KR101059652B1 - 접합 아졸-피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 접합 아졸피리미딘 유도체는 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제, 특히 PI3K-γ 억제에 대해 강화된 효능을 나타내고, PI3K, 특히 PI3K-γ 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 접합 아졸피리미딘 유도체는 염증성 장애 및 면역조절 장애, 예컨대 천식, 아토피 피부염, 비염 및 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐혈 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병리, 예컨대 류마티스 관절염 및 그레이브병 (Graves' disease), 암, 심근수축성 장애, 심부전증, 혈전색전증, 허혈 및 죽상경화증과 같은 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 폐고혈압, 신부전증, 심장비대 뿐만 아니라, 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 당뇨병 및 국소 허혈에 유용한데, 이는 이들 질환 또한 인간 또는 동물 대상체에서의 PI3K 활성과 관련이 있기 때문이다.
접합 아졸-피리미딘 유도체, 포스포티딜이노시톨-3-키나제, 염증성 장애

Description

접합 아졸-피리미딘 유도체 {FUSED AZOLE-PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 접합 아졸피리미딘 유도체는 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제, 특히 PI3K-γ 억제에 대해 강화된 효능을 나타내며, PI3K, 특히 PI3K-γ 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 접합 아졸피리미딘 유도체는 염증성 장애 및 면역조절 장애, 예컨대 천식, 아토피 피부염, 비염 및 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐혈 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병리, 예컨대 류마티스 관절염 및 그레이브병 (Graves' disease), 암, 심근수축성 장애, 심부전증, 혈전색전증, 허혈 및 죽상경화증과 같은 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 폐고혈압, 신부전증, 심장비대 뿐만 아니라, 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 당뇨병 및 국소 허혈에 유용한데, 이는 이들 질환 또한 인간 또는 동물 대상체에서의 PI3K 활성과 관련이 있기 때문이다.
화학유인물질 수용체로부터 발원되는 신호 전달 경로는 염증성 질환에서 백혈구 운동 제어에 있어서 중요한 표적으로 생각된다. 백혈구 트래픽킹 (trafficking)은 헤테로삼량체 G-단백질 커플링 수용체 (GPCR)를 활성화시켜 복잡 다양한 하류 세포내 사건을 유발시키는 화학유인물질 인자에 의해 제어된다. 세포내 유리 Ca2+의 이동, 세포골격 재조직 및 지향성 움직임을 초래하는 상기 경로 중 하나에서의 신호 전달은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 활성에 의해 생성된 지질-유도된 제2 전령에 좌우된다 [1,2].
PI3K는 막 인지질 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)의 D3-히드록실 위치를 인산화하여 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PtdIns(3,4,5)P3)를 생성한다. PI3K족은 기질 특이성 및 단백질 구조를 바탕으로 3개의 부류로 이루어져 있다 [4-6]. 특히 백혈구 이동에 관계된 것은 부류 I PI3K이며, 이것은 수용체-유도된 염증 세포 반응과 모두 관련이 있고, 하위 부류 IA (p110α, β, δ) 및 IB (p110γ)로 더 나누어 진다.
부류 IA 효소 (p110α, β, δ)는 2개의 SH2 영역을 함유하는 p85 아답터 서브유닛과 결합하여 헤테로이량체 착물을 형성한다. 이 착물은 포스포티로신 YxxM 모티프 (motif)를 인지하여 수용체 티로신 키나제와 결합하고, 이어서 수용체 티로신 키나제를 통해 효소를 활성화한다 [1, 2]. 부류 IA 아형은 세포 분열 증식 및 발암과 관련이 있는 것으로 생각된다. IA 아형은 수많은 암에서 발견되는 활성화된 ras 암유전자에 결합하여 그의 효소 활성을 발현한다. 또한 p110α 및 β 모두 인간 암 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 [3].
그의 발현이 주로 백혈구에 제한되는 부류 IB (p110γ) 효소는 G 단백질 β γ 착물에 의해 활성화되고, 7개의 막통과 화학유인물질 수용체의 하류에서 기능한다 [7-9]. 임의의 다른 공지된 단백질과 전혀 유사하지 않은 p101 아답터 단백질은 p110γ (PI3Kγ)의 G 단백질 βγ 반응에 필수적이다 [10-12].
통상적인 마우스 시설에서 생존가능하고, 번식력이 있으며, 정상 수명을 나타내는, 기능적인 PI3Kγ가 부족한 마우스 (PI3Kγ-/- 마우스)에서의 최근 연구는 호중구가 GPCR 작용제, 예컨대 fMLP, C5a 또는 IL-8로 자극될 경우 PtdIns(3,4,5)P3을 생성할 수 없다는 것을 밝혀내었다. 이것은 PI3Kγ가 이러한 세포에서 상기 GPCR과 커플링된 유일한 PI3K라는 것을 증명한다. 또한, 이러한 호중구에는 단백질 키나제 B (PKB)의 PtdIns(3,4,5)P3-의존 활성이 없지만, PKB는 p110α, β 또는 δ를 통해 GM-CSF 또는 IgG/C3b-코팅된 자이모산에 의해 여전히 활성화될 수 있었다. 동시에, PLCβ 활성화와 같은 G-단백질-매개 반응은 손상되지 않았다. PI3Kγ-/- 마우스는 가슴샘세포 발달이 손상되었고, 호중구, 단핵구 및 호산구 개체수가 증가한 것으로 나타났다 [14]. 또한, PI3Kγ-/- 마우스로부터 단리된 호중구 및 대식세포는 GPCR 작용제 및 주화제에 대한 반응으로 이동성의 심한 결손 및 호흡 급증을 나타내었다 [14,16]. 또한 PI3Kγ의 발현은 내인 PI3Kγ 프로모터의 제어하에 녹색 형광 단백질 (GFP)을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 시험하였다. GFP는 비장 및 골수 세포 및 호중구에서 검출되었으며, 이는 PI3Kγ의 발현이 조혈 세포에 제한된다는 것을 의미한다 [15]. 총괄적으로, 부류 IB 포스포이노시티드 3-키나제 PI3Kγ는 백혈구 트래픽킹의 제어에서 중추적인 역할을 하는 것으로 생각 되며, 따라서, PI3Kγ의 동형-선택성 억제제의 개발은 매력적인 항염증 방법일 것이다.
비대성 반응은 PI3K 신호전달 경로에 의해 개시될 수 있다. 최근에 심근 수축성 조절에서 PTEN-PI3Kγ 경로에 대한 기능을 확인한 새로운 연구가 발표되었다. PI3Kα가 심부전이 될 때까지의 심장 비대 동안 나타나는 세포 크기의 변화를 매개하는 반면, PI3Kγ는 심장 수축의 역 조절자 (negative regulator)로서 작용한다.
PTEN은 최근에 세포 증식 신호전달에서 포스포이노시티드 포스파타제로서 포함된 이중-특이적 단백질 포스파타제이다. 종양 억제제 PTEN은 특히 PI3K의 작용에 의해 발생되는 중요한 제2 전령인 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 탈인산화하는 것으로 보인다. PTEN은 세포내에서 PIP3의 농도를 감소시키고, PI3K 매개 세포 신호전달을 길항시킨다. 또한 조직 배양에서 래트 심근세포 (cardiomyocyte)에서의 우성-역 PTEN의 발현이 비대를 야기시키는 것으로 보고되어 있다.
PI3Kγ는 기준 cAMP 농도를 조절하고, 세포의 수축성을 제어한다. 이 연구는 또한 기준 cAMP 농도의 변화가 돌연변이 마우스에서의 수축성 증가에 기여한다는 것을 지시한다 [17].
따라서, 이러한 연구 결과는 PI3Kγ가 심근 수축성에 관여하며, 따라서 이에 대한 억제제가 울혈 심부전증, 허혈, 폐고혈압, 신부전증, 심장비대, 죽상경화증, 혈전색전증 및 당뇨병의 잠재적인 치료제일 수 있다는 것을 보여준다.
GPCR로부터의 신호전달을 차단하고 다양한 면역 세포를 활성화시킬 것으로 기대되는 PI3K 억제제는 천식, 아토피 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐혈 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병리, 예컨대 류마티스 관절염 및 그레이브병을 비롯한 염증 및 면역조절 장애 [2], 당뇨병, 암, 심근수축성 장애, 혈전색전증 [18] 및 죽상경화증의 치료에 대한 잠재력과 함께 광범위한 항염증성 프로필을 가질 것이다.
몇가지 PI3-키나제 억제제가 확인되었다: 페니실리움 워트만니 (Penicillium wortmannii)로부터 진균 독소로서 최초로 단리된 워트만닌 (wortmannin) [19], 밀접하게 관련되어 있지만 덜 특성화된 데메톡시비리딘 및 LY294002, 광범위한 키나제 억제제 케르세틴의 모르폴리노 유도체 [20].
US 3644354호에는 화학식
Figure 112005016627214-pct00001
또는
Figure 112005016627214-pct00002
(식 중, R 및 RO는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐이고; R' 및 R"는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시임)으로 표현되는 5-치환된 2,3, 디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린이 강압제 및 관상 확장제로서 개시되어 있다.
그러나, 어떠한 참고 문헌에도 PI3K 억제 활성을 갖는 아졸-퀴나졸린, 아졸-피리도피리미딘, 아졸-피리미도피리미딘, 아졸-피리미도피리다진, 아졸-피리미도트리아진, 아졸-프테리딘, 아졸-피리미도테트라진과 같은 (그러나, 이들 예에 한정되 지 않는) 접합 아졸피리미딘, 및 접합 아졸피리미딘의 5 또는 6 자리에 아실화된 아민 또는 -CR5R6-C(O)- (식 중, R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, R6은 할로겐, 수소 또는 C1-6알킬임) 결합기를 갖는 그밖의 유도체는 개시되어 있지 않다.
PI3K 활성과 관련된 염증, 암 및(또는) 심근수축성 장애의 치료 및 예방에 유용한 화합물의 개발이 여전히 요망되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명자들은 접합 아졸피리미딘 유도체의 화학적 개질에 대한 광범위한 연구의 결과로서, 본 발명과 관련된 신규한 화학 구조의 화합물이 PI3K 억제 활성, 특히 PI3K-γ 억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀내었다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 이루어 졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 그의 염을 제공한다.
