CN117651554A - Mcl-1抑制剂与抗癌剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本公开整体涉及通过施用MCL‑1抑制剂和抗癌剂来治疗癌症的方法。

Description

MCL-1抑制剂与抗癌剂的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2021年6月11日的美国临时申请序列号63/209,682的权益。本申请的全部内容全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本申请整体涉及MCL-1抑制剂与抗癌剂的组合疗法。
背景技术
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是从生物体中消除不需要的或潜在危险的细胞的过程。避免细胞凋亡对于肿瘤的发展和持续生长至关重要。髓样细胞白血病1蛋白(MCL-1，也缩写为Mcl-1或MCL1)为Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。MCL-1在许多癌症中过表达。MCL-1的过表达防止癌细胞经历细胞凋亡。
研究表明MCL-1抑制剂可用于治疗多种癌症。参见例如“The MCL1inhibitorS63845 is tolerable and effective in diverse cancer models”A.Kotschy等人著，Nature,2016(538):477-482；“Structure Based Design of Non-Natural PeptidicMacrocyclic Mcl-1 Inhibitors”J.Johannes等人著，ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(2):239-244&ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(11):1204；“Synergistic action of the MCL-1inhibitor S63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and HER2-amplified breast cancer”D.Merino等人著，Sci.Transl.Med.,2017年8月2日，9(401):eaam7049；“Discovery of Mcl-1-specific inhibitor AZD5991 andpreclinical activity in multiple myeloma and acute myeloid leukemia”A.Tron等人著，Nature Comm.2018(9):Article No.5341；“AMG 176,a Selective MCL1 Inhibitor,Is Effective in Hematologic Cancer Models Alone and in Combination withEstablished Therapies”S.Caenepeel等人著，Cancer Discov.,2018年12月8(12):1582-1597；“Discovery of S64315,a Potent and Selective Mcl-1Inhibitor”Z.Szlavik等人著，J.Med.Chem.,2020,63(22):13762-13795。
仍然需要提供更有效的用于治疗癌症的方法。
发明内容
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括：向有需要的人类患者施用治疗有效量的抗癌剂和治疗有效量的MCL-1抑制剂；
其中MCL-1抑制剂具有式(I)或为其药学上可接受的盐：
其中R1为含有1-2个杂原子的5-10元杂芳基；其中每个杂原子独立地选自氮、硫和氧；
R1的5-10元杂芳基任选地被独立地选自卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa和C3-6环烷基的1-3个取代基取代；并且
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-6烷基；
R6为氢或卤素；并且
Ra独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C3-10环烷基。
附图说明
图1紫杉醇处理在TNBC细胞中增加FBXW7蛋白并且减少MCL1蛋白以及MCL1-BAK和MCL1-BIM蛋白二聚体。
图2HCC70抑制和95％CI协同作用应答表面。
图3MDA-MB-468抑制和95％CI协同作用应答表面。
图4HCC1806抑制和95％CI协同作用应答表面。
图5TNBC PDX模型CTG-1909肿瘤生长。
图6TNBC PDX模型CTG-2010肿瘤生长。
具体实施方式
定义
除非上下文另有要求，否则在本说明书和权利要求书通篇中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。
前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)指示以下基团具有u至v个碳原子，其中u和v为整数。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。
术语“取代的”意指烃上的一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的原子或基团取代，条件是不超过指定的一个或多个碳原子的正常价。“取代基”是在烃被“取代”时替换氢原子的原子或基团。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指非支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)、1至4个碳原子(即，C1-4烷基)、1至3个碳原子(即，C1-3烷基)或1至2个碳原子(即，C1-2烷基)。烷基基团的示例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合***的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系为杂芳基。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤代”和“卤素”在本文中用于是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被相同或不同的卤素取代基取代。例如，C1-6卤代烷基为C1-6烷基，其中C1-6烷基的氢原子中的一个或多个氢原子已被卤代取代基取代。卤代烷基的示例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
“杂芳基”是指芳族基团，包括具有芳族互变异构体或共振结构、具有单环、多环或多稠合环的基团，其在环中具有至少一个杂原子，即一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，其中氮或硫可被氧化。因此，该术语包括具有一个或多个环状O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环。该术语包括具有一个或多个环状C(O)基团的环。如本文所用，杂芳基包括5个至20个环原子(即，5至20元杂芳基)、5个至12个环原子(即，5至12元杂芳基)或5个至10个环原子(即，5至10元杂芳基)和1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，以及杂原子的氧化形式。杂芳基的示例包括吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
术语“杂环基”、“杂环(heterocycle或heterocyclic)”是指具有单个环或多个稠合环的单自由基或双自由基饱和或不饱和基团，在环内具有一个或多个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。“杂环基”内的杂原子可以被氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映体和非对映体。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子迁移。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
如本文所用，术语“前药”是药物的无生物活性衍生物，其在施用于人体后根据一些化学或酶促途径转化为生物活性母体药物。
“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不可重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。符号“(±)”用于在适当时表示外消旋混合物。
“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或与疾病或病症相关联的症状程度的减弱。在一个实施方案中，“治疗”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。
如本文所用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指防止疾病或障碍发作使得疾病或障碍的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测疾病迹象之前向受试者施用疗法。受试者可以是有发展疾病或障碍的风险的个体，诸如具有已知与疾病或障碍的发展或发作相关的一个或多个风险因素的个体。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以实现对疾病的此类治疗的药剂的量。有效量将根据特定的药剂和待治疗受试者的特征(诸如年龄、体重等)而变化。有效量可包括量的范围。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的药剂的合适剂量可任选地由于药剂的组合的作用(例如，累加或协同效应)而降低。
如本文所用，“共同施用”包括在施用单位剂量的一种或多种附加的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的药剂，例如，在施用一种或多种附加的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的药剂。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的药剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加的治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。
“与”一种或多种另外的治疗剂“组合”施用包括以任何顺序同时(并行)和连续或依次施用。
术语“同时”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用，其中至少部分施用在时间上重叠或者其中一种治疗剂的施用落入相对于另一种治疗剂的施用的短时间段内。例如，两种或更多种治疗剂以不超过约指定分钟数的时间间隔施用。
术语“依次”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用，其中一种或多种药剂的施用在中断一种或多种其他药剂的施用之后继续，或者其中一种或多种药剂的施用在一种或多种其他药剂的施用之前开始。例如，两种或更多种治疗剂的施用以超过约指定分钟数的时间间隔施用。
如本文所用，“结合”是指除一种治疗形式之外还施用另一种治疗形式。因此，“结合”是指在向个体施用其他治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
术语“缀合物”或“抗体-药物缀合物”是指与第二化学部分(诸如治疗剂或细胞毒性剂)化学连接的抗体。术语“药剂”包括化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。在一些实施方案中、治疗剂或细胞毒性剂包括但不限于百日咳毒素、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、***和嘌呤霉素及它们的类似物或同源物。当用于免疫测定的上下文中时，缀合物抗体可以是用作检测抗体的可检测标记的抗体。
“静脉内施用”是将物质直接施用至静脉中或“静脉内”。与其它施用途径相比，静脉内(IV)途径是一种将流体和药物递送至全身的更快方式。输注泵可允许对递送的流速和药物总量进行精确控制。然而，在流速变化不会具有严重后果的情况下，或者如果泵不可用，则通常简单地通过将袋放置在患者的水平上方并使用夹具来调节速率而使滴液流动。另选地，如果患者需要高流速并且IV进入装置具有足够大的直径以容纳它，则可使用快速输注器。这是放置在流体袋周围以迫使流体进入患者的可充气袖带或也可以加热被输注流体的类似电气装置。当患者仅在某些时间需要药物时，使用间歇输注，其不需要附加流体。它可使用与静脉内滴注相同的技术(泵或重力滴注)，但在已经给出全部剂量的药物之后，将管与IV进入装置断开。一些药物也通过IV推动或推注给予，这意味着注射器连接到IV进入装置并且直接注入药物(如果药物可能刺激静脉或导致太快的效果，则缓慢注入)。一旦药物已经被注入IV管的流体流中，就必须有一些装置来确保它从管到达患者。通常，这通过允许流体流正常流动并由此将药物携带到血流中来实现；然而，有时在注入之后使用第二流体注入，作为“冲洗”，以更快地将药物推入血流中。因此，在一个实施方案中，本文所述的药剂或药剂的组合可用以下方式来施用：仅通过IV施用，或者与通过口服或肠胃外途径对治疗方案的某些组分的施用组合。
“口服施用”是一种施用途径，其中物质是通过口腔摄取，并且包括颊、唇下和舌下施用以及肠胃外施用，并且通过呼吸道，除非通过例如管进行，使得药物不与任何口腔粘膜直接接触。治疗剂的口服施用的典型形式包括使用片剂或胶囊。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物或化合物的组合可通过单独口服途径或与通过IV或肠胃外途径施用治疗方案的某些组分组合来施用。
