BR112020018832A2 - compostos para o tratamento de arritimias cardíacas e insuficiência cardíaca - Google Patents

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BR112020018832A2
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Martha Sibrian-Vazquez
Josephrajan Thainashmuthu
Douglas Boatman
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Elex Biotech, Inc.
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos e um método para modular a atividade dos canais iônicos de cálcio, incluindo canais de liberação de cálcio induzidos por Ca2+ (ou ativados por Ca2+) e canais de liberação de cálcio acoplados de forma adaptável tais como os receptores de rianodina. Alguns dos compostos possuem uma estrutura de acordo com a fórmula I, ou um estereoisômero, tautômero, hidrato, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSTOS PARA O TRATAMENTO DE ARRITIMIAS CARDÍACAS E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA". REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica o benefício da data de depósito ante- rior do Pedido Provisório U.S. No. 62/649.840, depositado em 29 de março de 2018, que é aqui incorporado por referência na sua totalida- de.
CAMPO
[002] A presente invenção refere-se a compostos e modalidades de um método para uso de tais compostos para modular a atividade dos canais iônicos de cálcio, incluindo canais de liberação de cálcio induzidos por Ca2+ (ou ativados por Ca2+) e canais de liberação de cál- cio acoplados de forma adaptável, tais os como receptores de rianodi- na.
ANTECEDENTES
[003] O retículo sarcoplasmático (SR) é uma organela subcelular responsável por regular a concentração de Ca2+ no citosol das fibras musculares (Hasselbach and Makinose, Biochem Biophys Res Commun 7, 132-136 (1962)). Por hidrólise de ATP, a rede SR reduz a concentração de Ca2+ livre no espaço ao redor das miofibrilas para ní- veis submicromolares, bombeando Ca2+ para dentro do lúmen do SR. A redução da concentração mioplasmática de Ca2+ livre leva ao rela- xamento muscular.
[004] A contração muscular é iniciada por um potencial de ação na membrana da superfície celular. Esta despolarização se propaga pelos túbulos transversais (T), que por sua vez desencadeia a libera- ção de Ca2+ armazenado no SR e contração. Mais particularmente, os canais de liberação de cálcio (CRCs) no SR chamados de receptores de rianodina (RyRs) abrem e liberam Ca2+ do SR para dentro do cito-
plasma intracelular da célula. A liberação de Ca2+ para dentro do cito- plasma do SR aumenta a concentração citoplasmática de Ca2+. A pro- babilidade de abertura (Po) do receptor RyR refere-se à probabilidade de que o canal de RyR esteja aberto a qualquer momento e, portanto, capaz de liberar Ca2+ no citoplasma a partir do SR.
[005] Existem três tipos de receptores de rianodina, todos os quais são canais de Ca2+ altamente relacionados: RyR1, RyR2 e RyR3. O RyR1 é encontrado predominantemente no músculo esquelé- tico, assim como em outros tecidos, enquanto que o RyR2 é encontra- do predominantemente no coração e em outros tecidos, e o RyR3 é encontrado no cérebro e também outros tecidos. Os canais de RyR são formados por quatro polipeptídeos de RyR em associação com quatro proteínas de ligação FK506 (FKBPs), especificamente FKBP12 (calstabin1) e FKBP12.6 (calstabin2). Calstabin1 se liga ao RyR1, cals- tabin2 se liga ao RyR2 e calstabin1 se liga ao RyR3. As proteínas FKBP (calstabin1 e calstabin2) se ligam ao canal RyR (uma molécula por subunidade de RyR), estabilizam o funcionamento do canal de RyR e facilitam a obstrução acoplada entre canais de RyR próximos, evitando assim a ativação anormal do canal durante um estado fecha- do.
[006] Recentes avanços foram feitos no sentido de compreender a estrutura tridimensional do receptor de rianodina (RyR)/proteína de liberação de Ca2+, e o possível papel funcional de outras proteínas do SR de junção no acoplamento de contração por excitação (ECC) no músculo esquelético. Como tal, o ECC se difere no músculo esqueléti- co e cardíaco. No músculo esquelético, parece haver um acoplamento mecânico entre o receptor de diidropiridina (DHPR) encontrado na membrana do túbulo T e o CRC ou RyR encontrado na extremidade terminal do SR (Schneider and Chandler, Nature 242, 244-246 (1973)). Por outro lado, no músculo cardíaco, o Ca2+ entra na célula durante o potencial de ação através do DHPR e inicia a liberação de Ca2+ do SR por meio de um mecanismo conhecido como liberação de Ca2+ induzida por Ca2+ (Fabiato, Am J Physiol 245, C1-14 (1983)).
[007] Várias proteínas associadas regulam a atividade dos recep- tores de rianodina do SR. O DHPR e RyR parecem formar um cubo para um grande complexo macromolecular, que inclui triadina e calse- questrina (na face luminal do SR), FKBP12 (músculo esquelético) e FKBP12.6 (músculo cardíaco), calmodulin, Ca2+-CaM cinase (músculo esquelético) e proteína cinase A (PKA) (músculo cardíaco). A associa- ção defeituosa de RyR-FKBP12.6 foi implicada na insuficiência cardía- ca, cardiomiopatia, hipertrofia cardíaca e morte cardíaca súbita induzi- da por exercício. A fosforilação de PKA do RyR2 cardíaco pode resul- tar na dissociação de FKBP12.6 do canal de liberação de Ca2+, o que resulta em um aumento da probabilidade de abertura de canal (Po), aumento da sensibilidade à ativação por Ca2+ e desestabilização do CRC (Wehrens et al., Science 304, 292-296 (2004)). Alternativamente, foi proposto que a manipulação anormal de Ca2+ pela calsequestrina pode levar a um aumento do vazamento de Ca2+ e arritmias cardíacas. O agente cardioprotetor K201 (também conhecido como JTV519) e o antioxidante edaravone parecem corrigir o controle defeituoso de FKBP12.6 do RyR2 e melhorar a função. No entanto, o mecanismo de ação do K201 é controverso. Um relatório mostrou que o K201 supri- me a liberação espontânea de Ca2+ nos miócitos ventriculares inde- pendente da presença da proteína FKBP12.6, sugerindo que o modo pelo qual o K201 diminui o vazamento de Ca2+ do SR cardíaco não envolve a proteína FKBP12.6 (Hunt et al., Biochem J 404, 431-438 (2007)).
[008] Além disso, os CRCs do SR do músculo cardíacos e esque- lético são ricos em grupos de tiol e, portanto, são fortemente regulados por agentes reativos de tiol. A oxidação desses grupos de tiol aumenta as taxas de liberação de Ca2+ das vesículas do SR, aumenta a proba- bilidade de abertura do CRC reconstituído e aumenta a ligação de ria- nodina de alta afinidade ao SR, enquanto reduz os dissulfetos forma- dos que resulta na diminuição da atividade (Trimm et al., J Biol Chem 261, 16092-16098 (1986); Abramson et al., J Biol Chem 263, 18750- 18758 (1988)). Há também um grande número de reagentes não tiol conhecidos de ativar ou inibir o RyR1 e/ou RyR2. Entre os compostos que ativam o RyR/CRC estão as metilxantinas tais como cafeína, alca- lóides vegetais tais como a rianodina, poliaminas tais como a polilisina, quinona tal como a doxorrubicina e fenóis tal como o 4-cloro-m-cresol (4-CmC). Entre os inibidores não tiol de RyR/CRC estão os anestési- cos locais tais como a tetracaína e a procaína, e os ácidos graxos poli- insaturados tais como o ácido docosaexaenóico (DHA). Esses reagen- tes são fisiológica e farmacologicamente diversos, e seu modo de ação foi um tanto controverso (Marinov et al., Antioxid Redox Signal 9, 609-621 (2007)).
[009] No coração normal, a liberação de Ca2+ do SR por meio de RyR2 é um processo rigidamente regulado que envolve a liberação discreta de Ca2+ durante a sístole, e a cessação da liberação de Ca2+ durante a diástole. Para a liberação rítmica oportuna de Ca2+ do RyR2, o canal deve abrir em resposta a um fluxo citoplasmático de Ca2+, mas permanecer fechado durante a carga diastólica de Ca2+ do SR. A de- sestabilização de RyR2 pode ocorrer como um resultado de mutações genéticas (por exemplo, Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecola- minérgica ou CPVT) ou modificações adquiridas (por exemplo, oxida- ção, nitrosilação, fosforilação). A consequência comum das modifica- ções genéticas e adquiridas no RyR2 é uma maior propensão para a liberação patológica de Ca2+ do SR durante a diástole, que pode iniciar arritmias cardíacas e/ou insuficiência cardíaca.
SUMÁRIO
[0010] As modalidades de compostos e métodos para a modula- ção da atividade dos canais iônicos de cálcio são divulgadas.
Um composto de acordo com a fórmula I, ou um estereoisômero, tautôme- ro, seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, possui uma estrutura:
(I) em que RA é -N(R1)R2 e RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, -O- C(O)-alifático ou halogênio, ou RA é N(R1) ou -CH2N(R1)- e RA junta- mente com RB forma um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros; RC é H, alifático, -S-alifático ou -O-C(O)-alifático, e RD é alifático substituído ou -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5, ou RC e RD juntos for- mam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como um anel heteroalifático ou de heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros substituído com -X-(CR72)m-N(R4)R5; RE é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio; Q é N ou C-R3; X é N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, - N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-, ou X está ausente; Y é -(CR72)n- ou um anel de azol divalente; R1 e R2 independentemente são H ou alifático; R3 é H, alifático, -O-alifático ou -S-alifático; R4 e R5 indepen- dentemente são H, alifático, arila ou heteroarila, ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático ou de heteroarila; R6 é H ou alifático; cada R7 independentemente é H, halogênio ou alifático; e m e n independentemente são números inteiros de 1 a 10. Em algumas modalidades, pelo menos uma das seguintes condições se aplica: (i) se Q for C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE e R3 é diferente de H, ou (ii) se RD for -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5 em que X está ausente, então Y não é -(CH2)n-, ou (iii) o composto inclui -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5 ou -X- (CR72)m-N(R4)R5, em que X está presente, ou (iv) se Y for um anel de azol divalente, então X está ausente, ou (v) se R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático ou de heteroarila e Q é C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE e R3 é diferente de H, ou pelo me- nos um de R1 e R2 é diferente de H ou -CH3.
[0011] Em algumas modalidades, o composto possui uma estrutu- ra de acordo com uma das fórmulas II, III, IV, V, VI ou VII: (II), (III), (IV), (V),
RB RC 1
R
N RD R2 Q (VI), ou RE (VII), em que RA é N(R1) ou -CH2N(R1)-; RB é H, alifático, -O-alifático, -S- alifático, ou halogênio; RC é H ou alifático; RD é –(CH2)qNH2, – (CH2)qOH ou –(CH2)qSO3M onde q é um número inteiro de 1 a 10 e M é um cátion monoatômico; X é N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, - P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-; Y é um azol; Z é O, N(H), ou CH2; p é 1, 2, ou 3 quando RA for N(R1), ou p é 1 ou 2 quando RA for -CH2N(R1)-; q é um número inteiro de 1 a 10; e r é 1 ou 2, s é 1 ou 2, e r + s = 2 ou 3. R1-R3, R6, e R7 são como anteri- ormente definidos.
[0012] As modalidades de uma composição farmacêutica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, conforme aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável, inclu-
indo um segundo agente terapêutico.
[0013] Um método para modular a atividade de um canal iônico de cálcio inclui o contato do canal iônico de cálcio com uma quantidade eficaz de um composto conforme divulgado nesta invenção, ou um sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo. Em algumas modalidades, o contato do canal iônico de cálcio com o composto inibe a atividade do canal iônico de cálcio. Em certas mo- dalidades, o canal iônico de cálcio é um receptor de rianodina, tal co- mo RyR2. Em qualquer uma ou todas as modalidades anteriores, o contato do canal iônico de cálcio pode ser executado in vivo. Em al- gumas modalidades, o contato do canal iônico de cálcio compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto, ou seu sal, sol- vato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, a um indiví- duo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca. A administração da quantidade efi- caz do composto, ou seu sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceu- ticamente aceitável, pode compreender a administração de uma quan- tidade de uma composição farmacêutica que compreende a quantida- de eficaz do composto ao indivíduo.
[0014] Um método para melhorar pelo menos um sinal ou sintoma de uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca inclui a administra- ção de uma ou mais doses terapeuticamente eficazes de um composto como aqui divulgado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, durante um período de tempo eficaz a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou in- suficiência cardíaca, melhorando assim pelo menos um sinal ou sinto- ma da arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca. A administração da dose terapeuticamente eficaz do composto, ou seu sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, pode compreender a ad- ministração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a dose terapeuticamente eficaz do composto ao indiví- duo. Em uma modalidade, a administração é executada por via oral, parenteral, transmucosa ou transdérmica. Em uma modalidade inde- pendente, a administração é executada por via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa ou intra-arterial.
[0015] Os objetivos, características e vantagens anteriores e ou- tros da invenção se tornarão mais evidentes a partir da seguinte des- crição detalhada, que prossegue com referência às figuras anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0016] A FIG. 1 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é SO3 e Q é CH.
[0017] A FIG. 2 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é PO2OH e Q é CH.
[0018] A FIG. 3 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é NH e Q é CH.
[0019] A FIG. 4 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é O e Q é CH.
[0020] A FIG. 5 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é NH e Q é N.
[0021] A FIG. 6 é um esquema sintético exemplar para a prepara-
ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II, em que X é O e Q é N.
[0022] A FIG. 7 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula II, com a síntese particular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula II em que X é N(H)-C(H)(CF3) e Q é CH.
[0023] A FIG. 8 um esquema sintético exemplar para a preparação de compostos de acordo com a fórmula IIIA.
[0024] A FIG. 9 é um esquema sintético exemplar para a prepara- ção de compostos de acordo com a fórmula IIIB.
[0025] A FIG. 10 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula IIIC.
[0026] A FIG. 11 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula IV, com a síntese parti- cular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula IV em que Z é NH.
[0027] A FIG. 12 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula IV, com a síntese parti- cular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula IV em que Z é O.
[0028] A FIG. 13 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula VI, com a síntese parti- cular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula VI onde RC e RD juntos formam um anel de heteroarila de 5 membros.
[0029] A FIG. 14 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula VI, com a síntese parti- cular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula VI onde RC e RD juntos formam um anel heteroalifático de 6 membros.
[0030] A FIG. 15 é um esquema sintético exemplar para a prepa- ração de compostos de acordo com a fórmula V, com a síntese parti- cular ilustrando a preparação de um composto exemplar de acordo com a fórmula V, onde RA e RB juntos formam um anel heteroalifático de 6 membros.
[0031] A FIG. 16 (técnica anterior) descreve os efeitos de um fár- maco anti-arritmia nas arritmias em camundongos com CPVT (Taqui- cardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica).
[0032] As FIGS. 17A-17E são tabelas que mostram estruturas, es- tabilidade de plasma, estabilidade microssômica e dados de citotoxici- dade de vários compostos divulgados dentro do escopo da presente invenção.
[0033] As FIGS. 18A-18E são tabelas que mostram estruturas, da- dos de faísca de Ca2+ e dados de tela CPVT/ED50 in vivo de vários compostos divulgados dentro do escopo da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0034] São divulgadas nessa invenção as modalidades de com- postos e um método para modular a atividade dos canais iônicos de cálcio, incluindo canais de liberação de cálcio induzidos por Ca2+ (ou ativados por Ca2+) e canais de liberação de cálcio acoplados de forma adaptável, tais como receptores de rianodina (RyR). O RyR2 desem- penha um papel importante durante o acoplamento de excitação- contração. Os inventores descobriram que os compostos antiarrítmicos que direcionam o complexo do canal de RyR2 não interferem com a liberação sistólica de Ca2+ SR. Ao mesmo tempo, a inibição da libera- ção diastólica de Ca2+ SR é uma característica desejável dos compos- tos que podem prevenir arritmias. Algumas modalidades dos compos- tos divulgados aumentaram as propriedades de doador de elétrons em comparação com compostos antiarrítmicos conhecidos que direcionam
RyR2, embora sejam altamente eficazes na redução do vazamento de SR Ca2+ associado com arritmias ventriculares.
[0035] Algumas modalidades dos compostos e/ou métodos divul- gados podem inibir ou diminuir a liberação de cálcio intracelular, inclu- indo a liberação de cálcio em células musculares (por exemplo, de SR nas células do músculo esquelético ou cardíaco). Estes compostos e/ou métodos podem incluir a infrarregulação ou inibição da atividade dos canais de liberação de cálcio, tais como os receptores de rianodi- na. Certas modalidades dos compostos e/ou métodos divulgados po- dem alterar o potencial da reação de oxirredução de tióis reativos em receptores de rianodina nas células de um indivíduo. Tais alterações do potencial de reação de oxirredução podem ser alcançadas median- te a modificação do equilíbrio tiol/dissulfeto dentro dos receptores de rianodina nas células de um indivíduo, particularmente, células de mamíferos (Xia et al., J Biol Chem 275, 36556-36561 (2000)). Algumas modalidades dos compostos e/ou métodos divulgados podem ser úteis para o tratamento ou redução do risco de uma doença, distúrbio ou condição associada ao receptor de rianodina (RyR) em um indivíduo. Em particular, o distúrbio, doença ou condição associada ao RyR pode ser uma condição, distúrbio ou doença do músculo cardíaco ou esque- lético. Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para tratar arritmias CPVT, (por exemplo, através do direcionamento de um ou mais de RyR1, RyR2 e RyR3), ou arritmi- as ventriculares, arritmias atriais, insuficiência cardíaca, fadiga do músculo esquelético e doença cardíaca associada a diabetes e hiper- tensão. I. Definições e Abreviações
[0036] As seguintes explicações de termos e abreviações são for- necidas para melhor descrever a presente invenção e para orientar aqueles de habilidade prática na técnica na prática da presente inven-
ção. Como aqui utilizado, "compreendendo" significa "incluindo" e as formas singulares "um" ou "uma" ou "o" ou "a" incluem referências plu- rais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. O termo "ou" refere-se a um único elemento de elementos alternativos mencionados ou uma combinação de dois ou mais elementos, a não ser que o con- texto indique claramente o contrário.
[0037] A não ser que de outra maneira explicada, todos os termos técnicos e científicos utilizados nesta invenção possuem o mesmo sig- nificado como comumente entendido por uma pessoa de habilidade prática na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos nesta inven- ção possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limi- tativos. Outras características da invenção são evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e das reivindicações.
[0038] Salvo indicação em contrário, todos os números que ex- pressam quantidades de componentes, temperaturas, tempos e assim por diante conforme utilizados no relatório descritivo ou nas reivindica- çõesvem ser entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de". Conforme utilizado nesta invenção, o termo "cerca de" ou o sím- bolo "~" refere-se a uma variação de ± 10% do valor nominal, a não ser que de outra maneira indicado ou inferido. Consequentemente, a menos que indicado de outra forma implícita ou explicitamente, ou a menos que o contexto seja devidamente compreendido por uma pes- soa de habilidade prática na técnica para ter uma construção mais de- finitiva, os parâmetros numéricos apresentados são aproximações que podem depender das propriedades desejadas procuradas e/ou limites de detecção sob condições/métodos de teste padrão, conforme co- nhecido por aqueles de habilidade prática na técnica. Ao distinguir di-
reta e explicitamente as modalidades da técnica anterior debatida, os números das modalidades não são aproximados, a menos que a pala- vra "cerca de" seja recitada.
[0039] Em vários locais no presente relatório descritivo, os substi- tuintes são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se espe- cificamente que a descrição inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-C5 alquila" destina-se especificamente a divulgar individualmente C1, C2, C3, C4, C5, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C5, C3-C4 e C4-C5 alquila. A título de outros exemplos, um número inteiro na faixa de 0 a 40 destina-se especificamente a di- vulgar individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40, e um número inteiro na faixa de 1 a 20 destina- se especificamente a divulgar individualmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.
[0040] Os compostos presentemente divulgados também incluem todos os isótopos de átomos presentes nos compostos, que podem incluir, mas não são limitados a estes, deutério, trítio, 18F, 14C, etc.
