JP6059342B2 - c−METチロシンキナーゼ阻害剤として有用な新規な縮合ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体若しくはプロドラッグである:
(式中、
Bは存在しない、O、S、OCH2又はSCH2であり;
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル又はN,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイルである;あるいはR1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成し;
AはN又はCHであり;
nは0、1、2又は3であり;
各R5は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0−2R50又は-C(O)R50であり;
各R50は独立に、水素又は置換若しくは未置換C1−6アルキルであり;
ZはNHR6又は式II:
(式中、R18及びR19はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである)
であり;
R6は式III、IV、V、VI又はVII:
(式中、
B1は各Q1が独立にC(R7)2である
であり;
B2はNHQ2であり、かつQ2は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルである;あるいは
B1及びB2は、その間のカルボニル基と一緒に、5から10員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し;
Q3は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルであり;
X1はNR8又はCR8R9であり;
R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換C1−8アルキルアリール、置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロシクリルである)である)。
(式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである;あるいはR1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成し;
各R5は独立にハロゲンであり;
nは0又は1であり;
Q3は水素、置換又は未置換C6−8アリールであり;かつ
R8及びR9はそれぞれ独立に、水素、メチル又はハロゲンで置換されたフェニルである)
である。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
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N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
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N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
8-(6-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ) -フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピン-9-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(7,7-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
N-(4-(2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[2,3-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(2,3-ジ-ヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン]-8'-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
8-(2-フルオロ-4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-(アジリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;又は
N-(3-フルオロ-4-(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4'-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
である。
式I中、
Bは存在しない、O、S、OCH2又はSCH2であり;
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル又はN,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイルである;あるいはR1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成し;
AはN又はCHであり;
nは0、1、2又は3であり;
各R5は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0−2R50又は-C(O)R50であり;
各R50は独立に、水素又は置換若しくは未置換C1−6アルキルであり;
ZはNHR6又は式II:
(式中、R18及びR19はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである)
であり;
R6は式III、IV、V、VI又はVII:
(式中、
B1は各Q1が独立にC(R7)2である
であり;
B2はNHQ2であり、かつQ2は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルである;あるいは
B1及びB2は、その間のカルボニル基と一緒に、5から10員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し;
Q3は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルであり;
X1はNR8又はCR8R9であり;
R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換C1−8アルキルアリール、置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロシクリルである)である。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
8-(6-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ) -フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピン-9-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(7,7-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
