-5, 7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-isoxazola-5-sulfônico (Composto 52),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-- 4-(3-isobutil-6-metoxi-2-metil-quinolin-4-iloximetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 53),(4-butil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[2 —Cloro-4-(4-oxo-2-propil-l,3-diaza-spiro[4.5]dec-l-en-3-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 54),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-- 4-(5-fenil-2-propil-2H-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 55) ,(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-Metil-2-[4-(7-oxo-2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-l-ilmetil)-fenil]-piridina-3-sulfônico (Composto 56),(5-metoxi-tiazolo[5,4-b] piridin-2-il)-amida de ácido-3-[4-(5,7-Dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 57),(2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-amida de ácido 2-[4-(5, 7-Dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]--piridina-3-sulfônico (Composto 58),(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-amida de ácido 3-{4-[4, 6-Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4, 3-c] piridin-l-ilmetil]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (Composto 59),Isoxazol-3-ilamida de ácido 3-{4-[4,6-Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 60),(5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-amida de ácido 3-[4-(6-Metoxi-2,3-dimetil-quinolin-4-iloximetil)-fenil]-tiofeno-2-sulfônico (Composto 61),(lH-tetrazol-5-il)-amida de ácido 3-{4-[3-(3-Cloro-fenil)-5,7-dietil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil] -fenil}-tiofeno-2-sulfônico (Composto 62),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[4,6-Dimetil-3-(3-trifluorometliil-fenil)-pirazolo[4, 3-c] piridin-l-ilmetil]-2-hidroxi-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 63),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,6-Dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 64),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Cloro-4, 6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 65),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-Ο-Ι , 3-Benzodioxol-5-i1-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 66),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-[4,6-Dimeti1-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4 , 3-c] piridin-1-ilmetil]-2-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiof eno-2-sulf ônico (Composto 67),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- [4-(4,6-Dimetil-3-fenil-pirazolo [4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 68),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{4-[3— (3 —Isobutoxi-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -2-metoxi-fenil}-4,5-dimetil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 69),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4-[3-(3—Cloro-fenil)-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil] -2-etoxi-fenil}-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 70),(4-cloro-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{ 4-[4-(4-Metoxi-fenil)-5,7-dimetil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil]-2-propoxi-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 71),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4— [5,7 —Dimetil-4-(4-melliil-piperazin-l-il)-2-oxo-2H-l, 6-naftiridin-l-ilmetil]-2-metiioxi-fenil}-tiofeno-2-sulfônico(Composto 72),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4 —(3 —Metoxi-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 73),Etil éster de ácido 4-{4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benziIoxi}-6-metil-2-propil-nicotinico (Composto 74),Ácido 4-{4- [2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-beiiziloxi}-6-metil-2-propil-nicotinico(Composto 75),Metil éster de ácido 3-{4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benzil}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-4-carboxílico (Composto 76),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3 [2-Etoximeti1-4-(6-oxo-4-fenil-2-propil-6H-pirimidin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 77),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(2,4-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 78),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Etoximeti1-4-(4-etil-6-oxo-2-propil-6H-pirimidin-l-ilmemil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 79),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4 —[(3 —Ciano-5,7-dimetil-l,6-naftiridin-2-ilamino)-metil] -fenil}-tiofeno-2-sulfônico (Composto 