[0041] Alifático: Um composto ou componente substancialmente à base de hidrocarboneto (por exemplo, C6H13, para um componente de hexano), incluindo alcanos, alquenos, alcinos, incluindo suas versões cíclicas, e ainda incluindo disposições de cadeia reta e ramificada e todos os isômeros estéreos e de posição igualmemente. A não ser que de outra maneira expressamente mencionado, um grupo alifático con- tém de um a vinte e cinco átomos de carbono; por exemplo, de um a quinze, de um a dez, de um a seis, ou de um a quatro átomos de car- bono. Uma cadeia alifática pode ser substituída ou não substituída. A menos que expressamente referido como um "alifático não substituí- do", um grupo alifático pode ser não substituído ou substituído. Um grupo alifático pode ser substituído por um ou mais substituintes (até dois substituintes para cada carbono de metileno em uma cadeia alifá- tica, ou até um substituinte para cada carbono de uma ligação dupla - C=C- em uma cadeia alifática, ou até um substituinte para um carbono de um grupo metino terminal). Substituintes exemplares incluem, mas não são limitados a estes, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquila- mino, alquiltio, acila, aldeído, amida, amino, aminoalquila, arila, arilal- quila, carboxila, ciano, cicloalquila, dialquilamino, halo, haloalifático, heteroalifático, heteroarila, heterocicloalifático, hidroxila, oxo, sulfona- mida, sulfidrila, tioalcóxi ou outra funcionalidade.
[0042] Alquila: Um grupo hidrocarboneto tendo uma cadeia de carbono saturada. A cadeia pode ser cíclica, ramificada ou não ramifi- cada. Exemplos, sem limitação, de grupos alquila incluem grupos C1- C10 alquila, tais como metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila), pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. Grupos alquila cíclicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e semelhantes também estão incluídos. A menos que expressamente referido como uma "alquila não substituída", um grupo alquila pode ser não substituí- do ou substituído.
[0043] Alquilsulfanila: Um grupo químico funcional –SR em que R é um grupo alquila, tal como um grupo C1-C10 alquila.
[0044] Aminoalquila: Um grupo químico funcional -RNR′R′′ em que R é um grupo alquila, tal como um grupo C1-C10 alquila, e R′ e R′′ inde- pendentemente são hidrogênio ou alquila, tal como C1-C10 alquila.
[0045] Arila: Um grupo carbocíclico aromático monovalente, a me- nos que especificado de outra forma, de 6 a 15 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis conden- sados em que pelo menos um anel é aromático (por exemplo, quinoli- na, indol, benzodioxol, e semelhantes), contanto que o ponto de liga-
ção seja através de um átomo de uma parte aromática do grupo arila e a parte aromática no ponto de ligação contenha apenas carbonos no anel aromático. Se qualquer parte do anel aromático contiver um hete- roátomo, o grupo é uma heteroarila e não uma arila. Os grupos arila são monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclicos.
[0046] Azol: Um composto heterocíclico de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e pelo menos um outro heteroátomo (nitrogê- nio, enxofre ou oxigênio) como parte do anel. Azóis exemplares inclu- em imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pentazol, oxa- zol, isoxazol, oxadiazol, furazano, 1,3,4-oxadiazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol e 1,3,4-tiadiazol. A me- nos que expressamente referido como um "azol não substituído", um grupo azol pode ser não substituído ou substituído.
[0047] CPVT: Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminér- gica.
[0048] Divalente: Como aqui utilizado, o termo "divalente" significa ligado a, ou capaz de formar ligações covalentes com, dois outros átomos ou grupos dentro de uma molécula.
[0049] Quantidade eficaz (ou dose): Uma quantidade suficiente para efetuar uma mudança, tal como uma mudança na atividade ou função de um receptor de rianodina.
[0050] Excesso enantiomérico (e.e.): Uma medida de pureza para substâncias quirais, que reflete o grau em que uma amostra contém um enantiômero em maiores quantidades do que a outra. Uma mistura racêmica possui um e.e. de zero, enquanto um enantiômero comple- tamente puro possui um e.e. de 100%.
[0051] Excipiente: Uma substância fisiologicamente inerte que é utilizada como um aditivo em uma composição farmacêutica. Como aqui utilizado, um excipiente pode ser incorporado dentro de partículas de uma composição farmacêutica ou pode ser fisicamente misturado com partículas de uma composição farmacêutica. Um excipiente pode ser utilizado, por exemplo, para diluir um agente ativo e/ou para modi- ficar as propriedades de uma composição farmacêutica. Exemplos de excipientes incluem, mas não são limitados a estes, polivinilpirrolidona (PVP), succinato de tocoferil polietileno glicol 1000 (também conhecido como vitamina E TPGS ou TPGS), dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC), trealose, bicarbonato de sódio, glicina, citrato de sódio e lactose.
[0052] Halogênio (halo): O termo halogênio inclui flúor, cloro, bro- mo e iodo. Da mesma forma, o termo halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0053] Heteroalifático: Um composto ou grupo alifático com pelo menos um heteroátomo, isto é, um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um átomo tendo pelo menos um par de elétrons isola- do, tipicamente nitrogênio, oxigênio, fósforo, silício, enxofre ou selênio. Os compostos ou grupos heteroalifáticos podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e incluem grupos "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico". A menos que expressamente referido como um "hete- roalifático não substituído", um grupo heteroalifático pode ser não substituído ou substituído.
[0054] Heteroarila: Um composto ou grupo aromático tendo pelo menos um heteroátomo, isto é, um ou mais átomos de carbono no anel foi substituído por um átomo tendo pelo menos um par de elé- trons isolado, tipicamente nitrogênio, oxigênio, fósforo, silício, enxofre ou selênio. Um grupo heteroarila pode ter, por exemplo, 5 a 24 átomos no anel e conter 1 a 5 heteroátomos no anel (por exemplo, grupo hete- roarila de 5 a 20 membros). O grupo heteroarila pode ser ligado à es- trutura química definida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbo- no que resulte em uma estrutura estável. Geralmente, os anéis de he- teroarila não contêm ligações O—O, S—S ou S—O. No entanto, um ou mais átomos de N ou S em um grupo heteroarila podem ser oxida- dos (por exemplo, N-óxido de piridina). A menos que expressamente referido como uma "heteroarila não substituída", um grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído.
Exemplos de grupos hetero- arila incluem, por exemplo, os sistemas de anel monocíclico de 5 ou 6 membros e bicíclico de 5 a 6 membros mostrados abaixo:
onde T é O, S, NH, N-alquila, N-arila, N-(arilalquila) (por exemplo, N- benzila), SiH2, SiH(alquila), Si(alquila)2, SiH(arilalquila), Si(arilalquila)2, ou Si(alquila)(arilalquila). Exemplos de tais anéis de heteroarila inclu- em, mas não são limitados a estes, grupos de pirrolila, furila, tienila,
piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxa- diazolila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, quinolila, 2- metilquinolila, isoquinolila, quinoxalila, quinazolila, benzotriazolila, ben- zimidazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzoxa- diazolila, benzoxazolila, cinolinila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizi- nila, isobenzofuila, naftiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxa- zolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopiridinila, furopiridinila, tienopiri- dinila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piridopiridazinila, tienotiazolila, tienoxazolila, tienoimidazolila e semelhantes. Outros exemplos de gru- pos de heteroarila incluem grupos de 4,5,6,7-tetra-hidroindolila, tetra- hidroquinolinila, benzotienopiridinila, benzofuropiridinila, e similares.
[0055] Hidroxialquila: Um grupo químico funcional –ROH em que R é um grupo alquila.
[0056] IC50: Concentração inibidora meia máxima, isto é, a concen- tração de um agente ativo necessária para inibir um processo biológico pela metade.
[0057] Farmaceuticamente aceitável: Uma substância que pode ser ingerida em um indivíduo sem efeitos toxicológicos adversos signi- ficativos sobre o indivíduo. O termo "forma farmaceuticamente aceitá- vel" significa qualquer derivado ou variação farmaceuticamente aceitá- vel, tal como estereoisômeros, misturas de estereoisômeros, enantiô- meros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, for- mas neutras, formas de sal e agentes profármacos.
[0058] Veículo farmaceuticamente aceitável: Remington: The Sci- ence and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Phi- ladelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005), descreve composições e formulações adequadas para liberação farmacêutica de uma ou mais composições terapêuticas e agentes farmacêuticos adicionais, e é aqui incorporado por referência.
Em geral, a natureza do veículo dependerá do modo particular de ad- ministração a ser empregado. Por exemplo, as formulações parente- rais geralmente compreendem fluidos injetáveis que incluem fluidos farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis tais como água, soro fisio- lógico, soluções salinas balanceadas, dextrose aquosa, glicerol ou semelhantes como um veículo. Em alguns exemplos, o veículo farma- ceuticamente aceitável pode ser estéril para ser adequado para admi- nistração a um indivíduo (por exemplo, por injeção parenteral, intra- muscular ou subcutânea). Além de veículos biologicamente neutros, as composições farmacêuticas a serem administradas podem conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais co- mo agentes umectantes ou emulsificantes, conservantes e agentes tamponantes de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio ou monolaurato de sorbitano. Em alguns exemplos, o veículo farmaceuti- camente aceitável é um veículo de ocorrência não natural ou sintético. O veículo também pode ser formulado em uma forma de dosagem uni- tária que carrega uma dosagem terapêutica pré-selecionada do agente ativo, por exemplo, em uma pílula, frasco, garrafa ou seringa.
[0059] Sal farmaceuticamente aceitável: Um sal biologicamente compatível de um composto biologicamente ativo ou terapêutico, cujos sais são derivados de uma variedade de contra íons orgânicos e inor- gânicos e incluem, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio, e similar; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inor- gânicos, tais como cloridreto, bromidreto, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes. Sais de adição de ácido farmaceuti- camente aceitáveis são aqueles sais que retêm a eficácia biológica das bases livres enquanto formados por parceiros ácidos que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri-
co, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes, assim como ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiô- nico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido benzeno sulfônico (besilato), ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais exemplares são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e mag- nésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceutica- mente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, sais de ami- nas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dieti- lamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, resinas de poliamina, e semelhantes. Bases orgânicas exemplares são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilami- na, dicicloexilamina, colina e cafeína. (Ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, que é aqui incorporado por referência.)
[0060] Profármaco: Os profármacos são compostos que são trans- formados in vivo para produzir um composto biologicamente ativo, par- ticularmente o composto original, por exemplo, através da hidrólise no intestino ou conversão enzimática. Exemplos comuns de componentes de profármaco incluem, mas não são limitados a estes, formas de és-
ter e amida de um composto tendo uma forma ativa que carrega um componente de ácido carboxílico. Exemplos de ésteres farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a estes, ésteres de grupos de fosfato e ácidos carboxílicos, tais como ésteres alifáticos, particularmente ésteres alquílicos (por exemplo ésteres C1-6 alquílicos). Outros componentes de profármaco incluem ésteres de fosfato, tais como -CH2-O-P(O)(OR')2 ou um sal deste, em que R' é H ou C1-6 alquila. Os ésteres aceitáveis também incluem ésteres cicloalquílicos e ésteres arilalquílicos tais como, mas não limitados a benzila. Exemplos de amidas farmaceuticamente acei- táveis dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a estes, amidas primárias e alquil amidas secundárias e terciárias (por exemplo, com entre cerca de um e cerca de seis carbonos). Amidas e ésteres das modalidades exemplares divulgadas de compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Um debate completo sobre profármacos é fornecido em T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceu- tical Association and Pergamon Press, 1987, ambos aqui incorporados por referência para todos os propósitos.
[0061] Solvato: Um complexo formado pela combinação de molé- culas de solvente com moléculas ou íons de um soluto. O solvente po- de ser um solvente orgânico, um solvente inorgânico ou uma mistura de ambos. Solventes exemplares incluem, mas não são limitados a estes, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol; amidas, tais como amidas N, N-dialifáticas, tais como N, N-dimetilformamida; tetra- hidrofurano; alquilsulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido; água; e suas combinações. Os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, assim como em formas solvatadas, quando combina-
dos com solventes, farmaceuticamente aceitáveis ou não, tais como água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos presentemente divulgados estão dentro do escopo das modalidades aqui divulgadas.
[0062] Estereoisômeros: Os compostos aqui descritos podem con- ter um átomo assimétrico (também referido como um centro quiral) e alguns dos compostos podem conter dois ou mais átomos ou centros assimétricos, que podem, assim, dar origem a estereoisômeros. Os estereoisômeros possuem a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas diferem apenas na orientação tridimensional dos átomos no espaço. Os estereoisômeros que não são imagens refleti- das entre si são denominados "diastereômeros" e aqueles que não são imagens refletidas sobrepostas entre si são denominados "enanti- ômeros". Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro grupos diferen- tes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser ca- racterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn and Prelog, ou pela maneira como a molécula gira o plano de luz polarizada e de- signada como dextrorrotatória ou levorrotatória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de "mistura racêmica". Em algumas modalidades, os isômeros ópticos podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida ou pura por proce- dimentos padrão conhecidos daqueles versados na técnica, que inclu- em, por exemplo, separação quiral, formação de sal diastereomérico, resolução cinética e síntese assimétrica. Os isômeros E/Z são isôme- ros que diferem na estereoquímica de uma ligação dupla. Um isômero E (de entgegen, a palavra alemã para "oposto") possui uma configura-
ção trans na ligação dupla, na qual os dois grupos de maior prioridade estão em lados opostos da ligação dupla. Um isômero Z (de zusam- men, a palavra alemã para "juntos") possui uma configuração cis na ligação dupla, na qual os dois grupos de maior prioridade estão no mesmo lado da ligação dupla. Também deve ficar entendido que os compostos dos presentes ensinamentos abrangem todos os regioisô- meros possíveis na forma pura e suas misturas. Em algumas modali- dades, a preparação dos presentes compostos pode incluir a separa- ção de tais isômeros utilizando procedimentos de separação padrão conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, através do uso de uma ou mais de cromatografia de coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em leito móvel simulado e cromatografia em fase líquida de alto desempenho. No entanto, as misturas de re- gioisômeros podem ser utilizadas de forma semelhante aos usos de cada regioisômero individual dos presentes ensinamentos, como aqui descrito e/ou conhecido por um especialista versado. É especificamen- te contemplado que a representação de um regioisômero inclui quais- quer outros regioisômeros e quaisquer misturas regioisoméricas, a menos que especificamente mencionado de outra forma.
[0063] Os exemplos particulares dos compostos presentemente divulgados podem incluir um ou mais centros assimétricos; assim, es- ses compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Consequentemente, os compostos e composições podem ser forneci- dos como enantiômeros ou diastereômeros puros individuais, ou como misturas estereoisoméricas, incluindo misturas racêmicas. Em certas modalidades, os compostos divulgados nesta invenção são sintetiza- dos ou purificados para estar em forma substancialmente enantiopura, tal como em um excesso enantiomérico de 85% (e.e.), um excesso enantiomérico de 90%, um excesso enantiomérico de 95%, um exces- so enantiomérico de 97%, um excesso enantiomérico de 98%, um ex-
cesso enantiomérico de 99%, ou ainda em um excesso enantiomérico maior do que 99%, tal como em uma forma substancialmente enantio- pura.
[0064] Uma pessoa de habilidade prática na técnica entende que em um composto que compreende um ou mais centros assimétricos, um ou ambos os enantiômeros ou diastereômeros são contemplados, a menos que um enantiômero ou diastereômero específico seja mos- trado ou descrito. Por exemplo, um componente contempla , ou uma mistura dos mesmos, tal como uma mistura racêmica.
[0065] Substituinte: Um átomo ou grupo de átomos que substitui outro átomo em uma molécula como o resultado de uma reação. O termo "substituinte" refere-se tipicamente a um átomo ou grupo de átomos que substitui um átomo de hidrogênio, ou dois átomos de hi- drogênio se o substituinte estiver ligado por meio de uma ligação du- pla, em uma cadeia ou anel de hidrocarboneto de origem. O termo "substituinte" também pode abranger grupos de átomos tendo múlti- plos pontos de ligação à molécula, por exemplo, o substituinte substitui dois ou mais átomos de hidrogênio em uma cadeia ou anel de hidro- carboneto de origem. Em tais casos, o substituinte, a menos que es- pecificado de outra forma, pode ser ligado em qualquer orientação es- pacial à cadeia ou anel de hidrocarboneto de origem. Substituintes exemplares incluem, por exemplo, grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamino, alquiltio, acila, aldeído, amido, amino, aminoalquila, arila, arilalquila, arilamino, carbonato, carboxila, ciano, cicloalquila, di- alquilamino, halo, haloalifático (por exemplo, haloalquila), haloalcóxi, heteroalifático, heteroarila, heterocicloalifático, hidroxila, oxo, sulfona- mida, sulfidrila, tio e tioalcóxi.
[0066] Substituído: Um composto fundamental, tal como um com- posto de aril ou alifático, ou componente, tendo acoplado um ou mais substituintes, cada substituinte substituindo tipicamente um átomo de hidrogênio no composto fundamental. Uma pessoa de habilidade práti- ca na técnica reconhecerá que os compostos aqui divulgados podem ser descritos com referência às estruturas particulares e substituintes acoplados a tais estruturas, e que tais estruturas e/ou substituintes também podem ser substituídos, a não ser que expressamente menci- onado de outra maneira ou o contexto dite de outra forma. Apenas a título de exemplo e sem limitação, um composto de arila substituído pode ter um grupo alifático acoplado ao anel fechado da base de arila, tal como com tolueno. Novamente, apenas a título de exemplo e sem limitação, um hidrocarboneto de cadeia longa pode ter um halogênio ou grupo de hidroxila a ele ligado.
[0067] Tautômeros: Isômeros constitucionais de compostos orgâ- nicos que diferem apenas na posição dos prótons e elétrons e são in- terconvertíveis pela migração de um átomo de hidrogênio. Os tautôme- ros normalmente existem juntos em equilíbrio.
[0068] Quantidade terapeuticamente eficaz (ou dose): Uma quan- tidade suficiente para fornecer um efeito benéfico ou terapêutico a um indivíduo ou a uma determinada porcentagem de indivíduos.
[0069] Tratando ou tratamento: Com relação à doença, qualquer um dos termos inclui (1) prevenir a doença, por exemplo, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um ani- mal que pode estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimentou ou apresenta sintomas da doença, (2) inibir a doença, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou seus sin- tomas clínicos, ou (3) aliviar a doença, por exemplo, provocar a re- gressão da doença ou de seus sintomas clínicos. II. Compostos para a Modificação da Atividade dos Canais Iônicos de
Cálcio
[0070] São divulgadas modalidades de compostos para modificar a atividade dos canais iônicos de cálcio, tais como os receptores de rianodina. Profármacos, estereoisômeros, tautômeros, hidratos, solva- tos, profármacos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos- tos também são incluídos por esta invenção. Algumas modalidades dos compostos divulgados regulam e/ou modulam a atividade dos ca- nais de liberação de cálcio tais como os receptores de rianodina, nas células de um indivíduo (por exemplo, mamíferos, tais como seres humanos). Em particular, visto que a liberação anormal de Ca2+ atra- vés de RyR2 é agora conhecida de ser um mecanismo substancial da arritmogênese, certas modalidades dos compostos divulgados que têm como alvo RyR2 também podem suprimir arritmias.
[0071] Algumas modalidades dos compostos divulgados possuem uma estrutura química de acordo com a fórmula I, ou um estereoisô- mero, tautômero, sal, hidrato, solvato ou profármaco farmaceuticamen- te aceitável dos mesmos.
(I)
[0072] Com relação à fórmula I, RA é -N(R1)R2 e RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio, ou RA é N(R1) ou -CH2N(R1)- e RA juntamente com RB forma um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros; RC é H, alifático, -S-alifático ou - O-C(O)-alifático, e RD é alifático substituído ou -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5, ou RC e RD juntos formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído com -X-(CR72)m-N(R4)R5; RE é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio; Q é N ou C-R3; X está ausente, N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-,
-OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-; Y é -(CR72)n- ou um anel de azol divalente; R1 e R2 independentemente são H ou alifá- tico; R3 é H, alifático, -O-alifático ou -S-alifático; R4 e R5 independen- temente são H, alifático, arila ou heteroarila, ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático ou de heteroarila; R6 é H ou alifático; cada R7 independentemente é H, halogênio ou alifático; e m e n independentemente são números inteiros de 1 a 10. A não ser que de outra maneira especificada, o termo alifático abrange grupos alifáti- cos substituídos, não substituídos lineares, ramificados e/ou cíclicos.
De forma semelhante, a não ser que de outra maneira especificada, o termo alquila doravante abrange grupos de alquila substituídos, não substituídos, lineares, ramificados, e/ou cíclicos.