本文也提供了本文所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和适用于人药物用途的其他物质。
本文所述的式(I)化合物可被制备和/或配制为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。
本文所公开的式(I)化合物的“药学上可接受的盐”的非限制性示例也包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
MCL-1抑制剂
化合物
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括：向有需要的人类患者施用治疗有效量的抗癌剂和治疗有效量的MCL-1抑制剂；
其中MCL-1抑制剂具有式(I)或为其药学上可接受的盐：
其中R1为含有1-2个杂原子的5-10元杂芳基；其中每个杂原子独立地选自氮、硫和氧；
R1的5-10元杂芳基任选地被独立地选自卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7和C3-6环烷基的1-3个取代基取代；并且
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-6烷基；
R6为氢或卤素；并且
R7独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C3-10环烷基。
在本文所述的方法的一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自如上文或本公开的其他地方所定义。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(III)化合物，
或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，R2为氢。在一些实施方案中，R2为C1-3烷基。R2为甲基。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，R3为C1-3烷基。在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，R4为氢。在一些实施方案中，R5为C1-3烷基。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R6为Cl。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，R1为任选地被C1-4烷基和C1-4烷氧基取代的在一些实施方案中，R1为任选地被-CH3和-OCH3取代的/>在一些实施方案中，R1为被-CH3和-OCH3取代的/>在一些实施方案中，R1为/>
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为化合物A(N-[(4S,7aR,9aR,10S,11E,14S)-6'-氯-10-甲氧基-14-甲基-16-氧化-18-氧代-3',4',7,7a,8,9,9a,10,13,14,15,18-十二氢-2'H-螺[1,19-(联二亚甲基)-16λ4-环丁烷[i][1,4]氧氮杂卓并[3,4-f][1,2,7]噻二氮杂环十六碳炔-4,1'-萘]-16-基]-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)并且具有以下结构：
化合物A描述于USPN 10,703,733和WO 2019/222112的实施例154中，它们以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，可施用的MCL-1抑制剂包括但不限于：USPN 10,703,733(吉利德科学公司(Gilead Sciences))中公开的化合物、AMG-397、AMG-176、PRT-1419、S64315、AZD59991、ABBV-467，WO2019222112(吉利德科学公司)、WO2021096860(吉利德科学公司)、WO2017147410(安进公司(Amgen))、WO2019046150(安进公司)、WO2019036575(安进公司)、WO2021021259(安进公司)、WO2019173181(安进公司)、WO2018183418(安进公司)、WO2016033486(安进公司)、WO2018178226(阿斯利康公司(AstraZeneca))、WO2017182625(阿斯利康公司)、WO2018178227(阿斯利康公司)、WO2020099470(阿斯利康公司)、WO2019211721(阿斯利康公司)、WO2020097577(Prelude)、WO2020123994(Prelude)、WO2008104386(艾伯维公司(AbbVie))、WO2008104385(艾伯维公司)、WO2008131000(艾伯维公司)、WO2008130970(艾伯维公司)、WO2019035911(艾伯维公司)、WO2019035927(艾伯维公司)、WO2019035899(艾伯维公司)、WO2010049816(施维雅公司(Servier))、WO2020160157(施维雅公司)、WO2020115183(施维雅公司)、WO2020099542(施维雅公司)、WO2015097123(施维雅公司)、WO2018078064(施维雅公司)、WO2020254299(施维雅公司)、WO2018127575(施维雅公司)、WO2018234433(施维雅公司)、WO2018015526(施维雅公司)、WO2016207225(施维雅公司)、WO2020078875(施维雅公司)、WO2017125224(施维雅公司)、WO2020236817(施维雅公司)、WO2016207226(施维雅公司)、WO2016207217(施维雅公司)、WO2016207216(施维雅公司)和WO2007147613(诺华公司(Novartis))中公开的化合物。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自AMG-397、AMG-176、PRT-1419和S64315。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是AMG-176。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是AMG-397。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是PRT-1419。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是S64315。
本文所公开的化合物可含有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。旋光性(+)和(-)或(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱法和分级结晶)来拆分。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
制剂
在本文提供的方法中，MCL-1抑制剂可作为药物组合物来施用。在某些实施方案中，药物组合物包含式(I)、(II)、(III)化合物或化合物A或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种附加治疗剂，如下文更详细描述的。
包含本文所公开的MCL-1抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物可用一种或多种药学上可接受的赋形剂来制备，该一种或多种药学上可接受的赋形剂可根据常规实践进行选择。“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。
在某些实施方案中，药物组合物以固体剂型提供，包括固体口服剂型，诸如片剂。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填料、粘结剂等。水性组合物可以无菌形式制备，并且当旨在通过除口服施用以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地包含赋形剂，诸如在Rowe等人的Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th edition,AmericanPharmacists Association,2009(《药物赋形剂手册》，第6版，美国药剂师协会，2009年)中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
本文所公开的药物组合物包括适于各种施用途径的那些，包括口服施用。组合物可以以单位剂型存在，并且可通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。此类方法包括以下步骤：使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细分散的固体赋形剂或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成形来制备。技术和制剂一般可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams andWilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所述的适于口服施用的组合物可作为离散单位(单位剂型)存在，包括但不限于各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂。在一个实施方案中，药物组合物为片剂。
在一些实施方案中，片剂包含强度为5mg和25mg的化合物A。在一些实施方案中，片剂含有共聚维酮、乳糖一水合物、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇和滑石。
抗体-药物缀合物(ADC)
在一些实施方案中，本文所公开的治疗癌症的方法包括：向有需要的人类患者施用治疗有效量的抗癌剂、治疗有效量的MCL-1抑制剂和治疗有效量的抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含抗Trop-2抗体和抗癌药。
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为USPN 7,999,083中公开的沙西妥珠单抗戈维替康。在一些实施方案中，ADC包含USPN 7,999,083中公开的抗体-药物缀合物，其通过引用并入本文中。在一些实施方案中，沙西妥珠单抗戈维替康为沙西妥珠单抗戈维替康-hziy。
在一些实施方案中，抗Trop-2抗体-药物缀合物为达托波坦单抗德鲁替康(datopotamab deruxtecan)。在一些实施方案中，可施用的抗Trop-2抗体-药物缀合物包括但不限于USPN 9,850,312、WO 20240467和WO 18036438中公开的缀合物。
在一些实施方案中，ADC的抗体部分为IgG抗体或抗原结合抗体片段。抗体可以具有各种同种型，优选地人IgG 1、55IgG2、IgG3或IgG4，更优选地包含人IgG 1铰链和恒定区序列。抗体或其片段可以为嵌合人-小鼠、嵌合人-灵长类、人源化(人框架和鼠超变(CDR)区)或完全人抗60抗体以及其变型形式(诸如半IgG4抗体(称为“单体”))，如由van derNeut Kolfschoten等人(Science 2007；317:1554-1557)所述。更优选地，抗体或其片段可被设计或选择为包含属于特定同种异型的人恒定区65序列，其当抗体或ADC施用于人类受试者时可导致降低的免疫原性。用于施用的优选同种异型包括非Glml同种异型(nGlml)，诸如Glm3、Glm3,1、Glm3,2或Glm3,1,2。更优选地，同种异型选自由以下项组成的组：nGlml、Glm3、nGlml,2和Km3同种异型。
在一些实施方案中，ADC的抗体部分为抗Trop-2抗体。在一些实施方案中，抗Trop-2抗体包括但不限于：TROP2-XPAT(Amunix)、BAT-8003(百奥泰生物制药股份有限公司(Bio-Thera Solutions))、TROP-2-IR700(Chiome Bioscience)、达托波坦单抗德鲁替康(第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)、阿斯利康公司)、GQ-1003(启德医药公司(GenequantumHealthcare)、三星生物制剂公司(Samsung BioLogics))、DAC-002(杭州多禧生物科技有限公司(Hangzhou DAC Biotech)、上海君实生物医药科技股份有限公司(Shanghai JunshiBiosciences))、沙西妥珠单抗戈维替康(吉利德科学公司)、E1-3s(Immunomedics/吉利德公司、IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr(Janux Therapeutics)、LIV-2008(LivTech/Chiome、养乐多本社(Yakult Honsha)、上海复宏汉霖生物技术股份有限公司(ShanghaiHenlius BioTech))、LIV-2008b(LivTech/Chiome)、抗TROP-2a(Oncoxx)、抗TROP-2b(Oncoxx)、OXG-64(Oncoxx)、OXS-55(Oncoxx)、人源化抗Trop2-SN38抗体缀合物(上海诗健生物科技有限公司(Shanghai Escugen Biotechnology)、TOT Biopharma)、抗Trop2抗体-CLB-SN-38缀合物(上海复旦张江生物医药股份有限公司(Shanghai Fudan-ZhangjiangBio-Pharmaceutical))、SKB-264(四川科伦药业股份有限公司(Sichuan KelunPharmaceutical)/美国科伦药业公司(Klus Pharma))、TROP2-Ab8(艾比玛特公司(Abmart))、Trop2-IgG(南京医科大学(NMU))、90Y-DTPA-AF650(北京大学第一医院)、hRS7-CM(SynAffix)、89Zr-DFO-AF650(威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison))、抗Trop2抗体(Mediterranea Theranostic、LegoChem Biosciences)和KD-065(南京凯地生物科技有限公司(Nanjing KAEDI Biotech))。