80) ,(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4—[4,6—Dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil]-2-etoximetil-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 81),(4-isobutil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{ 2-Cloro-4-[5,7-dietil-3- (5-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2H-- 1, 6-naftiridin-4-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 82),Etil éster de ácido 4-{4-[2-(5-Etil-4-metil-isoxazol-- 3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-benziloxi}-6-metil-2-propil-nicotinico (Composto 83),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2,6-Dicloro-4-[4,6-dimetil-3-(5-metil-tiofen-2-il) -pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 84),(4-etil-5-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{2—Cloro-4-[3-metil-6-tiofen-2-ilmetil-4-(3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 85),(5-etil-4-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4—(6—Ciclopropilmetil-3, 4-dimetil-pirazolo [4, 3-c]piridin-l-ilmetil) -2-propil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 86),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3— (4 — {6— [2 —(3-Cloro-fenil)-etil]-3,4-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil}-2-hidroxi-fenil)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 87),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3- {2—(2—Hidroxi-etil)-4-[3-metil-6-(4-metil-benzil)-4-(5-metil-tiof en-2-il) -pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 88),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4—(4—Ciclopropilmetil-6-isobutil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil) -2-metoxi-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico(Composto 89),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Ciclopropil-4,6-dimetil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)--2-fluoro-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 90),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4- [4- (3 —Cloro-fenil)-6-metil-3-trifluorometil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]-2- (2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 91),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(3-Cloro-6-meti1-4-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil)-2-metil-fenil]-4, 5-dimetil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 92),(5-etil-4-metil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{4— [3 —(4-Butoxi-fenil)-6-metil-4-trifluorometil-pirazolo[4,3-c] piridin-l-ilmetil]-2-cloro-fenil}-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 93),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(7-Isobutil-2-oxo-5-fenil-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-- 5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 94),(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—[4— (7 —Benzil-2-oxo-5-propil-2H-l,β-naftiridin-l-ilmetil)-2-cloro-fenil]-5-etil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 95),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-{2,6-Dicloro-4-[7-ciclopropilmetil-5-(5-metil-tiofen-2-il) -2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 96),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[4-(4,5-Dimetil-2-oxo-7-tiofen-2-ilmetil-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil) -fenil] -5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 97),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro-- 4-(7-etil-2-oxo-5-tiofen-2-ilmetil-2H-l,6-naftiridin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 98),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3 — [4 — (5 —Ciclopropilmetil-7-etil-2-oxo-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)--2-metoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 99) ,(4 , 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro--4-(7-ciclopropilmetil-2-oxo-4-o-tolil-5-trifluorometi1-2H--1, β-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 100),(4,5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3—{2 —Ciclopropilmetiloxi-4-[5,7-dimetil-2-oxo-4-(piridin-4-iloxi) -2H-1,6-naftiridin-l-ilmetil]-fenil}-5-metil-tiofeno--2-sulfônico (Composto 101),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro--4-(5, 7-dimetil-2-oxo-3-piridin-2-il-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil ]-5-metil-tiof eno-2-sulf ônico (Composto 102),(4, 5-dimetil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 3-[2-Cloro--4-(5, 7-dietil-4-metil-2-oxo-3-fenil-2H-l,6-naftiridin-l-ilmetil)-fenil]-5-metil-tiofeno-2-sulfônico (Composto 103),Ácido (S)-2-({4-[2-(4,5-Dimetil-isoxazol-3-il-sulfamoil)-5-metil-tiofen-3-il]-3-etoximetil-benzil}-pentanoil-amino)-3-metil-butirico (Composto 104).