Em algumas modali- dades, pelo menos uma das seguintes condições se aplica: (i) se Q for C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE, e R3 é diferente de H, ou (ii) se RD for -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5 e X está ausente, então Y não é - (CH2)n-, ou (iii) o composto inclui -Y-N(R6)-(CR72)m-N(R4)R5 ou -N(R6)- (CR72)m-N(R4)R5, ou (iv) se Y for um anel de azol divalente, então X está ausente, ou (v) se R4 e R5 juntamente com N formam um anel he- terocicloalifático ou de heteroarila e Q é C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE, e R3 é diferente de H, ou pelo menos um de R1 e R2 é dife- rente de H ou –CH3; e em que o composto não é:
, , ,
, , ,
, , ,
, ou . A 1 2 B
[0073] R é -N(R )R e R é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, - O-C(O)-alifático ou halogênio, ou RA é N(R1) ou -CH2N(R1)- e RA jun- tamente com RB forma um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, RA é N(R1) ou -CH2N(R1)- em que R1 é H ou alifático e RA e RB juntos formam um anel heteroali- fático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros. Em outras modalidades, RA é -N(R1)R2 em que R1 e R2 independentemente são H ou alifático, e RB é H, alifático, -O-alifático (por exemplo, alcóxi), -S-alifático (e.g., alquilsulfanil), ou halogênio. Em uma modalidade, RA é –N(R1)R2 em que R1 é H ou alquila e R2 é H ou alquila, e RB é H, alquila, -O-alquila, -S-alquila, ou halogênio. R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade independente, RA é -N(R1)- ou -CH2N(R1)- em que R1 é H ou alquila e RA e RB juntos formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros. Em qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo alifático pode ser alquila, o grupo -O-alifático ou o grupo –S-alifático pode ser -O-alquila ou –S-alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila ou a parte alquila de -O-alquila ou –S- alquil inclui de 1 a 40 átomos de carbono, tal como 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t- butila. O grupo -O-alquila pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi ou t-butóxi. O grupo -S-alquila pode ser metilsulfanila, etilsulfanila, propilsulfanila, isopropilsulfanila, ciclo- propilsulfanila, n-butilsulfanila, sec-butilsulfanila ou t-butilsulfanila. Em certas modalidades, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S-alquila é –(CH2)nCF3 onde n é como anteriormente defini-
do.
[0074] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, RC é H, alifático, -S-alifático ou -O-C(O)-alifático, e RD é alifático substituído ou -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5, ou RC e RD juntos formam um anel heteroalifáti- co ou de heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído com -X-(CR72)m- N(R4)R5. O anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser um anel heteroalifático ou de heteroarila contendo nitrogênio. Em algumas modalidades, RC é H, alifático, -S-alifático ou -O-C(O)- alifático, e RD é alifático substituído ou -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5. Em cer- tos exemplos, R7 é H. Em algumas modalidades, RC é H, alquila, -S- alquila ou -O-C(O)-alquila, em que a parte alquila é reta, ramificada, ou pelo menos uma parte da parte alquila é cíclica. Em algumas modali- dades, a parte alquila é uma C1-C10 alquila, tal como uma C1-C5 alqui- la, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. Em uma modalidade, RD é alifático substituído, tal como alquila substituída. RD pode ser, por exemplo, aminoalquila (– (CH2)qNH2), hidroxialquila (-(CH2)qOH) ou –(CH2)qSO3M onde q é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) e M é um cátion monoatômico (por exemplo, um cátion de metal do grupo IA ou um cátion de amônio); a parte alquila pode ser reta, ramificada, ou pe- lo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Em algumas mo- dalidades, q é 1, 2, 3, 4 ou 5; em certas modalidades, q é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade independente, RD é -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5 onde m é um número inteiro de 1 a 10, isto é, m é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Y é -(CR72)n- em que n é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10), ou um anel de azol divalente. Em algumas modalidades, m é 1, 2, 3, 4 ou 5, tal como 1, 2 ou 3; em algumas mo- dalidades, n é 1, 2, 3, 4 ou 5, tal como 1, 2 ou 3. Em certas modalida- des, Y é -(CR72)n- onde n é 1, 2, 3, 4 ou 5. Em qualquer uma das mo-
dalidades precedentes, cada R7 pode ser H. Nos exemplos particula- res, n é 1. Alternativamente, Y pode ser um anel de azol divalente. Por exemplo, Y pode ser um grupo de imidazolila, pirazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3- ou 1,2,4-triazolila), tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila ou tiadiazolila (por exem- plo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-tiadiazolila). Um átomo de carbono no anel de azol pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, substituído com halogênio ou alquila, tal como C1-10 alquila, C1-C5 al- quila ou C1-C3 alquila. Os grupos Y exemplares incluem, mas não são limitados a estes: , , ,e .
[0075] Em certas modalidades, RC e RD juntos formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros. O anel heteroali- fático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser um anel heteroali- fático ou de heteroarila contendo nitrogênio. Em alguns exemplos, o anel é um anel de pirrol, pirazol ou isoxazol. O anel é substituído com –X-(CR72)m-N(R4)(R5), em que m, X, R4, R5 e R7 são como anterior- mente definidos. Em uma modalidade, X está ausente. Em outra mo- dalidade, X é N(R6), tal como N(H). Em alguns exemplos, R7 é H.
[0076] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, RE é H, alifático, -O-alifático, –S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio. Em algumas modalidades, RE é H, alquila, -O-alquila, -S-alquila, -O-C(O)-alquila ou halogênio. O grupo alquila ou parte alquila de -O- alquila, –S-alquila ou -O-C(O)-alquila pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. O grupo -O-alquila pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi ou t-butóxi. O grupo -S-alquila pode ser metilsulfanila, etilsulfanila, propi- lsulfanila, isopropilsulfanila, ciclopropilsulfanila, n-butilsulfanila, sec- butilsulfanila ou t-butilsulfanila. Em certas modalidades, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S-alquila é –(CH2)nCF3 onde n é como anteriormente definido.
[0077] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, Q é N ou C-R3 onde R3 é H, alifático, -O-alifático ou –S-alifático. Em algumas modalidades, R3 é H, alquila, -O-alquila ou –S-alquila. O grupo alquila ou parte alquila de -O-alquila ou –S-alquila pode incluir de 1 a 40 áto- mos de carbono, tal como de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila po- de ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. O grupo -O- alquila pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, n- butóxi, sec-butóxi ou t-butoxi. O grupo -S-alquila pode ser metilsulfani- la, etilsulfanila, propilsulfanila, isopropilsulfanila, ciclopropilsulfanila, n- butilsulfanila, sec-butilsulfanila ou t-butilsulfanila. Em certas modalida- des, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S- alquila é –(CH2)nCF3 onde n é como anteriormente definido. Em uma modalidade, Q é N. Em uma modalidade independente, Q é C-R3, on- de R3 é como descrito acima. Em uma modalidade, R3 e RE são iguais. Em uma modalidade independente, R3 e RE são diferentes.
[0078] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, R4 e R5 independentemente são H, alifático, arila ou heteroarila, ou R4 e R5 jun- tamente com N formam um anel heterocicloalifático ou de heteroarila. Em algumas modalidades, R4 e R5 independentemente são H, alquila, arila ou heteroarila. O grupo alquila pode ser reto, ramificado, ou pelo menos uma parte do grupo alquila pode ser cíclica. O grupo alquila pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 5 átomos de carbono. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ci- clopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. Em uma modalidade, R4 e R5 são iguais. Em uma modalidade independente, R4 e R5 são diferentes. Em uma modalidade, R4 e R5 são H. Em uma modalidade independen- te, R4 é H e R5 é alquila. Em outra modalidade independente, R4 e R5 são alquila. Em mais outra modalidade independente, R4 é H e R5 é arila. Em ainda outra modalidade independente, R4 é alquila e R5 é ari- la. Em outra modalidade independente, R4 e R5 independentemente são arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático, tal como um anel heteroci- cloalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros, por exemplo: , ou . O anel heterocicloalifático ou de heteroarila pode ser substituído ou não substituído. Por exemplo, o anel pode ser subs- tituído com um ou more halogênios e/ou grupo alquila, por exemplo, um ou mais grupos C1-C10, C1-C5 ou C1-C3.
[0079] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, X está ausente, N(R6) O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, - OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-, em que R6 é H ou alifático. Em algumas modalidades, R6 é H, alquila ou haloalquila não substituída, tal como fluoroalquila. O grupo alquila pode incluir de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 5 ou de 1 a 3 átomos de car- bono, e pode ser reto ou ramificado, ou pelo menos uma parte do gru- po alquila pode ser cíclica. Em algumas modalidades, se X está au- sente, então Y não é -(CH2)n-. Em certas modalidades, X é N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)- C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-. Em uma modalidade, X é N(H), O, C(O), -S(O2)O- ou -P(O)(OH)O-. Em uma modalidade independente, X é N(H), O ou -S(O2)O-. Em outra modalidade independente, X é N(H).
[0080] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, a variá- vel “m” é um número inteiro. Em algumas modalidades, m é um núme- ro inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) ou um número inteiro de 1 a 5 (isto é, 1, 2, 3, 4 ou 5). Nos exemplos particulares, m é
2.
[0081] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, a variá- vel “n” é um número inteiro. Em algumas modalidades, n é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) ou um número inteiro de 1 a 5 (isto é, 1, 2, 3, 4 ou 5). Nos exemplos particulares, n é
1.
[0082] Em algumas modalidades, o composto possui uma estrutu- ra de acordo com uma das fórmulas de II a VII: (II), (III), (IV), (V),
RB RC 1
R
N RD R2 Q (VI), ou RE (VII).
[0083] Com relação às fórmulas II a VII, R1 a R6, RE, M, Q, m, n, e q são como anteriormente descritos; cada R7 independentemente é H, alifático ou halogênio; RA é N(R1) ou –CH2N(R1)-; RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático ou halogênio; RC é H ou alifático; RD é – (CH2)qNH2, –(CH2)qOH ou -(CH2)qSO3M onde q é um número inteiro de 1 a 10 e M é um cátion monoatômico; X é N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -
OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)-, ou -C(H)(CF3)- N(H)-; Y é um anel de azol; Z é O, N(H) ou CH2; RA é N(R1) ou - CH2N(R1)-; p é 1, 2 ou 3 quando RA for N(R1), ou p é 1 ou 2 quando RA for -CH2N(R1)-; e r é 1 ou 2, s é 1 ou 2, e r + s = 2 ou 3. Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalidades, cada R7 é H ou halo- gênio. Em certas modalidades, cada R7 é H. Em certos exemplos, q é 1 e M+ é um cátion do grupo IA tal como Na+. Em algumas modalida- des, o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula II, fórmula V, fórmula VI ou fórmula VII onde RD é -(CH2)qSO3M.
[0084] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, R1 e R2 independentemente são H ou alifático. Em algumas modalidades, R1 é H ou alquila e R2 é H ou alquila. Em alguns exemplos pelo menos um de R1 e R2 é alquila. Em certas modalidades, R1 e R2 independente- mente são alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila inclui de 1 a 40 átomos de carbono, tal como de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 5 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser reto, ramificado, ou pelo menos uma parte do grupo alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila.
[0085] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, R4 e R5 independentemente pode ser H, alquila, tal como C1-10 ou C1-C5 alqui- la, arila ou heteroarila, ou R4 e R5 juntamente com N podem formar um anel heterocicloalifático ou de heteroarila, tal como um anel heteroci- cloalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros por exemplo: , ou . O anel heterocicloalifático ou de heteroarila pode ser substituído ou não substituído. Por exemplo, o anel pode ser subs- tituído com um ou mais halogênios e/ou grupos alquilas, por exemplo, um ou mais grupos C1-C10, C1-C5 ou C1-C3. O grupo alquila pode ser reto, ramificado, ou pelo menos uma parte do grupo alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, iso- propila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. Em uma modalida- de, R4 e R5 são H. Em uma modalidade independente, R4 é H e R5 é alquila. Em outra modalidade independente, R4 e R5 são alquila. Em mais outra modalidade independente, R4 é H e R5 é arila ou heteroari- la. Em ainda outra modalidade independente, R4 é alquila e R5 é arila ou heteroarila. Em outra modalidade independente, R4 e R5 indepen- dentemente são arila ou heteroarila. Em mais outra modalidade inde- pendente, R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifá- tico ou de heteroarila.
[0086] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, RB pode ser H, alquila, -O-alquila, -S-alquila ou halogênio. Em algumas modali- dades, RB é H, alquila, -O-alquila ou halogênio. Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, RC pode ser H, alquila ou S-alquila. O grupo alquila ou parte alquila de -O-alquila ou S-alquila pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. O grupo -O- alquila pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, n- butóxi, sec-butóxi ou t-butóxi. O grupo -S-alquila pode ser metilsulfani- la, etilsulfanila, propilsulfanila, isopropilsulfanila, ciclopropilsulfanila, n- butilsulfanila, sec-butilsulfanila ou t-butilsulfanila.
[0087] A variável “m” é um número inteiro. Em algumas modalida- des, m é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) ou um número inteiro de 1 a 5 (isto é, 1, 2, 3, 4 ou 5). Nos exem- plos particulares, m é 2.
[0088] A variável “n” é um número inteiro. Em algumas modalida- des, n é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou
10) ou um número inteiro de 1 a 5 (isto é, 1, 2, 3, 4 ou 5). Nos exem- plos particulares, n é 1. Em certos exemplos, quando n for 1, Y é – CH2-, -CHF- ou –CF2-.
[0089] A variável “q” é um número inteiro. Em algumas modalida- des, q é um número inteiro de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) ou um número inteiro de 1 a 5 (isto é, 1, 2, 3, 4 ou 5). Nos exem- plos particulares, q é 1.
[0090] Em algumas modalidades, o composto possui uma estrutu- ra de acordo com a fórmula II, onde Q é CH, N ou C-OCH3, R1 e R2 independentemente são H ou C1-C5 alquila, X é N(R6) ou O, n é 1, m é 2, e R4 e R5 independentemente são C1-C5 alquila, ou R4 e R5 junta- mente com N formam um anel heterocicloalifático de 5 membros. Em certas modalidades, Q é CH, R1 e R2 são H, X é N(R6), n é 1, m é 2, e R4 e R5 independentemente são C1-C5 alquila, ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático de 5 membros. Em qual- quer uma das modalidades precedentes, R6 pode ser H. Em algumas modalidades, se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula II, então pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou pelo menos um de RC e RE é diferente de H, ou X é diferente de N(H), ou m não é 2, ou n não é 1, ou se Q for CH então RB não é –O-alifático, ou se RB for H então Q não é C-R3 onde R3 é -O-alifático.
[0091] Em fórmula III, Y é um anel de azol. Em algumas modalida- des, Y é um grupo de imidazolila, pirazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3- ou 1,2,4-triazolila), tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila ou tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-tiadiazolila). Cada carbono no anel, se presen- te, pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, substituído com halogênio ou alquila, tal como C1-C5 alquila. Os grupos Y exem- plares incluem, mas não são limitados a estes:
, , ,e .
[0092] Z é O, N(H), ou CH2. Em algumas modalidades, Z é O ou N(H).
[0093] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a fórmula III possui uma estrutura de acordo com a fórmula IIIA, IIIB, IIIC ou IIID: (IIIA), (IIIB), (IIIC) ou (IIID), em que R1 a R5, R7, RB, RC, RE, Q, e m são descritos como acima. Em uma modalidade, R4 e R5 são H. Em uma modalidade independente, R4 é H e R5 é alquila. Em outra modalidade independente, R4 e R5 são alquila. Em mais outra modalidade independente, R4 é H e R5 é arila. Em ainda outra modalidade independente, R4 é alquila e R5 é arila. Em outra modalidade independente, R4 e R5 são arila. Em certas modali- dades precedentes, (i) RC é H, (ii) Q é C-R3 onde R3 é H ou C1-C5 al- quila, (iii) m é 2, (iv) RB é H, (v) RE é H ou C1-C5 alcóxi (por exemplo, metóxi), ou qualquer combinação de (i), (ii), (iii), (iv) e (v). Em alguns exemplos, (i) R1 e R2 são ambos H ou são ambos a mesma C1-C5 al- quila, (ii) R4 e R5 são ambos a mesma C1-C5 alquila, ou tanto (i) quanto (ii). Em alguns exemplos, (i) um de R1 e R2 é H e o outro de R1 e R2 é C1-C5 alquila, (ii) R4 e R5 são ambos a mesma C1-C5 alquila, ou tanto
(i) quanto (ii). Em qualquer uma das modalidades precedentes, cada R7 pode ser H. Em algumas modalidades, se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula IIIA, então pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou pelo menos um de RB, RC e RE é diferente de H, ou Q é diferente de CH.
[0094] Em algumas modalidades, o composto possui uma estrutu- ra de acordo com a fórmula IV onde (i) R1 e R2 independentemente são H ou C1-C5 alquila, (ii) Q é CH, (iii) RB e RE são H, (iv) Z é N(H), (v) m é 2, (vi) R4 e R5 independentemente são C1-C5 alquila, ou qualquer combinação de (i), (ii), (iii), (iv), (v) e (vi). Em alguns exemplos, (i) R1 e R2 são ambos H ou são ambos a mesma C1-C5 alquila, (ii) R4 e R5 são ambos a mesma C1-C5 alquila, ou tanto (i) quanto (ii). Em qualquer uma das modalidades precedentes, cada R7 pode ser H.
[0095] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a fórmula V possui uma estrutura de acordo com a fórmula VA, VB, ou VC: (VA), (VB), ou (VC),
[0096] em que R1, R3 a R5, R7, RC, RE, X, m e n são como anteri- ormente descritos. Em certas modalidades, cada R7 é H. Em algumas modalidades, R1 é H ou alquila. Em uma modalidade, R1 é alquila, tal como C1-C10 ou C1-C5 alquila. Em uma modalidade, R4 e R5 são H. Em uma modalidade independente, R4 é H e R5 é alquila. Em outra moda- lidade independente, R4 e R5 são alquila. Em mais outra modalidade independente, R4 é H e R5 é arila. Em ainda outra modalidade inde- pendente, R4 é alquila e R5 é arila. Em outra modalidade independen- te, R4 e R5 são arila. Em ainda outra modalidade independente, R1 é H ou alquila, e (i) R4 e R5 são H ou (ii) R4 é H e R5 é alquila. Quando R4 e/ou R5 for alquila, a alquila pode ser C1-C10 ou C1-C5 alquila. Em qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo alquila pode ser reto, ramificado, ou pelo menos uma parte do grupo alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, iso- propila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t-butila. Em qualquer uma das modalidades precedentes, (i) RC pode ser H, (ii) X pode ser O ou N(H), (iii) ou tanto (i) quanto (ii). Em algumas modalidades, R1 é C1-C5 alquila. Em algumas das modalidades precedentes, m é 2 ou n é 1, ou m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades, R1 é C1-C5 alquila, R4 e R5 independentemente são C1-C5 alquila, RC é H, RE- é H, R3 é H, X é N(H), m é 2 e n é 1. Em certos exemplos, R4 e R5 são a mesma C1-C5 alquila. Em qualquer uma das modalidades precedentes, cada R7 pode ser H.
[0097] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a fórmula VI possui uma estrutura de acordo com a fórmula VIA, VIB ou VIC: VIA, VIB ou VIC, em que R1 a R5, RB, RE e m são como anteriormente definidos. Em certas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, R1 é H ou alqui-
la e R2 é H ou alquila. Em alguns exemplos pelo menos um de R1 e R2 é alquila. Em certas modalidades, R1 e R2 independentemente são al- quila. Em algumas modalidades, o grupo alquila inclui 1 a 40 átomos de carbono, tal como de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 5 átomos de carbono. Em alguns exemplos, R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático. Em algumas modalidades, RB, RE e R3 são H, um de R1 e R2 é H e o outro de R1 e R2 é H ou C1-C5 alquila, m é 2, e R4 e R5 independentemente são C1- C5 alquila ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloali- fático de 5 membros. Em certos exemplos, R4 e R5 são a mesma C1-C5 alquila ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifá- tico de 5 membros. Em qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo alquila pode ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte do grupo alquila pode ser cíclica. Por exemplo, o grupo alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila ou t- butila. Em qualquer uma das modalidades precedentes, cada R7 pode ser H. Em algumas modalidades, se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula VIA, então pelo menos um de RB, RE ou R3 é diferente de H, ou m não é 2, ou se um de R1 e R2 for H, então o outro de R1 e R2 é diferente de H ou CH3. Em algumas modalidades, se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula VIB, então pelo menos um de RB, RE ou R3 é diferente de H, ou m não é 2, ou pe- lo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou pelo menos um de R4 e R5 é diferente de –CH3.
[0098] Em algumas modalidades, o composto possui uma estrutu- ra de acordo com a fórmula VII onde RD é –(CH2)qSO3M em que q e M são como anteriormente definidos. Em certas modalidades, q é 1, M é Na, R1 e R2 independentemente são H ou C1-C5 alquila, RE é H ou C1- C5 alcóxi (por exemplo, metóxi), e Q é C-R3 onde R3 é C1-C5 alcóxi (por exemplo, metóxi) ou H. Em alguns exemplos, R1 e R2 são iguais.
Em qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo alquila ou parte alquila do grupo alcóxi pode ser reta, ramificada, ou pelo menos uma parte do grupo alquila ou porção pode ser cíclica.