Figure 112005016627214-pct00003
상기 식에서,
X는 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1은 CR3 또는 N을 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00004
사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되, 단
Figure 112005016627214-pct00005
가 이중 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내고,
Figure 112005016627214-pct00006
가 단일 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR3R4 또는 NR4를 나타내고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CH, CR2 또는 N을 나타내고;
R1은 임의로 R11로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 아릴, 임의로 R11로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 C3-8시클로알킬, 임의로 아릴, 헤테로아릴, C1-6알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬, 임의로 카르복시, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-6알콕시, 또는
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 임의로 R11로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 3 내지 15원 포화 또는 불포화 모노- 또는 비-시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
여기서, R11은 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6 알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(포르밀)-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알칸술포닐)아미노, N-(카르복시C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노, N-[N,N-디(C1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C1-6알킬)아미노 (C1-6알킬)메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C1-6알킬)아미노 C2-6알케닐]아미노, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알킬티오, C1-6알칸술포닐, 술파모일, C1-6알콕시카르보닐, N-아릴아미노 (이 때, 상기 아릴 잔기는 임의로 R101로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 가짐), N-(아릴 C1-6알킬)아미노 (이 때, 상기 아릴 잔기는 임의로 R101로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 가짐), 아릴 C1-6알콕시카르보닐 (이 때, 상기 아릴 잔기는 임의로 R101로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 가짐), 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노에 의해 치환된 C1-6알킬, 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, N-(C1-6알킬)술폰아미드 또는 N-(아릴)술폰아미드에 의해 치환된 C1-6알콕시, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 갖고, 임의로 R101로부터 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고,
여기서, R101은 할로겐, 카르복시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 피리딜, 임의로 시아노 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는 임의로 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2는 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, C1-6아실옥시, 아미노C1-6아실옥시, C2-6알케닐, 아릴,
O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 갖고, 임의로 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 옥소, 아미노, 아미노 C1-6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알킬)카르보닐아미노, 페닐, 페닐 C1-6알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노, -C(O)-R20 (여기서, R20은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 갖고, 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 옥소, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 5 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타냄)에 의해 치환된 5 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리,
임의로 R21에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
임의로 R21에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고,
여기서, R21은 시아노, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)아미노, N-(할로페닐C1-6알킬)아미노, 아미노 C2-6알킬레닐, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, -C(O)-R201, -NHC(O)-R201, C3-8시클로알킬, 이소인돌리노, 프탈이미딜, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 아릴, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖고, 임의로 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알콕시, 옥소, 아미노, 아미노C1-6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노 또는 벤질에 의해 치환된 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시 클릭 고리를 나타내고,
여기서, R201은 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(할로페닐C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 아미노C2-6알킬레닐, C1-6알콕시, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖고, 임의로 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알콕시, 옥소, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노 또는 벤질에 의해 치환된 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 임의로 아릴 C1-6알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R6은 할로겐, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 PI3K 억제 활성 및 PI3K-γ 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI3K 및(또는) PI3K-γ 관련 질환, 예를 들어 염증 및 면역조절 장애, 예컨대 천식, 아토피 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐혈 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병리, 예컨대 류마티스 관절염 및 그레이브병, 심근수축성 장애, 심부전증, 혈전색전증, 허혈, 심장비대, 죽상경화증 및 암, 예컨대 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신암, 위암, 뇌종양, 백혈병 등의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 약제 또는 의약 조성물의 제조에 적합하다.
또한 본 발명의 화합물은 폐고혈압, 신부전증, 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea) 및 심장비대 뿐만 아니라, 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병 및 국소 허혈의 치료에 유용한데, 이는 이들 질환 또한 인간 또는 동물 대상체에서의 PI3K 활성과 관련이 있기 때문이다.
또한 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I로 나타낸 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PI3K 활성, 특히 PI3K-γ 활성과 관련된 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 약제의 제조에 있어서 화학식 I로 나타낸 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 CR3 또는 N을 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00007
사이의 화학 결합이 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되, 단
Figure 112005016627214-pct00008
가 이중 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR4 또는 N을 나타내고,
Figure 112005016627214-pct00009
가 단일 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR3R4 또는 NR4를 나타내고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4가 독립적으로 CH, CR2 또는 N을 나타내고;
R1이 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 페닐, 메톡시페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 페닐, 메톡시페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알콕시, 또는
시클로프로필, 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1-벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐 및 1,8-나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리 중 하나를 나타내고,
이 때, 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노, N-(포르밀)-N-(C1-6알킬)아미노, N[N,N-디(C1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, N[N,N-디(C1-6알킬)아미노 (C1-6알킬렌)메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C1-6알킬)아미노 C2-6알케닐]아미노, C1-6알킬티오, C1-6알칸술포닐, 술파모일, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 페닐 C1-6알콕시카르보닐, 임의로 피리딜에 의해 치환된 티아졸릴, 임의로 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에 의해 치환된 피페라지닐 및 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R2가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시 C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시 C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, C2-6알케닐, C1-6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6아실옥시, 아미노C1-6아실옥시, 푸릴, 모르폴리노, 페닐, 피페리디노, 아릴,
임의로 C1-6아실아미노에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시, C1-6알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 피페리디노, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐,
임의로 시아노, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시 C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, C3-6시클로알킬, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 프탈이미딜, 2-옥소-1,3옥사졸리디닐, 페닐, -C(O)-R201 (여기서, R201이 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(할로벤질)아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 임의로 C1-6아실아미노에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시, C1-6알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 피페리디노, 또는 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐을 나타냄), 임의로 C1-6아실아미노에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시, C1-6알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 피페리디노, 또는 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
임의로 시아노, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알콕시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, 피롤릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 프탈이미딜, 2-옥소-1,3옥사졸리디닐, 페닐, -C(O)-R201 (여기서, R201이 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(할로벤질)아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노 C2-6알킬레닐, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 임의로 C1-6아실아미노에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시, C1-6알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 피페리디노, 또는 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐을 나타냄), 임의로 C1-6아실아미노에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시, C1-6알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, N-(C1-6-알킬)아미노카르보닐 또는 N,N-디(C1-6알킬)아미노카르보닐에 의해 치환된 피페리디노, 또는 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R3이 수소, 할로겐, 임의로 아미노카르보닐, 아릴C1-6알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R4가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R5가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R6이 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 N을 나타내고;
Y2 및 Y3이 CR3R4를 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00010
사이의 화학 결합이 단일 결합을 나타내고;
Z4가 CH를 나타내고;
Z1, Z2 및 Z3이 독립적으로 N, CH 또는 CR2를 나타내고;
R1이 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-푸릴, 3-푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 1H-피롤-2-일, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 1H-피롤-3-일, 임의로 1 또는 2개의 C1-6알킬에 의해 치환된 피라졸릴, 임의로 1 또는 2개의 C1-6알킬에 의해 치환된 이속사졸릴, 임의로 클로로, 니트로, 시아노 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 2-티에닐, 임의로 클로로, 니트로, 시아노 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 3-티에닐, 임의로 C1-6알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐에 의해 치환된 피페리디닐, 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(포르밀)-N-C1-6알킬 아미노, C1-6알킬티오, C1-6알칸술포닐, 술파모일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐,
임의로 클로로, 히드록시, 카르복시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알칸)술포닐 아미노, N[N,N-디(C1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, 및 임의로 트리 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜,
임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피라지닐, 임의로 C1-6알킬, 피리딜 및 N-(C1-6 알콕시카르보닐)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1,3-티아졸릴, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 인돌릴, 임의로 C1-6알킬 또는 트리-할로 C1-6알킬에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 1,2,3-벤조트리아졸릴, 임의로 트리 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 1,8-나프티리디닐,
임의로 트리-할로겐, 페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
임의로 페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2가 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 니트로, 비닐, 시아노, 아미노, 아미노아세톡시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, 2-푸릴, 피페리디노, 모르폴리노, 페닐, 임의로 아세트아미도에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시에 의해 치환된 피페리디노, 임의로 메틸, 벤질, C1-6알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 피페라지닐,
임의로 시아노, 트리-플루오로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리노에 의해 치환된 C1-6알킬,
임의로 히드록시, 시아노, 메톡시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 아미노아세틸, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 플루오로벤질아미노카르보닐, 시클로프로필, 피롤리디닐, 피페리디노, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일, 프탈이미드-N-일 또는 히드록시 C1-6알킬렌옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R3이 수소를 나타내고;
R4가 수소를 나타내고;
R5가 수소를 나타내고;
R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 N을 나타내고;
Y2 및 Y3이 CR3R4를 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00011
사이의 화학 결합이 단일 결합을 나타내고;
Z3 및 Z4가 CH를 나타내고;
Z1 및 Z2가 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타내고;
R1이 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 임의로 히드록시, 아미노, 아세트아미도, 메톡시벤질옥시 또는 메틸술포닐아미노에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴 피리딜, 또는
임의로 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환된 1,3-티아졸릴을 나타내고;
R2가 플루오로, 클로로, 브로모, 모르폴리노, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 메틸, 트리-플루오로 메틸, 또는 임의로 히드록시, 시아노, 카르복시, 디메틸아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 테트라졸릴 또는 프탈이미드-N-일에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R3이 수소를 나타내고;
R4가 수소를 나타내고;
R5가 수소를 나타내고;
R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 N을 나타내고;
Y2 및 Y3이 CR3R4를 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00012
사이의 화학 결합이 단일 결합을 나타내고;
Z3 및 Z4가 CH를 나타내고;
Z1 및 Z2가 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서,
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 N을 나타내고;
Y2 및 Y3이 CR3R4를 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00013
사이의 화학 결합이 단일 결합을 나타내고;
Z1 및 Z4가 CH를 나타내고;
Z2 및 Z3이 CH 또는 CR2를 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
Y1이 N을 나타내고;
Y2 및 Y3이 CR3R4를 나타내고;
Figure 112005016627214-pct00014
사이의 화학 결합이 단일 결합을 나타내고;
Z1, Z3 및 Z4가 CH를 나타내고;
Z2가 CR2를 나타내는 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸렌올;
N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
6-(아세트아미도)-N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
N-{5-[2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
2-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-[7-메톡시-8-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
2-[8-(2-히드록시에톡시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세트산;
4-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)부탄산;
({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세토니트릴;
2-[7-메톡시-8-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
2-[7-메톡시-8-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-3-올;
N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;
6-(아세트아미도)-N-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
N-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니 코틴아미드;
5-히드록시-N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]니코틴아미드;
N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;
5-히드록시-N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;
N-{8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;
N-(7-브로모-8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
6-아미노-N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸렌올;
2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸렌올;
N-(9-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸- 5-카르복스아미드;
N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(7-플루오로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
N-(8-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
6-(아세트아미도)-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸렌올;
N-{5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 -5-일)비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
6-메틸-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]에틸렌올;
N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;
N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;
N-[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(7,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-{5-[2-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
N-{5-[2-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드; 및
2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸렌올로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물 중 하나 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다.