N-(4-(2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[2,3-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(2,3-ジ-ヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン]-8'-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
8-(2-フルオロ-4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-(アジリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;及び
N-(3-フルオロ-4-(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4'-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。
ATP:アデノシン三リン酸;
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド;
DMAP:4-N,N-ジメチルアミノピリジン;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
TBAB:テトラブチルアンモニウムブロミド;
TEA:トリエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
GSR:グルタチオン-S-トランスフェラーゼ;
Crk:CT10(トリ肉腫レトロウイルス10);
min:分;
h又はhr:時間;
rt又はRT:室温;
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム;
SDS-PAGE:ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル;
TLC:薄層クロマトグラフィー。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物1)
工程0.酸1の調製
ピリジン(70.35g)を、攪拌しながらマクスウェル酸(50.32g)のDCM(450ml)中混合物に添加し、引き続いて0℃でA10(62.28g)を添加した。反応を、0℃で2.5時間又はTLCによって監視される反応完了まで継続した。反応混合物を攪拌しながらDCM(300ml)及び1N HCl750mlで希釈した。有機相を分離し、真空によって乾燥させると固体A11(66.70g)が得られた。
エタノール(400ml)中A11(66.70g)を、87℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮すると油(55g)が得られた。油性残留物をDMF/DMA(200ml)に溶解し、3時間110℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮し、引き続いて酢酸エチルで希釈し、攪拌した。沈殿を濾過によって回収するとA12(52g)が得られた。
A12(27.20g)をエタノール(600ml)に溶解し、これにNH4Clを添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過によって回収するとA13(16.88g)が得られた。
2N NaOH溶液(120ml)をエタノール(50ml)中A13(16.88g)に添加した。反応混合物を攪拌し、2時間65℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を1.5N HCl(400ml)に添加して固体を沈殿させた。濾過して固体を回収した。固体を水で2回洗浄し、真空によって乾燥させると酸1(14.13g)が得られた。
化合物10(4-クロロピリジン-2-アミン、128g、1mol)をDCM(3.0L)に溶解し、これに攪拌しながらTEA(121g、1.2mol)及びDMAP(9.76g、0.08mol)を添加した。混合物を15℃−20℃で数分間攪拌した後、この反応混合物に15℃−20℃でDCM(500ml)中(Boc)2O(229g)をゆっくり添加した。反応を完了するまで25℃未満で継続した。沈殿を濾過によって回収し、DCM(500ml)で洗浄した。最終化合物11を酢酸エチルによる再結晶によって精製すると化合物11(160g)が得られた。
THF(15ml)中化合物11(2.01g、8.80mmol)を−78℃に冷却し、次いで、これにn-BuLi(12ml、19.26mmol)を滴加した。反応混合物を−70℃に加温し、更に30分間維持した。エチレンオキシド(1.93g、43.75mmol)を−70℃で反応混合物に添加し、一晩攪拌して室温に加温した。反応物を水(1ml)でクエンチし、酢酸エチル(100ml)及び食塩水(100ml)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。有機層を濃縮すると、化合物12が黄色固体(2.0g)として得られた。
化合物12(1.37g、5.04mmol)をTHF(20ml)に溶解し、これにPh3P(1.59g、6.05mmol)を添加した。DEAD(1.07g、6.06mmol)を0℃で反応混合物に滴加し、次いで、室温にゆっくり加温した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムによって精製すると化合物13が白色固体(1.15g)として得られた。
化合物13(1.15g、4.53mmol)及び4-アミノ-2-フルオロ-フェノール(1.15g、9.06mmol)をDMF(20ml)に溶解し、次いで、これに炭酸セシウム(4.43g、13.59mmol)を添加した。反応混合物を一晩125℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を回収し、真空中で濃縮させると化合物14が固体(0.80g)として得られた。
化合物14(4.00g、11.6mmol)及び酸1(2.97g、12.8mmol)をDCM(60ml)に溶解し、引き続いてHATU(5.29g、13.9mmol)及びTEA(3.52g、34.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をゲルカラムで精製すると化合物15が淡黄色固体(4.8g)として得られた。
化合物15(3.5g)をDCM(15ml)とトリフルオロ酢酸(15ml)の混合物に添加し、反応を室温で3時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮させると、生成物1が薄紅色固体(2.46g)として得られた。MS: 461(M+H)+ .HNMR(DMSO-d6): 13.14(s,1H),12.68(s,1H),8.62(s,1H),8.09(s,1H),7.96-8.00(dd,1H,J=9.60Hz 1.80Hz),7.68-7.72(m,2H),7.61-7.62(d,1H,J=4.50 Hz),7.39-7.42(dd,1H,J=6.60 Hz 1.20Hz),7.20-7.29(m,3H),6.48(s,1H),5.90-5.91(d,1H,J=4.50 Hz),3.45-3.49(m,2H),2.83-2.89(m,2H).