[0099] Algumas modalidades dos compostos divulgados possuem uma fórmula: onde Z = O ou N(H), onde X = O, N(R6), C(O), SO3 ou PO2OH, , , , ou , em que R6 e R7 são como anteriormente definidos, opcionalmente on- de R6 e R7 são H, e R1 a R5, RB e RE são como se segue: R1 R2 R3 R4 R5 RB RE 1 H H H alquila alquila H H 2 H H H alquila alquila alquila H 3 H H H alquila alquila O-alquila H 4 H H H alquila alquila halogênio H 5 H alquila H alquila alquila H H 6 H alquila H alquila alquila H alquila
R1 R2 R3 R4 R5 RB RE 7 H alquila H alquila alquila alquila alquila 8 H alquila H alquila alquila O-alquila alquila 9 H alquila H alquila alquila halogênio alquila 10 alquila alquila H alquila alquila H H 11 alquila alquila H alquila alquila H alquila 12 alquila alquila H alquila alquila alquila alquila 13 alquila alquila H alquila alquila O-alquila alquila 14 alquila alquila H alquila alquila halogênio alquila 15 H H alquila alquila alquila H H 16 H H alquila alquila alquila alquila H 17 H H alquila alquila alquila O-alquila H 18 H H alquila alquila alquila halogênio H 19 H alquila alquila alquila alquila H H 20 H alquila alquila alquila alquila alquila H 21 H alquila alquila alquila alquila O-alquila H 22 H alquila alquila alquila alquila halogênio H 23 alquila alquila alquila alquila alquila H H 24 alquila alquila alquila alquila alquila alquila H 25 alquila alquila alquila alquila alquila O-alquila H 26 alquila alquila alquila alquila alquila halogênio H 27 H H H alquila alquila H O-alquila 28 H H H alquila alquila alquila O-alquila 29 H H H alquila alquila O-alquila O-alquila 30 H H H alquila alquila halogênio O-alquila 31 H alquila H alquila alquila H O-alquila 32 H alquila H alquila alquila alquila O-alquila 33 H alqui H alquila alquila O-alquila O-alquila 34 H alquila H alquila alquila halogênio O-alquila 35 alquila alquila H alquila alquila H O-alquila 36 alquila alquila H alquila alquila alquila O-alquila 37 alquila alquila H alquila alquila O-alquila O-alquila 38 alquila alquila H alquila alquila halogênio O-alquila 39 H H O-alquila alquila alquila H H 40 H H O-alquila alquila alquila alquila H 41 H H O-alquila alquila alquila O-alquila H 42 H H O-alquila alquila alquila halogênio H 43 H alquila O-alquila alquila alquila H H
R1 R2 R3 R4 R5 RB RE 44 H alquila O-alquila alquila alquila H alquila 45 H alquila O-alquila alquila alquila alquila alquila 46 H alquila O-alquila alquila alquila O-alquila alquila 47 H alquila O-alquila alquila alquila halogênio alquila 48 alquila alquila O-alquila alquila alquila H H 49 alquila alquila O-alquila alquila alquila H alquila 50 alquila alquila O-alquila alquila alquila alquila alquila 51 alquila alquila O-alquila alquila alquila O-alquila alquila 52 alquila alquila O-alquila alquila alquila halogênio alquila 53 H H O-alquila alquila alquila H H 54 H H O-alquila alquila alquila alquila H 55 H H O-alquila alquila alquila O-alquila H 56 H H O-alquila alquila alquila halogênio H 57 H alquila O-alquila alquila alquila H H 58 H alquila O-alquila alquila alquila alquila H 59 H alquila O-alquila alquila alquila O-alquila H 60 H alquila O-alquila alquila alquila halogênio H 61 alquila alquila O-alquila alquila alquila H H 62 alquila alquila O-alquila alquila alquila alquila H 63 alquila alquila O-alquila alquila alquila O-alquila H 64 alquila alquila O-alquila alquila alquila halogênio H 65 H H O-alquila alquila alquila H O-alquila 66 H H O-alquila alquila alquila alquila O-alquila 67 H H O-alquila alquila alquila O-alquila O-alquila 68 H H O-alquila alquila alquila halogênio O-alquila 69 H alquila O-alquila alquila alquila H O-alquila 70 H alquila O-alquila alquila alquila alquila O-alquila 71 H alquila O-alquila alquila alquila O-alquila O-alquila 72 H alquila O-alquila alquila alquila halogênio O-alquila 73 alquila alquila O-alquila alquila alquila H O-alquila 74 alquila alquila O-alquila alquila alquila alquila O-alquila 75 alquila alquila O-alquila alquila alquila O-alquila O-alquila 76 alquila alquila O-alquila alquila alquila halogênio O-alquila 77 H H H alquila alquila H S-alquila 78 H H H alquila alquila alquila S-alquila 79 H H H alquila alquila O-alquila S-alquila 80 H H H alquila alquila halogênio S-alquila
R1 R2 R3 R4 R5 RB RE 81 H H H alquila alquila S-alquila H 82 H H H alquila alquila S-alquila alquila 83 H H H alquila alquila S-alquila O-alquila 84 H H H alquila alquila S-alquila halogênio 85 H H S-alquila alquila alquila H H 86 H H S-alquila alquila alquila alquila H 87 H H S-alquila alquila alquila O-alquila H 88 H H S-alquila alquila alquila halogênio H 89 H H S-alquila alquila alquila H alquila 90 H H S-alquila alquila alquila H O-alquila 91 H H S-alquila alquila alquila H halogênio 92 H alquila H alquila alquila H S-alquila 93 H alquila H alquila alquila alquila S-alquila 94 H alquila H alquila alquila O-alquila S-alquila 95 H alquila H alquila alquila halogênio S-alquila 96 H alquila H alquila alquila S-alquila H 97 H alquila H alquila alquila S-alquila alquila 98 H alquila H alquila alquila S-alquila O-alquila 99 H alquila H alquila alquila S-alquila halogênio 100 H alquila S-alquila alquila alquila H H 101 H alquila S-alquila alquila alquila alquila H 102 H alquila S-alquila alquila alquila O-alquila H 103 H alquila S-alquila alquila alquila halogênio H 104 H alquila S-alquila alquila alquila H alquila 105 H alquila S-alquila alquila alquila H O-alquila 106 H alquila S-alquila alquila alquila H halogênio 107 alquila alquila H alquila alquila H S-alquila 108 alquila alquila H alquila alquila alquila S-alquila 109 alquila alquila H alquila alquila O-alquila S-alquila 110 alquila alquila H alquila alquila halogênio S-alquila 111 alquila alquila H alquila alquila S-alquila H 112 alquila alquila H alquila alquila S-alquila alquila 113 alquila alquila H alquila alquila S-alquila O-alquila 114 alquila alquila H alquila alquila S-alquila halogênio 115 alquila alquila S-alquila alquila alquila H H 116 alquila alquila S-alquila alquila alquila alquila H 117 alquila alquila S-alquila alquila alquila O-alquila H
R1 R2 R3 R4 R5 RB RE 118 alquila alquila S-alquila alquila alquila halogênio H 119 alquila alquila S-alquila alquila alquila H alquila 120 alquila alquila S-alquila alquila alquila H O-alquila 121 alquila alquila S-alquila alquila alquila H halogênio
[00100] Em cada uma das modalidades acima, cada grupo alquila ou parte alquila de um grupo O-alquila ou grupo S-alquila independen- temente pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta ou ramificada ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Em certas modalidades, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S-alquila é - (CH2)nCF3 onde n é como anteriormente definido.
[00101] Certas modalidades dos compostos divulgados possuem uma fórmula: ,
[00102] em que X = O, N(R6) onde R6 é H ou alifático (por exemplo, alquila ou haloalquila não substituída, tal como fluoroalquila), ou SO3; cada R7 é como anteriormente definido, opcionalmente em que R7 é H, e R1, R2, R4, R5, RB e RE são como se segue: R1 R2 R4 R5 RB RE 122 H H alquila alquila H H 123 H H alquila H H H 124 H H H alquila H H 125 H alquila alquila alquila alquila H 126 H alquila alquila H alquila H 127 H alquila H alquila alquila H 128 alquila alquila alquila alquila alquila H 129 alquila alquila alquila H alquila H 130 alquila alquila H alquila alquila H
R1 R2 R4 R5 RB RE 131 H H alquila alquila H alquila 132 H H alquila H H alquila 133 H H H alquila H alquila 134 H alquila alquila alquila H alquila 135 H alquila alquila H H alquila 136 H alquila H alquila H alquila 137 alquila alquila alquila alquila H alquila 138 alquila alquila alquila H H alquila 139 alquila alquila H alquila H alquila 140 H H alquila alquila O-alquila H 141 H H alquila H O-alquila H 142 H H H alquila O-alquila H 143 H alquila alquila alquila O-alquila H 144 H alquila alquila H O-alquila H 145 H alquila H alquila O-alquila H 146 alquila alquila alquila alquila O-alquila H 147 alquila alquila alquila H O-alquila H 148 alquila alquila H alquila O-alquila H 149 H H alquila alquila H O-alquila 150 H H alquila H H O-alquila 151 H H H alquila H O-alquila 152 H alquila alquila alquila alquila O-alquila 53 H alquila alquila H alquila O-alquila 54 H alquila H alquila alquila O-alquila 155 alquila alquila alquila alquila alquila O-alquila 156 alquila alquila alquila H alquila O-alquila 157 alquila alquila H alquila alquila O-alquila 158 H alquila alquila alquila H O-alquila 159 H alquila alquila H H O-alquila 160 H alquila H alquila H O-alquila 161 alquila alquila alquila alquila H O-alquila 162 alquila alquila alquila H H O-alquila
R1 R2 R4 R5 RB RE 163 alquila alquila H alquila H O-alquila 164 H H alquila alquila O-alquila O-alquila 165 H H alquila H O-alquila O-alquila 166 H H H alquila O-alquila O-alquila 167 H alquila alquila alquila O-alquila O-alquila 168 H alquila alquila H O-alquila O-alquila 169 H alquila H alquila O-alquila O-alquila 170 alquila alquila alquila alquila O-alquila O-alquila 171 alquila alquila alquila H O-alquila O-alquila 172 alquila alquila H alquila O-alquila O-alquila 173 H H alquila alquila H S-alquila 174 H H alquila H S-alquila H 175 H alquila alquila alquila H S-alquila 176 H alquila alquila H S-alquila H 177 alquila alquila alquila alquila H S-alquila 178 alquila alquila alquila H S-alquila H
[00103] Em cada uma das modalidades acima, cada grupo alquila ou parte alquila de um grupo O-alquila ou S-alquila independentemen- te pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta ou ramificada ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Em certas modalidades, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S-alquila é –(CH2)nCF3 onde n é como anteriormente definido.
[00104] Algumas modalidades dos compostos divulgados possuem uma fórmula: , ,
ou , 6 6 em que X é O ou N(R ) onde R é H ou alifático (por exemplo, alquila ou haloalquila não substituída, tal como fluoroalquila); cada R7 inde- pendentemente é H, alquila ou flúor, opcionalmente em que R7 é H; e R1, R3 a R5 e RE são como se segue: R1 R3 R4 R5 RE 179 H H H H H 180 H H H alquila H 181 H alquila H alquila H 182 H H H alquila alquila 183 H alquila H alquila alquila 184 H alquila H alquila O-alquila ou S-alquila 185 H O-alquila ou H alquila alquila S-alquila 186 H H H alquila halogênio 187 H halogênio H alquila H 188 H alquila H alquila halogênio 189 H halogênio H alquila alquila 190 H O-alquila ou H alquila H S-alquila 191 H H H alquila O-alquila ou S-alquila 192 H O-alquila H alquila O-alquila 193 H H alquila alquila H 194 H alquila alquila alquila H 195 H H alquila alquila alquila 196 H alquila alquila alquila alquila 197 H alquila alquila alquila O-alquila 198 H O-alquila ou alquila alquila alquila S-alquila
R1 R3 R4 R5 RE 199 H H alquila alquila halogênio 200 H halogênio alquila alquila H 201 H alquila alquila alquila halogênio 202 H halogênio alquila alquila alquila 203 H O-alquila ou alquila alquila H S-alquila 204 H H alquila alquila O-alquila ou S-alquila 205 H O-alquila alquila alquila O-alquila 206 alquila H alquila alquila H 207 alquila alquila alquila alquila H 208 alquila H alquila alquila alquila 209 alquila alquila alquila alquila alquila 210 alquila alquila alquila alquila O-alquila ou S-alquila 211 alquila O-alquila ou alquila alquila alquila S-alquila 212 alquila H alquila alquila halogênio 213 alquila halogênio alquila alquila H 214 alquila alquila alquila alquila halogênio 215 alquila halogênio alquila alquila alquila 216 alquila O-alquila ou alquila alquila H S-alquila 217 alquila H alquila alquila O-alquila ou S-alquila 218 alquila O-alquila alquila alquila O-alquila
[00105] Em cada uma das modalidades acima, cada grupo alquila ou parte alquila de um grupo O-alquila ou S-alquila independentemen- te pode incluir de 1 a 40 átomos de carbono, tal como 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 5 átomos de carbono. A parte alquila pode ser reta ou ramificada ou pelo menos uma parte da parte alquila pode ser cíclica. Em certas modalidades, o grupo alquila ou parte alquila do grupo O-alquila ou grupo S-alquila é –(CH2)nCF3 onde n é como anteriormente definido.
[00106] Exemplos não limitativos adicionais de compostos de acor- do com a fórmula VII incluem: 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230
[00107] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, um ou mais átomos de H podem ser substituídos por átomos de deutério.
[00108] Em algumas modalidades, o composto é: N1-(4-amino-2-metoxibenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; 3-metóxi-4-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)anilina; (4-amino-2-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5-amina; N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina; (4-(dibutilamino)-3-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; (4-amino-3-metoxifenil)metanossulfonato de sódio;
4-((2-(dietilamino)etóxi)metil)-2,3-dimetoxianilina; N-butil-4-(3-((dietilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dimetilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilanilina; N-butil-5-((2-(dietilamino)etóxi)metil)piridin-2-amina; N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2- diamina; N-butil-4-(1-(2-(dibutilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)-2-metilanilina; 2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina; N3-(2-(dietilamino)etil)-1H-indazol-3,6-diamina; N6,N6-dibutil-N3-(2-(dietilamino)etil)-1H-indazol-3,6-diamina; N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2- diamina; N1-(4-amino-3-metilbenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; N1-((6-aminopiridin-3-il)metil)-N2,N2-dibutiletano-1,2-diamina; N1-((6-(butilamino)piridin-3-il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; N-butil-5-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)piridin-2-amina; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina; ou N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina. III. Síntese dos Compostos
[00109] As FIGS. de 1 a 15 mostram esquemas sintéticos exempla- res úteis para a preparação de modalidades dos compostos divulga- dos. Uma pessoa de habilidade prática na técnica de síntese química orgânica entenderá que esquemas de síntese alternativos também po- dem ser utilizados para preparar os compostos ilustrados, assim como modalidades adicionais de compostos conforme divulgado nesta in- venção.
[00110] Certos compostos de acordo com a fórmula II onde X é SO3, PO2OH, N(H), O ou -N(H)-C(H)(CF3)-, e Q é C(H) ou N podem ser sintetizados como mostrado pelas FIGS. 1 a 7. Certos compostos de acordo com as fórmulas IIIA a IIIC podem ser sintetizados como mostrado nas FIGS. 8 a 10. Certos compostos de acordo com a fórmu- la IV podem ser sintetizados como mostrado nas FIGS. 11 e 12. Cer- tos compostos de acordo com a fórmula I em que RC e RD em conjunto formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros e X está ausente podem ser sintetizados como mostrado nas FIGS. 13 e
14. Um composto exemplar de acordo com a fórmula I em que RA e RB juntos formam um anel heteroalifático de 6 membros pode ser sinteti- zado como mostrado pela FIG. 15. IV. Composições Farmacêuticas
[00111] As modalidades das composições farmacêuticas divulgadas incluem um composto de acordo com a fórmula I, ou um estereoisôme- ro, tautômero, sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um aditivo farmaceuticamente acei- tável tal como veículos, espessantes, diluentes, tampões, conservan- tes, agentes tensoativos e semelhantes farmaceuticamente aceitáveis além da molécula de escolha. As composições farmacêuticas também podem incluir um ou mais ingredientes ativos adicionais tais como agentes antiarritmia, agentes anti-hipertensão, agentes antimicrobia- nos, agentes antiinflamatórios, anestésicos e semelhantes. Os veícu- los farmaceuticamente aceitáveis úteis para estas formulações são convencionais. Remington’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Mar- tin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition (1995), por exem- plo, descreve composições e formulações adequadas para liberação farmacêutica dos compostos aqui divulgados.
[00112] As composições farmacêuticas podem estar em uma forma de unidade de dosagem tal como um fluido injetável, um fluido de libe- ração oral (por exemplo, uma solução ou suspensão), um fluido de li- beração nasal (por exemplo, para liberação como um aerossol ou va-
por), uma forma semissólida (por exemplo, um creme tópico), ou uma forma sólida tal como a forma de pó, pílula, comprimido ou cápsula.
[00113] Em geral, a natureza do veículo dependerá do modo parti- cular de administração a ser empregado. Por exemplo, as formulações parenterais geralmente contêm fluidos injetáveis que incluem fluidos farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis tais como água, soro fisio- lógico, soluções salinas balanceadas, dextrose aquosa, glicerol ou semelhantes como um veículo. Para composições sólidas (por exem- plo, formas em pó, pílula, comprimido ou cápsula), os veículos sólidos não tóxicos convencionais podem incluir, por exemplo, graus farma- cêuticos de manitol, lactose, amido ou estearato de magnésio. Além de veículos biologicamente neutros, as composições farmacêuticas a serem administradas podem conter pequenas quantidades de subs- tâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emul- sificantes, conservantes e agentes tamponantes de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio ou monolaurato de sorbitano.
[00114] Os compostos (doravante referidos como "os agentes") di- vulgados neste documento podem ser administrados a indivíduos por uma variedade de vias, incluindo por via intramuscular, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intra-articular, intraperitoneal, intracerebro- ventricular, parenteral, oral, retal, intranasal, intrapulmonar, transdér- mica ou tópica. Em outras modalidades alternativas, os agentes po- dem ser utilizados ex vivo mediante a exposição direta às células, te- cidos ou órgãos originários de um indivíduo.
[00115] Para formular as composições farmacêuticas, os agentes podem ser combinados com vários aditivos farmaceuticamente aceitá- veis, assim como uma base ou veículo para dispersão do composto. Os aditivos desejados incluem, mas não são limitados a estes, agen- tes de controle de pH, tais como arginina, hidróxido de sódio, glicina, ácido clorídrico, ácido cítrico e semelhantes. Além disso, agentes iso-
tonizantes (por exemplo, cloreto de sódio, manitol, sorbitol), inibidores de adsorção (por exemplo, éster de polietileno sorbitol Tween® 80 ou triglicerídeos Miglyol® 812), agentes de aumento da solubilidade (por exemplo, ciclodextrinas e seus derivados), estabilizantes (por exemplo, albumina sérica) e agentes redutores (por exemplo, glutationa) podem ser incluídos. Adjuvantes, tais como hidróxido de alumínio (por exem- plo, Amphogel, Wyeth Laboratories, Madison, NJ), adjuvante de Freund, MPL™ (lipídeo A monofosforila 3-O-desacilado; Corixa, Hamil- ton, IN) e IL-12 (Genetics Institute, Cambridge, MA), entre muitos ou- tros adjuvantes adequados bem conhecidos na técnica, podem ser in- cluídos nas composições. Quando a composição é um líquido, a toni- cidade da formulação, como medida com referência à tonicidade de 0,9% (p/v) de solução de soro fisiológico tomada como unidade, é tipi- camente ajustada a um valor no qual nenhum dano substancial e irre- versível ao tecido irá ser induzida no local de administração. Geral- mente, a tonicidade da solução é ajustada para um valor de cerca de 0,3 a cerca de 3,0, tal como de cerca de 0,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 0,8 a cerca de 1,7.
[00116] Os agentes podem ser dispersos em uma base ou veículo, que pode incluir um composto hidrófilo com a capacidade de dispersar o composto e quaisquer aditivos desejados. A base pode ser selecio- nada a partir de uma ampla faixa de compostos adequados, incluindo, mas não limitado a estes, copolímeros de ácidos policarboxílicos ou seus sais, anidridos carboxílicos (por exemplo, anidrido maleico) com outros monômeros (por exemplo, (met)acrilato de metila, ácido acrílico e semelhantes), polímeros de vinila hidrófilos, tais como acetato de polivinila, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, derivados de celulose, tais como hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes, e polímeros naturais, tais como quitosana, colágeno, alginato de sódio, gelatina, ácido hialurônico, e seus sais de metal não tóxicos. Frequen-
temente, um polímero biodegradável é selecionado como uma base ou veículo, por exemplo, ácido polilático, copolímero de poli(ácido láctico- ácido glicólico), ácido poliidroxibutírico, copolímero de poli(ácido hidro- xibutírico-ácido glicólico) e suas misturas. Alternativa ou adicionalmen- te, ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como ésteres de ácidos graxos de poliglicerina, ésteres de ácidos graxos de sacarose e seme- lhantes, podem ser empregados como veículos. Polímeros hidrófilos e outros veículos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação, e a integridade estrutural aprimorada pode ser transmitida ao veículo através da cristalização parcial, ligação iônica, reticulação e semelhan- tes. O veículo pode ser fornecido em uma variedade de formas, inclu- indo soluções fluidas ou viscosas, géis, pastas, pós, microesferas e películas para aplicação direta a uma superfície mucosa.