알킬 그 자체 및 알칸, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알카노일아미노에서 "알크" 및 "알킬"은 일반적으로 탄소 원자를 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
알킬렌은 일반적으로 탄소 원자를 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등을 나타낸다.
알콕시는 실례로 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등을 나타낸다.
알킬아미노는 (독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실-아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노, N-n-헥실-N-메틸아미노 등을 나타낸다.
알킬아미노카르보닐은 (독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노-카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노-카르보닐, N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐 등을 나타낸다.
알킬아미노술포닐은 (독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노술포닐 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, n-펜틸아미노술포닐, n-헥실-아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디에틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노-술포닐, N-메틸-N-n-프로필아미노술포닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노술포닐, N-t-부틸-N-메틸아미노술포닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노술포닐, N-n-헥실-N-메틸아미노술포닐 등을 나타낸다.
알킬술포닐은 실례로 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, tert-부틸-술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐 등을 나타낸다.
알콕시카르보닐은 실례로 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보 닐, n-헥속시카르보닐 등을 나타낸다.
알콕시카르보닐아미노는 실례로 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노, n-헥속시카르보닐아미노 등을 나타낸다.
알카노일아미노는 실례로 바람직하게는 아세트아미도, 에틸카르보닐아미노 등을 나타낸다.
시클로알킬 그 자체 및 시클로알킬아미노 및 시클로알킬카르보닐에서 시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자를 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개 갖는 시클로알킬기를 나타내고, 실례로 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 나타낸다.
아릴 그 자체 및 아릴아미노, 아릴카르보닐, 알콕시아릴에서 "아릴"은 일반적으로 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 모노- 내지 트리시클릭 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 등을 나타낸다.
아릴아미노는 (독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 아릴 치환체를 갖는 아릴아미노 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 페닐아미노, 디페닐아미노, 나프틸아미노 등을 나타낸다.
헤테로아릴 그 자체 및 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴카르보닐에서 "헤테로아릴"은 일반적으로 5 내지 15개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노- 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 실례로 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,3 벤조디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조푸란-2,5-디일, 벤조푸란-3,5-디일 등을 나타낸다.
헤테로시클릭 그 자체 및 헤테로시클릭 고리 그 자체는 일반적으로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자 및 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로 원자 및(또는) 헤테로기를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 비방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 바람직하게는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼, 예컨대 실례로 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 퍼히드로아제피닐이 있다.
헤테로시클릴카르보닐은 실례로 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 피롤린카르보닐, 피페리딘카르보닐, 모르폴린카르보닐, 퍼히드로아제핀카르보닐을 나타낸다.
할로겐 및 Halo는 플루오로, 클로로, 브로모 및(또는) 요오도를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물 중 하나 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기에 기재된 반응에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서는, 출발 물질 또는 중간체로서 사용된 화합물의 치환체, 예컨대 아미노기, 카르복실기 및 히드록실기 중 하나 이상을 당업자에게 공지된 보호기로 보호하는 것이 유리하다. 보호기의 예는 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts)에 의한 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (3nd Edition)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 방법 A 및 B에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 화학식 I-a의 화합물은 하기 방법 A에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112005016627214-pct00015
상기 식에서,
R1, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같다.
<방법 A>
Figure 112005016627214-pct00016
화학식 I-a의 화합물은, 예를 들어 화학식 II의 화합물 (식 중, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 III의 화합물 (식 중, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, L은 C1-6알킬을 나타냄)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응은 용매없이, 또는 예를 들어, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 물 등을 비롯한 용매 중에서 수행할 수 있다. 임의로, 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응되는 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 160℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 10분 내지 48시간, 바람직하게는 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
중간체의 제조
화학식 II'의 화합물 (식 중, Y1, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같고, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR3R4 또는 NR4를 나타내고 단일 결합에 의해 연결됨) 및 화학식 II"의 화합물 (식 중, Y1, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같고, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고 이중 결합에 의해 연결됨)은 하기 방법 A-i에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<방법 A-i>
Figure 112005016627214-pct00017
단계 1에서, 화학식 II"의 화합물 (식 중 Y1, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같고, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR3R4 또는 NR4를 나타내고 단일 결합에 의해 연결됨)은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물 (식 중, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)과 에틸렌디아민과 같은 디아미노알칸 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응은 SOCl2, POCl3, P2O5, P2S5, CS2 등과 같은 적합한 탈수제를 사용하여 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 용매없이, 또는 예를 들어, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 200℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 10분 내지 48시간, 바람직하게는 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2에서, 화학식 II"의 화합물 (식 중, Y1, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같고, Y2 및 Y3은 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고 이중 결합에 의해 연결됨)은, 예를 들어 MnO2, KMnO4 등과 같은 제제를 사용하는 산화 반응에 의해 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하는 탈수소화 반응에 의해 화학식 II'의 화합물 (식 중, Y1, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같고, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR3R4 또는 NR4를 나타내고 단일 결합에 의해 연결됨)로부터 제조될 수 있다.
반응은, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디 메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP) 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 200℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간, 바람직하게는 2시간 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들어 하기 방법 A-ii에 의해 제조될 수 있다.
<방법 A-ii>
Figure 112005016627214-pct00018
화학식 III의 화합물 (식 중, L, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등과 같은 염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (식 중, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 VIII의 화합물 (식 중, L은 상기 정의된 바와 같음)을 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같 은 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP) 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간, 바람직하게는 2시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 하기 방법 A-iii에 의해 제조될 수 있다.
<방법 A-iii>
Figure 112005016627214-pct00019
화학식 III의 화합물 (식 중, L, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 IX의 화합물 (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같고, L'은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 또는 브롬 원자, 또는 이미다졸과 같은 이탈기임)과 화학식 X의 화합물 (식 중, L, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 염, 예를 들어 칼륨염의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응은 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 요오드화마그네슘, 아세트산마그네슘 등과 같은 마그네슘염을 비롯한 루이스산, 또는 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 등과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
화학식 I-b의 화합물의 제조
Figure 112005016627214-pct00020
상기 식에서,
R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-b의 화합물은 하기 방법 B에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<방법 B>
Figure 112005016627214-pct00021
화학식 I-b의 화합물은, 예를 들어 화학식 IV의 화합물 (식 중, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 V의 화합물 (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같고, L"은 히드록시; 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 이미다졸 또는
Figure 112005016627214-pct00022
(이 때, R1은 상기 정의된 바와 같음)과 같은 이탈기임)의 반응에 의해 제조될 수 있다. L"이 히드록시인 경우, 반응은 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1,1'-카르보닐디(1,3-이미아졸)(CDI), 1,1'-카르보닐디(1,2,4-트리아졸)(CDT) 등과 같은 커플링제를 사용함으로써 유리하게 수행될 수 있다.
L"이 할로겐 원자, 이미다졸 또는
Figure 112005016627214-pct00023
일 경우, 반응은, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 등과 같은 염기의 존재하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 용매없이, 또는 예를 들어, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP)과 같은 아미드; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI)과 같은 우레아; 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 열거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 40℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 180℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간, 바람직하게는 2시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
중간체의 제조
화학식 IV의 화합물은 하기 방법 B-i에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<방법 B-i>
Figure 112005016627214-pct00024
화학식 IV의 화합물 (식 중, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 II의 화합물 (식 중, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)과 브롬화시아노겐과 같은 할로겐화시아노겐의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응은, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올과 같은 알코올 등을 비롯한 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 열 거된 용매로부터 선택된 2개 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물 (식 중, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 상기 정의된 바와 같음)은 상기 방법 A-i에 기재된 방법과 동일한 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 시판되거나, 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 염이 구조 중에 비대칭 탄소(들)를 가질 경우, 그의 광학 활성 화합물 및 라세미 혼합물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 전형적인 염은 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산, 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산부가염 및 염기부가염으로 공지되어 있다.
산부가염을 형성하기 위한 산으로는 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 유기산을 들 수 있다.
염기부가염으로는 수산화암모늄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산 화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 무기 염기, 및 에탄올아민, 트리에틸아민, 트리(히드록시메틸)아미노메탄 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 유기 염기로부터 유도된 것을 들 수 있다. 무기 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그의 치환체에 따라 개질되어 저급 알킬에스테르 또는 공지된 다른 에스테르; 및(또는) 수화물 또는 다른 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 에스테르, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 장용피 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 엘릭시르제, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽, 고형 및 액체 에어로졸 및 에멀전과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 경구 형태로 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 등의 형태와 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 비경구 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 경피 전달계를 사용하여 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여 요법은 연령, 체중, 성별 및 수용자의 의학적 증상, 치료될 증상의 중증도, 투여 경로, 수용자의 물질 대사 및 배설 기능의 수준, 사용되는 투여 형태, 사용되는 특정 화합물 및 그의 염을 비롯한 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 여러가지 인자를 고려하여 당업자에 의해 선택된다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여되기 전에 제제화되는 것이 바람직하다. 부형제는 담체, 희석제, 향미제, 감미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합체, 정제 분해제 및 캡슐화 물질과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 불활성 물질이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 해롭지 않은 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 제제이다. 본 발명의 제약 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 조합함으로써 제조된다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 희석제와 혼합되거나, 캡슐, 새칫, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체내에 둘러싸일 수 있다. 담체는 비히클로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있는 희석제로서 작용하거나, 정제, 환약, 분말, 로젠지제, 엘릭시르제, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고 (예를 들어, 활성 화합물을 10 중량％ 이하 함유), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균 주사액 및 살균 포장된 분말 형태일 수 있다.
경구 투여를 위하여, 활성 성분은 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 탄산나트륨, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 메틸 셀룰로스 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 경구용의 제약학적으로 허용가능한 비독성 담체와, 임의로 옥수수, 전분, 메틸 셀룰로스, 우무 벤토나이트, 크산 검, 알긴산 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 분해제; 및 임의로, 예를 들어 젤라틴, 천연당, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트래거캔쓰, 알 긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 결합제; 및 임의로, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석 등과 같은 (그러나, 이에 한정되지는 않는) 윤활제와 함께 조합될 수 있다.