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物2)
工程1.化合物21の調製
化合物20(184mg、1.0mmol)、2-フルオロ-4-アミノ-フェノール(190mg、1.5mmol)及び炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)をN-メチルピロリドン(3ml)に混合した。反応混合物をN2下で一晩180℃に加熱した。次いで、反応混合物を水(50ml)に添加し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、引き続いてフラッシュカラムで精製すると化合物21(105mg)が得られた。
HATU(76mg、0.2mmol)、DIPEA(26mg、0.2mmol)及び酸1(25.6mg、0.11mmol)を0℃でDCM(3ml)に混合し、15分間攪拌し、引き続いて化合物21(27mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。濃縮後、反応混合物をフラッシュカラムで精製すると生成物2(16mg)が得られた。MS:491(M+H)+。
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物3)
工程1.化合物31の調製
化合物30(1.52g、10mmol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.75g、11mmol)及び炭酸セシウム(3.60g、11mmol)をDMF(15ml)に混合し、室温で一晩攪拌した。TLCによって監視される完了後に、反応混合物を水(400ml)に添加し、酢酸エチル(800ml)で抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製すると化合物31(2.20g)が得られた。
化合物31(2.20g)を、5%Pd/C(0.8g)とメタノール(100ml)の混合物に添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまでH2下で攪拌した。次いで、反応混合物を濾過してPd/Cを除去した。濾液を濃縮すると化合物32(1.60g)が得られた。
実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物3を合成する。MS:477(M+H)+。
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物4)
実施例3について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の化合物42を合成する。
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物5)
工程1.化合物51の調製
化合物50(3.0g、20mmol)をtert-ブチルアルコール(200ml)に溶解し、これにピリジニウムトリブロミド(21.5g、67mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、引き続いて真空中で濃縮した。残留物を抽出及び再結晶によって精製すると化合物51(3.60g)が得られた。
化合物51(3.6g)をアルコール(50ml)に溶解し、これに酢酸(2.0ml)をゆっくり添加した。反応物を完了するまで加熱還流した。反応混合物の濾過を使用して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮すると化合物52(1.12g)が得られた。
化合物52(1.12g、66mmol)、フルオロ-4-アミノフェノール(930mg、73mmol)及び炭酸セシウム(4.30mg、132mmol)をDMSO(15ml)に混合し、N2下で一晩135℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させた。有機層を蒸発させると化合物53(660mg)が得られた。
実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物5を合成する。MS:475(M+H)+。
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物6)
工程1.A21の調製
A20(3.10g)をDMF(25ml)に溶解し、0℃に冷却し、これに4-フルオロアニリンを添加した。反応を0℃で7時間継続し、引き続いてEDC.HCl(5.40g)及びDMAP(0.61g)を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去するとA21(2.80g)が得られた。
A21(2.61g)をNaOH溶液(1.60gNaOH及び40ml水)及びメタノール(8ml)に混合した。次いで、反応混合物を攪拌し、1時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をpH=1に調整した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、引き続いて乾燥させると酸2(2.25g)が得られた。
酸1の代わりに酸2を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物6を合成する。MS:491(M+H)+。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物7)
化合物14を脱Boc保護することによって化合物71を得た。
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物8)
酸1の代わりに酸2を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物8を合成する。MS: 477(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 12.03(s,1H),8.56-8.59(dd,1H,J=5.40Hz 1.65Hz),8.11-8.13(dd,1H,J=4.80Hz 1.50Hz),7.93-7.97(dd,1H, J=9.90Hz 1.80Hz),7.60-7.62(m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.12-7.16(t,1H,J=13.80Hz),6.81(s,1H),6.70-6.74(t,1H,J=10.50Hz),6.00(ms,1H),4.11-4.16(m,2H),3.41-3.42(m,2H).
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物9)
酸1の代わりに酸2を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物9を合成する。MS: 459(M+H)+.HNMR(DMSO-d6): 11.90(s,1H),8.56-8.58(dd,1H,J=5.40 Hz 1.50 Hz),8.09-8.11(dd,1H,J=4.8 Hz 1.5 Hz),7.67-7.71(d,2H,J=6.90 Hz),7.59-7.62(m,2H),7.47-7.48(d,1H,J= 4.2 Hz),7.40-7.44(t,2H,J=13.20 Hz),6.99-7.01(d,2H,J=6.90 Hz),6.80(s,1H),6.69-6.73(t,1H,J=10.20 Hz),6.07-6.08(d,1H,J=4.20 Hz),4.08-4.10(m,2H),3.40-3.41(m,2H).