[00117] Os agentes podem ser combinados com a base ou veículo de acordo com uma variedade de métodos, e a liberação dos agentes pode ser por difusão a partir do veículo, desintegração do veículo ou formação associada de canais de água no veículo. Em algumas cir- cunstâncias, o agente é disperso em microcápsulas (microesferas) ou nanocápsulas (nanoesferas) preparadas a partir de um polímero ade- quado, por exemplo, cianoacrilatos, tais como 2-cianoacrilato de isobu- tila (ver, por exemplo, Michael et al., J. Pharmacy Pharmacol. 43:1-5, 1991, aqui incorporado por referência), e disperso em um meio de dis- persão biocompatível, que produz a liberação sustentada e atividade biológica ao longo de um tempo prolongado.
[00118] As composições da divulgação podem conter, alternativa- mente, como veículos farmaceuticamente aceitáveis, substâncias ne- cessárias para aproximar as condições fisiológicas, tais como ajuste de pH e agentes tamponantes, agentes de ajuste da tonicidade, agen- tes de ajuste da viscosidade, agentes umectantes e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitano e oleato de trietanolamina. Para composições sólidas, veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados, os quais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, saca- rose, carbonato de magnésio e semelhantes.
[00119] As composições farmacêuticas para administração dos agentes também podem ser formuladas como uma solução, microe- mulsão ou outra estrutura ordenada adequada para alta concentração de ingredientes ativos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido e semelhantes) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada para soluções pode ser man- tida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como a lecitina, pe- la manutenção de um tamanho de partícula desejado no caso de for- mulações dispersíveis e pelo uso de tensoativos. Em muitos casos, será desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poli- álcoois, tais como manitol e sorbitol, ou cloreto de sódio na composi- ção. A absorção prolongada do composto pode ser efetuada mediante a inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
[00120] Em certas modalidades, os agentes podem ser administra- dos em uma formulação de liberação temporizada, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. Estas composições podem ser preparadas com veículos que irão proteger contra a liberação rápida, por exemplo, um veículo de liberação contro- lada, tal como um polímero, sistema de distribuição microencapsulado ou gel bioadesivo. A liberação prolongada em várias composições da invenção pode ser alcançada incluindo na composição agentes que retardam a absorção, por exemplo, hidrogéis de monoestearato de alumínio e gelatina. Quando as formulações de liberação controlada são desejadas, os aglutinantes de liberação controlada adequados pa- ra uso de acordo com a invenção incluem qualquer material de libera- ção controlada biocompatível que seja inerte ao agente ativo e que seja capaz de incorporar o composto e/ou outro agente biologicamente ativo. Numerosos desses materiais são conhecidos na técnica. Agluti- nantes de liberação controlada úteis são materiais que são metaboli- zados lentamente sob condições fisiológicas após sua administração (por exemplo, em uma superfície mucosa ou na presença de fluidos corporais). Os aglutinantes apropriados incluem, mas não são limita- dos a estes, polímeros e copolímeros biocompatíveis bem conhecidos na técnica para uso em formulações de liberação controlada. Esses compostos biocompatíveis são não tóxicos e inertes para os tecidos circundantes e não desencadeiam efeitos colaterais adversos significa- tivos, tais como irritação nasal, resposta imunológica, inflamação ou semelhantes. Eles são metabolizados em produtos metabólicos que também são biocompatíveis e facilmente eliminados do corpo.
[00121] Materiais poliméricos exemplares para uso na presente di- vulgação incluem, mas não são limitados a estes, matrizes poliméricas derivadas de poliésteres copoliméricos e homopoliméricos tendo liga- ções de éster hidrolisáveis. Vários destes são conhecidos na técnica por serem biodegradáveis e levam a produtos de degradação com ne- nhuma ou baixa toxicidade. Polímeros exemplares incluem ácidos po- liglicólicos e ácidos poliláticos, poli(DL-ácido láctico-co-ácido glicólico), poli(D-ácido láctico-co-ácido glicólico) e poli(L-ácido láctico-co-ácido glicólico). Outros polímeros biodegradáveis ou bioerodíveis úteis inclu- em, mas não são limitados a estes, polímeros tais como poli(épsilon- caprolactona), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), po- li(épsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico), poli (ácido beta-hidróxi bu- tírico), poli(alquil-2-cianoacrilato), hidrogéis, tais como poli(metacrilato de hidroxietila), poliamidas, poli(aminoácidos) (por exemplo, L-leucina, ácido glutâmico, ácido L-aspártico e semelhantes), poli(éster uréia), poli(2-hidroxietil DL-aspartamida), polímeros de poliacetal, poliortoés- teres, policarbonato, polimaleamidas, polissacarídeos e seus copolí- meros. Muitos métodos para a preparação de tais formulações são bem conhecidos daqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Sus- tained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978, aqui incorporado por refe- rência). Outras formulações úteis incluem microcápsulas de liberação controlada (Patentes U.S. Nos. 4.652.441 e 4.917.893, aqui incorpora- das por referência), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico úteis na preparação de microcápsulas e outras formulações (Patentes U.S. Nos. 4.677.191 e 4.728.721, aqui incorporadas por referência) e com- posições de liberação controlada para peptídeos solúveis em água (Patente U.S. No. 4.675.189, aqui incorporada por referência).
[00122] As composições farmacêuticas da invenção são tipicamen- te estéreis e estáveis sob condições de fabricação, armazenamento e uso. As soluções estéreis podem ser preparadas mediante a incorpo- ração do composto na quantidade necessária em um solvente apropri- ado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados nessa invenção, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas através da incorporação do composto e/ou outro agente biologicamente ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes ne- cessários daqueles aqui enumerados. No caso de pós estéreis, os mé- todos de preparação incluem secagem a vácuo e liofilização que rende um pó do composto acrescido de qualquer ingrediente adicional dese- jado de uma solução previamente esterilizada por filtração. A preven- ção da ação de microrganismos pode ser executada por vários agen- tes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobuta-
nol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes.
[00123] De acordo com os vários métodos de tratamento da inven- ção, o agente pode ser administrado a um indivíduo de uma maneira consistente com as metodologias convencionais associadas ao geren- ciamento do distúrbio para o qual o tratamento ou prevenção é tenta- do. De acordo com a divulgação nesta invenção, uma quantidade pro- filática ou terapeuticamente eficaz do agente é administrada a um indi- víduo com necessidade de tal tratamento durante um tempo e sob condições suficientes para prevenir, inibir e/ou melhorar uma doença ou condição selecionada ou um ou mais de seus sintomas.
[00124] A administração dos agentes pode ser para o propósito pro- filática ou terapêutica. Quando fornecidos profilaticamente, os agentes são fornecidos antes de qualquer sintoma. A administração profilática dos agentes serve para prevenir ou melhorar qualquer processo de doença subsequente. Quando fornecidos terapeuticamente, os agen- tes são fornecidos no início (ou logo após) de um sintoma indesejável, por exemplo, uma arritmia cardíaca.
[00125] Para propósitos profiláticos e terapêuticos, os agentes po- dem ser administrados ao indivíduo pela via oral ou em uma única libe- ração em bolus, por meio da liberação contínua (por exemplo, libera- ção transdérmica, mucosa ou intravenosa contínua) durante um perío- do de tempo prolongado, ou em um protocolo de administração repeti- do (por exemplo, por um protocolo de administração repetido de hora em hora, diariamente ou semanalmente). As dosagens terapeutica- mente eficazes dos agentes podem ser fornecidas como doses repeti- das dentro de uma profilaxia prolongada ou regime de tratamento para aliviar um ou mais sintomas ou condições detectáveis associadas a uma condição direcionada, conforme apresentada nesta invenção. A determinação das dosagens eficazes neste contexto é tipicamente ba- seada em estudos de modelos animais seguidos por ensaios clínicos em seres humanos e é orientada por protocolos de administração que reduzem significativamente a ocorrência ou gravidade de sintomas ou condições de doença direcionados no indivíduo. Os modelos adequa- dos a este respeito incluem, por exemplo, murino, rato, ave, porcino, felino, primata não humano e outros indivíduos de modelo animal acei- tos conhecidos na técnica. Alternativamente, as dosagens eficazes podem ser determinadas utilizando modelos in vitro. O uso de tais mo- delos, apenas cálculos e ajustes comuns são necessários para deter- minar uma concentração e dose apropriadas para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (por exemplo, quan- tidades que são eficazes para induzir uma resposta imune desejada ou aliviar um ou mais sintomas de uma doença alvo). Em modalidades alternativas, uma quantidade eficaz ou dose eficaz dos agentes pode simplesmente inibir ou aumentar uma ou mais atividades biológicas selecionadas correlacionadas com uma doença ou condição, conforme aqui apresentado, para propósitos terapêuticos ou de diagnóstico.
[00126] As dosagens reais dos agentes irão variar de acordo com fatores como a indicação da doença e o estado particular do indivíduo (por exemplo, a idade, tamanho, aptidão, extensão dos sintomas, fato- res de suscetibilidade e semelhantes do indivíduo), tempo e via de administração, outros fármacos ou tratamentos sendo administrados concomitantemente, assim como a farmacologia específica do agente para obter a atividade ou a resposta biológica desejada no indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer uma res- posta profilática ou terapêutica ideal. Uma quantidade terapeuticamen- te eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos colaterais tóxicos ou prejudiciais do agente são resolvidos em termos clínicos pelos efei- tos terapeuticamente benéficos. Uma faixa não limitativa para uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente dentro dos métodos e formulações da invenção é 0,001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal peso, 0,05 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal ou 0,2 mg/kg a 2 mg/kg de peso corporal. A dosagem pode ser variada pelo médico assistente para manter uma concentração desejada em um local alvo (por exemplo, circulação sistêmica). Concentrações mais elevadas ou mais baixas podem ser selecionadas com base no modo de liberação, por exemplo, administração trans-epidérmica ou oral ver- sus liberação intravenosa ou subcutânea. A dosagem também pode ser ajustada com base na taxa de liberação da formulação administra- da, por exemplo, de liberação sustentada oral versus particulado inje- tado ou formulações de distribuição transdérmica, e assim por diante. V. Métodos de Uso
[00127] Algumas modalidades dos compostos divulgados são úteis para modular a atividade dos canais iônicos de cálcio e/ou para o tra- tamento de arritmias cardíacas, tais como arritmias ventriculares. Em certas modalidades, os compostos divulgados modulam e/ou regulam a atividade de um ou mais receptores de rianodina, particularmente RyR2. Algumas modalidades dos compostos divulgados reduzem a probabilidade de abertura de um RyR e/ou reduzem a liberação de Ca2+ através de um RyR (por exemplo, no citoplasma de uma célula).
[00128] Arritmias ventriculares que podem ser tratadas pelas moda- lidades dos compostos divulgados incluem, mas não são limitadas a estas, taquicardia ventricular (ou VT). VT é um tipo de taquicardia, ou um batimento cardíaco rápido que surge da atividade elétrica inade- quada do coração que se apresenta como um ritmo cardíaco rápido. A VT está associada às câmaras inferiores do coração, chamadas ven- trículos, que são as câmaras de bombeamento do coração.
[00129] A Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica (ou CPVT) é uma doença órfã que afeta aproximadamente 1/10.000 seres humanos. A condição é uma doença arritmogênica genética gra-
ve caracterizada por taquicardia ventricular (VT) induzida adrenergi- camente que se manifesta como síncope e morte súbita. Como um exemplo, uma idade típica de início de CPVT é entre 7 e 9 anos de idade para os sexos masculino e feminino. Ataques sincopais, provo- cados por exercício ou emoção aguda, são frequentemente o primeiro sintoma observado, embora a morte súbita possa ser a primeira mani- festação da doença para um subgrupo de pacientes (10 a 20%). Os três genes ligados à CPVT são o gene do receptor cardíaco da riano- dina (RyR2), que é a causa da CPVT em aproximadamente 55% a 65% dos casos, e os genes da calsequestrina (CASQ2) e da triadina cardíaca. Esses defeitos genéticos estão associados a uma interrup- ção da homeostase normal do Ca2+ em indivíduos afetados (Pott et al., Europace. 13(6): p. 897-901).
[00130] Nos cardiomiócitos, a calmodulina (CaM) está principalmen- te ligada ao receptor de rianodina cardíaco (RyR2) (Wu et al. Cell Cal- cium 2007; 41:353–364), ligando-se com alta afinidade (Balshaw et al., J Biol Chem 2001; 276:20144–20153; Guo et al., Biophys J 2011; 101:2170–2177) e estabilizando a atividade do canal (Balshaw et al., Yamaguchi et al., J Biol Chem 2003; 278:23480–23486). As interações de CaM-RyR2 defeituosas foram associadas ao aumento de faíscas de Ca2+ (Ono et al., Cardiovasc Res 2010; 87:609–617), hipertrofia cardíaca (Lavorato et al., J Muscle Res Cell Motil 2015; 36:205–214; Yamaguchi et al., J Clin Invest 2007; 117:1344–1353), arritmia ventri- cular (Yang et al., Circ Res 2014; 114:295–306), e uma redução no CaM ligado a RyR2 é frequentemente observada em corações insufi- cientes (Wu et al., Ono et al., Lavorato et al.). Muitos dos fatores sub- jacentes que contribuem para a insuficiência cardíaca também estão associados a interações de CaM-RyR2 alteradas, incluindo: estresse oxidativo (Oda et al., J Mol Cell Cardiol 2015; 85:240–248), fosforilza- ção de PKA (Fukuda et al., Biochem Biophys Res Commun 2014;
448:1–7) e atividade de CAMKII (Uchinoumi et al., J Mol Cell Cardiol 2016; 98:62–72).
[00131] CaM é conhecido por desempenhar um papel crítico em vários distúrbios genéticos do coração. A ligação prejudicada de CaM e a regulação de RyR2 foram associadas à mutação de RyR2 ligada a CPVT R2474S (Fukuda et al.; Xu et al., Biochem Biophys Res Commun 2010; 394:660–666). Adicionalmente, mutações no gene CALM1 que codifica CaM associado a CPVT foram associadas à regu- lação de CaM defeituosa de RyR2 (Nyegaard et al., Am J Hum Genet 2012; 91:703–712; Vassilakopoulou et al., Biochim Biophys Acta BBA - Gen Subj 2015; 1850:2168–2176; Hwang et al., Circ Res 2014; 114:1114–1124). Mutações nos genes CALM1 e CALM2 também fo- ram associadas à síndrome do QT longo (LQTS) (Vassilakopoulou et al.; Crotti et al., Circulation 2013; 127:1009–1017; Limpitikul et al., J Mol Cell Cardiol 2014; 74:115–124; Hwang et al. Circ Res 2014; 114:1114–1124). No entanto, a patogênese da LQTS resultante des- sas mutações no CaM não parece estar relacionada à regulação do RyR2 (Hwang et al.). Em vez disso, essas mutações resultam em liga- ção prejudicada de Ca2+ ao CaM (Crotti et al.), que acredita-se inter- romper as interações com o canal de Ca2+ do tipo L (Peterson et al., Neuron 1999; 22:549–558), resultando em uma prolongada Intervalo QT.
[00132] Certas modalidades dos compostos divulgados apresentam um efeito inibidor na frequência de faíscas de células derivadas de um modelo de camundongo de CPVT. A IC50 é uma medida da eficácia de uma substância na inibição de um determinado processo ou função biológica. O valor quantitativo de IC50 pode ser determinado através da identificação da concentração em que metade da resposta biológica máxima, tal como a resposta da faísca de cálcio, é inibida. Em algu- mas modalidades, um composto como aqui divulgado possui um valor de IC50 de resposta da faísca de cálcio de 5 nM a 200.000 nM, tal co- mo um valor de IC50 de 10 nM a 100.000 nM, de 10 nM a 10.000 nM, de 10 nM a 1.000 nM, 10 nM a 500 nM, ou de 20 nM a 500 nM.
[00133] A eficácia também pode ser medida utilizando dados de atividade elétrica (por exemplo, eletrocardiograma intracardíaco atrial e/ou ventricular ou dados de EKG) para visualizar o efeito sobre as arritmias cardíacas. A incidência de VT bidirecional e/ou VT polimórfica sustentada pode ser avaliada. Por exemplo, camundongos R176/+ tra- tados com placebo desenvolvem VT bidirecional ou VT polimórfica sustentada após estimulação cardíaca. Em contraste, camundongos R176Q/+ tratados com algumas modalidades dos compostos divulga- dos são protegidos do desenvolvimento arrítmico após estimulação e apresentam ritmo sinusal normal. A FIG. 16 mostra dados de atividade elétrica de exemplo para ilustrar o efeito de um fármaco com relação ao tratamento de arritmias cardíacas utilizando dois modelos arritmo- gênicos diferentes. Nela, são mostrados os sinais elétricos para quatro camundongos diferentes com CPVT. O sinal do tipo selvagem (ou WT) 210 é fornecido com relação a referência para ilustrar um ritmo sinusal (por exemplo, L2-ECG, derivação 2 do ECG de superfície). Os sinais de eletrocardiograma intracardíaco atrial e ventricular também são for- necidos para referência. Camundongos R176/+ tratados com placebo desenvolveram VT bidirecional (sinal 220) ou VT polimórfica sustenta- da (sinal 230) após estimulação cardíaca (setas). Em contraste, ca- mundongos R176Q/+ tratados com um composto antiarritmia da técni- ca anterior ("Composto 1") foram protegidos do desenvolvimento arrít- mico após estimulação e apresentaram ritmo sinusal normal (sinal 240). Certas modalidades dos compostos divulgados apresentam de forma semelhante efeitos antiarritmia.
“Composto 1”
[00134] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto a um indivíduo, conforme divulgado nesta invenção, reduz a incidência de arritmia em pelo me- nos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% em relação à incidência de arrit- mia na ausência do composto. O indivíduo pode ser um mamífero. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas moda- lidades, a dose terapeuticamente eficaz está dentro de uma faixa de 0,1 μg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, tal como dentro de uma faixa de 1 μg/kg a 100 mg/kg, de 1 μg/kg a 10 mg/kg, de 1 μg/kg a 1 mg/kg, de 1 μg/kg a 500 μg/kg ou de 2 μg/kg a 250 μg/kg.
[00135] Em alguns casos, as vantagens são percebidas pela libera- ção do composto em uma forma neutra ou não salina do composto. Os íons carregados podem não interagir tão fortemente com o receptor de rianodina, o que pode reduzir a potência do fármaco em comparação com um composto com uma forma sem sal. Por esta razão, o compos- to pode ser incluído em uma composição farmacêutica em uma forma não salina.
[00136] Um método para modular a atividade de um canal iônico de cálcio inclui o contato do canal iônico de cálcio com uma quantidade eficaz de um composto conforme divulgado nesta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o contato do canal iônico de cálcio com o composto inibe a atividade do canal iônico de cálcio. O canal iônico de cálcio pode ser um receptor de rianodina, tal como RyR2.
[00137] O contato com o canal iônico de cálcio pode ser executado in vivo. Em algumas modalidades, o contato do canal iônico de cálcio compreende a administração da quantidade eficaz do composto, ou seu sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca. Em certas modalidades, a administração da quantidade eficaz do composto, ou seu sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[00138] Um método para melhorar pelo menos um sinal ou sintoma de uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca pode incluir a admi- nistração de uma ou mais doses terapeuticamente eficazes de um composto, ou pluralidade de compostos, como aqui divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante um período de tempo eficaz a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca, melho- rando assim pelo menos um sinal ou sintoma de arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca no indivíduo. Em algumas modalidades, melho- rar pelo menos um sinal ou sintoma de arritmia cardíaca inclui reduzir a incidência de arritmia cardíaca, reduzir a gravidade da arritmia cardí- aca e/ou encurtar a duração de um episódio de arritmia cardíaca. O indivíduo pode ser um mamífero, particularmente um ser humano. Em algumas modalidades, a administração da dose terapeuticamente efi- caz do composto, ou sal, solvato, hidrato ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a dose terapeuticamente eficaz do composto para o indivíduo. A administra- ção pode ser executada por via oral, parenteral, transmucosa ou transdérmica. Em certas modalidades, a administração é executada por via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa ou intra-arterial.