분말 형태에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 활성 성분을 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축하여 정제를 생성할 수 있다. 분말 및 정제는 본 발명의 신규한 조성물인 활성 성분을 약 1 내지 약 99 중량％ 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 고체 담체로는 마그네슘 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스 및 코코아 버터가 있다.
살균 액체 제제로는 현탁액, 에멀전, 시럽 및 엘릭시르제를 들 수 있다. 활성 성분은 살균수, 살균 유기 용매 또는 살균수와 살균 유기 용매의 혼합물과 같은 제약학적으로 허용가능한 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
또한 활성 성분을 적합한 유기 용매, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜에 용해시킬 수 있다. 다른 조성물은 미분된 활성 성분을 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 수용액 또는 적합한 오일에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
제제는 인간 또는 다른 포유동물에서 투여용으로 적합한, 단위 투여량을 함유하는 물리적 개별 단위인 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태는 하나의 캡슐 또는 정제, 또는 다수의 캡슐 또는 정제일 수 있다. "단위 투여량"은 1종 이 상의 부형제와 회합하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 본 발명의 활성 화합물의 미리결정된 양이다. 단위 투여량 중 활성 화합물의 양은 관련된 특정 치료에 따라 다양하거나 약 0.1 내지 약 1000 mg 또는 그 이상으로 조정될 수 있다.
본 발명의 전형적인 경구 투여량은 지시된 효과를 위해 사용될 경우, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 범위일 것이다. 비경구 투여의 경우에는, 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 투여량으로 투여되거나, 총 1일 투여량을 1일 당 2, 3 또는 그 이상으로 나눈 투여량으로 투여될 수 있다. 경피 형태로 전달될 경우, 물론 투여는 연속적이다.
본 발명은 하기에 실시예의 형태로 상세히 기재될 것이지만, 이는 본 발명의 영역 및 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 않된다.
하기 실시예에서, 모든 정량적인 데이타는 달리 언급되지 않는다면 중량 백분율에 관한 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 브루커 (Bruker) DRX-300 (1H에 대해 300 MHz) 분광계 또는 브룩커 (Brucker) 500 울트라쉴드 (UltraShieled; 상표명) (1H에 대해 500 MHz)를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동은 0 ppm에서 내부 표준물로서 테트라메틸실 란 (TMS)을 사용하여 백만분율 (ppm)로 기록하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 제공하였으며, 약어 s, d, t, q, m 및 br은 각각 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선 및 넓음을 의미한다. 질량 측정은 MAT95 (핀니간 (Finnigan) MAT)로 수행하였다.
액체 크로마토그래피 - 질량 분광법 (LC-MS) 데이타는 아세토니트릴-물 (9:1 내지 1:9)의 혼합물을 1 ml/분의 유속으로 플러싱하는 시마쯔 페노메넥스 (Shimadzu Phenomenex) ODS 컬럼 (4.6 mm φ X 30 mm)이 장착된 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LC 상에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 전기분무 (ES) 이온화 기술 (마이크로매스 플랫폼 LC)을 사용하여 수득하였다. TLC는 미리코팅된 실리카 겔 플레이트 (머크 실리카 겔 (Merck silica gel) 60 F-254) 상에서 수행하였다. 실리카 겔 (와코-겔 (WAKO-gel) C-200 (75-150 μm))은 모든 컬럼 크로마토그래피 분리에 대해 사용하였다. 모든 화학물질은 시약 등급이고, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich), 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드 (Wako pure chemical industries, Ltd.), 도쿄 가세이 고교 코포레이션, 리미티드 (Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.), 나칼라이 테스크, 인코포레이션 (Nacalai tesque, Inc.), 와타나베 케미칼 인더스트리 리미티드 (Watanabe Chemical Ind. Ltd.), 메이브릿지 피엘씨 (Maybridge plc), 랭커스터 신테시스 리미티드 (Lancaster Synthesis Ltd.), 머크 크가 (Merck KgaA), 칸토 케미칼 코포레이션, 리미티드 (Kanto Chemical Co., Ltd.)로부터 구입하였다.
본 발명의 화합물의 효과는 하기 분석에 의해 시험되었다.
[PI3Kγ의 키나제 분석에서 화합물의 IC50 값의 측정]
화학물질 및 분석물
포스파티딜이노시톨 (PtdIns) 및 포스파티딜세린 (PtdSer)을 두산 서더리 리서치 래버러터리즈 (DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES; 캐나다 토론토 소재)로부터 구입하였다. 재조합 인간 PI3Kγ (거염 벌레 (S. frugiperda) 9개의 곤충 세포에서 발현된 C-말단에서 His6-tag와 융합된 전장 인간 PI3K p110γ)는 알렉시스 바이오케미칼즈 (ALEXIS BIOCHEMICALS) (#201-055-C010; 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 입수하였다. [γ33P]ATP 및 비표지된 ATP는 각각 아머샴 파마시아 바이오테크 (AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH; 영국 버킹엄셔 소재) 및 로체 다이어그노스틱스 (ROCHE DIAGNOSTICS; 독일 만하임 소재)로부터 구입하였다. 섬광 칵테일 및 마이크로신트 PS (MicroScint PS; 상표명)는 팩커드 (PACKARD; 코넷티컷주 메리덴 소재)로부터 구입하였다. 맥시소프 (Maxisorp; 상표명) 플레이트는 날지 눈크 인터네셔날 가부시끼가이샤 (NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K.; 일본 도쿄 소재)로부터 구입하였다. 추가로 명시되지 않은 모든 다른 화학물질은 와코 퓨어 케미칼즈 (WAKO PURE CHEMICALS; 일본 오사카 소재)로부터 구입하였다.
고상 지질 키나제 분석
화합물에 의한 PI3Kγ의 억제를 평가하기 위하여, 맥시소프 (상표명) 플레이트를 클로로포름:에탄올 (3:7)에 용해된 50 ㎍/ml PtdIns 및 50 ㎍/ml PtdSer를 함유하는 용액 50 ㎕/웰로 코팅하였다. 이어서 플레이트를 흄 후드 내에서 2시간 이 상 동안 인큐베이션에 의해 풍건하였다. 지질이 미리코팅된 플레이트에서 분석 완충액 2x (100 mM MOPSO/NaOH, 0.2 M NaCl, pH 7.0, 8 mM MgCl2, 2 mg/ml BSA (지방산 무함유)) 25 ㎕/웰 및 PI3Kγ 50 ng/웰을 혼합함으로써 반응을 준비하고, 10x 시험 화합물을 2％ DMSO로 첨가하였다. 반응은 ATP 믹스 (최종 10 μM ATP; 0.05 μCi/웰 [γ33P]ATP) 20 ㎕/웰을 첨가함으로써 개시되었다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 정지 용액 (50 mM EDTA, pH 8.0) 50 ㎕/웰을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 그 후 플레이트를 트리스-완충 염수 (TBS, pH 7.4)로 2회 세척하였다. 마이크로신트 PS (상표명; 팩커드 제품) 섬광 믹스를 100 ㎕/웰로 첨가하고, 탑카운트 (TopCount; 상표명; 팩커드 제품) 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 계수하였다.
화합물의 각각의 농도에서의 억제율을 계산하고, IC50 값을 억제 곡선으로부터 측정하였다.
[PI3K에서 동위효소 선택성 시험]
{PI3Kβ의 키나제 분석에서 화합물의 IC50 값의 측정}
PI3Kβ p110bβ 및 GST-p85α의 재조합 바큘로바이러스는 카타다 박사 (됴쿄 대학)로부터 입수하였다. p110β 및 GST-p85α의 재조합 PI3K 헤테로착물은 제조사의 사용 설명서 (캘리포니아주 샌디에고 소재 파밍겐 (Pharmingen))에 따라 곤충 세포에서 공동발현시키고, 글루타티온 친화성 컬럼으로 정제하였다. PI3Kβ의 키나제 분석물은 상기 [PI3Kγ의 키나제 분석에서 화합물의 IC50 값의 측정] 파트에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
[다른 키나제를 사용한 선택성 시험]
화합물의 키나제 선택성은 Syk의 키나제 분석과 같은 몇가지 키나제 분석을 사용하여 평가하였다.
{선택성에 대한 Syk 티로신 키나제 억제성 분석}
(1) Syk 단백질의 제조
인간 Syk 오픈리딩 프레임을 코딩하는 cDNA 단편을 RT-PCR 방법을 사용하여 인간의 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma) B 세포주인 라지 (Raji) (아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션; American Type Culture Collection)의 총 RNA로부터 클로닝하였다. cDNA 단편을 pAcG2T (캘리포니아주 샌디에고 소재 파밍겐)에 삽입하여 바큘로바이러스 전달 벡터를 구성하였다. 그 후에, 상기 벡터를 선형화된 바큘로바이러스 (바큘로골드 (BaculoGold; 상표명), 파밍겐)와 함께 사용하여 Sf21 세포 (캘리포니아주 샌디에고 소재 인비트로겐)를 트랜스펙팅하였다.
생성된 재조합 바큘로바이러스를 클로닝하고, Sf21 세포에서 증폭시켰다. Sf21 세포를 상기 증폭된 고 역가 바이러스로 감염시켜 글루타티온-S-트랜스페라제 (GST)에 의해 융합된 Syk 키나제의 키메릭 단백질을 생성하였다.
생성된 GST-Syk는 제조사의 사용 설명서에 따라 글루타티온 컬럼 (스웨덴 웁프살라 소재 아머샴 파마시아 바이오테크 아베 (Amersham Pharmacia Biotech AB) 제품)을 사용하여 정제하였다. 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 90％ 이상인 것으로 확인되었다.
(2) 펩티드의 합성
다음, 2개의 티로신 잔기를 비롯한 30개의 잔기의 펩티드 단편 KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW을 펩티드 합성기로 합성하였다. 그 후, 단편의 N-말단을 바이오티닐화하여 바이오티닐화된 활성 루프 펩티드 (AL)를 수득하였다.
(3) Syk 티로신 키나제 활성의 측정
모든 시약을 Syk 키나제 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.1％ BSA, 1 mM DTT)으로 희석하였다. 먼저, GST-Syk 3.2 μg 및 AL 0.5 μg을 포함하는 혼합물 (35 ㎕)을 96-웰 플레이트 중 각각의 웰에 놓았다. 그 후, 2.5％ 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 존재하에 시험 화합물 5㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 이 혼합물에 300 μM ATP (10 ㎕)를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 최종 반응 혼합물 (50 ㎕)은 0.65 nM GST-Syk, 3 μM AL, 30 μM ATP, 시험 화합물, 0.25％ DMSO 및 Syk 키나제 분석 완충액으로 구성되었다.