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物10)
酸1の代わりに酸2を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物10を合成する。MS:475(M+H)+。
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(生成物11)
工程1.A31の調製
マロン酸ジエチル(33.01g)、1,2-ジクロロエタン(40.38g)、TBAB(2.09g)、ベンゼン(100ml)、炭酸カリウム(72.50g)及び水(1.00ml)を500mlフラスコに添加し、一晩115℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、引き続いてフラッシュカラムで精製するとA31(24.80g)が得られた。
A31(24.80g)を0℃でエタノール(150ml)及びNaOH溶液(100H2O中5.08g)と混合した。反応混合物を一晩攪拌し、室温にゆっくり加温した。次いで、エタノールを蒸発させ、エーテルで洗浄するとA32(20.45g)が得られた。
A32(20.45g)及び塩化チオニル(150ml)を混合し、2時間還流した。次いで、TLCによって監視される反応の完了後に、塩化チオニルを蒸発させた。得られた固体をDCMで洗浄するとA33が得られた。
DCM(100ml)中A33(工程3から)を0℃でp-フルオロアニリン(16.05g)、TEA(40ml)及びDCM(200ml)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を一晩攪拌し、室温にゆっくり加温した。水(150ml)を添加することによって反応物をクエンチした。次いで、有機相を希HClで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムで精製するとA34(20.23g)が得られた。
A34(19.40g)をエタノール(100ml)及び2N NaOH溶液(200ml)と混合した。反応混合物を65℃に加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を10℃未満に冷却し、濃HCl(50ml)、酢酸エチル(200ml)及び水(300ml)の混合物にゆっくり添加した。有機層を分離し、食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で有機溶媒を蒸発させると酸3(16.21g)が得られた。
酸1の代わりに酸3を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物11を合成する。MS:481(M+H)+。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(生成物12)
酸1の代わりに酸3を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物12を合成する。MS: 451(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.30(s,1H),9.99(s,1H),7.79-7.82(d,1H,J=10.20Hz),7.56-7.78(m,3H),7.40-7.42(d,1H,J=6.30 Hz),7.21-7.26(t,1H,J=13.50Hz),7.12-7.17(t,2H,J=13.20Hz),6.90-6.95(t,1H,J=13.80Hz),6.36-6.48(m,3H),5.80-5.86(dd,1H,J=12.00Hz 4.5Hz),5.39(s,1H),3.41-3.52(m,2H),2.84-2.92(m,2H)
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(生成物13)
酸1の代わりに酸3を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物13を合成する。MS:467(M+H)+。
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(生成物14)
酸1の代わりに酸3を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物14を合成する。MS: 449(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.04-10.07(d,2H,J=9.30Hz),7.59-7.64(m,4H),7.46-7.47(d,1H,J=4.20Hz),7.12-7.16(t,2H,J=13.50 Hz),6.96-6.98(d,2H,J=6.90Hz),6.78(s,1H),6.02-6.03(d,1H,J=4.20 Hz),4.07-4.10(m,2H),3.40-3.43(m,2H),1.44(s,4H).
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(生成物15)
酸1の代わりに酸3を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物15を合成する。MS:465(M+H)+。
8-(6-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(生成物16)
酸1の代わりにフェノールを用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物16を合成する。MS:461(M+H)+。
5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(生成物17)
酸1の代わりにフェノールを用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物17を合成する。MS:431(M+H)+。
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(生成物18)
酸1の代わりに酸4を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物18を合成する。MS:490(M+H)+。
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(生成物19)
酸1の代わりに酸4を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物19を合成する。MS: 460(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.91(s,1H),7.88-7.95(dd,1H,J=10.50Hz 1.50Hz),7.60-7.62(m,3H),7.52-7.53(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.22-7.32(m,2H),6.77(s,1H),5.93-5.95(d,1H,J=4.50 Hz),3.49-3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.84-2.89(m,2H),2.70(s,3H)