[00139] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é administrada em uma base diária ou uma base semanal. A dose te- rapeuticamente eficaz pode ser administrada como uma dose única, ou pode ser administrada em duas ou mais doses divididas em interva- los ao longo do dia. A melhora de pelo menos um sinal ou sintoma de arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca no indivíduo pode ser reali- zada após a administração de uma única dose terapeuticamente eficaz ou após a administração de duas ou mais doses terapeuticamente efi- cazes durante um período de tempo.
[00140] Em qualquer uma ou todas as modalidades acima, um composto conforme divulgado nesta invenção pode ser coadministrado com um agente terapêutico adicional. Os agentes terapêuticos adicio- nais adequados incluem, mas não são limitados a estes, agentes anti- arritmia, agentes anti-hipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, anestésicos, e semelhantes. O composto e o agente terapêutico adicional podem ser coadministrados simultânea ou se- quencialmente em qualquer ordem. Se administrados simultaneamen- te, o composto e o agente terapêutico adicional podem ser administra- dos juntos em uma única composição farmacêutica, ou o composto e o agente terapêutico adicional podem ser administrados em composi- ções farmacêuticas separadas pelas mesmas ou diferentes vias de administração. V. Modalidades Representativas
[00141] Certas modalidades são descritas abaixo nas seguintes cláusulas numeradas:
[00142] 1. Um composto de acordo com a fórmula I ou um estereoi- sômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(I) em que H2N(R1)- e RA juntamente com RB formam um anel heteroalifá- tico ou de heteroarila de 5 ou 6 membros; RC é H, alifático, ou -O- C(O)-alifático, e RD é alifático substituído ou -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5, ou RC e RD juntos formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros; RE é H, alifático, -O-alifático ou -O-C(O)-alifático; Q é N ou C-R3; R1 e R2 independentemente são H ou alifático; R3 é H, alifáti- co ou -O-alifático; R4 e R5 independentemente são H, alifático ou arila; X está ausente, N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, - OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-; Y é -(CH2)n- ou um anel de azol divalente; e m e n independentemente são números inteiros de 1 a 10, em que se X está ausente, então Y não é -(CH2)n-.
[00143] 2. O composto de acordo com a cláusula 1, em que RD é - Y-X-(CH2)m-N(R4)R5.
[00144] 3. O composto de acordo com a cláusula 1, em que o com- posto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas II, III, IV, ou V: (II), (III), (IV) ou (V), em que RA é N(R1) ou -CH2N(R1)-; RB é H, alifático, -O-alifático ou ha- logênio; RC é H ou alifático; X é N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, - P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-; Y é um azol; Z é O, N(H) ou CH2; e p é 1, 2 ou 3 quando RA for N(R1), ou p é 1 ou 2 quando RA for -CH2N(R1)-.
[00145] 4. O composto de acordo com a cláusula 3, em que o com- posto possui uma estrutura de acordo com a fórmula III, e Y é um gru- po de imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila ou tiadiazolila.
[00146] 5. O composto de acordo com a cláusula 3, em que o com- posto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas IIIA, IIIB, IIIC ou IIID: (IIIA), (IIIB), (IIIC), ou (IIID).
[00147] 6. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 5, em que Q é C-R3.
[00148] 7. O composto de acordo com a cláusula 3, em que o com- posto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas VA, VB ou VC: (VA), (VB), ou
(VC).
[00149] 8. O composto de acordo com a cláusula 7, em que R1 é H ou alquila e: (i) R4 e R5 são H; ou (ii) R4 é H e R5 é alquila.
[00150] 9. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 7, em que R4 e R5 são alquila.
[00151] 10. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 3 a 9, em que RC é H.
[00152] 11. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 2 a 10, em que m é 2.
[00153] 12. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 2 a 11, em que n é 1.
[00154] 13. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 2 a 12, em que X é N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-.
[00155] 14. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 2 a 12, em que X é N(H), O, C(O), -S(O2)O- ou -P(O)(OH)O-.
[00156] 15. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 2 a 12, em que X é N(H), O ou -S(O2)O-.
[00157] 16. O composto de acordo com a cláusula 1, em que: RA é - N(R1)R2 onde R1 é H ou alifático e R2 é H ou alifático; RB é H, alifático, -O-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio; RC é H, alifático ou –O- C(O)-alifático; e RD é alifático substituído.
[00158] 17. O composto de acordo com a cláusula 16, em que RD é aminoalquila, hidroxialquila ou -(CH2)qSO3M onde q é um número intei- ro de 1 a 10 e M é um cátion monoatômico.
[00159] 18. O composto de acordo com a cláusula 16, em que RD é –CH2SO3M, -CH2NH2 ou -CH2OH.
[00160] 19. Uma composição farmacêutica, que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 18 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um aditivo farmaceu- ticamente aceitável.
[00161] 20. Um método para a modulação da atividade de um canal iônico de cálcio, que compreende: o contato do canal iônico de cálcio com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00162] 21. O método de acordo com a cláusula 20, em que o con- tato do canal iônico de cálcio com o composto inibe a atividade do ca- nal iônico de cálcio.
[00163] 22. O método de acordo com a cláusula 20 ou cláusula 21, em que o canal iônico de cálcio é um receptor de rianodina.
[00164] 23. O método de acordo com a cláusula 22, em que o re- ceptor de rianodina é RyR2.
[00165] 24. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas de 20 a 23, em que o contato do canal iônico de cálcio é executado in vivo.
[00166] 25. O método de acordo com a cláusula 24, em que o con- tato do canal iônico de cálcio compreende a administração da quanti- dade eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca.
[00167] 26. O método de acordo com a cláusula 25, em que a ad- ministração da quantidade eficaz do composto ou seu sal farmaceuti- camente aceitável compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[00168] 27. Um método para a melhora de pelo menos um sinal ou sintoma de uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca, o método compreendendo: a administração uma ou mais doses terapeuticamen- te eficazes de um composto de acordo com qualquer uma das cláusu- las de 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo duran- te um período de tempo eficaz a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência car- díaca, melhorando assim pelo menos um sinal ou sintoma da arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca.
[00169] 28. O método de acordo com a cláusula 27, em que a ad- ministração da dose terapeuticamente eficaz do composto ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a dose terapeuticamente eficaz do composto ao indivíduo.
[00170] 29. O método de acordo com a cláusula 27 ou cláusula 28, em que a administração é executada por uma via oral, parenteral, transmucosa ou transdérmica.
[00171] 30. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas de 27 a 29, em que a administração é executada por uma via oral, in- tramuscular, subcutânea, intravenosa ou intra-arterial. VI. Exemplos Exemplo 1 Síntese de Compostos Representativos
NBS peróxido de benzoíla
DCE 231: R1 = OMe, R2 = H 233: R1 = OMe, R2 = H 232: R1 = H, R2 = OMe 234: R1 = H, R2 = OMe
[00172] Síntese de 1-(bromometil)-2-metóxi-4-nitrobenzeno, (233). 2-metóxi-1-metil-4-nitrobenzeno (20,2 g, 118 mmol) foi dissolvi-
do em 500 ml de DCE anidro, Ar foi borbulhado através da mistura du- rante 5 min. N-bromossuccinimida (23,2 g, 129 mmol) foi adicionada ao frasco e agitada durante 5 min. Peróxido de benzoíla (1,89 g, 5,85 mmol) foi adicionado ao frasco e agitado durante 5 min. O frasco foi aquecido para 90 °C e uma lâmpada foi inclinada em direção ao frasco para iluminação direta. A mistura de reação foi agitada durante 24 h sob Ar. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em um funil de separação de um litro e lavada com H2O (100 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 × 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 ml), secados por Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em síli- ca gel utilizando um gradiente EtOAc:Hexanos de 0% EtOAc a 10% EtOAc. Rendimento 13,1 g (45%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,82 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
[00173] Síntese de 4-(bromometil)-2-metóxi-1-nitrobenzeno, (234). Uma solução de 2-metóxi-4-metil-1-nitrobenzeno (25 g, 149,6 mmol), N-bromossuccinimida (29,28 g, 164,5 mmol) e peróxido de benzoíla (3,62 g, 14,96 mmol) em 1,2-dicloroetano (120 ml) sob atmos- fera de Ar foi aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, depois colocada em um banho de gelo a 0 oC. O precipitado formado foi filtrado, o líquido filtrado foi eva- porado sob vácuo para deixar um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado através da recristalização utilizando uma mistura de EtO- Ac:Hexanos 9:1. Rendimento 36 g (97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 – 7,02 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
233: R1 = OMe, R2 = H 235: R1 = OMe, R2 = H 234: R1 – H, R2 = OMe 236: R1 = H, R2 = OMe
[00174] Síntese de (2-metóxi-4-nitrofenil)metanossulfonato de sódio, (235). 1-(bromometil)-2-metóxi-4-nitrobenzeno (10 g, 40,6 mmol) e sulfito de sódio (5,63 g, 44,7 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de uma mistura metanol:água 1:1. A solução foi aquecida a 100 oC durante 16 h. 100 mg de sulfito de sódio adicionais foram adicionados e o aquecimento continuou durante mais 10 h. O solvente foi removido sob vácuo. Etanol (20 ml) foi adicionado, o precipitado formado foi fil- trado e secado. O produto bruto foi utilizado como está sem mais puri- ficação. Rendimento 8,5 g (78%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,88 (dt, J = 3,6, 2,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
[00175] Síntese de (3-metóxi-4-nitrofenil)metanossulfonato de sódio, (236). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto 235. 4-(bromometil)-2-metóxi-1-nitrobenzeno (15 g, 60,96 mmol) e sulfito de sódio (8,45 g, 67 mmol) foram dissolvidos em 60 ml de uma mistura metanol:água 1:1. O produto bruto foi utilizado como está sem mais purificação. Rendimento 12,7 g (77%). RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,83 (s, 2H).
235: R1 = OMe, R2 = H EB3005: R1 = OMe, R2 = H 236: R1 = H, R2 = OMe EB3004: R1 = H, R2 = OMe
[00176] Síntese de (4-amino-2-metoxifenil)metanossulfonato de sódio (EB3005). (2-Metóxi-4-nitrofenil)metanossulfonato de sódio (4,3 g, 15,97 mmol) foi dissolvido em 40 ml de uma mistura etanol:água 3:1 sob atmosfera de Ar. A solução foi estimulada com Ar durante 5 min, depois 10% Pd/C (400 mg) foi adicionado de uma vez. A mistura foi estimulada com H2 e a mistura agitada na temperatura ambiente du- rante 24 h sob H2 em pressão atmosférica. A mistura foi filtrada atra- vés da um tampão de terra diatomácea Celite®, o líquido filtrado foi evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:MeOH 55:45 para elui- ção. A fração contendo o produto alvo é ainda purificada por TLC em sílica preparativa utilizando uma mistura EtOAc:MeOH 60:40 para elui- ção. Rendimento 2,1 g (54%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,08 (d, J = 13 5,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 23,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). C RMN (101 MHz, D2O) δ 158,49, 147,91, 132,64, 110,45, 108,43, 100,17, 55,68, 50,34.
[00177] Síntese de (4-Amino-3-metoxifenil)metanossulfonato de sódio, (EB3004). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3005. (3-Metóxi-4- nitrofenil)metanossulfonato de sódio (6 g, 22,3 mmol) foi dissolvido em etanol (400 ml) e água (2 ml) 500 mg de 10% Pd/C foram utilizados. Rendimento 5,08 g (95%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,01 (d, J = 1,2 13 Hz, 1H), 6,96 – 6,78 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). C RMN (101 MHz, MeOD) δ 148,74, 136,99, 124,38, 124,14, 116,21, 113,77, 58,46, 56,09, 49,00.
EB3004: R1 = H, R2 = OMe EB3001: R1 = H, R2 = OMe
[00178] Síntese de (4-(dibutilamino)-3-
metoxifenil)metanossulfonato de sódio, (EB3001). (4-Amino-3- metoxifenil)metanossulfonato de sódio, EB3004 (360 mg, 1,5 mmol) e butiraldeído (142,6 mg, 1,66 mmol), foram dissolvidos em 4 ml de uma mistura de água:metanol 1:3. Ciano boroidreto de sódio (104 mg, 1,66 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob vácuo, a mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:MeOH 70:30 para eluição. A fração iso- lada contendo o composto do título foi ainda purificada por TLC em sílica preparativa utilizando EtOAc:MeOH 70:30 para eluição. Rendi- mento 51 mg (9,6%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 – 2,93 (m, 4H), 1,44 13 – 1,16 (m, 8H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, MeOD) δ 155,19, 123,96, 123,32, 123,06, 122,91, 115,47, 58,23, 55,94, 54,45, 30,19, 21,50, 14,33.
[00179] Síntese de acetato de 2-formil-6-metoxifenila, (238). 2- hidróxi-3-metóxi benzaldeído, 237 (50 g, 328,6 mmol) foi dissolvido em 150 ml de piridina sob atmosfera de Ar. Anidrido acético (39,96 g, 391,42 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi despejada em gelo (1 kg), deixada aquecer para a temperatura ambi- ente e extraída com CH2Cl2 (2000 ml), lavada com 4,0 M HCl (1 x 2000 ml) e salmoura (1 x 2000 ml). A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. Trituração do inci-
piente com hexanos proporciona o produto alvo contendo piridina resi- dual. A piridina residual foi removida através de lavagem do precipita- do com água seguido por secagem sob vácuo. Rendimento 45,1 g (71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30 – 7,28 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 93H), 2,39 (s, 3H).
[00180] Síntese de acetato de 6-formil-2-metóxi-3-nitrofenila, (239). Em um frasco de três bocas de um litro, acetato de 2-formil-6- metoxifenila, 238 (26 g, 133,9 mmol) foi colocado em suspensão em 110 ml de CH2Cl2 anidro sob atmosfera de Ar. NaNO3 (15 g, 176,5 mmol) foi adicionado de uma vez. A suspensão foi esfriada para -20 oC utilizando um banho de gelo seco/acetona. Ácido trifluoro acético (44,7 g, 392 mmol) foi adicionado por gotejamento durante um período de 30 min enquanto mantém a temperatura a -20 oC. Anidrido trifluoro acéti- co (171,35 g, 815,8 mmol) foi adicionado por gotejamento durante um período de 30 min, enquanto mantém a temperatura a -20 oC. A mistu- ra foi agitada a -20 oC durante 2 h, depois a -10 oC durante 2 h. 500 ml de água foram adicionados para suprimir a reação em -10 oC, depois a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e diluída com 500 ml de CH2Cl2. As fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 × 250 ml), salmoura (2 × 250 ml), secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo para deixar um resíduo amarelo. O composto do título foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:Hexanos 1:1 para eluição. Rendimento 10,1 g (32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,18 (m, 1H), 7,84 – 7,77 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
[00181] Síntese de 2-hidróxi-3-metóxi-4-nitrobenzaldeído, (240). Acetato de 6-formil-2-metóxi-3-nitrofenila, 239 (25 g, 104,5 mmol) foi dissolvido em 50 ml de MeOH. 20 ml de 2N NaOH foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O sol- vente orgânico foi evaporado sob vácuo. O resíduo aquoso foi esfriado em um banho de gelo e acidificado com HCl conc. para o pH 2 a 3. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água gelada, e secado sob vácuo para proporcionar o composto do título. Rendimento 18,1 g (88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
[00182] Síntese de 4-Nitro-2,3-dimetoxibenzaldeído, (241). 2- hidróxi-3-metóxi-4-nitrobenzaldeído, 240 (7,5 g, 38 mmol) foi dissolvido em 30 ml de DMF anidro sob Ar; K2CO3 (8,41 g, 60,85 mmol) foi adici- onado de uma vez, seguido pela adição de iodeto de metila (8,64 g, 60,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC durante 2 h, dei- xada esfriar para a temperatura ambiente e depois despejada em gelo (40 g). A mistura foi extraída com EtOAc (2 × 200 ml), as camadas or- gânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. O produto bruto era consistente com o compos- to do título e utilizado como está sem mais purificação. Rendimento 7,0 g (87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (s, 3H).
[00183] Síntese de (2,3-dimetóxi-4-nitrofenil)metanol, (242). 4- Nitro-2,3-dimetoxibenzaldeído, 241 (7 g, 33,15 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (50 ml) sob Ar. A solução foi esfriada a 0 oC em um ba- nho de gelo. NaBH4 (1,25 g, 33,15 mmol) foi adicionado aos poucos. A mistura foi agitada a 0 oC durante 4 h. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e extraído com acetato de etila (3 × 15 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento 4,5 g (64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,10 (t, J = 6,1 Hz, 1H).
[00184] Síntese de 2-((2,3-dimetóxi-4-nitrobenzil)óxi)-N,N- dietiletanamina, (243). (2,3-dimetóxi-4-nitrofenil)metanol, 242 (800 mg, 3,75 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF anidro sob Ar. Bromi- dreto de 2-bromo-N,N-dietiletanamina (979 mg, 3,75 mmol) foi adicio- nado de uma vez seguido pela adição lenta de NaH 60% (450,3 mg, 11,26 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Água (10 ml) foi adicionada lentamente para suprimir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 15 ml). As fases orgâni- cas foram combinadas, secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado para se obter o produto do título. Rendimento 500 mg (43%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[00185] Síntese de 4-((2-(dietilamino)etóxi)metil)-2,3- dimetoxianilina, (EB3017). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3005. 2-((2,3-dimetóxi-4- nitrobenzil)óxi)-N,N-dietiletanamina, 243 (150 mg, 0,48 mmol) foi dis- solvida em 10 ml de etanol, ácido acético glacial (0,1 ml) foi adicionado de uma vez. 50 mg de Pd/C 10% foram utilizados. Rendimento 59 mg, (44%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
244: R1 = OMe R2 = H 246: R1 = OMe R2 = H 245: R1 = H R2 = Metila 247: R1 = H R2 = Metila
[00186] Síntese de ácido 4-(butilamino)-2-metoxibenzóico,
(246). Ácido 4-amino-2-metoxibenzóico, 244 (4,8 g, 28,7 mmol) e buti- raldeído (2,07 g, 28,7 mmol) foram dissolvidos em 96 ml de 1,2- dicloroetano anidro sob atm de Ar. Triacetoxiboroidreto de sódio (9,13 g, 43,1 mmol) foi adicionado de uma vez seguido pela adição de ácido acético (1,725 g, 28,7 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com 300 ml de EtOAc; 300 ml de NaHCO3 saturado foram adicionados e a mistura agitada 15 min em temperatura ambiente. As fases foram separadas, a fase or- gânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 300 ml). A fase orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. O precipitado obtido foi triturado com hexanos (300 ml), EtOAc:Hex 5:95 (100 ml); EtOAc:Hex 10:90 (100 ml), e depois secado sob vácuo. Rendimento 3,64 g (57%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 3,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,62 (ddd, J = 12,4, 8,4, 6,5 Hz, 2H), 1,43 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 0,96 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 166,57, 160,59, 154,75, 135,82, 106,66, 105,93, 94,51, 56,78, 43,60, 31,81, 20,73, 14,36.
[00187] Síntese de ácido 4-amino-3-metilbenzóico, (247). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto
246. Ácido 4-amino-3-metilbenzóico, 245 (4,9 g, 32,41 mmol), butiral- deído (3,51 g, 48,62 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (10,31 g, 48,62 mmol), ácido acético (1,95 g, 32,41 mmol). 1,2-Dicloroetano ani- dro (90 ml). Rendimento 5,3 g (79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,73 – 1,60 (m, 1H), 1,46 13 (dq, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,71, 151,01, 132,27, 130,85, 120,62, 116,55, 108,32, 43,31, 31,57, 20,42, 17,34, 14,01.
refluxo, 24h Metila Metila Etila Butila Etila Metila Butila Metila Butila
[00188] Síntese de N-butil-4-(3-((dietilamino)metil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina, (251). Sob atmosfera de Ar, ácido 4- (butilamino)-2-metoxibenzóico, 246 (121 mg, 0,542 mmol) foi adiciona- do a uma solução de di(1H-imidazol-1-il)metanona (88 mg, 0,542 mmol) em acetonitrila (2 ml). A mistura foi agitada durante 3 h na tem- peratura ambiente. 2-(Dietilamino)-N'-hidroxiacetimidamida, 249 (75 mg, 0,516 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada durante 24 h adicionais na temperatura ambiente. 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno (157 mg, 1,03 mmol) foi adicionado de uma vez, e a mistura de reação aquecida a 60 oC durante 6 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combi- nadas, lavadas com NaHCO3 saturado (50 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separa- da em um sistema SP1 Biotage® em um cartucho de 25 g SNAP KP-Sil utilizando um gradiente EtOAc:MeOH de 1% MeOH a 20% MeOH. Rendimento 43 mg (25%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27 – 6,21 (m, 1H), 6,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 3,98 – 3,84 (m, 5H), 3,24 – 3,12 (m, 2H), 2,73 (s, 4H), 1,64 (dt, J = 19,8, 7,3 Hz, 2H), 1,45 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 1,17 (s, 13 6H), 1,02 – 0,92 (m, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,58, 153,63, 133,25, 105,22, 94,90, 55,88, 47,55, 43,24, 31,54, 20,36, 14,00, 11,87.