5. Método para o preparo de um composto de acordo coma reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreenderpelo menos uma das seguintes etapas:a) reação de um tiofeno com um haleto de sulfurilapara fornecer um haleto de tienilsulfurila;b) reação de um haleto de tienilsulfurila com umaamina primária para fornecer uma sulfonamida;c) N-proteção de uma sulfonamida para fornecer umasulfonamida N-protegida;d) litiação de um tiofeno halogenado para fornecer umtiofeno litiado;e) acoplamento de um tiofeno litiado com um alquiléster substituído com halogênio de um ácido carboxílicoaromático ou um aldeído aromático para fornecer umariltienil éster ou aldeído;f) redução de um ariltienil éster ou aldeído parafornecer um álcool de ariltienil;g) conversão do grupo hidroxi do álcool de umariltienil a um derivado de ariltienil tendo um grupo desaída;h) reação de um derivado de ariltienil tendo um grupode saída com um nucleófilo; ei) desproteção de uma sulfonamida N-protegida.

6. Combinação caracterizada pelo fato de compreenderum composto de acordo com a reivindicação 1 com pelo menosum de beta bloqueadores, antagonistas de cálcio,diuréticos, inibidores da ECA, inibidores de renina,antagonistas de angiotensina II, inibidores devasopeptidase, antagonistas do receptor demineralocorticóide, agentes anti-hipertensivos e agentesanti-diabéticos.

7. Combinação caracterizada pelo fato de compreenderpelo menos um de beta bloqueadores, antagonistas de cálcio,diuréticos, inibidores da ECA, inibidores de renina,antagonistas de angiotensina II, inibidores devasopeptidase, antagonistas do receptor demineralocorticóide, agentes anti-hipertensivos, agentesanti-diabéticos, agentes fibrinoliticos, agentesantitrombóticos e agentes para diminuição de lipideos.

8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto de acordo com a reivindicação 1 emmistura com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender uma combinação de acordo com a reivindicação 7em mistura com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.

10. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de ummedicamento para o tratamento de hipertensão de diferentestipos, alivio de dano a órgãos de diferentes tipos,tratamento ou prevenção de cardiomiopatias de diferentesorigens, vasculopatia diabética e complicações da mesma,tratamento de distúrbios mediados por endotelina eangiotensina compreendendo, mas não limitado a, condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata.

11. Uso de uma combinação, de acordo com areivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para opreparo de um medicamento para o tratamento de hipertensãode diferentes tipos, alivio de dano a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de cardiomiopatias dediferentes origens, vasculopatia diabética e complicaçõesda mesma, tratamento de distúrbios mediados por endotelinae angiotensina compreendendo, mas não limitado a condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata.

12. Uso de um antagonista de receptor de dupla açãopara os receptores ATl e ETA, tendo maior afinidade peloATl do que pelo ETA, caracterizado pelo fato de ser para opreparo de um medicamento para o tratamento de hipertensãode diferentes tipos, alivio de dano a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de cardiomiopatias dediferentes origens, vasculopatia diabética e complicaçõesda mesma, tratamento de distúrbios mediados por endotelinae angiotensina compreendendo, mas não limitado a condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata.

13. Método para o tratamento de hipertensão dediferentes tipos, alivio de dano a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de cardiomiopatias dediferentes origens, vasculopatia diabética e complicaçõesda mesma, tratamento de distúrbios mediados por endotelinae angiotensina compreendendo, mas não limitado a condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata caracterizado pelo fato decompreender a administração de um composto de acordo com areivindicação 1, a um mamífero que precisa do mesmo.

14. Método para o tratamento de hipertensão dediferentes tipos, alívio de dano a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de cardiomiopatias dediferentes origens, vasculopatia diabética e complicaçõesda mesma, tratamento de distúrbios mediados por endotelinae angiotensina compreendendo, mas não limitado a, condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata caracterizado pelo fato decompreender a administração de uma combinação de acordo coma reivindicação 7, a um mamífero que precisa do mesmo.

15. Método para o tratamento de hipertensão dediferentes tipos, alivio de dano a órgãos de diferentestipos, tratamento ou prevenção de cardiomiopatias dediferentes origens, vasculopatia diabética e complicaçõesda mesma, tratamento de distúrbios mediados por endotelinae angiotensina compreendendo, mas não limitado a, condiçõesinflamatórias vasculares incluindo aterosclerose etratamento de câncer de próstata caracterizado pelo fato decompreender a administração de um antagonista de receptorde dupla ação para os receptores ATl e ETA tendo maiorafinidade pelo ATl do que pelo ETA, a um mamífero queprecisa do mesmo.

16. Compostos, processos para seu preparo, composiçõesfarmacêuticas contendo os mesmos ou métodos para otratamento ou usos envolvendo os mesmos caracterizados pelofato de serem conforme aqui descrito com referência aosexemplos.