혼합물을 실온 (RT)에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 종결 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0.1％ BSA) 120 ㎕를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 혼합물을 스트렙타비딘-코팅된 플레이트로 옮기고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하여 비오틴-AL을 플레이트로 조합하였다. 플레이트를 0.05％ 트윈-20 (Tween-20)을 함유하는 트리스-완충 염수 (TBS) (50 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl)로 3회 세척한 후, 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1％ BSA, 60 ng/ml 항-포스포티로신 단클론 항체, 4G10 (업스테이트 바이오테크놀로지; Upstate Biotechnology)로 이루어지고, 아머샴 파마시아의 키트에 의해 미리 유로퓸으로 표지된 항체 용액 100 ㎕를 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 강화 용액 (아머샴 파마시아 바이오테크) 100 ㎕를 첨가하고, 그 후에 시간-분해 형광을 다중-표지 계수기 아르보 (ARVO; 핀란드 소재 월랙 오이 (Wallac Oy))로 340 nm의 여기 파장 및 615 nm의 방출 파장에서 지연 시간 400 msec 및 윈도우 400 msec로 측정하였다.
[인간 말초 단핵 세포로부터의 초과산화물 발생에서 화합물의 IC50 값 측정]
50 단위 헤파린을 함유하는 50 ml 주사기를 사용하여 정맥 천자에 의해 건강한 인간 지원자로부터 혈액 (100 ml/제공자)을 채혈하였다. 1％ (w/v) 덱스트란 및 0.45％ (w/v) 글루코스로 30분 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 적혈구를 제거하였다. 350 xg에서 10분 동안 원심분리한 후, 세포 펠렛을 10 ml PBS에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 50 ml 튜브 (#2335-050, 일본 소재 이와키 제품)에서 PBS 중 60％ 퍼콜 (Percoll; 스웨덴 소재 아머샴 파마시아 바이오테크 제품) 20 ml 및 80％ 퍼콜 20 ml 구배로 완만하게 층을 형성시켰다. 400 xg에서 30분 동안 실온에서 원심분리한 후, 60％와 80％ 퍼콜 상 사이의 간섭으로부터 말초 다형핵 백혈구 (PMN)를 수득하였다. PBS에서 2회 세척한 후, PMN을 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1％ BSA로 보강된 행크 균형 염 용액 (HBSS: 일본 닛스이 (Nissui) 제품)에 107 세포/ml의 밀도로 현탁시키고, 추가로 사용할 때까지 얼음에 두었다.
화합물에 의한 포르밀-메티오닐-류실-페닐알라닌 (fMLP)-유도된 초과산화물 발생의 억제를 시험하기 위하여, PMN (2 x 105 세포/웰)을 96-웰 투명 바닥 블랙 플레이트 (Cat.#3904, 코스타르 (Costar) 제품) 중 HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1％ BSA에 시딩하고, 37℃에서 10분 동안 루미놀 (1 ㎍/웰; 시그마 (Sigma) 제품) 및 시험 화합물로 전처리하였다. fMLP 펩티드 (Cat.#4066; 일본 소재 펩티드 인스티튜트 인코포레이션 (Peptide Institute Inc) 제품)를 동일한 완충액 중에서 10 μM로 제조하고, 폴리프로필렌 플레이트 (Cat.#3365, 코스터 제품)로 제조하였다. 1 μM fMLP로 자극한 후, FDSS-6000 (하마마츠 포토닉스 (Hamamatsu Photonics) 제품)으로 15분에 걸쳐 화학발광 (CL)을 측정하였다. 자극물을 첨가한 지 약 1분 후에 CL의 제1 피크를 기초로 화합물의 각각 농도에서의 억제율을 계산하고, 억제율 곡선으로부터 IC50 값을 측정하였다.
옵소닌화된 자이모산 (OZ) 및 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) 자극을 위하여, 자이모산 A (시그마 제품)를 HBSS에 1 mg/ml의 농도로 현탁시키고, 인간 혼주혈청으로 최종 농도 범위 9 내지 80％로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 자이모산을 옵소닌화한 후, 500xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 그 후에, 침사를 HBSS로 2회 세척하고, 마지막으로 1 내지 10 mg/ml의 농도로 HBSS에 재현탁시켰다. 자극을 위하여 옵소닌화된 자이모산 (OZ)을 5 mg/ml로 사용하였다. 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)를 먼저 모액으로서 DMSO에 0.1 mg/ml의 농도로 용해시키고, -20℃에서 냉동 저장하였다. HBSS에 100 ng/ml의 농도로 더 희석시킴으로써 상기 모액으로부터 PMA 용액을 제조하였다. PMN (2 x 105 세포/웰)을 96-웰 백색 플레이트 (팩커드 제품) 중 HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1％ BSA에 시딩하고, 루미놀 (1 ㎍/웰; 시그마 제품) 및 시험 화합물로 10분 동안 37℃에서 전처리하였다. CL은 OZ 또는 PMA로 자극한 지 30분 후에 아르보 계수기 (월랙 제품)로 측정하였다. 화합물의 각각의 농도에서의 억제율을 계산하고, IC50 값을 억제율 곡선으로부터 측정하였다.
[인간 말초 단핵 세포로부터의 엘라스타제 방출에서 화합물의 IC50 값의 측정]
화합물에 의한 엘라스타제 방출의 억제를 시험하기 위하여, PMN (5 x 105 세포/웰)을 96-웰 플레이트 중 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1％ BSA로 보강된 HBSS에 시딩하였다. 세포를 사이토칼라신 B (0.1 ㎍/웰; 일본 나카라이 (NaKarai) 제품) 및 시험 화합물로 90 ml/웰로 10분 동안 37℃에서 전처리하였다. 세포를 1 μM fMLP로 15분 동안 37℃에서 자극하였다. 상청액 (40 ㎕/웰)을 384개의 웰 블랙 플레이트 (팩커드 제품)로 수거하여 엘라스타제 활성을 측정하였다. 실온에서 0.5 mM Suc-Ala-Ala-Ala-MCA (Cat. #3133v; 일본 소재 펩티드 인스티튜트 인코포레이션 제품) 10 ㎕를 상기 384개의 웰 플레이트에 첨가함으로써 형광-기초 엘라스타제 반응을 개시하였다. 형광 방출은 460 nm (λex, 360 nm)에서 월랙-아르보 계수기 (Wallac-Arvo counter; 매사추세츠주 보스톤 소재 퍼킨엘머 (PerkinElmer) 제품) 형광 플레이트 리더를 120분 동안 사용하여 측정하였다. 화합물의 IC50 값은 반응의 초기 속도에서 측정하였다.
[인간 PMN을 사용하는 화학주성 분석에서 화합물의 IC50 값의 측정]
새로 제조한 PMN (1.1 x 107 세포/ml)을 폴리프로필렌 96 웰 플레이트 (Cat.#3365, 코스터 제품)에서 화합물과 함께 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1％ BSA로 보강된 HBSS에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포 (100 ㎕)를 시험 화합물 또는 비히클과 함께 30분 동안 인큐베이션하고, 멀티웰 (Multiwell) 삽입 (Cat.# 351183; 팔콘 (Falcon) 제품) 24w 플레이트로 옮겼다. FMLP (10 nM, 0.5 ml)를 상기 플레이트의 하부 챔버로 첨가하고, 화학주성을 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 측정하였다. 이동된 세포를 FACScan (뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재 벡톤 딕킨슨 (Becton Dickinson) 제품)을 사용하여 계수하였다. 화합물의 각각의 농도에서의 억제율을 계산하고, IC50 값을 억제율 곡선으로부터 측정하였다.
[트랜스펙턴트를 사용하는 화학주성 분석에서 화합물의 IC50 값의 측정]
(1) 세포
인간 CCR3-형질전환 L1.2 세포를 사용하였다. 인간 CCR3-발현 L1.2 안정 변형체를 문헌 [J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996]에 기재된 방법을 참고하여 전기천공에 의해 얻었다. 인간 CCR3-형질전환 L1.2 세포를 10％ FCS, 페니실린 G와 스트렙토마이신 100 ㎍/ml의 100 단위/ml 및 제네티신 0.4 mg/ml로 보강된 RPMI-1640에 정치시켰다. 화학주성 분석 1일 전에, 세포를 5 mM 부티르산나트륨-함유 배양 배지 (5 x 105 세포/ml)로 20 내지 24시간 동안 전처리하여 CCR3의 발현을 증가시켰다.
(2) 화학주성 분석
부티레이트-전처리된 세포를 화학주성 완충액 (행크 용액 Cat.#05906 닛스이, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1％ 인간 혈청 알부민 Cat.#A-1887 시그마)에 1.1 x 107 세포/ml의 세포 밀도로 현탁시켰다. 세포 현탁액 90 ㎕와 화학주성 완충액으로 희석된 화합물 용액 (최종 농도의 10배의 농도) 10 ㎕의 혼합물을 10분 동안 37℃에서 예비인큐베이션하였다. 세포 및 화합물의 혼합물을 24-웰 화학주성 챔버 (트랜스웰 (Transwell; 상표명), Cat.#3421, 코스타 제품, 기공 크기; 5 ㎛)의 상부 챔버에 첨가하였다. 화학주성 완충액으로 희석된 10 nM의 인간 재조합 에오탁신 (Cat.#23209, 젠자임 테크네 (Genzyme Techne) 제품) 용액 0.5 ml를 화학주성 플레이트의 하부 챔버에 첨가하였다. 그 후에, CO2 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 화학주성을 측정하였다. 4시간 동안의 인큐베이션 후에, 이동된 세포를 FACScan (벡톤 딕킨슨 제품)을 사용하여 계수하였다. 화합물의 각각의 농도에서의 억제율을 계산하고, IC50 값을 억제율 곡선으로부터 측정하였다.