[00189] Síntese de N-butil-4-(3-((dimetilamino)metil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina, (252). O composto do título foi prepa- rado como descrito para o composto 251. Ácido 4-(butilamino)-2- metoxibenzóico, 246 (150 mg, 0,672 mmol), di(1H-imidazol-1- il)metanona (109 mg, 0,672 mmol), 2-(dimetilamino)-N'- hidroxiacetimidamida, 248 (75 mg, 0,64 mmol), 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (194 mg, 1,28 mmol) em acetonitrila (2 ml). Rendimento 90 mg (46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 10,9, 7,1 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H), 1,63 (ddd, J = 12,4, 8,4, 6,4 Hz, 2H), 1,45 13 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 175,82, 167,26, 160,57, 153,62, 133,30, 105,17, 102,02, 94,87, 55,87, 54,14, 45,46, 43,23, 31,54, 20,35, 13,98.
[00190] Síntese de N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina (253). O composto do título foi prepa- rado como descrito para o composto 251. Ácido 4-(butilamino)-2- metoxibenzóico, 246 (249 mg, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de di(1H-imidazol-1-il)metanona (181 mg, 1,12 mmol), 2- (dibutilamino)-N'-hidroxiacetimidamida, 250 (225 mg, 1,12 mmol), 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (340 mg, 2,24 mmol) em acetonitrila (4 ml). Rendimento 129 mg (30%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ
7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 4H), 1,67 – 1,60 (m, 2H), 1,54 (s, 4H), 1,49 – 1,43 (m, 2H), 1,31 (dp, J = 13,7, 7,0, 6,5 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 13 (t, J = 7,3 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,54, 153,58, 133,16, 105,21, 94,93, 55,86, 53,92, 43,24, 31,54, 20,72, 20,36, 14,16, 13,99.
[00191] Síntese de N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-metilanilina, (254). O composto do título foi prepa- rado como descrito para o composto 251. Ácido 4-(butilamino)-3- metilbenzóico, 247 (243 mg, 1,17 mmol) foi adicionado a uma solução de di(1H-imidazol-1-il)metanona (190 mg, 1,17 mmol), 2-(dibutilamino)- N'-hidroxiacetimidamida, 250 (225 mg, 1,12 mmol), 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (340 mg, 2,24 mmol) em acetonitrila (4ml). Rendimento 156 mg (62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 12,3, 7,1 Hz, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,74 – 1,41 (m, 8H), 1,39 – 1,23 (m, 4H), 0,99 (t, J = 13 7,3 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 176,20, 165,96, 162,88, 150,14, 130,09, 128,38, 121,49, 108,98, 53,96, 43,35, 31,58, 29,32, 20,74, 20,43, 17,33, 14,18, 14,02.
N-di-etila N-pirrolidina N-di-etila N-pirrolidina
THF refluxo/16h N-di-etila N-pirrolidina N-di-etila
[00192] N1,N1-dietil-N2-(2-metóxi-4-nitrobenzil)etano-1,2-diamina, (259); Via 1. Um balão de 250 ml equippado com uma barra agitadora magnética e um condensador de refluxo foi carregado com 1- (bromometil)-2-metóxi-4-nitrobenzeno, 233 (6,7 g, 27 mmol) em 80 ml THF. N1,N1-dietiletano-1,2-diamina (16,1 g, 136 mmol) foi adicionada à solução. A mistura foi aquecida para 70 °C e agitada durante 21 h. O frasco foi esfriado para a temperatura ambiente e concentrado sob vá- cuo para remover o THF. A mistura bruta foi diluída para 75 ml com CH2Cl2 e 60 ml de 0,7 M NaOH foram adicionados. As fases foram se- paradas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzi- da para fornecer uma solução de cor vermelha escura. O excesso de amina no material bruto foi removido por carregar o incipiente em uma coluna de alumina básica e eluído com um gradiente CH2Cl2:EtOH de 1% EtOH a 5% EtOH. As frações livres de N1,N1-dietiletano-1,2- diamina foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para purificação adicional por cromatografia de coluna rápida em sílica gel e eluídas com um gradiente CH2Cl2:MeOH de 1% MeOH a 70% MeOH. As frações contendo o composto do título (Rf = 0,6; placa basificada de
NH4OH 10% MeOH/CH2Cl2) foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo de cor vermelha escura (3,8 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[00193] Síntese de N1,N1-dietil-N2-(2-metóxi-4-nitrobenzil)etano- 1,2-diamina, (259); Via 2. Sob Ar, 2-Metóxi-4-nitrobenzaldeído, 258 (242 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em 10 ml de MeCN anidro seguido pela adição de N,N-dietiletildiamina (156 mg, 1,34 mmol), 100 mg de peneiras moleculares 4 Å e triacetoxiboroidreto de sódio (284 mg, 1,34 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min. Ácido acético (80 mg, 1,34 mmol) foi adicionado de uma vez, depois a mistura agitada em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com MeCN (10 ml) e o líquido filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e dividido com água (20 ml). A camada orgânica foi lavada com 1N HCl (3 × 20 ml), as camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaOH para o pH 12 a 13 e extraídas com CH2Cl2 (3 × 20 ml). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas por Na2SO4, filtra- das e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo obtido é consistente com o composto do título.
[00194] Síntese de N-(2-metóxi-4-nitrobenzil)-2-(pirrolidin-1- il)etan-1-amina, (260). 1-(bromometil)-2-metóxi-4-nitrobenzeno, 233 (1,6 g, 6,50 mmol) foi dissolvido em 24 ml de THF. 1-(2- Aminoetil)pirrolidina (3,71 g, 32,5 mmol) foi adicionada de uma vez. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi evapo- rado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de água DI e 1 ml de 4N NaOH foi adicionado. A mistura foi extraída com CHCl3 (3 × 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados por Na2SO4,
filtrados e o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separa- da por cromatografia de coluna rápida em um cartucho 50G KPSil SNAP, utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 2% a 20% MeOH em um sistema SP1 Biotage. Rendimento 1,18 g (65%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,72 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 2H), 2,50 – 2,43 (m, 4H), 1,79 – 1,72 (m, 4H).
[00195] Síntese de N1,N1-dietil-N2-(3-metil-4-nitrobenzil)etano- 1,2-diamina, (261). 4-(bromometil)-2-metil-1-nitrobenzeno, 255 (991 mg, 4,31 mmol) foi dissolvido em 15 ml de THF. N1,N1-dietiletano-1,2- diamina (2,5 g, 21,54 mmol) foi adicionada de uma vez. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite a 80 °C. O solvente foi evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por cromatografia de colu- na rápida em um cartucho 50G KPSil SNAP, utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 2% a 20% MeOH em um sistema SP1 Biotage®. Rendimento 654 mg (57%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,6, 0,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,70 – 2,64 (m, 2H), 2,63 – 2,59 (m, 5H), 2,59 – 2,52 (m, 4H), 1,07 – 1,00 (m, 6H).
N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina N-di-etila N-di-etila
[00196] Síntese de N1-(4-amino-2-metoxibenzil)-N2,N2- dietiletano-1,2-diamina, (EB3019). N1,N1-dietil-N2-(2-metóxi-4- nitrobenzil)etano-1,2-diamina, 259 (5,1 g, 18,1 mmol) foi dissolvida em 600 ml de EtOH. Argônio é borbulhado através da solução durante 15 min. Paládio em carbono 10% (1,93 g) foi adicionado de uma vez, a mistura foi estimulada com H2 e agitada sob H2 em pressão atmosféri- ca na temperatura ambiente durante 24 h. A suspensão foi filtrada através de um tampão de Celite® e o líquido filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo laranja. A mistura bruta foi se- parada por cromatografia de coluna rápida em um cartucho de 100 g alumina SNAP básico em um sistema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente CH2Cl2:EtOH de 0% EtOH a 10% EtOH. Rendimento 3,04 g (67%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 13 (t, J = 7,1 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,79, 148,09, 131,83, 106,96, 98,26, 55,31, 51,31, 48,33, 46,70, 45,09, 11,71.
[00197] Síntese de 3-metóxi-4-(((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)metil)anilina, (EB3021). O composto do título foi prepa- rado como descrito para o composto EB3019. N-(2-metóxi-4- nitrobenzil)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina, 260 (1,18 g, 4,22 mmol) foi dissolvida em 75 ml de EtOH, 674,3 mg de Pd/C 10% foram utilizados. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizando EtOAc, EtOAc:MeOH 9:1 para eluição. Ren- dimento 189 mg (18%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,47 – 2,41 (m, 13 4H), 1,76 – 1,71 (m, 4H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,64, 146,94, 131,03, 106,63, 98,32, 55,65, 55,08, 54,05, 48,92, 47,33, 23,47.
[00198] Síntese de N1-(4-amino-3-metilbenzil)-N2,N2-dietiletano- 1,2-diamina, (EB3025). O composto do título foi preparado como des- crito para o composto EB3019. N1,N1-dietil-N2-(3-metil-4- nitrobenzil)etano-1,2-diamina, 261 (650 mg, 2,45 mmol) foi dissolvida em 100 ml de EtOH. 391 mg de Pd/C 10% foram utilizados. O compos- to do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizando CH2Cl2, CH2Cl2:MeOH 99:1 para eluição. Rendimento
294 mg (61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,67 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 2H), 2,55 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 2H), 2,49 (q, J 13 = 7,1 Hz, 4H), 2,16 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 143,47, 130,86, 130,64, 126,97, 122,47, 115,01, 53,83, 52,81, 47,16, 47,00, 17,49, 11,96.
[00199] Síntese de (6-(butilamino)piridin-3-il)metanol, (263). 2- Aminopiridina-5-metanol, 262 (766 mg, 6,17 mmol) e butiraldeído (445 mg, 6,17 mmmols) foram dissolvidos em 45 ml de 1,2-dicloroetano anidro e 20 ml de MeCN anidro. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,31 g, 6,17 mmol) foi adicionado de uma vez, seguido pela adição de ácido acético (370 mg, 6,17 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente 24 h. A mistura foi diluída com 50 ml de EtOAc e depois so- lução saturada de NaHCO3 (60 ml) foi adicionada; a mistura foi agitada 15 min. As fases foram separadas, a fase orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. O rendimento bru- to, 0,80439 g (72% de rendimento), era consistente com o composto do título e foi utilizado como está sem mais purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,53 (m, 3H), 3,24 (td, J = 7,1, 5,8 Hz, 2H), 1,64 – 1,54 (m, 2H), 1,42 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 13 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,85, 147,69, 137,82, 125,01, 106,38, 63,04, 42,21, 31,75, 20,32, 13,99.
[00200] Síntese de N-butil-5-((2-(dietilamino)etóxi)metil)piridin- 2-amina, EB3022. (6-(butilamino)piridin-3-il)metanol, 263 (300 mg, 1,66 mmol) e bromidreto de 2-bromo-N,N-dietiletanamina (434 mg, 1,66 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de THF anidro sob Ar, na tem- peratura ambiente. NaH 60% (199,7 mg, 4,99 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi suprimida com 20 ml de água gelada, depois extraída com acetato de etila (3 × 50 ml). As fases orgânicas foram combina- das, secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em um cartucho 25G KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 7% MeOH a 60% MeOH. Rendimento 115 mg (25% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,54 – 4,46 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,59 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 15,1, 7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J 13 = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 158,86, 148,34, 138,22, 122,26, 106,28, 70,92, 68,21, 52,44, 47,67, 42,21, 31,79, 20,33, 14,00, 11,74.
HBr
N NaN3 Br N ZnBr2 Et3N H2 O H MeCN N N rt/12h O2N CN refluxo/24h reflux/24h N N O2N O2N
N N N N 264 265 266
[00201] Síntese de 5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-tetrazol, 265. 4- Ciano-3-metilnitrobenzeno, 264 (1,5 g, 9,25 mmol) foi colocado em suspensão em 20 ml de água, azido de sódio (0,661 g, 10,18 mmol) e brometo de zinco (2,08 g, 9,25 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 h com agitação vigorosa. 15 ml de HCl 3N e acetato de etila (50 ml) foram adicionados, a agitação vigorosa continuou até que nenhum sólido esteja presente e a camada aquosa tivesse um pH de 1. As fases foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 × 50 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram evaporadas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de 0,25 N NaOH, e a mistura agitada durante 30 min, até que o precipitado original se dissolveu e uma suspensão de hidróxido de zin- co se formou. A suspensão foi filtrada, e o sólido lavado com 10 ml de 1 N NaOH. O líquido filtrado foi tratado com 20 ml de 3 N HCl; o tetra- zol precipitado foi filtrado, lavado com 3 N HCl (2 × 20 ml) e secado sob vácuo. Rendimento 1,6 g (84%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
[00202] Síntese de N,N-dietil-2-(5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H- tetrazol-1-il)etan-1-amina, (266). 5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-tetrazol, 265 (0,8 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em 10 ml de MeCN; bromidreto de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (1,02 g, 3,90 mmol) e trietilamina (1,18 g, 11,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. K2CO3 (0,53 g, 3,9 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 16 h adicionais. O solvente orgânico foi removido sob vácuo, o resíduo aquoso foi despejado em gelo; o preci- pitado formado foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o composto do título. Rendimento 460 mg (39%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,15 – 8,05 (m, 2H), 4,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[00203] Síntese de 4-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)-2- metilanilina, (EB3049). O composto do título foi preparado como des- crito acima para o composto EB3005. N,N-dietil-2-(5-(3-metil-4- nitrofenil)-1H-tetrazol-1-il)etan-1-amina, 266 (460 mg, 1,51 mmol) foi dissolvida em 15 ml de etanol, 75 mg de Pd/C 10% foram utilizados. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em síli- ca gel utilizando EtOAc:Hexanos 70:30 para eluição. Rendimento 320 mg (77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69 – 4,63 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,11 – 3,05 (m, 2H), 2,58 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,01 (t, J = 13 7,1 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165,53, 146,70, 129,19, 126,03, 122,38, 117,80, 114,90, 51,99, 51,55, 47,52, 17,41, 12,23.
[00204] Síntese de N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6- il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina, (EB3007). A uma solução de 4-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)-2-metilanilina, EB3049 (117 mg, 0,426 mmol) em 2 ml de CH2Cl2 anidro foi adicionado butiral- deído (36,7 mg, 0,426 mmol), sob atmosfera de Ar. Triacetoxiboroi- dreto de sódio (90,4 mg, 0,426 mmol) foi adicionado aos poucos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h, diluída com água e extraída com acetato de etila (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (20 ml), secados por Na2SO4, filtrados e o solvente evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:hexanos 1:9 para eluição. Rendimento 62 mg (44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,69 – 4,60 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,13 – 3,06 (m, 2H), 2,58 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H), 1,47 (dd, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 13 1,00 (dt, J = 10,2, 7,2 Hz, 9H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165,75, 148,18, 128,65, 126,29, 121,75, 115,62, 109,40, 51,98, 51,50, 47,52, 43,57, 31,73, 20,48, 17,47, 14,06, 12,23.
[00205] Síntese de N-butil-N-(2-(5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H- tetrazol-1-il)etil)butan-1-amina, (266). 5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H- tetrazol, 265 (0,9 g, 4,39 mmol) foi dissolvido em 15 ml de MeCN; Bromidreto de N-(2-bromoetil)-N-butilbutan-1-amina (1,04 g, 4,39 mmol) e K2CO3 (0,606 g, 3,9 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi despejado em gelo; o pre- cipitado formado foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o composto do título. Rendimento 935 mg (59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,14 – 8,03 (m, 2H), 4,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,57 – 2,35 (m, 4H), 1,34 (ddd, J = 8,5, 7,6, 4,0 Hz, 4H), 1,23 (dt, J = 15,3, 6,1 Hz, 4H), 0,85 (t, J
= 7,3 Hz, 6H).
[00206] Síntese de 4-(1-(2-(dibutilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)-2- metilanilina, (EB3003). O composto do título foi preparado como des- crito para o composto EB3005. N-butil-N-(2-(5-(3-metil-4-nitrofenil)-1H- tetrazol-1-il)etil)butan-1-amina, 266 (935 mg, 2,59 mmol) foi dissolvida em 15 ml de EtOH. 200 mg de Pd/C 10% foram utilizados. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:Hex 7:3 para eluição. Rendimento 300 mg (35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,46 – 2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (ddd, J = 8,6, 7,6, 13 4,0 Hz, 4H), 1,27 – 1,18 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165,46, 146,66, 129,15, 125,99, 122,33, 117,80, 114,86, 54,20, 53,19, 51,55, 29,65, 20,53, 17,38, 14,15.
[00207] Síntese de N-butil-4-(1-(2-(dibutilamino)etil)-1H-tetrazol- 5-il)-2-metilanilina (EB3008). O composto do título foi preparado co- mo descrito para o composto EB3007. 4-(1-(2-(dibutilamino)etil)-1H- tetrazol-5-il)-2-metilanilina, EB3003 (121 mg, 0,366 mmol), butiraldeído (63 mg, 0,732 mmol), Triacetoxiboroidreto de sódio (155 mg, 0,732 mmol), 3 ml de CH2Cl2 anidro foram utilizados. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando EtOAc:Hexanos 1:9 para eluição. Rendimento 58 mg (36%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,
1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 – 2,92 (m, 4H), 2,51 – 2,40 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,46 – 13 1,33 (m, 8H), 1,31 – 1,19 (m, 8H), 0,86 (td, J = 7,2, 0,9 Hz, 12H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 165,27, 152,68, 134,75, 129,62, 124,71, 122,05, 121,68, 54,18, 53,22, 53,14, 51,60, 29,65, 29,44, 20,54, 18,67, 14,13, 14,09.
[00208] Síntese de N-(3-nitrofenetil)metanosulfonamida, (268). Em um RBF de 500 ml de duas bocas, equipado com um funil de adi- ção, um termômetro e sob Ar, cloridreto de 1-(3-nitrofenil)-2- propanamina, 267 (4,85 g, 23,93 mmol) foi dissolvido em 250 ml de CH2Cl2 anidro na temperatura ambiente. Trietilamina (7,27 g, 71,8 mmol) foi adicionada de uma vez. A solução foi esfriada para -20 °C em um banho de gelo seco e acetona. Cloreto de metanossulfonila (3,3 g, 28,72 mmol) foi dissolvido em 10 ml de CH2Cl2 anidro; a solu- ção de cloreto de metanossulfonila foi adicionada por gotejamento à mistura esfriada, mantendo a temperatura a -10 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada a -20 °C durante um adicional de 20 min, depois deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. 0,5M HCl (250 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 5 min e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (1 × 250 ml), secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento 5,85 g (100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,18 – 8,02 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H).
[00209] Síntese de 2-(metilsulfonil)-6-nitro-1,2,3,4-tetra-
hidroisoquinolina, (269). Ácido acético glacial (16 ml) foi esfriado pa- ra 0 °C, ácido sulfúrico concentrado (24 ml) foi adicionado por goteja- mento ao ácido acético glacial a 0 °C. A mistura esfriada de ácido acé- tico:sulfúrico foi adicionada por gotejamento à N-(3- nitrofenetil)metanossulfonamida, 268 (2,5 g, 10,23 mmol). Após a adi- ção da mistura de ácido ter sido concluída, paraformaldeído (0,307 g, 10,23 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min; depois aquecida a 45 °C durante 20 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e depois despejada em 100 ml de gelo-água. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água gelada (3 × 100 ml), depois secado a ar livre. O produto obtido era consistente com o composto do título e foi utilizado como está sem mais purificação. Rendimento 2 g (76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,61 (dd, J = 7,0, 4,9 Hz, 3H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H).
N-di-etila N-pirrolidina N-di-etila N-pirrolidina
[00210] Síntese de 6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, (270). 2-(metilsulfonil)-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 269 (2 g, 7,8 mmol) foi colocada em suspensão em 15 ml de HBr aquoso 48%. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite, depois a 120 °C durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com 50 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase aquosa foi basificada com 6M NaOH e extraída com CH2Cl2 (3 × 100 ml). Os extratos orgânicos foram reunidos, secados por Na2SO4, filtrados e o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bru-
ta foi purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utili- zando CH2Cl2:MeOH 9:1 para eluição. Rendimento 650 mg (47%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,24 – 8,11 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
[00211] N,N-dietil-2-(6-nitro-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1- amina, (271). 6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 270 (300 mg, 1,68 mmol) e Bromidreto de Brometo 2-(dietilamino)etila (2,24 g, 8,42 mmol) foram colocados em suspensão em 25 ml de THF. Trietilamina (1,7 g, 16,84 mmol) foi adicionada de uma vez. A mistura foi agitada e aquecida sob condições de refluxo durante 24 h. O solvente foi evapo- rado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e extraído com CH2Cl2 ( 3 x 50 ml). A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizando CH2Cl2, CH2Cl2:MeOH 98:2 para eluição. Rendimento 250 mg (54%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,14 – 3,07 (m, 4H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz, 6H).