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(生成物20)
酸1の代わりに酸4を用いて実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物20を合成する。MS: 476(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.87(s,1H),7.86-7.90(dd,1H,J=9.60Hz 1.50Hz),7.42-7.61(m,6H),7.12-7.26(m,2H),6.897(s,1H),5.99-6.00(d,1H,J=4.2Hz),4.12-4.14(m,2H),3.42-3.43(m,2H),3.36(s,3H),2.70(s,3H).
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(生成物21)
実施例2について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物21を合成する。MS:459(M+H)+。
以下のアッセイは、本発明の一定の化合物が、インビトロでc-Metリン酸化を強力に阻害し、インビボでc-Metを強力に阻害し、かつ一定の異種移植モデルで用量依存的抗腫瘍活性を有することを証明する。
Met(h)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM 酢酸Mg、[γ−33P−ATP](特異的活性約500cpm/pmol、必要に応じた濃度)及び0.2μM試験化合物と共にインキュベートする。MgATP混合物を添加することによって反応を開始する。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液を添加することによって反応を停止する。次いで、反応物10μLをP30フィルタマット上にスポットし、乾燥及びシンチレーション計測前に、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄する。このアッセイをMilliporeによって行う。実験を2連で行う。コントロール試料(DMSO)についての値を100%に設定し、化合物処理試料についての値を、コントロール試料に対する活性として表した。
細胞増殖分析をMTSアッセイプロトコルによって行った。手短に言えば、U87-MG細胞をEMEM培地で培養し、EBC-1細胞及びSNU-5細胞をMEM培地で培養し、MKN45細胞、NCI-H1975細胞及びNCI-H1993細胞をRPMI1640培地で培養し、A549細胞をマッコイ5a培地で培養する。全ての細胞を温度37℃、5%CO2及び湿度95%において、10%FBSを補足した培地で培養する。全ての培養培地をGIBCO(米国)から購入する。細胞をそれぞれ対数増殖期中に収集し、血球計数器で計数する。細胞生存率は、トリパンブルー排除により98%超である。それぞれの培地で細胞濃度を2.22×105又は1.11×105又は5.56×104個細胞/mlに調節する。90μl細胞懸濁液を96ウェルプレート(各細胞濃度について3連)に添加し、最終細胞密度を2×104又は1×104又は5×103個細胞/ウェルとする。5×103個細胞/ウェルの密度を本発明者らの最初の試験に使用する。適当な細胞密度を、本発明者らの最初の試験の結果に従って決定及び調節する。翌日、試験物又は陽性薬剤をストック溶液としてDMSO又はPBSで溶解する。2μl薬剤溶液を1ml培養培地に分配する。古い培地を捨てた後に、200μl薬剤培地を96ウェルプレート(各薬剤濃度について3連)に添加する。薬剤の最終濃度は0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30又は100μMとなる。プレートを更に7日間培養し、次いで、MTSアッセイの手段によって測定する。使用直前にMTS/PMS溶液を調製し、混合物20μlを、100μl培養培地を含有する96ウェルアッセイプレートの各ウェルにピペットで入れる(最終反応体積は120μlである)。プレートを、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で1−4時間インキュベートする。Victor X5マイクロプレート分光光度計を用いて490nmで吸光度を記録する。
ヒト非小細胞肺癌細胞A549、ヒト胃癌細胞MKN45及びヒト肺扁平上皮癌細胞EBC-1を培地に増殖させ、収集し、BALB/cヌードマウスの右側腹部に皮下注射する。試験化合物を適当なビヒクルに調製し、腫瘍が定着したら(移植後6−10日)経口経管栄養によって投与する。処理の経過中1週間に2回行う腫瘍体積測定によって腫瘍反応を決定する。処理群とビヒクルコントロール群を比較することによって、腫瘍体積阻害(増殖阻害%)を計算する。体重を毒性の一般的測定値としてとる。実施例1の化合物は、これらのモデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示す。例えば、60及び120mg/kg(1日4回×24)で投与すると、実施例1はそれぞれA549腫瘍の76.6%及び96.7%の増殖阻害をもたらすことができる。60及び120mg/kg(1日4回×22)で投与すると、実施例1はそれぞれMKN45腫瘍の38.9%及び71.9%の増殖阻害をもたらすことができる。40及び80mg/kg(1日4回×17)で投与すると、実施例1はそれぞれEBC-1腫瘍の56.5%及び100%の増殖阻害をもたらすことができる。
1.Christinsen, JG., Burrows, J.,及びSalgia, R. Cancer Letters 225: 1-26, 2005.
2.Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E.,及びVande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915-925, 2003.
3.Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T.等 Oncogene 19: 1547-1555, 2000.
4.Lee, JH., Han, SU, Cho, H.等 Oncogene 19: 4947-4953, 2000.
5.Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G.等 Cancer Res 63: 6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY.等 Cancer Res 59: 307-310, 1999.
6.Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F.,等 Nat Genet 16: 68-73, 1997.
7.Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH.,等 Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.