[마우스 fMLP-유도된 흉막염 모델]
7주된 BALB/c 암컷 마우스를 3개의 군, 즉 비처리군, 비히클 군 및 처리군으로 나누었다. 처리군에서의 마우스를 먼저 본 발명의 화합물로 다양한 투여량으로 정맥내 주사하였다. 비히클 군에서의 마우스를 염수 중 10％ 크레모포르 EL (Cremophor EL; 나칼라이 테스크 제품)을 함유하는 비히클로 주사하였다. 처리한 지 3분 후에, PBS 중의 3.3％ DMSO 중 fMLP 1 mg/마우스를 함유하는 용액을 비히클 군 및 처리군 마우스에게 흉막내 투여하였다. fMLP-주사한 지 4시간 후, 마우스를 희생시키고, 흉강을 PBS 2 ml로 2회 세척하여 흉수를 수거하였다. 흉수 1 ml 당 총 세포수를 혈구계를 사용하여 계수하였다. 흉수의 세포분화는 김사 (Giemsa)-착색된 사이토스핀 슬라이드 제조를 통해 최소한 200개의 세포를 계수함으로써 측정하였다. 대응 데이타에 대한 스튜던츠 t-검정 (Student's t-test) 또는 윈도우, 버전 2.01용 그래프패드프리즘 (GraphPadPRISM)을 사용하는 던넷 포스트 검정 (Dunnett's Post test)을 이용한 분산 분석을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
실용상의 이유로, 화합물들을 하기와 같이 몇가지 부류의 활성으로 분류하였다:
시험관내 IC50 = A (= 또는 <) 0.1μM < B (= 또는 <) 0.5 μM < C (= 또는 <) 2 μM < D
본 발명의 화합물은 또한 생체내 분석에서도 강한 활성을 나타낸다.
하기 표에서 (dec.)는 분해를 나타낸다.
실시예 1-1:
Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올
(1) 메틸 3-옥소-3-(3-피리디닐)프로파노에이트
Figure 112005016627214-pct00025
톨루엔 (22 ml, 11 mmol) 중 칼륨 헥사메틸디실라지드의 0.5 M 용액을 테트라히드로푸란 (5 ml)과 혼합하고, 혼합물을 -78℃에서 냉각시켰다. 냉각된 (-78℃) 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 3-아세틸피리딘 (1.0 g, 8.26 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 디메틸 카르보네이트 (1.2 ml, 14.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1N HCl 수용액을 첨가함으로써 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 (헥산/에틸 아세테이트, 1/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 메틸 3-옥소-3-(3-피리디닐)프로파노에이트 (1.0 g, 수율 68％)를 수득하였다.
(2) 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4,5-디메톡시아닐린:
Figure 112005016627214-pct00026
2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 (5.0 g, 28 mmol)을 실온에서 에틸렌디아민 (7.9 g, 131 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃로 가온하고, 촉매량의 오황화이인 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 수거하여 고체로서 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4,5-디메톡시아닐린 (5.1 g, 82％)을 수득하였다.
(3) (Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올
Figure 112005016627214-pct00027
2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4,5-디메톡시아닐린 (0.15 g, 0.68 mmol)과 메틸-3-옥소-3(3-피리디닐)프로파노에이트 (0.20 g, 1.12 mmol)의 혼합물을 155℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카-겔 (디클로로메탄/ 메탄올, 25/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올 (66.9 mg, 28％)을 수득하였다.
융점: 275℃
질량 분광측정법: 351
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00028
실시예 1-2:
(Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00029
실온에서 디옥산 (15 ml) 중 (Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올 (16.8 mg, 0.05 mmol)의 용액에 6N HCl 수용액 (0.05 ml)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 (Z)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(3-피리디닐)에텐올 히드로클로라이드 (18.5 mg, 정량적임)를 수득하였다.
융점: 300℃ 초과
질량 분광측정법: 351
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00030
실시예 1-3:
2-[7-메톡시-8-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올
(1) 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트
Figure 112005016627214-pct00031
미국 특허 제4287341호 또는 문헌 [J. Chem. Soc. 376 (1948)]에 기재된 방법에 의해, 바닐린 아세테이트 5.00 g으로 황색 고체로서 표제 화합물 4.54 g을 수득하였다. 수율 73.6％.
Figure 112005016627214-pct00032
(2) 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드
Figure 112005016627214-pct00033
메탄올 40 mL 중 4-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 아세테이트 4.54 g (19.0 mmol)과 탄산칼륨 5.24 g (37.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N HCl 용액으로 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 3.60 g을 수득하였다. 수율 96.3％.
(3) 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴
Figure 112005016627214-pct00034
28％ 암모니아 용액 150 mL 중 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 14.5 g (73.5 mmol)과 테트라히드로푸란 15 mL의 혼합물에 요오드 22.4 g (88.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2H HCl 용액으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 갈색 고체로서 표제 화합물 12.1 g을 수득하였다. 수율 84.5％.
(4) 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)-2-니트로벤조니트릴
Figure 112005016627214-pct00035
N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 4-히드록시-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴 1.00 g, 클로로메틸 메틸 에테르 0.47 mL (6.18 mmol) 및 탄산칼륨 3.56 g (25.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 4/1)하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.03 g을 수득하였다. 수율 83.5％.
(5) 2-아미노-3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤조니트릴
Figure 112005016627214-pct00036
아르곤 대기하에 활성탄 상 5％ 팔라듐 6.00 g에 에탄올 50 mL 중 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)-2-니트로벤조니트릴 6.00 g (25.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 수소 대기하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 4/1)하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.83 g을 수득하였다. 수율 53.9％.
(6) [6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐]아민
Figure 112005016627214-pct00037
에틸렌디아민 2.75 g 중 2-아미노-3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤조니트릴 475 mg (2.28 mmol) 및 오황화인 25.4 mg (0.11 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 침전물을 수거하고 물로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 293 mg을 수득하였다. 수율 51.1％.
(7) 에틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트
Figure 112005016627214-pct00038
5℃에서 테트라히드로푸란 50 mL 중 니코틴산 5.00 g (40.6 mmol)의 현탁액에 카르보닐 디이미다졸 9.76 g (60.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 테트라히드로푸란 50 mL 중 MgCl2 4.64 g (48.7 mmol) 및 에틸 말로네이트 칼륨염 10.37 g (60.92 mmol)의 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 이 현탁액에 상기한 이미다졸리드 용액을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응은 물의 첨가로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 2/1)하여 담황색 오일로서 표제 화합물 3.89 g을 수득하였다. 수율 49.5％.
(8) 2-[7-메톡시-8-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올
Figure 112005016627214-pct00039
톨루엔 30 mL 중 [6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-3-(메톡시메톡시)페닐]아민 1.31 g (5.20 mmol) 및 에틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트 1.00 g (5.20 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 침전물을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.52 g을 수득하였다. 수율 76.9％.
융점: 215 내지 216℃
질량 분광측정법: 381
시험관내 PI3K-β 억제 활성:
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: B
Figure 112005016627214-pct00040
실시예 1-4:
5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00041
1,4-디옥산 30 mL 및 물 0.3 mL 중의 4N HCl 중 2-[7-메톡시-8-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올 (실시예 1-3) 1.52 g (4.00 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.23 g을 수득하였다. 수율 82.4％
융점: 245℃
질량 분광측정법: 337
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00042
실시예 1-5:
메틸 4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부타노에이트
Figure 112005016627214-pct00043
N,N-디메틸포름아미드 1 mL 중 5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 히드로클로라이드 (실시예 1-4) 50.4 mg (0.14 mmol), 메틸 클로로부티레이트 22.2 mg (0.16 mmmol) 및 탄산칼륨 186.9 mg (1.35 mmmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시 키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 35.0 mg을 수득하였다. 수율 59.3％.
융점: 199 내지 200℃
질량 분광측정법: 437
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00044
실시예 1-6:
실시예 3-4; 4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부탄산
Figure 112005016627214-pct00045
1N LiOH 용액 0.1 mL 및 에탄올 1.0 mL 중 메틸 4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부타노에이트 (실시예 1-5) 20.0 mg (0.05 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물에서 연화시켰다. 침전물을 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 10.0 mg을 수득하였다. 수율 51.7％.
융점: 257 내지 258℃
질량 분광측정법: 423
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00046
실시예 1-7:
4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부탄산 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00047
1,4-디옥산 2.0 mL 중의 4N HCl 중 4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부탄산 (실시예 1-6) 4.0 mg (9.5 μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 수거하여 황색 고체로서 표제 화합물 4.00 mg을 수득하였다. 수율 92.0％.
융점: 249 내지 251℃
질량 분광측정법: 423
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00048
실시예 1-8:
2-[7-메톡시-8-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올
Figure 112005016627214-pct00049
N,N-디메틸포름아미드 2.0 mL 중 4-{[5-(2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일]옥시}부탄산 (실시예 1-6) 20.0 mg (0.044 mmol), 모르폴린 19.0 mg (0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.038 mL (0.22 mmol)의 용액에 PyBOP((1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 34.0 mg (0.065 mmol)을 첨가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 수거하고 물로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 13.0 mg을 수득하였다. 수율 60.7％.
융점: 234 내지 235℃
질량 분광측정법: 492
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00050
상기 실시예 1-1 내지 1-8에 따른 방법과 유사한 방법으로, 실시예 1-9 내지 1-210의 화합물을 합성하였다.
Figure 112005016627214-pct00051
Figure 112005016627214-pct00052
Figure 112005016627214-pct00053
Figure 112005016627214-pct00054
Figure 112005016627214-pct00055
Figure 112005016627214-pct00056
Figure 112005016627214-pct00057
Figure 112005016627214-pct00058
Figure 112005016627214-pct00059
Figure 112005016627214-pct00060
Figure 112005016627214-pct00061
Figure 112005016627214-pct00062
Figure 112005016627214-pct00063
Figure 112005016627214-pct00064
Figure 112005016627214-pct00065
Figure 112005016627214-pct00066
Figure 112005016627214-pct00067
Figure 112005016627214-pct00068
Figure 112005016627214-pct00069
Figure 112005016627214-pct00070
Figure 112005016627214-pct00071
Figure 112005016627214-pct00072
Figure 112005016627214-pct00073
Figure 112005016627214-pct00074
Figure 112005016627214-pct00075
Figure 112005016627214-pct00076
Figure 112005016627214-pct00077
Figure 112005016627214-pct00078
Figure 112005016627214-pct00079
Figure 112005016627214-pct00080
Figure 112005016627214-pct00081
Figure 112005016627214-pct00082
Figure 112005016627214-pct00083
Figure 112005016627214-pct00084
Figure 112005016627214-pct00085
Figure 112005016627214-pct00086
Figure 112005016627214-pct00087
Figure 112005016627214-pct00088
Figure 112005016627214-pct00089
Figure 112005016627214-pct00090
Figure 112005016627214-pct00091
Figure 112005016627214-pct00092
Figure 112005016627214-pct00093
Figure 112005016627214-pct00094
Figure 112005016627214-pct00095
Figure 112005016627214-pct00096
Figure 112005016627214-pct00097
Figure 112005016627214-pct00098
실시예 2-1:
N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드
(1) 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아닐린
Figure 112005016627214-pct00099
0℃에서 2-아미노벤조니트릴 (9.00 g, 76.2 mmol)을 에틸렌디아민 (25.5 ml, 381 mmol)에 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 오황화인 (200 mg, 0.900 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응을 물로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아닐린 (10.0 g, 수율 81％)을 수득하였다.