抗TROP-2治疗剂的另外的示例包括但不限于：E1.BB.3z-92MI(Immunomedics/吉利德公司)、抗Trop-2 CAR-T(吉利德公司)、Trop-2CAR-T(杭州荣泽生物科技有限公司(Hangzhou Lonzyme Biological Technology))、ARB-001(艾贝乐公司(Arbele))和MT-103(Myeloid Therapeutics)。
抗TROP-2抗体的示例包括但不限于：WO2020016662(艾比玛特公司)、WO2020249063(百奥泰生物制药股份有限公司)、US20190048095(百奥泰生物制药股份有限公司)、WO2013077458(LivTech/Chiome)、EP20110783675(Chiome)、WO2015098099(第一三共株式会社)、WO2017002776(第一三共株式会社)、WO2020130125(第一三共株式会社)、WO2020240467(第一三共株式会社)、US2021093730(第一三共株式会社)、US9850312(第一三共株式会社)、CN112321715(博奥信公司(Biosion))、US2006193865(Immunomedics/吉利德公司)、WO2011068845(Immunomedics/吉利德公司)、US2016296633(Immunomedics/吉利德公司)、US2017021017(Immunomedics/吉利德公司)、US2017209594(Immunomedics/吉利德公司)、US2017274093(Immunomedics/吉利德公司)、US2018110772(Immunomedics/吉利德公司)、US2018185351(Immunomedics/吉利德公司)、US2018271992(Immunomedics/吉利德公司)、WO2018217227(Immunomedics/吉利德公司)、US2019248917(Immunomedics/吉利德公司)、CN111534585(Immunomedics/吉利德公司)、US2021093730(Immunomedics/吉利德公司)、US2021069343(Immunomedics/吉利德公司)、US8435539(Immunomedics/吉利德公司)、US8435529(Immunomedics/吉利德公司)、US9492566(Immunomedics/吉利德公司)、WO2003074566(吉利德公司)、WO2020257648(吉利德公司)、US2013039861(吉利德公司)、WO2014163684(吉利德公司)、US9427464(LivTech/Chiome)、US10501555(AbruzzoTheranostic/Oncoxx)、WO2018036428(四川科伦药业股份有限公司)、WO2013068946(辉瑞公司(Pfizer))、WO2007095749(罗氏公司(Roche))和WO2020094670(SynAffix)中描述的那些。
抗TROP-2治疗剂的其他示例包括但不限于WO2016201300(吉利德公司)和CN108440674(杭州荣泽生物科技有限公司)中描述的那些。
在一些实施方案中，抗Trop-2抗体选自hRS7、Trop-2-XPAT和BAT-8003。
在一些实施方案中，抗Trop-2抗体是hRS7。在一些实施方案中，hRS7如美国专利号7,238,785、7,517,964和8,084,583中所公开，这些专利以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含通过接头连接的抗Trop-2抗体和抗癌药。在一些实施方案中，接头包括USPN 7,999,083中公开的接头。在一些实施方案中，接头是CL2A。
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物的药物部分是化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂选自多柔比星(DOX)、表柔比星、吗啉代多柔比星(吗啉代-DOX)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-DOX)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-PDOX)、CPT、10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。在一些实施方案中，化学治疗部分是SN-38。
制剂
ADC的合适的给药途径包括但不限于：口服、肠胃外、皮下、直肠、经粘膜、肠施用、肌内、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。另选地，人们可以局部而非全身方式施用化合物，例如，经由将化合物直接注射到实体瘤中。
ADC可根据已知方法配制以制备药学上有用的组合物，由此ADC与药学上合适的赋形剂一起组合在混合物中。ADC可被配制用于经由例如弹丸式注射、缓慢输注或连续输注来静脉内施用。在一些实施方案中，历经少于约4小时的时间段输注抗体。在一些实施方案中，历经少于约3小时的时间段输注抗体。例如，最初的25mg至50mg可在30分钟或15分钟内输注，并且剩余的剂量历经接下来的2小时至3小时输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如，在安瓿中或在多剂量容器中，其中添加防腐剂。所述组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。替代性地，活性成分可以是粉末形式，其在用合适的溶媒(例如无菌无热原水)溶解后使用。
治疗方法
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗癌症的MCL-1抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为化合物A。
在一些实施方案中，癌症为表达Trop-2的癌症。
在一些实施方案中，癌症为实体瘤。在一些实施方案中，癌症为实体恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症为晚期实体恶性肿瘤。
在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、子***、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、食道癌、滤泡状甲状腺癌、胃或胃食道结合部腺癌、头颈癌、肺癌、肝细胞恶性肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、尿道上皮癌和泌尿系癌。
在一些实施方案中，癌症选自三阴性乳腺癌(TNBC)、HR+/HER2-乳腺癌、尿道上皮癌、非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈鳞状细胞恶性肿瘤(HNSCC)和肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)。
在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是难治的。
在一些实施方案中，癌症选自转移性非鳞状非小细胞肺癌(mNSCLC)、转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)和带有非特异性组织结构的转移性软组织恶性毒瘤。
在一些实施方案中，癌症为转移性非鳞状非小细胞肺癌(mNSCLC)。在一些实施方案中，癌症为转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。在一些实施方案中，癌症为带有非特异性组织结构的转移性软组织恶性毒瘤。
在一些实施方案中，人类患者在用MCL-1抑制剂和抗癌缀合物的组合疗法进行治疗之前已接受至少一种其他疗法。在一些实施方案中，人类患者在本文所公开的治疗之前已对其他疗法失败。在一些实施方案中，人类患者已对一种化学疗法失败。
在一些实施方案中，在用MCL-1抑制剂和抗癌剂的组合疗法进行治疗之前，人类患者已对利用抗PD1或抗PDL1剂的疗法失败。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂和抗癌剂同时或单独地施用。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂为化合物A。一般来讲，针对人类的施用化合物A的剂量将根据诸如患者的年龄、体重、身高、性别、一般性医疗状况和既往病史等因素而变化。可能期望以单次静脉内输注的形式向接受者提供约1mg/kg至24mg/kg范围内的抗体-缀合物剂量，然而也可如情况所决定的施用更低或更高剂量。针对70kg患者1mg/kg至20mg/kg的剂量例如为70mg至1,400mg。剂量可按需进行重复，例如，每周一次持续4周至10周、每周一次持续8周、或每周一次持续4周。根据维持治疗的需要，也可以按较低的频率施用该剂量，诸如每隔一周施用，持续几个月；或者每月或每季度施用，持续数月。在一些实施方案中，剂量包括但不限于：1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、24mg/kg、26mg/kg、28mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、180mg/kg、200mg/kg、220mg/kg、240mg/kg、250mg/kg、260mg/kg、280mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg和800mg/kg。可使用1mg/kg至300mg/kg范围内的任何量。可使用1mg/kg至100mg/kg范围内的任何量。在一些实施方案中，每周多次、一次或两次施用剂量。在一些实施方案中，剂量为可使用4周、8周、16周或更长时间的最低剂量时间表。施用时间表可以包括每周施用一次或两次，施用周期选自由以下项组成的组：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)治疗一周，随后停用两周、三周或四周；(iv)治疗两周，随后停用一周、两周、三周或四周；(v)治疗三周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；(vi)治疗四周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；(vii)治疗五周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；以及(viii)每月。周期可重复4次、6次、8次、10次、12次、16次或20次或者更多次。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量以约5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以约5mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以21天周期施用，其中给药2天之后停用5天。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在每个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天施用达多至105周。
在一些实施方案中，以静脉内输注的方式来施用抗癌剂。
一般来讲，施用于人类的抗癌剂的剂量将根据诸如患者的年龄、体重、身高、性别、一般性医疗状况和既往病史等因素而变化。可能期望以单次静脉内输注的形式向接受者提供约1mg/kg至24mg/kg范围内的抗体-缀合物剂量，然而也可如情况所决定的施用更低或更高剂量。针对70kg患者1mg/kg至20mg/kg的剂量例如为70mg至1,400mg。根据需要可以重复施用该剂量，例如，每周一次持续4至10周、每周一次持续8周，或每周一次持续4周。根据维持治疗的需要，也可以按较低的频率施用该剂量，诸如每隔一周施用，持续几个月；或者每月或每季度施用，持续数月。在一些实施方案中，剂量包括但不限于：1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、22mg/kg和24mg/kg。可使用1mg/kg至24mg/kg范围内的任何量。在一些实施方案中，每周多次、一次或两次施用剂量。可使用4周、8周、16周或更长时间的最低剂量时间表。施用时间表可以包括每周施用一次或两次，施用周期选自由以下项组成的组：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)治疗一周，随后停用两周、三周或四周；(iv)治疗两周，随后停用一周、两周、三周或四周；(v)治疗三周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；(vi)治疗四周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；(vii)治疗五周，随后停用一周、两周、三周、四周或五周；以及(viii)每月。周期可重复4次、6次、8次、10次、12次、16次或20次或者更多次。
在一些实施方案中，抗癌剂可以每2周或每3周一个剂量施用，重复达总共至少3个剂量。或者每周施用两次，持续4周至6周。如果剂量降低至约200mg/m2至300mg/m2(针对1.7m患者每个剂量340mg，或针对70kg患者4.9mg/kg)，则其可每周施用一次或甚至两次，持续4周至10周。在一些实施方案中，可将剂量时间表减小，即每2周或每3周，持续2个月至3个月。然而，已经确定，对于重复的给药周期，甚至更高的剂量(诸如每周一次或每2周至每3周一次，每次2mg/kg)可通过缓慢静脉内输注来施用。在对剂量和时间表进行适当调整的情况下，给药时间表可任选地以其他间隔重复，并且剂量可通过各种肠胃外途径给予。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1天和第8天施用剂量。