Claims (42)
- 式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
Bは存在しない、O、S、OCH2又はSCH2であり;
R 6 が式VIIの時、BはO、S、OCH 2 又はSCH 2 であり;
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル又はN,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイルである;あるいは
R1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=O又はシクロプロピルを形成し;
AはN又はCHであり;
nは0、1、2又は3であり;
各R5は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−6アルキル、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0−2R50又は-C(O)R50であり;
各R50は独立に、水素又は置換若しくは未置換C1−6アルキルであり;
ZはNHR6又は式II:
(式中、R18及びR19はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである)
であり;
R6は式III、IV、V、VI又はVII:
(式中、
B1は各Q1が独立にC(R7)2である
であり;
B2はNHQ2であり、かつQ2は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルである;あるいは
B1及びB2は、その間のカルボニル基と一緒に、5から10員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し;
Q3は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)アリール、置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(C1−8アルキル)ヘテロシクリルであり;
X1はNR8又はCR8R9であり;
R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−8アルキル、置換若しくは未置換C2−8アルケニル、置換若しくは未置換C2−8アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、C1−8アルカノイル、(C1−8アルコキシ)カルボニル、C1−8アルキルスルフィニル、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニルオキシ、C2−8アルキニルオキシ、C1−8アルキルチオ、N-(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C1−8アルカノイルオキシ、C1−8アルカノイルアミノ、C3−8アルキノイルアミノ、N-(C1−8アルキル)スルファモイル、N,N-ジ(C1−8アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換C1−8アルキルアリール、置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換C1−8アルキルヘテロシクリルである)である)。 - R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−4アルキル、置換若しくは未置換C6−8アリール、-CN、-NO2、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル又はC1−5アルコキシである;あるいは
R1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=O又はシクロプロピルを形成する、
請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立に、水素、F又はメチルである;あるいは
R1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成する、
請求項1又は2に記載の化合物。 - R1、R2、R3及びR4が全て水素である、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成する、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- R5がハロゲン、又は置換若しくは未置換C1−4アルキルである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- R5がF又はメチルである、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- Bが存在しない又はOである、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- AがCHである、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- Zが式IIであり;R18及びR19がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換C1−4アルキル又は置換若しくは未置換C6−8アリールである、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
- Zが式IIであり;R18及びR19がそれぞれ独立に、水素、メチル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- ZがNHR6であり;R6が式IV、V、VI又はVIIであり;かつQ3、R8、R9及びR10がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換C1−3アルキル又は置換若しくは未置換C6−8アリールである、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
- ZがNHR6であり、R6が式IV、V、VI又はVIIであり;かつQ3、R8、R9及びR10がそれぞれ独立に、水素、メチル、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項1から10及び14の何れか一項に記載の化合物。
- Q3が水素、フェニル又はパラ位においてFで置換されたフェニルである、請求項1から10及び14から15の何れか一項に記載の化合物。
- R8がフェニル又はハロゲンで置換されたフェニルであり、かつR9が水素である、請求項1から10及び14から16の何れか一項に記載の化合物。
- X1がNR8であり、かつR8が水素又はC1−3アルキルである、請求項1から10及び14から17の何れか一項に記載の化合物。
- X1がNR8であり、かつR8がメチルである、請求項1から10及び14から18の何れか一項に記載の化合物。
- R8、R9及びR10が全て水素である、請求項1から10及び14から19の何れか一項に記載の化合物。
- ZがNHR6であり、かつR6が式IIIであり;R7が水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換C1−3アルキルであり;かつQ2が置換若しくは未置換C6−8アリール又は置換若しくは未置換C6−8ヘテロアリールである、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
- R7が水素であり;かつQ2がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項1から10及び22の何れか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである;あるいはR1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成し;かつR8及びR9がそれぞれ独立に、水素、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項25に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである、請求項25又は26に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒に、又はR3及びR4が一緒に=Oを形成する、請求項25又は26に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項25から28の何れか一項に記載の化合物。
- R5がFであり、かつQ3が水素である、請求項25から29の何れか一項に記載の化合物。
- R9が水素であり;R8が水素又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項25から30の何れか一項に記載の化合物。
- R9が水素であり、R8がパラ位においてFで置換されたフェニルである、請求項25から31の何れか一項に記載の化合物。
- N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
8-(6-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン;
N-(3-フルオロ-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ) -フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-[5-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-5-[5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピン-9-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(7,7-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
N-(4-(2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド;
シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[2,3-ジフルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(2,3-ジ-ヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[4-(3,4-ジ-ヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-8-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-アミド;
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド;
N-(4-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン]-8'-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(2-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
8-(2-フルオロ-4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-(アジリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-8-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(3-フルオロ-4-(3-(2-(ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;又は
N-(3-フルオロ-4-(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4'-イルオキシ)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から33の何れか一項に記載の化合物と、少なくとも一の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 前記化合物と前記賦形剤の重量比が約0.0001から約10の範囲にある、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 医薬を調製するための請求項34又は35に記載の薬学的組成物あるいは請求項1から33の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の治療又は予防のため、あるいはその発症又は進行を遅延させるために使用される、請求項36に記載の使用。
- 前記医薬がc-Metの阻害剤として使用される、請求項36に記載の使用。
- 前記医薬がプロテインキナーゼ活性によって媒介される状態のために使用される、請求項36に記載の使用。
- 前記プロテインキナーゼがKDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2又はTAK1である、請求項39に記載の使用。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記状態が癌である、請求項39又は40に記載の使用。
- 前記癌が固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、悪性腹水肺癌、肺がん、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌又は胃癌である、請求項37又は41に記載の使用。
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