(2) 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민 히드로브로마이드
Figure 112005016627214-pct00100
0℃에서 85％ 메탄올 (60 ml) 중 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아닐린 (5.00 g, 31.0 mmol)의 현탁액에 브롬화시아노겐 (3.61 g, 34.1 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 이 담녹색 고체를 물, 메탄올 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민 히드로브로마이드 (4.94 g, 수율 60％)를 수득하였다.
(3) N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드
Figure 112005016627214-pct00101
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일아민 히드로브로마이드 (500 mg, 1.87 mmol) 및 니코틴산 (346 mg, 2.81 mmol)의 현탁액에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.46 g, 2.81 mmol)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.30 ml, 7.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 (450 mg, 수율 83％)를 수득하였다.
융점: 238 내지 239℃ (분해)
질량 분광측정법: 292
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00102
실시예 2-2:
N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00103
0℃에서 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 (150 mg, 0.515 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (2 ml, 8 mmol) 중 염산의 4N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (192 mg, 정량적임)를 수득하였다.
융점: 289℃ (분해)
질량 분광측정법: 292
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00104
실시예 2-3:
6-(아세트아미도)-N-[8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드
(1) 4-(모르폴린-4-일)-2-니트로벤조니트릴
Figure 112005016627214-pct00105
N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중 2,4-디니트로벤조니트릴 4.20 g (21.75 mmol) 및 모르폴린 5.7 mL (66.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 수거하고 물로 세척하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 4.20 g을 수득하였다. 수율 74.5％.
(2) 2-아미노-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴
Figure 112005016627214-pct00106
빙조로 진한 HCl 40 mL 중 염화주석(II) 이수화물 12.8 g (56.7 mmol)의 냉각된 혼합물에 4-(모르폴린-4-일)-2-니트로벤조니트릴 4.20 g (16.09 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물 3.13 g을 수득하였다. 수율 95.0％.
(3) [2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-(모르폴린-4-일)페닐]아민
Figure 112005016627214-pct00107
에틸렌디아민 20 mL 중 2-아미노-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴 3.65 g (18.0 mmol)의 용액에 오황화인 4.00 mg (0.018 mmol)을 첨가하고 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물 3.70 g을 수득하였다. 수율 83.5％.
(4) 8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 히드로브로마이드
Figure 112005016627214-pct00108
0℃에서 2-프로판올 20 mL 중 [2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-(모르폴린-4-일)페닐]아민 3.60 g (14.6 mmol)의 현탁액에 브롬화시아노겐 2.32 g (21.9 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.20 g을 수득하였다. 수율 77.5％.
(5) 6-(아세트아미도)니코틴산
Figure 112005016627214-pct00109
피리딘 30 mL 중 6-아미노니코틴산 5.00 g (36.5 mmol) 및 아세트산 무수물 3.80 mL (40.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물 1.70 g을 수득하였다. 수율 26％.
(6) 6-(아세트아미도)-N-[8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2- c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드
Figure 112005016627214-pct00110
N,N-디메틸포름아미드 2 mL 중 8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 히드로브로마이드 105.7 mg (0.30 mmol), 6-(아세트아미도)니코틴산 81.1 mg (0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.26 mL (1.50 mmol)의 혼합물에 PyBOP((1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 234.2 mg (0.45 mmol)을 첨가하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 침전물을 수거하고, 물, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 41.1 mg을 수득하였다. 수율 31.6％.
융점: 228℃
질량 분광측정법: 434
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00111
실시예 2-4:
6-(아세트아미도)-N-[8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00112
1,4-디옥산 1.5 mL 중 6-(아세트아미도)-N-[8-(모르폴린-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 (실시예 2-3) 20.0 mg (0.046 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 0.5 mL 중 4N HCl을 첨가하고 실온에서 40분 동안 교반하였다. 침전물을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 17.0 mg을 수득하였다. 수율 78％.
융점: 237℃
질량 분광측정법: 434
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: A
Figure 112005016627214-pct00113
실시예 2-5:
N-(8-히드록시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드
Figure 112005016627214-pct00114
1-메틸-2-피롤리디논 10 mL 중 N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 (실시예 2-22) 3.50 g (10.9 mmol) 및 황화나트륨 4.25 g (54.5 mmol)의 현탁액을 160℃로 4시간 동안 가열하였다 (LC-MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 지시함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 부산물을 증발시켰다. 혼합물을 클로로포름과 0.5N NaOH 용액에 분배시켰다. 수성층을 중화시키고 형성된 침전물을 수거하여 회백색 고체로서 표제 화합물 2.34 g을 수득하였다. 수율 69.9％.
융점: 289℃
질량 분광측정법: 308
시험관내 PI3K-β 억제 활성: C
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: B
Figure 112005016627214-pct00115
실시예 2-6:
N-{8-[2-(1-피롤릴)에톡시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드
Figure 112005016627214-pct00116
N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중 N-(8-히드록시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드 (실시예 2-1) 70.0 mg (0.23 mmol), N-(2-브로모에틸)피롤 47.6 mg (0.27 mmol) 및 탄산칼륨 126 mg (0.91 mmol)의 현탁액을 밀폐된 튜브에서 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 유기층을 0.1N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 49.0 mg을 수득하였다. 수율 54％.
융점: 209℃
질량 분광측정법: 401
시험관내 PI3K-β 억제 활성: B
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: B
Figure 112005016627214-pct00117
상기 실시예 2-1 내지 2-6에 따른 방법과 유사한 방법으로, 실시예 2-7 내지 2-368의 화합물을 합성하였다.
Figure 112005016627214-pct00118
Figure 112005016627214-pct00119
Figure 112005016627214-pct00120
Figure 112005016627214-pct00121
Figure 112005016627214-pct00122
Figure 112005016627214-pct00123
Figure 112005016627214-pct00124
Figure 112005016627214-pct00125
Figure 112005016627214-pct00126
Figure 112005016627214-pct00127
Figure 112005016627214-pct00128
Figure 112005016627214-pct00129
Figure 112005016627214-pct00130
Figure 112005016627214-pct00131
Figure 112005016627214-pct00132
Figure 112005016627214-pct00133
Figure 112005016627214-pct00134
Figure 112005016627214-pct00135
Figure 112005016627214-pct00136
Figure 112005016627214-pct00137
Figure 112005016627214-pct00138
Figure 112005016627214-pct00139
Figure 112005016627214-pct00140
Figure 112005016627214-pct00141
Figure 112005016627214-pct00142
Figure 112005016627214-pct00143
Figure 112005016627214-pct00144
Figure 112005016627214-pct00145
Figure 112005016627214-pct00146
Figure 112005016627214-pct00147
Figure 112005016627214-pct00148
Figure 112005016627214-pct00149
Figure 112005016627214-pct00150
Figure 112005016627214-pct00151
Figure 112005016627214-pct00152
Figure 112005016627214-pct00153
Figure 112005016627214-pct00154
Figure 112005016627214-pct00155
Figure 112005016627214-pct00156
Figure 112005016627214-pct00157
Figure 112005016627214-pct00158
Figure 112005016627214-pct00159
Figure 112005016627214-pct00160
Figure 112005016627214-pct00161
Figure 112005016627214-pct00162
Figure 112005016627214-pct00163
Figure 112005016627214-pct00164
Figure 112005016627214-pct00165
Figure 112005016627214-pct00166
Figure 112005016627214-pct00167
Figure 112005016627214-pct00168
Figure 112005016627214-pct00169
Figure 112005016627214-pct00170
Figure 112005016627214-pct00171
Figure 112005016627214-pct00172
Figure 112005016627214-pct00173
Figure 112005016627214-pct00174
Figure 112005016627214-pct00175
Figure 112005016627214-pct00176
Figure 112005016627214-pct00177
Figure 112005016627214-pct00178
Figure 112005016627214-pct00179
Figure 112005016627214-pct00180
Figure 112005016627214-pct00181
Figure 112005016627214-pct00182
Figure 112005016627214-pct00183
Figure 112005016627214-pct00184
Figure 112005016627214-pct00185
Figure 112005016627214-pct00186
Figure 112005016627214-pct00187
Figure 112005016627214-pct00188
Figure 112005016627214-pct00189
Figure 112005016627214-pct00190
Figure 112005016627214-pct00191
Figure 112005016627214-pct00192
Figure 112005016627214-pct00193
Figure 112005016627214-pct00194
Figure 112005016627214-pct00195
Figure 112005016627214-pct00196
Figure 112005016627214-pct00197
Figure 112005016627214-pct00198
Figure 112005016627214-pct00199
Figure 112005016627214-pct00200
Figure 112005016627214-pct00201
Figure 112005016627214-pct00202
Figure 112005016627214-pct00203
Figure 112005016627214-pct00204
Figure 112005016627214-pct00205
Figure 112005016627214-pct00206
실시예 3-1:
(Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올
(1) 2-(1H-이미다졸-2-일)아닐린
Figure 112005016627214-pct00207
N,N'-디메틸프로필렌우레아 (2.0 mL) 중 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아닐린 히드로브로마이드 (50.0 mg, 0.207 mmol) 및 이산화망간 (170 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 150℃ (중탕 온도)에서 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.5 g)의 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 이소프로필에테르로 연화시키고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 정제 박층 크로마토그래피 (실리카-겔, 용리액으로서 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 2-(1H-이미다졸-2-일)아닐린 (20 mg, 수율 61％)을 수득하였다.
(2) 에틸 3-옥소-3-(2-티에닐)프로파노에이트
Figure 112005016627214-pct00208
5℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 2-티오펜카르복실산 (6.48 g, 50.57 mmol)의 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.61 g, 53.09 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 염화마그네슘 (4.86 g, 51.07 mmol) 및 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (12.91 g, 75.85 mmol)의 현탁 혼합물에 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 (에틸 아세테이트/헥산, 15/85) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 에틸 3-옥소-3-(2-티에닐)프로파노에이트 (7.83 g, 수율 78％)를 수득하였다.