在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括以约4mg/kg与约12mg/kg之间的剂量施用抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物以约8mg/kg与约12mg/kg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物以约8mg/kg、约10mg/kg或约12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康。
在一些实施方案中，方法还包括选自抗体、缀合物、基因疗法、化学疗法、放射疗法、手术疗法、BTK抑制剂和检查点抑制剂的一种或多种附加的治疗形式。
在一些实施方案中，方法还包括放射疗法。
在一些实施方案中，抗癌剂选自化学治疗剂、检查点抑制剂、FLT3激动剂和BTK抑制剂。
在一些实施方案中，FLT3激动剂为GS-3583。FLT3激动剂也包括CDX-301和PCT公开WO2020/263830中所公开的药剂。
在一些实施方案中，FLT3激动剂为WO2022/031876中所公开的Fc融合蛋白。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗癌症的方法。方法包括施用MCL-1抑制剂和化学治疗剂以治疗癌症；并且方法还包括施用一种或多种附加的治疗剂，前提条件是附加的治疗剂不是FLT3激动剂。在一些实施方案中，附加的治疗剂不是FLT3-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康，并且MCL-1抑制剂为化合物A；并且附加的治疗剂不是FLT3激动剂。在一些实施方案中，附加的治疗剂不是WO2020/263830中所公开的FLT3激动剂。在一些实施方案中，附加的治疗剂不是美国专利号11/124,582中包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的融合蛋白。
在一些实施方案中，检查点抑制剂选自抗PD-1剂、抗PD-L1剂、抗PD-1/PD-L1相互作用抑制剂、抗CTLA4剂和抗TIGIT剂。
在一些实施方案中，检查点抑制剂选自抗PD-1剂、抗PD-L1剂、抗PD-1/PD-L1相互作用抑制剂、抗CTLA4剂和抗TIGIT剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿替利珠单抗、赛帕利单抗和匹地利珠单抗。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自伊匹单抗(ipilimumab)、兰普利珠单抗(lambrolizumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、domvanalimab和替瑞利尤单抗(tiragolumab)。
可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1反义寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利单抗(envafolimab)(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
PD-1抑制剂的示例包括但不限于以下专利中公开的化合物：WO2017112730(英赛特公司(Incyte Corp))、WO2017087777(英赛特公司)、WO2017017624、WO2014151634(百时美施贵宝公司(BristolMyers Squibb Co))、WO201317322(百时美施贵宝公司)、WO2018119286(英赛特公司)、WO2018119266(英赛特公司)、WO2018119263(英赛特公司)、WO2018119236(英赛特公司)、WO2018119221(英赛特公司)、WO2018118848(百时美施贵宝公司)、WO20161266460(百时美施贵宝公司)、WO2017087678(百时美施贵宝公司)、WO2016149351(百时美施贵宝公司)、WO2015033299(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2015179615(日本卫材制药有限公司(Eisai Co Ltd)；Eisai ResearchInstitute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750(BristolMyersSquibb Co)、WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3MCo；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyersSquibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyersSquibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)和WO2018026971(ArisingInternational)。
PD-1/PD-L1抑制剂可以以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，式I的化合物以0.1mg至1000mg的量施用于受试者。施用于受试者的PD-1/PD-L1抑制剂的代表性量包括但不限于0.1mg至500mg、1mg至100mg、1mg至50mg或10mg至50mg。施用于受试者的PD-1/PD-L1抑制剂的其他量包括但不限于约1mg，或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或约100mg。
在一些实施方案中，如本文所述的方法还包括施用抗TIGIT抗体，诸如BMS-986207、RG-6058或AGEN-1307。
在一些实施方案中，如本文所述的方法还包括施用BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂。此类BTK抑制剂的示例为美国专利7,405,295中所公开的化合物。BTK抑制剂的附加的示例包括但不限于：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、HM71224、依鲁替尼、M-2951、替拉鲁替尼(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)和TAK-020。在一些实施方案中，BTK抑制剂选自阿卡替尼、替拉鲁替尼、泽布替尼和PCI-32765。
在一些实施方案中，抗癌剂为化学治疗剂。
在一些实施方案中，抗癌剂选自表21中所列出的实施例3中的药剂。在一些实施方案中，化学治疗剂为多西紫杉醇。在一些实施方案中，化学治疗剂为吉西他滨。在一些实施方案中，化学治疗剂为紫杉醇。
在一些实施方案中，抗癌剂选自多柔比星(DOX)、表柔比星、吗啉代多柔比星(吗啉代-DOX)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-DOX)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-PDOX)、CPT、10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康、勒托替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。
在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括施用抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含抗Trop-2抗体。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物为达托波坦单抗德鲁替康。
在某些实施方案中，当本公开的药剂与如本文所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或依序方案施用。当相继施用时，该组合可以两次或更多次施用来施用。在某些实施方案中，当本公开的药剂与如本文所述的一种或多种附加的治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。在某些实施方案中，当本公开的药剂与如本文所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或依序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本文所公开的药剂与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的药剂和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的药剂。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的药剂。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防癌症的方法。在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症选自由以下项组成的组：乳腺癌、结肠直肠癌、皮肤癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤和白血病。
实施例
实施例1：MCL-1抑制剂与SN-38在TNBC和NSCLC细胞系中的体外协同作用
为了测试化合物A与SN-38(拓扑异构酶抑制剂)之间的组合潜力，使用协同作用的Bliss独立模型在一组三阴性乳腺癌(TNBC，n＝3)和非小细胞肺癌(NSCLC，n＝2)细胞系中执行体外研究。将细胞暴露于单独和组合的每种化合物的剂量滴定矩阵达72小时，并且随后通过Cell Titer Glo试剂来确定细胞活力。跨所有测试的细胞系观察到强Bliss协同作用评分(>100)。
材料和方法
细胞培养和试剂
将HCC70(CRL-2315)、HCC1806(/>CRL-2335)、HCC1187(/>CRL-2322)、NCI-H522(/>CRL-5810)和H820(/>HTB-181)细胞系从液氮储存装置解冻，并且根据ATCC指南保持在RPMI-1640(Gibco-12633)+10％HI-FBI(Gibco-16140)+Pen/Strep(100x Gibco-15140)中。根据ATCC指南用0.25％胰蛋白酶/EDTA(1X GIBCO-25200)将细胞传代。
以DMSO(Sigma-D2438)作为溶媒对照，使用D300e数字分配器(供应商)将SN-38和化合物A原液(由吉利德公司样品库提供)直接分配到处理孔中至0.1％v/v。
根据制造微孔板方案，使用Cell Titer GloTM(普洛麦格(Promega)#G9241)来执行活力评估，并且在Biotek Synergy Neo2读板机上读取发光。
细胞活力组合测定
对于协同作用矩阵测定，将细胞系以每孔5,000个细胞接种在白色透明底96孔板(Corning#3909)中的100μL的推荐的细胞培养基中。处理图由针对化合物A(七次3倍稀释加上未处理对照)或SN-38(九次3倍稀释加上未处理对照)和63种不同组合的棋盘矩阵的单个药剂剂量应答组成。基于每个细胞系对化合物的相对敏感性来选择浓度范围。对于每种组合使用五个板来生成足够的平行测定，以计算带有95％置信区间(95％CI)的协同作用评分。
根据棋盘矩阵使用HP D300分配器直接等分到培养基中来将化合物和DMSO溶媒应用于细胞，并且在37℃/5％CO2/100％相对湿度下温育达72小时，然后通过Cell Titer Glo来测量活力。
数据分析
使用由Prichard和Shipman{Prichard 1990}描述的excel模板来针对协同作用对组合活力数据进行评价。具体地，将SN-38和化合物A的单个组分剂量曲线归一化为每个板上的活力百分比，并且跨五个技术平行测定进行平均，以根据Bliss独立原理来计算组合的理论累加杀伤。将计算值与在六十三浓度棋盘中生成的实验结果进行比较。根据观察到的生长抑制是大于还是小于计算值，分别生成协同作用或拮抗作用评分。
例如，如果处于给定浓度的两种化合物(B)和(C)各自导致60％抑制，则根据以下Bliss独立式，它们的理论累加抑制将为84％：
60％B+60％C*(100％-60％B)＝84％B+C
如果实验结果大于计算的(例如90％抑制)，则差值[6％]将被累加到协同作用评分。如果结果更低(例如78％抑制)，则差值[6％]将被累加到拮抗作用评分。
将这些差值跨整个棋盘(六十三个孔)求和来给出带有单位μM2％的累积的协同作用和拮抗作用评分，以反映剂量应答的2D表面。将95％置信区间调整应用于协同作用和拮抗作用评分，并且将每个总和与基于初始方法的标度进行比较：大于50的评分被认为是中等协同作用，并且大于100的评分被认为是强协同作用并可能显示体内的组合效应{Prichard 1990}。
针对组合测定的数据以三种形式呈现。来自n＝2个测定的被平均的处于95％置信区间的协同作用评分。针对每个细胞系的示例性列表和图解百分比抑制矩阵。针对每个细胞系的处于95％置信区间的示例性列表和图解协同作用矩阵。
为了测试化合物A与SN-38(拓扑异构酶抑制剂)之间的组合潜力，使用协同作用的Bliss独立模型在一组TNBC(n＝3)和NSCLC(n＝2)细胞系中执行体外研究。将细胞暴露于单独和组合的每种化合物的剂量滴定矩阵达72小时，并且随后通过Cell Titer Glo试剂来确定细胞活力。跨所有测试的细胞系观察到强Bliss协同作用评分(>100)。
表1.处于95％置信区间的化合物A+SN-38Bliss协同作用评分
表2.HCC70抑制百分比结果(n＝5)第1平行测定
表3.HCC70抑制百分比结果(n＝5)第2平行测定
表4.HCC1806抑制百分比结果(n＝5)第1平行测定
表5.HCC1806抑制百分比结果(n＝5)第2平行测定
表6.HCC1187抑制百分比结果(n＝5)第1平行测定
表7.HCC1187抑制百分比结果(n＝5)第2平行测定
表8.HCC1187抑制百分比结果(n＝5)第3平行测定
表9.H522抑制百分比结果(n＝5)第1平行测定
表10.H522抑制百分比结果(n＝5)第2平行测定
表11.H820抑制百分比结果(n＝5)第1平行测定
表12.H820抑制百分比结果(n＝5)第2平行测定
*SN-38剂量应答偏移至1.0μM最高浓度以捕获协同活性的大潜在范围
实施例2：MCL-1抑制剂与紫杉醇在TNBC细胞中的体外协同作用
材料和方法
细胞培养和试剂
将HCC70(CRL-2315)和HCC1806(/>CRL-2335)从液氮储存装置解冻，并且根据ATCC指南保持在RPMI-1640(Gibco-12633)+10％HI-FBI(Gibco-16140)+Pen/Strep(100x Gibco-15140)中。将MDA-MB-468(/>HTB-132)解冻并且保持在DMEM(Gibco-11995)+10％HI-FBS+Pen/Strep中。根据ATCC指南用0.25％胰蛋白酶/EDTA(1XGIBCO-25200)将细胞传代。
以DMSO(Sigma-D2438)作为溶媒对照，使用D300e数字分配器(供应商)将紫杉醇)和化合物A原液(由吉利德公司样品库提供)直接分配到处理孔中至0.1％v/v。
根据制造微孔板方案，使用Cell Titer GloTM(普洛麦格#G9241)来执行活力评估，并且在Synergy Neo2读板机上读取发光。
使用1X裂解缓冲液(10X细胞信令CST-9803)、100x蛋白酶抑制剂、磷酸酶抑制剂I、磷酸酶抑制剂II(Meso Scale Discovery Inhibitor Pack R70AA-1和PMSF(SIGMA目录号7626)来生成用于MSD测定的细胞裂解物
MCL-BAK和MCL1-BIM二聚体测定以及总MCL1测定由MSD Custom Assay Services开发，并且使用MSD U-PLEX Development Pack(K15227N)和方案的修订版“2018年3月第2修订版”来运行。由MSD使用标准测定K151PWD来确定GAPDH。使用MSD Read Buffer T(R92TC)在MSD SECTOR Imager 2400上读取所有板。
Protein Simple试剂：EZ Standard Pack1(PS-ST01EZ：Biotinylated ladder、FL标准品和DTT)、Peroxide(044-379)、Luminal-S(043-311)、Antibody Dilution Buffer(042-203)、Streptavidin HRP(042-414)、二抗：羊抗兔(042-206)和羊抗鼠(042-205)、Separation Matrix(042-512)、Stacking Matrix(042-513)、10X Sample Buffer(042-195)、Wash Buffer(042-520)、Upper Running Buffer(043-163)、Lower Running Buffer(043-162)、384孔板(040-663)、Size Capillaries(55700)、Protein Simple InstrumentsPeggy SueTM和Sally SueTM。一抗：MCL1(CST-94296)、FBXW7(Abcam 109617和Abcam171961)
细胞活力组合测定
对于协同作用矩阵测定，将TNBC细胞系以每孔10,000个细胞接种在白色透明底96孔板(Corning#3909)中的100μL的推荐的细胞培养基中。将板在37℃和100％RH下温育达20小时，然后进行化合物暴露。处理图由针对化合物A(从3μM至4nM的七次3倍稀释加上未处理对照)或紫杉醇(从3μM至0.5nM的九次3倍稀释加上未处理对照)和63种不同组合的棋盘矩阵的单个药剂剂量应答组成。对于每种组合使用五个板来生成足够的平行测定，以计算带有95％置信区间(95％CI)的协同作用评分。
根据棋盘矩阵使用HP D300分配器直接等分到培养基中来首先将紫杉醇和DMSO溶媒应用于细胞。将紫杉醇温育达4小时，然后通过培养基移除以及用经预热的完全培养基进行的2x 200μL洗涤来洗掉，并且最终用100μL经预热的完全培养基替换。然后使用D300分配器在相同棋盘矩阵的情况下将细胞暴露于化合物A，并且温育达48小时，然后通过CellTiter Glo来测量活力。
MSD测定
对于MSD测定，将TNBC细胞系以每孔25,000个细胞接种在白色透明底96孔板(Corning#3909)中的推荐的细胞培养基中。将板在37℃和100％RH下温育达20小时，然后进行化合物暴露。使用HP D300分配器直接等分到培养基中来首先将紫杉醇和DMSO溶媒应用于细胞。将紫杉醇温育达4小时，然后通过培养基移除以及用经预热的完全培养基进行的2×150μL洗涤来洗掉，并且最终用100μL经预热的完全培养基替换。再过20小时之后，通过抽吸掉上清液来收获样品，并且将125μl的1x裂解缓冲液添加到每个孔。将板简单地设定在冰上，并且转移至4℃的摇动平台达20分钟。将板放置于干冰上，快速冷冻达10分钟，然后在被测试之前在-80℃下储存。
使用由MSD Custom Assay Services基于其U-Plex技术提供的材料和方案来运行MCL1和MCL1-BAK和MCL1-BIM二聚体测定。首先使用标准U-PLEX捕获抗体包被方案来制备板，并且随后用150uL MSD洗涤缓冲液洗涤3次。将25μl的样品或标准品直接添加到板，将板密封并且在室温下在振动的情况下温育达1小时。将板用每孔150μl洗涤缓冲液洗涤3次，并且将50μl的抗体检测溶液添加到MSD板的每个孔，将板密封并且在室温下在振动的情况下温育达1小时。再次将板用每孔150μl洗涤缓冲液洗涤3次。将150μl的2x读取缓冲液添加到每个孔，并且在MSD SECTOR Imager 2400上对板进行读取。
使用直接添加到板的每个样品25μL的裂解物根据制造商方案来运行GAPDH测定试剂盒(MSD)。将板密封，在室温下在振动的情况下温育达1小时，并且随后用每孔150μl洗涤缓冲液洗涤3次。将25μl的抗体检测溶液添加到每个孔，将板密封，在室温下在振动的情况下温育达1小时，并且随后用每孔150μl洗涤缓冲液洗涤3次。然后将150μl的2x读取缓冲液添加到每个孔，并且针对电化学发光(ECL)在MSD SECTOR Imager 2400上对板进行测量。
Protein Simple(Simple Western)
Simple Western免疫测定在毛细管中进行。将样品和试剂加载到测定板中并放置于Protein Simple Instrument中。细胞裂解物被自动地加载到毛细管中，并且当它们迁移通过堆叠和分离矩阵时按大小分离。然后经由专有光敏化捕获化学将分离的蛋白质固定到毛细管壁。使用一抗来鉴定靶蛋白，并且使用HRP缀合的二抗和化学发光底物对靶蛋白进行免疫探测。对所得化学发光信号进行检测和定量。
在4小时剂量的1μM紫杉醇、随后使用Simple Western洗掉并且温育过夜之后，在细胞系中测量到FBXW7表达。制备裂解物，在1X裂解缓冲液中稀释至0.5ug/ml。在384孔板上运行Simple Western平台。
标志物、内部梯和DTT由Simple Western以冻干的形式提供。如方案所述将试剂重悬。将20uL的水添加到标志物。将40ul的水添加到DTT，将20ul的10X样品缓冲液和20ul的DTT混合并且称为Z缓冲液。将标志物加载在1A中。将5ul的裂解物添加到1.7ml Eppendorf管。将1.2ul的Z试剂添加到每个样品。将样品在100C下加热达5分钟，使其冷却，然后在微量离心机中旋转达30秒。将样品加载到孔A2-12中。将一抗在抗体稀释缓冲液(6ul+294ul稀释缓冲液)中以1:50进行稀释。将20ul的每种抗体加载在泳道2-12中。针对每行的不同抗体多达8个抗体。将以1:300稀释的肌动蛋白用作加载对照。另外，按需加载二抗羊抗兔或羊抗小鼠。将板在室温下旋转2.6k 10分钟并加载到仪器中，并且使其运行过夜。使用一抗来鉴定靶蛋白，并且使用HRP缀合的二抗和化学发光底物对靶蛋白进行免疫探测。对所得化学发光信号进行检测和定量。
数据分析
对于Bliss协同作用
使用由Prichard和Shipman{Prichard 1990}描述的excel模板来针对协同作用对组合活力数据进行评价。具体地，将紫杉醇和化合物A的单个组分剂量曲线归一化为每个板上的活力百分比，并且跨5个技术平行测定进行平均，以根据Bliss独立原理来计算组合的理论累加杀伤。将计算值与在六十三浓度棋盘中生成的实验结果进行比较。根据观察到的生长抑制是大于还是小于计算值，分别生成协同作用或拮抗作用评分。
例如，如果处于给定浓度的两种化合物(B)和(C)各自导致60％抑制，则根据以下Bliss独立式，它们的理论累加抑制将为84％：
60％B+60％C*(100％-60％B)＝84％B+C
如果实验结果大于计算的(例如90％抑制)，则差值[6％]将被累加到协同作用评分。如果结果更低(例如78％抑制)，则差值[6％]将被累加到拮抗作用评分。
将这些差值跨整个棋盘(六十三个孔)求和来给出带有单位μM2％的累积的协同作用和拮抗作用评分，以反映剂量应答的2D表面。将95％置信区间调整应用于协同作用和拮抗作用评分，并且将每个总和与基于初始方法的标度进行比较：大于50的评分被认为是中等协同作用，并且大于100的评分被认为是强协同作用并可能显示体内的组合效应{Prichard 1990}。
针对组合测定的数据以三种形式呈现。来自n＝2个测定的被平均的处于95％置信区间的协同作用评分。针对每个细胞系的示例性列表和图解百分比抑制矩阵。针对每个细胞系的处于95％置信区间的示例性列表和图解协同作用矩阵。
MSD测定
对于总MCL1，ECL信号被记录并转变为pg/mL，如利用MSD开发的校准对照并且使用MSD WorkBench软件中的4参数曲线拟合函数经由8点标准剂量范围(0pg/mL-10,000pg/mL)所确定的。使用相同的过程将MCL1-BAK和MCL1-BIM二聚体结果转变为pg/mL，但带有范围为0pg/mL-50000pg/mL的标准浓度。GAPDH结果被记录并报告为ECL，并且用于对每个样品集内的MCL1和MCL1二聚体进行归一化。对于针对给定细胞系的分析物之间的图解比较，将每个pg/mL数据集归一化为处于100％的溶媒对照以及如0％的无蛋白质。
已有报告紫杉醇部分地通过MCL1 E3-连接酶FBXW7(其靶向用于蛋白酶体降解的MCL1)的升高来下调MCL1蛋白水平{Wertz 2011}。为了证实这一观察结果，利用临床上相关浓度的紫杉醇(1μM)来处理HCC70、MDA-MB-468和HCC1806 TNBC细胞系达4小时{Gianni1995}。紫杉醇处理后，将细胞温育过夜并且确定蛋白水平。紫杉醇处理与溶媒对照的比较揭示了升高的FBXW7蛋白水平和降低的MCL1蛋白水平(表13和图1)。紫杉醇处理也导致MCL1-BAK和MCL1-BIM二聚体的降低的蛋白水平(表13和图1)。跨所有三个TNBC细胞系(n＝3个生物平行测定)观察到这些结果。
利用临床上相关浓度的紫杉醇(1μM)来处理HCC70、MDA-MB-468和HCC1806 TNBC细胞系达4小时{Gianni 1995}。在所有三个细胞系中，紫杉醇处理升高了FBXW7蛋白水平，降低了MCL1蛋白水平，并且降低了MCL1-BAK和MCL1-BIM二聚体的蛋白水平。当HCC70、MDA-MB-468和HCC1806利用紫杉醇剂量滴定(包括经蛋白调整的Cmax＝1μM)被预处理达4小时以模拟临床暴露并且随后暴露于化合物A的剂量滴定达72小时时，观察到Bliss协同作用(>100)。
表13.紫杉醇处理后相对于溶媒的变化百分比(％)
a平均归一化蛋白水平(n＝3个生物平行测定)
为了确定紫杉醇处理后的降低的MCL1蛋白水平是否导致对化合物A的增强的敏感性，使用Bliss协同作用。HCC70、MDA-MB-468和HCC1806利用紫杉醇剂量滴定(包括经蛋白调整的Cmax＝1μM)被预处理达4小时以模拟临床暴露，并且随后暴露于化合物A的剂量滴定。将细胞温育达72小时，并且使用CTG试剂来确定活力。跨体外暴露于化合物A和紫杉醇的组合的所有三个TNBC细胞系观察到Bliss协同作用(表15)。Bliss协同作用评分大于100被认为是强协同作用{Prichard 1990}。
表14.处于95％置信区间的化合物A+紫杉醇Bliss协同作用评分
表15.HCC70抑制百分比结果(n＝5)
表16.HCC70协同作用结果(95％CI)
表17.MDA-MB-468抑制百分比结果(n＝5)
表18.MDA-MB-468协同作用结果(95％CI)
表19.HCC1806抑制百分比结果(n＝5)
表20.HCC1806协同作用结果(95％CI)
实施例3：使用72小时体外增殖测定，在一组乳腺癌细胞系中测试化合物A与靶向 药剂和化学疗法的组合潜力。组合测试的结果示于表21中。
表21.体外组合测试结果
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实施例4：使用72小时体外增殖测定，在一组血癌细胞系中测试化合物A与BTK抑制 剂的组合潜力。组合测试的结果示于表22中。
表22.体外组合测试结果
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实施例5：使用72小时体外增殖测定，在一组TNBC和NSCLC癌细胞系中测试化合物A 与SN-38的组合潜力。组合测试的结果示于表23中。
表23.体外组合测试结果
癌细胞系 Bliss协同作用评分
HCC70(TNBC) 442
HCC1806(TNBC) 246
HCC1187(TNBC) 245
H522(NSCLC) 614
H820(NSCLC) 183
实施例6：在抗肿瘤功效研究中，在TNBCPDX模型中体内测试化合物A与紫杉醇的组 合潜力(图5和图6)。
实施例7：用于评价作为单一疗法以及与抗癌疗法组合的化合物A在患有实体恶性 肿瘤的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的1a/b期研究
将进行研究以表征化合物A以及与抗癌疗法组合的化合物A在患有晚期实体恶性肿瘤的受试者中的安全性和耐受性。
研究设计
这是一项非盲、多中心、剂量递增和剂量扩展的1a/1b期研究，用于评价化合物A的安全、耐受性和PK概况，并且用于记载任何DLT(剂量限制毒性)，以及确定作为单一疗法以及与抗癌疗法组合的化合物A在患有晚期实体恶性肿瘤的受试者中的的MTD(最大耐受剂量)和/或RP2D(推荐的2期剂量)。RP2D将是带有可接受的耐受性、暴露、功效和生物标志物活性的剂量水平。研究将由2期组成，1a期(剂量递增)，之后进行1b期(剂量扩展)：
·1a期剂量递增：A部分：作为单一疗法的化合物A的剂量递增
·1b期剂量扩展：B部分：与A部分平行的与抗癌疗法组合的化合物A的任选疾病特异性队列。