(3) (Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올
Figure 112005016627214-pct00209
톨루엔 (30 ml) 중 2-(1H-이미다졸-2-일)아닐린 (60.0 mg, 0.38 mmol), 에틸3-옥소-3-(2-티에닐)프로파노에이트 (74.7 mg, 0.38 mmol) 및 p-톨렌술폰산 일수화물 (36.1 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 (에틸 아세테이트/헥산, 2/3 - 1/1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말로서 (Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올 (37.0 mg, 수율 33％)을 수득하였다.
융점: 128℃
질량 분광측정법: 294
시험관내 PI3K-β 억제 활성:
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: D
Figure 112005016627214-pct00210
실시예 3-2:
(Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00211
클로로포름 (1.0 ml) 중 (Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올 (0.06 g, 0.07 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 황색 고체로서 (Z)-2-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일-1-(2-티에닐)에텐올 히드로클로라이드 (0.07 g, 정량적임)를 수득하였다.
융점: 263℃ (분해)
질량 분광측정법: 294
시험관내 PI3K-β 억제 활성:
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: D
Figure 112005016627214-pct00212
실시예 4-1:
N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드
(1) 이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민
Figure 112005016627214-pct00213
메탄올 (3 ml) 중 2-(1H-이미다졸-2-일)아닐린 (0.06 g, 0.38 mmol)의 용액에 브롬화시아노겐 (0.05 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 히드로브로마이드 (0.06 g, 수율 61％)를 수득하였다.
(2) N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드
Figure 112005016627214-pct00214
실온에서 이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 히드로브로마이드 (93 mg, 0.35 mmol) 및 니코틴산 (124 mg, 1.01 mmol) 및 DMF (2.5 ml)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (525 mg, 1.01 mmol)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.264 ml, 1.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드 (40 mg, 수율 39％)를 수득하였다.
융점: 223 내지 224℃ (분해)
질량 분광측정법: 290
시험관내 PI3K-β 억제 활성:
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: C
Figure 112005016627214-pct00215
실시예 4-2:
N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112005016627214-pct00216
메탄올 (20 ml) 중 N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 N-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일니코틴아미드 히드로클로라이드 (40 mg, 수율 89％)를 수득하였다.
융점: 228℃ (분해)
질량 분광측정법: 290
시험관내 PI3K-β 억제 활성:
시험관내 PI3K-γ 억제 활성: C
Figure 112005016627214-pct00217
참고 문헌
Figure 112005016627214-pct00218
Figure 112005016627214-pct00219
Figure 112005016627214-pct00220
Figure 112005016627214-pct00221

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011004413738-pct00235
    상기 식에서,
    X는 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
    Y1은 N을 나타내고;
    Y2 및 Y3은 CR3R4를 나타내고;
    Figure 112011004413738-pct00236
    사이의 화학 결합은 단일 결합을 나타내고;
    Z3 및 Z4는 CH를 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타내고;
    R1은 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 페닐, 메톡시페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 임의로 페닐, 페녹시, 티에닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알콕시, 또는
    시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1-벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐 및 1,8-나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리 중 하나를 나타내고,
    이 때, 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시 C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노, N-(포르밀)-N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노 (C2-6알케닐)아미노, N-(C1-6알칸)술포닐 아미노, N[N,N-디(C1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, C1-6알킬티오, C1-6알칸술포닐, 술파모일, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 페닐, C1-6알콕시카르보닐, 임의로 피리딜에 의해 치환된 티아졸릴, 임의로 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시에 의해 치환된 피페라지닐 및 임의로 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 니트로, 비닐, 시아노, 아미노, 아미노아세톡시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, 2-푸릴, 피페리디노, 모르폴리노, 페닐,
    임의로 아세트아미도에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시에 의해 치환된 피페리디노, 임의로 메틸, 벤질, C1-6알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 피페라지닐,
    임의로 시아노, 트리-플루오로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리노에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
    임의로 히드록시, 시아노, 메톡시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 아미노아세틸, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 플루오로벤질아미노카르보닐, 시클로프로필, 피롤리디닐, 피페리디노, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일, 프탈이미드-N-일 또는 히드록시 C1-6알킬렌옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011004413738-pct00237
    상기 식에서,
    X는 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
    Y1은 N을 나타내고;
    Y2 및 Y3은 CR3R4를 나타내고;
    Figure 112011004413738-pct00238
    사이의 화학 결합은 단일 결합을 나타내고;
    Z1 및 Z4는 CH를 나타내고;
    Z2 및 Z3은 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타내고;
    R1은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-푸릴, 3-푸릴, 이미다졸릴, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 피리미디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐,
    임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피롤릴, 임의로 1 또는 2개의 C1-6알킬에 의해 치환된 피라졸릴, 임의로 1 또는 2개의 C1-6알킬에 의해 치환된 이속사졸릴, 임의로 클로로, 니트로, 시아노 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 2-티에닐, 임의로 클로로, 니트로, 시아노 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 3-티에닐, 임의로 C1-6알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐에 의해 치환된 피페리디닐,
    임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(포르밀)-N-C1-6알킬 아미노, C1-6알킬티오, C1-6알칸술포닐, 술파모일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐,
    임의로 클로로, 히드록시, 카르복시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6아실)아미노, N-(C1-6알칸)술포닐 아미노, N[N,N-디(C1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, C1-6알콕시페닐C1-6알콕시 및 임의로 트리 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜,
    임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 피라지닐, 임의로 C1-6알킬, 피리딜 및 N-(C1-6알콕시카르보닐)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 1,3-티아졸릴, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 인돌릴, 임의로 C1-6알킬 또는 트리-할로 C1-6알킬에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 C1-6알킬에 의해 치환된 1,2,3-벤조트리아졸릴, 임의로 트리 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 1,8-나프티리디닐,
    임의로 트리-할로겐, 페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
    페닐, 페녹시 또는 티에닐에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 니트로, 비닐, 시아노, 아미노, 아미노아세톡시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, N-(히드록시C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)아미노, 2-푸릴, 피페리디노, 모르폴리노, 페닐,
    임의로 아세트아미도에 의해 치환된 피롤리디닐, 임의로 히드록시에 의해 치환된 피페리디노, 임의로 메틸, 벤질, C1-6알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 치환된 피페라지닐,
    임의로 시아노, 트리-플루오로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리노에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는
    임의로 히드록시, 시아노, 메톡시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 카르복시, 아미노아세틸, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 플루오로벤질아미노카르보닐, 시클로프로필, 피롤리디닐, 피페리디노, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 테트라졸릴, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일, 프탈이미드-N-일 또는 히드록시 C1-6알킬렌옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소를 나타낸다.
  3. 하기 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011004413738-pct00239
    상기 식에서,
    X는 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
    Y1은 N을 나타내고;
    Y2 및 Y3은 CR3R4를 나타내고;
    Figure 112011004413738-pct00240
    사이의 화학 결합은 단일 결합을 나타내고;
    Z3 및 Z4는 CH를 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타내고;
    R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 임의로 히드록시, 아미노, 아세트아미도, 메톡시벤질옥시 또는 메틸술포닐아미노에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 또는
    임의로 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환된 1,3-티아졸릴을 나타내고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 모르폴리노, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 메틸, 트리-플루오로 메틸, 또는 임의로 히드록시, 시아노, 카르복시, 디메틸아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 테트라졸릴 또는 프탈이미드-N-일에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소를 나타낸다.
  4. 하기 화학식 I의 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011004413738-pct00241
    상기 식에서,
    X는 CR5R6 또는 NH를 나타내고;
    Y1은 N을 나타내고;
    Y2 및 Y3은 CR3R4를 나타내고;
    Figure 112011004413738-pct00242
    사이의 화학 결합은 단일 결합을 나타내고;
    Z1, Z3 및 Z4는 CH를 나타내고;
    Z2는 CR2를 나타내고;
    R1은 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 임의로 히드록시, 아미노, 아세트아미도, 메톡시벤질옥시 또는 메틸술포닐아미노에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 또는
    임의로 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환된 1,3-티아졸릴을 나타내고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 모르폴리노, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 메틸, 트리-플루오로 메틸, 임의로 히드록시, 시아노, 카르복시, 디메틸아미노카르보닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 테트라졸릴 또는 프탈이미드-N-일에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소를 나타낸다.
  5. N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸렌올;
    N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    6-(아세트아미도)-N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    N-{5-[2-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
    2-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-[7-메톡시-8-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
    2-[8-(2-히드록시에톡시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
    ({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세트산;
    4-({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)부탄산;
    ({5-[2-히드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세토니트릴;
    2-[7-메톡시-8-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
    2-[7-메톡시-8-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸렌올;
    5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-3-올;
    N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;
    6-(아세트아미도)-N-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    N-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;
    5-히드록시-N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]니코틴아미드;
    N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-히드록시니코틴아미드;
    5-히드록시-N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;
    N-{8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;
    N-(7-브로모-8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    6-아미노-N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸렌올;
    2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸렌올;
    N-(9-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    N-(8-브로모-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(8-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(7-플루오로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    N-(8-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    6-(아세트아미도)-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸렌올;
    N-{5-[1-히드록시-2-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
    6-메틸-N-(8-모르폴린-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;
    1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]에틸렌올;
    N-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;
    N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;
    N-[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(7,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-{5-[2-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;
    N-{5-[2-(7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-히드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드; 및
    2-(8,9-디메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸렌올로 이루어진 군으로부터 선택된 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  6. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병, 암, 심근수축성 장애, 심부전증, 허혈, 폐고혈압, 신부전증 또는 심장비대의 예방 및/또는 치료용 약제.
  7. 제6항에 있어서, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 약제.
  8. 제6항에 있어서, 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 PI3K 억제제인 약제.
  9. 제6에 있어서, 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 PI3K-γ 억제제인 약제.
  10. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 장애 또는 면역조절 장애의 예방 및/또는 치료용 약제.
  11. 제10항에 있어서, 천식, 비염, 알레르기성 질환, 자가면역 병리, 류마티스 관절염, 그레이브병 및 죽상경화증의 예방 및/또는 치료용 약제.
  12. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 접합 아졸피리미딘 유도체, 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신경변성 장애, 알츠하이머병 또는 국소 허혈의 예방 및/또는 치료용 약제.
  13. 제6항에 있어서, 상기 암이 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신암, 위암, 뇌종양 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제.
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