C部分：在A部分和B部分之后的与抗癌疗法组合的化合物A的安全性试验(safety run in)和扩展
研究的每个部分将由筛选、治疗和随访期组成。筛选将在研究治疗的第一剂量之前28天进行，在此期间将确定受试者的合格性和基线特征。
A部分：作为单一疗法的化合物A的1a期剂量递增
对标准疗法失败或不耐受或者对于其而言不存在标准疗法的患有晚期实体瘤的受试者将被相继招募，以接受处于逐渐更高剂量水平的作为单一疗法的化合物A。
剂量递增将利用基于3+3规则的剂量递增设计来进行。
化合物A将在每个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天口服施用，持续多达105周。
多达6个队列(即，6个剂量水平)，其中3个至6个受试者各自将接受作为单一疗法的化合物A的递增剂量水平。针对化合物A的计划的起始剂量为5mg，其中针对随后2个队列的目标剂量为15mg和50mg。起始剂量后的后续剂量水平将基于所有可获得的临床数据(包括来自先前队列并且由SRT(安全性审查组)批准的安全性、耐受性和PK(药代动力学))来确定，并且可能多达300mg。在每个后续剂量递增中，剂量水平增加将为半对数(half-log)或更少。
在已在化合物A的第一剂量之后对队列中的所有受试者跟踪达至少21天，或者受试者在研究药物给药的前21天期间具有DLT之后，各剂量水平的安全性和耐受性将由SRT来评估。
每个剂量的初始组由3名受试者组成。如果在研究药物给药的前21天期间没有受试者经历DLT，则将进行剂量递增。如果3名受试者的初始队列内的1名受试者在研究药物给药的前21天期间经历DLT，则将以相同剂量水平招募附加的3名受试者。如果在附加的3名受试者中未观察到DLT，则将进行剂量递增。如果2名或更多名受试者在前21天内经历DLT，则将进行剂量递减至更低剂量。MTD为最高剂量水平，其中在研究药物给药的前21天期间，受试者DLT发生率小于33％。
在任何给定队列处利用一致的方案进行21天的治疗以使决策规则适用。
在整个研究中，具有活组织检查能够触及的恶性肿瘤的受试者可进行任选的肿瘤活组织检查。这些受试者必须同意并给出单独的、具体的书面同意。
剂量递增标准
对于任何给定队列，发起人都可基于对初步安全性和可用PK和/或药效动力学数据的审查来选择保持给药、选择中间剂量或在任何时间停止研究招募。
基于由SRT对相关安全性和可用PK和/或药效动力学数据的审查，将仅在不存在DLT和/或满足任何预先指定的停止标准的情况下才进行向更高剂量队列的递增。以大于半对数的量值对后续队列的剂量递增将需要由SRT的至少三分之二大多数进行确认。
剂量限制毒性被定义为在前21天内发生的以下化合物A相关事件(在化合物A的第一剂量后)：
·4级血液毒性持续超过21天
·所有化合物A相关的3级非血液毒性持续达>7天，并且所有化合物A相关的4级非血液毒性无论持续时间都被认为是DLT
B部分：与A部分平行的与抗癌疗法组合的化合物A的任选疾病特异性队列
在A部分中的单一疗法剂量递增期间，以及在C部分中以利用化合物A的组合疗法为特征的发起人指定和认可的疾病特异性队列的正式剂量扩展之前，发起人可选择对以下队列中的1个或更多个队列(其与C部分中针对带有A部分中被SRT认为安全和可耐受的任何先前评价的剂量的化合物A的组合疗法的那些队列对准)进行指定和认可：
·队列B1：转移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
·队列B2：转移性NSCLC(化合物A+沙西妥珠单抗戈维替康)
·队列B3：转移性TNBC(化合物A+多西紫杉醇)
·队列B4：转移性TNBC(化合物A+沙西妥珠单抗戈维替康)
·队列B5：带有非特异性组织结构的mSTS(化合物A+多西紫杉醇和吉西他滨)
每个附加的队列将由带有特定组合的单个此类群体组成。
C部分：与其他抗癌疗法组合的化合物A的安全性试验和剂量扩展
这是在A部分和B部分完成之后，由发起人指定和认可的5个以下疾病特异性队列中的1个或更多个队列的利用与其他抗癌疗法组合给予的化合物A进行的非盲1b期研究：
·队列C1：转移性NSCLC(化合物A+多西紫杉醇)
·队列C2：转移性NSCLC(化合物A+沙西妥珠单抗戈维替康)
·队列C3：转移性TNBC(化合物A+多西紫杉醇)
·队列C4：转移性TNBC(化合物A+沙西妥珠单抗戈维替康)
·队列C5：带有非特异性组织结构的mSTS(化合物A+多西紫杉醇和吉西他滨)
RP2D将为带有可接受的耐受性、暴露和生物标志物活性的剂量水平。
基于临床、安全性、PK和药效动力学数据的总体，SRT将推荐在针对每个队列的组合中使用的化合物A的初始剂量。将招募至少3名受试者且不超过6名受试者的安全性试验组，以确保组合疗法在每个受试者群体中是安全和可耐受的。
安全试验将采用与A部分相同的3+3设计和剂量递增规则，并且使用与A部分相同的DLT标准和DLT评价窗口来确定MTD和/或RP2D。在剂量水平可被扩展之前，需要以该剂量水平治疗最少6名受试者。如果在RP2D下探究来自B部分的相关疾病特异性队列，则可针对安全性试验组要求对那些受试者进行计数和考虑。
扩展将包括约30名受试者，少于在B部分下和任何安全性试验中利用组合探究的相同方案进行治疗的任何疾病特异性相关受试者。对于每个疾病特异性队列(B1+C1、B2+C2、B3+C3、B4+C4、B5+C5)，将招募在RP2D下的最少20名受试者，包括来自B部分和/或安全性试验的任何受试者。
队列C1：针对转移性疾病的单线疗法后在转移性NSCLC中的与多西紫杉醇组合的 化合物A
队列C1将在针对转移性疾病的单线疗法后评估安全性和耐受性，并且定义与多西紫杉醇组合的化合物A在患有转移性NSCLC的受试者中的DLT以及MTD和/或RP2D。
化合物A将在每一个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天进行给药。
多西紫杉醇将在每一个21天周期的第1天历经1小时以IV输注的形式施用的75mg/m2的体表面积(BSA)进行给药，前提条件是受试者的嗜中性粒细胞计数在施用当天是允许的，具体地≥1500个细胞/mm3。
治疗将持续达最多105周，除非满足1个或多个中断标准。
队列C2：针对转移性疾病的单线疗法后在转移性NSCLC中的与沙西妥珠单抗戈维 替康组合的化合物A
队列C2将在针对转移性疾病的单线疗法后评估安全性和耐受性，并且定义与沙西妥珠单抗戈维替康组合的化合物A在患有转移性NSCLC的受试者中的DLT以及MTD和/或RP2D。
化合物A将在每一个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天进行给药。
沙西妥珠单抗戈维替康将在每一个21天周期的第1天和第8天每周一次以IV输注的形式施用的10mg/kg进行给药，前提条件是受试者的嗜中性粒细胞计数在施用当天是允许的，具体地在任何周期的第1天≥1500个细胞/mm3，或者在任何周期的第8天绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1000个细胞/mm3。应历经3小时施用第一输注，其中在输注期间并且输注后持续至少30分钟针对输注相关反应的体征或症状对受试者进行观察。如果对先前的输注耐受，则后续输注应历经1小时至2小时施用，其中在输注期间并且输注后持续至少30分钟对受试者进行观察。
治疗将持续达最多105周，除非满足1个或多个中断标准。
队列C3：针对转移性疾病的单线疗法后在转移性TNBC中的与多西紫杉醇组合的化 合物A。
队列C3将在针对转移性疾病的单线疗法后评估安全性和耐受性，并且定义与多西紫杉醇组合的化合物A在患有转移性TNBC的受试者中的DLT以及MTD和/或RP2D。
化合物A将在每一个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天进行给药。
多西紫杉醇将在每一个21天周期的第1天历经1小时以IV输注的形式施用的75mg/m2的BSA进行给药，前提条件是受试者的嗜中性粒细胞计数在施用当天是允许的，具体地≥1500个细胞/mm3。
治疗将持续达最多105周，除非满足1个或多个中断标准。
队列C4：针对转移性疾病的单线疗法后在转移性TNBC中的与沙西妥珠单抗戈维替 康组合的化合物A
队列C4将在针对转移性疾病的单线疗法后评估安全性和耐受性，并且定义与沙西妥珠单抗戈维替康组合的化合物A在患有转移性TNBC的受试者中的DLT以及MTD和/或RP2D。
化合物A将在每一个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天进行给药。
沙西妥珠单抗戈维替康将在每一个21天周期的第1天和第8天每周一次以IV输注的形式施用的10mg/kg进行给药，前提条件是受试者的嗜中性粒细胞计数在施用当天是允许的，具体地在任何周期的第1天≥1500个细胞/mm3，或者在任何周期的第8天ANC≥1000个细胞/mm3。应历经3小时施用第一输注，其中在输注期间并且输注后持续至少30分钟针对输注相关反应的体征或症状对受试者进行观察。如果对先前的输注耐受，则后续输注应历经1小时至2小时施用，其中在输注期间并且输注后持续至少30分钟对受试者进行观察。
治疗将持续达最多105周，除非满足1个或多个中断标准。
队列C5：先前未针对转移性疾病进行治疗的带有非特异性组织结构的转移性软组 织恶性毒瘤
队列C5将评估安全性和耐受性，并且定义与吉西他滨和多西紫杉醇组合的化合物A在患有先前未进行治疗的软组织恶性毒瘤的受试者中的DLT以及MTD和/或RP2D。
化合物A将在每一个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天进行给药。
吉西他滨将在每一个21天周期的第1天和第8天历经90分钟以IV输注的形式按照900mg/m2的BSA的固定剂量速率进行给药，其中多西紫杉醇在第8天历经60分钟以100mg/m2BSA IV进行给药。
治疗将持续达最多105周，除非满足1个或多个中断标准。
治疗的持续时间
研究药物化合物A将被施用持续多达105周，或直到疾病进展、不可接受的毒性、与研究程序或研究药物的显著不依从、研究中断、从研究撤出或其他原因(无论哪个首先发生)。
参考文献
Ashkenazi A,Fairbrother WJ,Leverson JD,Souers AJ.From basic apoptosisdiscoveries to advanced selective BCL-2family inhibitors.Nat Rev Drug Discov2017；16(4):273-84。
Gianni L,Kearns CM,Giani A,Capri G,Vigano L,Lacatelli A,等人Nonlinearpharmacokinetics and metabolism of paclitaxel and its pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships in humans.J Clin Oncol 1995；13(1):180-90。
Juin P,Geneste O,Gautier F,Depil S,Campone M.Decoding and unlockingthe BCL-2dependency of cancer cells.Nat Rev Cancer 2013；13(7):455-65。
Prichard MN,Shipman C,Jr.A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions.Antiviral Res 1990；14(4-5):181-205。
Ruefli-Brasse A,Reed JC.Therapeutics targeting Bcl-2in hematologicalmalignancies.Biochem J 2017；474(21):3643-57。
Wertz IE,Kusam S,Lam C,Okamoto T,Sandoval W,Anderson DJ,等人Sensitivity to antitubulin chemotherapeutics is regulated by MCL1 andFBW7.Nature 2011；471(7336):110-4。
Youle RJ,Strasser A.The BCL-2protein family:opposing activities thatmediate cell death.Nat Rev Mol Cell Biol 2008；9(1):47-59。

Claims (27)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
向有需要的人类患者施用治疗有效量的抗癌剂和治疗有效量的MCL-1抑制剂；
其中所述MCL-1抑制剂具有式(I)：
或其药学上可接受的盐；
其中R1为含有1-2个杂原子的5-10元杂芳基；其中每个杂原子独立地选自氮、硫和氧；
R1的5-10元杂芳基任选地被独立地选自卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa和C3-6环烷基的1-3个取代基取代；并且
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-6烷基；
R6为氢或卤素；并且
Ra独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C3-10环烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MCL-1抑制剂为化合物A：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述MCL-1抑制剂选自AMG-397、AMG-176、PRT-1419和S64315。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子***、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、食道癌、滤泡状甲状腺癌、胃或胃食道结合部腺癌、头颈癌、肺癌、肝细胞恶性肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、尿道上皮癌和泌尿系。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自TNBC、HR+/HER2-BC、UC、NSCLC、SCLC、HNSCC和MIBC。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性非鳞状非小细胞肺癌(mNSCLC)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症为带有非特异性组织结构的转移性软组织恶性毒瘤。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述人类患者在用所述MCL-1抑制剂和所述抗癌剂的组合疗法进行治疗之前已接受至少一种其他疗法。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在用所述MCL-1抑制剂和所述抗癌剂的组合疗法进行治疗之前，所述人类患者已对利用抗PD1或抗PDL1剂的疗法失败。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与所述抗癌剂同时或单独地施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所述量以约5mg/kg、约15mg/kg或约50mg/kg的剂量施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以约5mg/kg的剂量施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以21天周期施用，其中给药2天之后停用5天。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐在每个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天施用达多至105周。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为化学治疗剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂选自紫杉醇、多西紫杉醇和吉西他滨。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为紫杉醇。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为BTK抑制剂。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为选自阿卡替尼、替拉鲁替尼、泽布替尼和PCI-32765的BTK抑制剂。
23.根据权利要求1至17所述的方法，其中所述抗癌剂为选自抗PD-1剂、抗PD-L1剂、抗PD-1/PD-L1相互作用抑制剂、抗CTLA4剂和抗TIGIT剂的检查点抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿替利珠单抗、赛帕利单抗和匹地利珠单抗。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自伊匹单抗、兰普利珠单抗、曲美木单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、domvanalimab和替瑞利尤单抗。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，所述方法还包括施用抗体-药物缀合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康。
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TW (1) TW202315637A (zh)
WO (1) WO2022261301A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202317200A (zh) * 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
CN100360567C (zh) 2002-03-01 2008-01-09 免疫医疗公司 Rs7抗体
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US8435539B2 (en) 2004-02-13 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20130039861A1 (en) 2005-04-06 2013-02-14 Immunomedics, Inc. Dye Conjugated Peptides for Fluorescent Imaging
US7420041B2 (en) 2006-02-24 2008-09-02 Arius Research Inc. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2
GB0612542D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
EP2486928A1 (en) 2007-02-27 2012-08-15 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
WO2008104385A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
CN101711235A (zh) 2007-04-16 2010-05-19 雅培制药有限公司 7-未取代的吲哚mcl-1抑制剂
EP2134684B1 (en) 2007-04-16 2017-08-02 AbbVie Inc. 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors
ES2481450T3 (es) 2008-10-30 2014-07-30 Les Laboratoires Servier Proteasas específicas de ubiquitina responsables de la estabilidad de mcl 1 y su utilización
PT3903829T (pt) 2009-02-13 2023-06-02 Immunomedics Inc Imunoconjugados com uma ligação intracelular clivável
CA2782194C (en) 2009-12-02 2018-01-16 Immunomedics, Inc. Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer
SG185583A1 (en) 2010-05-17 2012-12-28 Livtech Inc Anti-human trop-2 antibody having antitumor activity in vivo
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012168944A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
DE102011080362A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Robert Bosch Gmbh Elektrisches Kontaktelement mit Rastlanze für ein Steckergehäuse
AU2012335205A1 (en) 2011-11-11 2014-05-29 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies specific for Trop-2 and their uses
US9427464B2 (en) 2011-11-22 2016-08-30 Chiome Bioscience Inc. Anti-human TROP-2 antibody having an antitumor activity in vivo
EP2822957A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
CA2868408A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the bc loop of human pd1
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
CA2899577C (en) 2013-04-03 2023-10-17 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
WO2015019284A2 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Cambridge Enterprise Limited Inhibition of cxcr4 signaling in cancer immunotherapy
KR102276644B1 (ko) 2013-09-04 2021-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
RS57559B1 (sr) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,3,4-oksadiazol i 1,3,4-tiadiazol derivativi kao imunomodulatori
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
CA2922982A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR102535900B1 (ko) 2013-12-25 2023-05-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 trop2 항체-약물 컨쥬게이트
SG11201606428UA (en) 2014-02-04 2016-09-29 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
WO2015134605A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
SG11201700700YA (en) 2014-08-01 2017-02-27 3M Innovative Properties Co Methods and therapeutic combinations for treating tumors
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
MX2017003201A (es) 2014-09-11 2017-05-23 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrociclicos de las interacciones proteina/proteina de muerte programada 1 (pd-1)/pd-l1 y cd80(b7-1)/pd-l1.
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA2968330A1 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Abruzzo Theranostic S.R.L. Humanized anti-trop-2 monoclonal antibodies and uses thereof
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126460A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Proteq Technologies Llc Electrochromic devices
CN107405336A (zh) 2015-03-10 2017-11-28 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物
MX2017011611A (es) 2015-03-10 2018-03-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol 3-sustituidos como inmunomoduladores.
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
AU2016230759A1 (en) 2015-03-10 2017-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CA2979142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20160361360A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Immunomedics, Inc. Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs
FR3037956B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
EP4180455A1 (en) 2015-06-29 2023-05-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2018532756A (ja) 2015-11-04 2018-11-08 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物と方法、及びその適応
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
EA201891121A1 (ru) 2015-11-19 2018-12-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к глюкокортикоид-индуцированному рецептору фактора некроза опухоли (gitr) и их применения
EP3390361B1 (en) 2015-12-17 2022-03-16 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
FR3046792B1 (fr) 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
TWI742074B (zh) 2016-04-22 2021-10-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 Mcl-1抑制劑及其使用方法
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017300738A1 (en) 2016-07-22 2019-02-07 Les Laboratoires Servier Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
CN106297966A (zh) 2016-08-22 2017-01-04 广东纳路纳米科技有限公司 一种金属纳米线‑抗氧化材料复合的透明导电膜及其制备
CN108697809A (zh) 2016-08-23 2018-10-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种抗体-药物偶联物及其制备方法和应用
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
SG10202010584XA (en) 2016-10-20 2020-12-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
US10722466B2 (en) 2016-10-28 2020-07-28 Les Laboratoires Servier Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
WO2018085750A2 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
RU2757395C2 (ru) 2016-12-01 2021-10-14 Иммьюномедикс, Инк. Терапия метастатического уротелиального рака с использованием конъюгата антитело-лекарственное средство сацитузумаба говитекана (immu-132)
WO2018118848A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2934230T3 (es) 2016-12-22 2023-02-20 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
RU2758234C2 (ru) 2017-03-27 2021-10-26 Иммьюномедикс, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ЭКСПРЕССИЕЙ Trop-2, С ПОМОЩЬЮ САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА И ИНГИБИТОРА Rad51
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
TW201904976A (zh) 2017-03-31 2019-02-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｍｃｌ-１抑制劑及其使用方法
TWI781996B (zh) 2017-03-31 2022-11-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 合成ｍｃｌ-１抑制劑之方法
WO2018217227A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Immunomedics, Inc. Novel anti-pd-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of pd-l1 to pd-1
WO2018234433A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Les Laboratoires Servier COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND CARE TREATMENT STANDARD FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CN107446050A (zh) 2017-08-11 2017-12-08 百奥泰生物科技(广州)有限公司 Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法
WO2019035927A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
UY37842A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
UY37843A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Abbvie Inc Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
US11364248B2 (en) 2017-08-18 2022-06-21 Amgen Inc. Compounds that inhibit Mcl-1 protein
EP3676270A1 (en) 2017-08-29 2020-07-08 Amgen Inc. Macrocyclic compounds that inhibit mcl-1 protein
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US11274105B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Amgen Inc. Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
WO2019173692A2 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Agenus Inc. Anti-cd73 antibodies and methods of use thereof
CN108440674A (zh) 2018-04-28 2018-08-24 杭州荣泽生物科技有限公司 一种Trop-2特异性嵌合抗原受体细胞制备及其用途
TW202014184A (zh) 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
BR112020021648A2 (pt) * 2018-05-14 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. inibidores de mcl-1
TW202016148A (zh) 2018-07-09 2020-05-01 大陸商艾比瑪特生物醫藥（上海）有限公司 滋養層抗原2（trop2）特異性抗體
AR116635A1 (es) 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
EP3876998A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Synaffix B.V. Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing trop-2
CN113166173A (zh) 2018-11-09 2021-07-23 普莱鲁德疗法有限公司 作为骨髓细胞白血病1(mcl-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物
TW202038960A (zh) 2018-11-14 2020-11-01 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
TW202344250A (zh) 2018-11-14 2023-11-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法
BR112021010072A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-24 Les Laboratoires Servier Formas cristalinas de um inibidor mcl-1, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo as mesmas
WO2020123994A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Prelude Therapeutics, Incorporated 2-((5-(phenyl)-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino)-3-(phenyl)propanoic acid derivatives and related compounds as mcl-1 enzyme inhibitors for treating cancer
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
US20220074944A1 (en) 2019-01-30 2022-03-10 The United States of America, as represented by the Secretary,Department of Health and Human Service Detection of bcl-2 family heterodimer complexes and use thereof
WO2020236825A2 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
BR112021023901A2 (pt) 2019-05-29 2022-01-18 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado anticorpo-fármaco anti-trop2, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir câncer, e, uso de um conjugado anticorpo-fármaco anti-trop2 na fabricação de um fármaco para o tratamento ou prevenção do câncer
WO2020249063A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Bio-Thera Solutions, Ltd. Methods for the treatment of trop2 positive diseases
WO2020254299A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Les Laboratoires Servier Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2020257648A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Microlumenal targeting of cancer cells
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
EP3771469A1 (en) 2019-07-30 2021-02-03 Amgen, Inc Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein
WO2021067403A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Immunomedics, Inc. Biomarkers for antibody-drug conjugate monotherapy or combination therapy
TWI778443B (zh) * 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220105661A (ko) 2019-11-26 2022-07-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl1 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN111534585A (zh) 2020-03-23 2020-08-14 至本医疗科技（上海）有限公司 一种非小细胞肺癌（nsclc）患者免疫疗法预后的方法
MX2023001440A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso.
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
CN112321715B (zh) 2020-11-03 2022-05-10 博奥信生物技术（南京）有限公司 抗trop2纳米抗体及其制备方法和应用
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合

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