[00212] Síntese de 6-nitro-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, (272). 6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 270 (700 mg, 3,93 mmol) e cloridreto de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,34 g, 7,86 mmol) foram colocados em suspensão em 25 ml de MeCN. K2CO3 finamente moído (2,17 g, 15,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agitada e aquecida sob condições de refluxo duran- te 24 h. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e extraído com EtOAc (3 × 50 ml). A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada, e o solvente removido sob pressão re- duzida. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápi- da em sílica em um cartucho 50 KPSil SNAP em um sistema SP1 Bio- tage® e utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 5%MeOH a 60%
MeOH. Rendimento 157,4 mg (14,5%). 1H RMN (400 MHz, Clorofór- mio-d) δ 7,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 4H), 2,56 (s, 4H), 1,83 – 1,75 (m, 4H).
N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00213] Síntese de 2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina, (EB3009). O composto do título foi prepa- rado como descrito para o composto EB3005. N,N-dietil-2-(6-nitro-3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)etanamina, 271 (250 mg, 0,901 mmol) foi dis- solvida em 40 ml de EtOH. 144 mg de Pd/C 10% (144 mg) foram utili- zados. Rendimento 205 mg (93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 – 6,45 (m, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 – 2,66 (m, 4H), 2,64 13 – 2,55 (m, 6H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 144,59, 135,23, 127,53, 125,24, 114,95, 113,42, 56,64, 56,35, 51,73, 50,87, 47,67, 29,29, 11,93.
[00214] Síntese de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina, (EB3058) O composto do título foi prepa- rado como descrito acima para o composto EB3005. 6-nitro-2-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 272 (150 mg, 0,545 mmol) foi dissolvida em 15 ml de EtOH. 87 mg de Pd/C 10% foram uti- lizados. O rendimento 133 mg (99%) era consistente com o composto do título e foi utilizado como está sem mais purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 – 2,65 (m, 6H), 2,56 (s, 4H), 1,78 (s, 4H).
Peneiras moleculares 4A N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00215] Síntese de N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina, (EB3060). Sob Ar, butiraldeído (29 mg, 0,404 mmol) foi dissolvido em 5 ml de MeCN anidro seguido pela adi- ção de 2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina, EB3009 (100 mg, 0,404 mmol), 60 mg de peneiras molecualres 4 Å e triacetoxiboroidreto de sódio (86 mg, 0,404 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 10 min. Ácido acético (24,3 mg, 0,404 mmol) foi adicionado de uma vez, depois a mistura agitada na tempe- ratura ambiente durante 24 h. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com MeCN (10 ml) e o líquido filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e dividido com água (20 ml). A camada orgânica foi lavada com 1N HCl (3 × 20 ml), as camadas aquosas combinadas foram basificadas com NaOH e extraídas com CH2Cl2 (3 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (15 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separada por coluna rápida em alumina básica utilizando um gradiente CH2Cl2:EtOH de 1% EtOH a 5% EtOH para eluição. A fração isolada contendo o composto do título foi ainda separada por fase reversa em um cartucho 50G C18 SNAP em um sistema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente MeOH:água de 5% MeOH a 100% MeOH. Rendimento 44 mg (36%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 – 2,65 (m, 4H), 2,64 – 2,54 (m, 6H), 1,58 (dt, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 1,45 – 1,36 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,94 (t,
J = 7,3 Hz, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 147,07, 135,07, 127,40, 123,79, 112,30, 111,43, 56,67, 56,34, 51,85, 51,01, 50,89, 47,68, 44,12, 31,86, 29,49, 28,58, 20,45, 14,08, 11,96.
[00216] Síntese de N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina, (EB3061). O composto do título foi prepa- rado como descrito acima para o composto EB3060. Butiraldeído (35 mg, 0,485 mmol) foi dissolvido em 6 ml de MeCN anidro, 2-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina, EB3058 (120 mg, 0,485 mmol), 60 mg de peneiras moleculares 4 Å, triacetoxiboroi- dreto de sódio (102 mg, 0,485 mmol) e ácido acético (29 mg, 0,485 mmol) foram adicionados. A mistura bruta foi separada por cromato- grafia de coluna rápida em alumina básica utilizando um gradiente CH2Cl2:EtOH de 1% EtOH a 5% EtOH para eluição. Rendimento 44 mg (30%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,76 – 2,64 (m, 6H), 2,55 (s, 4H), 1,78 (s, 4H), 1,58 – 1,53 (m, 2H), 1,41 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
refluxo/16h tubo lacrado
[00217] Síntese de 6-nitro-1H-indazol-3-amina, (274). A uma so- lução de 2-fluoro-4-nitrobenzonitrila, 273 (5 g, 30,1 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (15 ml). A solução resultan- te foi aquecida a 80 °C durante 12 h. A mistura de reação foi despeja- da em água. O sólido formado, consistente com o composto do título foi filtrado e secado. Rendimento 2,1 g (39%). 1H RMN (400 MHz,
DMSO) δ 8,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).
[00218] Síntese de N1,N1-dietil-N2-(6-nitro-1H-indazol-3-il)etano- 1,2-diamina, (275). A uma solução de 6-nitro-1H-indazol-3-amina, 274 (1 g, 5,61 mmol), bromidreto de brometo 2-(dietilamino)etila (1,47 g, 5,61 mmol) em NMP (6 ml) foi adicionado K2CO3 (1,55 g, 11,23 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo lacrado a 100 °C durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e depois des- pejada em gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando CH2Cl2:MeOH para eluição. Rendimento 450 mg (29%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 – 8,23 (m, 1H), 7,48 (t, J = 1,4 Hz, 3H), 4,38 – 4,26 (m, 3H), 2,87 – 2,81 (m, 2H), 2,49 – 2,41 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
[00219] Síntese de N3-(2-(dietilamino)etil)-1H-indazol-3,6- diamina, (EB3010). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3005. N1,N1-dietil-N2-(6-nitro-1H-indazol-3- il)etano-1,2-diamina, 275 (500 mg, 1,8 mmol) é dissolvido em 10 ml de metanol, 100 mg de Pd/C 10% foram utilizados. A mistura bruta foi se- parada por cromatografia de coluna rápida em um cartucho 25G KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 10% MeOH a 100% MeOH. Rendimento 290 mg (65%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H),
4,28 – 4,22 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,85 – 2,81 (m, 2H), 2,52 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 149,02, 145,31, 140,14, 120,18, 112,09, 105,46, 96,26, 54,99, 49,13, 47,96, 11,78.
[00220] Síntese de N6,N6-dibutil-N3-(2-(dietilamino)etil)-1H- indazol-3,6-diamina, (EB3012). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3007. N3-(2-(dietilamino)etil)- 1H-indazol-3,6-diamina, EB3010 (128 mg, 0,517 mmol), butiraldeído (44,6 mg, 0,517 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (221,5 mg, 1,04 mmol), em 5 ml de CH2Cl2. A mistura bruta foi separada por cromato- grafia de coluna rápida em um cartucho 25G KPSil SNAP em um sis- tema SP1 Biotage® utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 0% MeOH a 50% MeOH. Rendimento 13 mg (7%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,40 – 4,35 (m, 2H), 3,30 – 3,25 (m, 4H), 3,02 – 2,98 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,03 (s, 1H), 1,61 – 1,55 (m, 4H), 1,37 – 1,31 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,94 (d, J = 7,3 Hz, 6H). 13 C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 149,74, 148,24, 140,51, 119,74, 110,57, 103,58, 92,58, 54,09, 51,48, 47,72, 47,66, 29,70, 20,54, 14,17, 11,08. Br K2CO3 POCl3 anh DMF
DMF Ar O 85 oC/2h rt/16h
N N N
H 276 277 278
[00221] Síntese de 1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, (277). A uma solução de 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina, 276 (15 g, 112,6 mmol) e bromo butano (18,52 g, 135,14 mmol) em 150 ml de DMF, carbonato de potássio (18,86 g, 135,14 mmol) foi adicionado de uma vez. A mis- tura foi aquecida a 85 oC durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com 500 ml de água. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 × 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1000 ml) e salmoura (1000 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. O composto do título foi obtido através da trituração da mistura bruta com hexanos. Rendimento 14,5 g (68%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,64 – 6,52 (m, 2H), 3,30 – 3,20 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,58 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00222] Síntese de 1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- carbaldeído, (278). 1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 277 (15 g, 79,24 mmol) foi dissolvida em 12 ml de DMF anidro sob Ar. A solução foi esfriada para 0 °C. POCl3 (14,58 g, 95,1 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após a adição de POCl3 ter sido concluída, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noi- te. A mistura de reação foi despejada em gelo, depois extraída com Et2O (3 × 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel utilizando um gradiente EtOAc:Hexanos de 0% a 20% EtOAc. Rendi- mento 17,1 g (99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 – 3,27 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95 (td, J = 11,5, 6,0 Hz, 2H), 1,70 – 1,54 (m, 2H), 1,38 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00223] Síntese de N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6- il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina, (EB3011). A uma solução de 1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-carbaldeído 278 (850 mg, 3,91 mmol) e N1,N1-dietiletano-1,2-diamina (454 mg, 3,91 mmol) em 10 ml de CH2Cl2 anidro sob atmosfera de Ar foi adicionado tri- acetoxiboroidreto de sódio (1,66 g, 7,82 mmol) aos poucos.
A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h, diluída com água e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), secadas por Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo.
O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel, basificado com 5 ml de trietil amina e EtOAc:Hexanos 1:9 para eluição.
Rendimento 42 mg (3,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,27 – 3,19 (m, 4H), 2,71 (dt, J = 18,9, 6,2 Hz, 4H), 2,57 – 2,47 (m, 6H), 1,95 – 1,90 (m, 2H), 1,60 – 1,52 (m, 2H), 1,35 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 13 0,97 (dt, J = 20,3, 7,2 Hz, 9H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 144,49, 129,36, 127,14, 127,08, 122,26, 110,48, 53,79, 52,80, 51,43, 49,57, 47,14, 47,05, 28,47, 28,31, 22,45, 20,59, 14,17, 11,93.
N-di-etila N-pirrolidina peróxido de benzoíla N-di-etila N-pirrolidina
[00224] Síntese de 1,2-bis(bromometil)-4-nitrobenzeno, (280). 1,2-dimetil-4-nitrobenzeno, 279 (25 g, 165 mmol) foi dissolvido em 300 ml de DCE anidro. Ar foi borbulhado através da mistura durante 15 min. N-bromossuccinimida (58,7 g, 330,76 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante 5 min. Peróxido de benzoíla (625 mg) foi adi- cionado de uma vez. A mistura foi aquecida para 90 °C durante 3 h, depois esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com H2O (4 × 250 ml). A fase orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada, e o solvente evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel em um cartucho KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente EtO- Ac:Hex de 2% EtOAc a 20% EtOAc. Rendimento 14,7 g (29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 17,0 Hz, 4H).
[00225] Síntese de N,N-dietil-2-(5-nitroisoindolin-2-il)etan-1- amina, (281). 1,2-bis(bromometil)-4-nitrobenzeno, 280 (1,5 g, 4,86 mmol) e N1,N1-dietiletano-1,2-diamina (0,57 g, 4,86 mmol) foram colo- cados em suspensão em 50 ml de MeCN. K2CO3 finamente moído (1,48 g, 10,68 mmol) foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agi- tada e aquecida sob condições de refluxo durante 2 h, depois a 50 °C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambi- ente, depois diluída com água (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 ml), salmoura (250 ml), secadas por Na2SO4, filtradas, e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi sepa-
rada por cromatografia de coluna rápida em silica em um cartucho 50G KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 2% MeOH a 40% MeOH. Rendimento 723 mg (57%) 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,10 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,76 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
[00226] Síntese de 5-nitro-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindoline, (282). 1,2-bis(bromometil)-4-nitrobenzeno, 280 (500 mg, 1,62 mmol) e 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (188 mg, 1,62 mmol) foram colocados em suspensão em 10 ml de MeCN. K2CO3 finamente moído (447 mg, 3,24 mmol) foi adicionada. A mistura foi vigorosamente agitada e aquecida sob condições de refluxo durante 2 h. O solvente foi evapo- rado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml) e extraído com EtOAc (3 × 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas; la- vadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secadas por Na2SO4, filtra- das, e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em sílica em um cartu- cho 25 KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 7% MeOH a 60% MeOH. Rendimento 105,4 mg (25%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 4H), 1,84 (s, 4H) N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00227] Síntese de 2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5-amina, (EB3054). O composto do título foi preparado como descrito acima pa- ra o composto EB3005. N,N-dietil-2-(5-nitroisoindolin-2-il)etan-1-amina, 281 (80 mg, 0,304 mmol) foi dissolvida em 15 ml de EtOH. 48,5 mg de
Pd/C 10% foram utilizados. Rendimento 57 mg (81%) era consistente com o produto alvo e foi utilizado como está sem mais purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 – 6,43 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,86 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 2,94 (dd, J = 8,1, 6,1 Hz, 2H), 13 2,76 (ddd, J = 19,5, 11,0, 6,4 Hz, 6H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 6H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 145,69, 140,82, 129,44, 122,82, 113,93, 109,14, 59,51, 58,91, 53,22, 51,18, 47,39, 10,90.
[00228] Síntese de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina (EB3062). 5-nitro-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindoline, 282 (100 mg, 3,82 mmol) foi dissolvido em 20 ml de EtOH. 61 mg de Pd/C 10% são utili- zados. Rendimento 80 mg (91%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,3, 2,5 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 8,8, 13 6,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,88 – 1,78 (m, 4H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 145,49, 141,41, 130,25, 122,92, 113,94, 109,34, 59,69, 59,07, 55,49, 55,36, 54,72, 23,57.
peneiras moleculares 4A N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00229] Síntese de N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5- amina, EB3059. O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3060. Butiraldeído (188 mg, 2,6 mmol) foi dissolvido em 40 ml de MeCN anidro seguido pela adição de 2-(2- (dietilamino)etil)isoindolin-5-amina, EB3054 (607 mg, 2,6 mmol), 360 mg de peneiras moleculares 4 Å, triacetoxiboroidreto de sódio (552 mg, 2,6 mmol) e ácido acético (156 mg, 2,6 mmol). A mistura bruta foi separada por coluna rápida em um cartucho 50G KPSil SNAP em um sistema SP1 Biotage® e utilizando gradiente CH2Cl2:MeOH de 2% MeOH a 60% MeOH para eluição. Rendimento 263 mg (35%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,59 (dt, J = 14,6, 7,2 Hz, 2H), 1,47 – 1,36 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 148,00, 141,27, 128,71, 122,83, 111,88, 106,71, 59,91, 59,12, 54,42, 51,96, 47,62, 44,26, 31,81, 20,45, 14,06, 11,78.
[00230] N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina, (EB3064). O composto do título foi preparado como descrito acima pa- ra o composto EB3060. Butiraldeído (156 mg, 2,16 mmol) foi dissolvido em 30 ml de MeCN anidro seguido pela adição de 2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)isoindolin-5-amina, EB3062 (500 mg, 2,16 mmol), 300 mg de pe- neiras moleculares 4 Å, triacetoxiboroidreto de sódio (458 mg, 2,16 mmol) e ácido acético (130 mg, 2,16 mmol). A mistura bruta foi sepa- rada por coluna rápida em um cartucho 50G KPSil SNAP em um sis- tema SP1 Biotage® e utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 7% MeOH a 60% MeOH para eluição. Rendimento 267 mg (43%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 10,1 Hz, 4H), 3,48 (s, 1H), 3,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 2H), 2,69 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 4H), 1,79 (t, J = 3,2 Hz, 4H), 1,59 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (dt, J = 14,7, 13 7,3 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 147,98, 141,39, 128,86, 122,83, 111,84, 106,73, 59,92, 59,13, 55,72, 55,69, 54,77, 44,28, 31,82, 23,59, 20,46, 14,07.
peróxido de benzoíla
[00231] Síntese de (5-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila, (284). 5-metilpiridin-2-amina, 283 (4,98 g, 46 mmol) foi dissolvida em 135 ml de CH2Cl2. Trietilamina (5,59 g, 55,26 mmol) foi adicionada de uma vez. Boc2O (12,1 g, 55,26 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura foi aquecida e agitada a 45 oC sob Ar durante 16 h. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, depois 200 ml de água foram adicionados e a mistura agitada durante 15 min. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 × 200 ml), secada por Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob vá- cuo. A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em SiO2 utilizando EtOAc:Hexanos 1:1 para eluição. Rendimento 3,31 g (35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,53 (d, J = 0,8 Hz, 9H).
[00232] Síntese de (5-(bromometil)piridin-2-il)carbamato de terc-butila, (285). (5-Metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila, 284 (5 g, 26 mmol) foi dissolvido em 150 ml de CCl4 anidro. A solução foi estimu- lada com Ar durante 15 min. N-bromossuccinimida (5,09 g, 28,61 mmol) foi adicionada de uma vez seguido pela adição de 250 mg de peróxido de benzoíla. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h, depois deixada esfriar para a temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado. O líquido filtrado foi evaporado sob vácuo e o resí- duo dissolvido em 150 ml de CH2Cl2. A mistura foi lavada com salmou- ra (2 × 150 ml), secada por Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente evapo- rado sob vácuo. A mistura bruta foi separada por cromatografia de co- luna rápida em sílica gel utilizando CH2Cl2:EtOAc 95:5 para eluição, Rendimento 1,144 g, (16%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 1,56 (s, 9H).
R H2N R = N-di-butila N-di-butyl R = N-di-etila N-di-ethyl R = N-pirrolidina N-pyrrolidine Ar R
THF O N
HN H refluxo/16h reflux/16h O N Br O N N
O H 286: R =N-di-butila N- di-butyl 285 287: R =N-di-etila N-di-ethyl 288: R =N-pirrolidina N-pyrrolidine
[00233] Síntese de (5-(((2-(dibutilamino)etil)amino)metil)piridin- 2-il)carbamato de terc-butila, (286). (5-(Bromometil)piridin-2- il)carbamato de terc-butila, 285 (305 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em 15 ml de THF sob Ar. N,N-dibutiletilenodiamina (915 mg, 5,31 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, depois o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi se- parada por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizan- do CH2Cl2:MeOH 98:2 para eluição. Rendimento 289 mg (72%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 – 2,35 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,41 (td, J = 14,2, 7,3 Hz, 4H), 1,29 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
[00234] Síntese de (5-(((2-(dietilamino)etil)amino)metil)piridin-2- il)carbamato de terc-butila. (5-(Bromometil)piridin-2-il)carbamato de terc-butila, 285 (500 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em 45 ml de THF sob Ar. N,N-dietiletilenodiamina (1,01 g, 8,71 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, depois o solvente evaporado sob vácuo. A mistura bruta foi separada por cro- matografia de coluna rápida em alumina básica utilizando CH2Cl2:MeOH 95:5 para eluição. Rendimento 489 mg (87%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,67
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[00235] Síntese de (5-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)piridin- 2-il)carbamato de terc-butila, (288). (5-(Bromometil)piridin-2- il)carbamato de terc-butila, 285 (500 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em 40 ml de THF sob atmosfera de Ar. 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (994 mg, 8,71 mmol) foi adicionada de uma vez. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, depois o solvente evaporado sob vácuo. A mis- tura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizando um gradiente CH2Cl2:MeOH de 1% MeOH a 2% MeOH. Rendimento 229 mg (41%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 – 7,62 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,76 (dt, J = 6,7, 3,6 Hz, 4H), 1,52 (s, 9H).
N-di-butila N-di-butila N-di-butila N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00236] N1-((6-aminopiridin-3-il)metil)-N2,N2-dibutiletano-1,2- diamina, (EB3053). (5-(((2-(dibutilamino)etil)amino)metil)piridin-2- il)carbamato de terc-butila, 286 (805 mg, 2,13 mmol) foi dissolvido em 5 ml de TFA. A solução foi esfriada e agitada a 0 oC durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter ge- lado para deixar um resíduo oleoso amarelo. O trifluoroacetato bruto 289 foi dissolvido em 5 ml de CH2Cl2, trietilamina (10 equiv) foi adicio- nada e a mistura agitada 15 min na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo. O composto do título foi isolado por croma- tografia de coluna rápida em cartucho C18 SNAP de fase reversa em um SPI Biotage® System utilizando um gradiente MeCN:H2O de 5% MeCN a 100% MeCN. Rendimento 134 mg (13%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H),
6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,45 – 2,37 (m, 4H), 1,41 (ddd, J = 14,4, 8,2, 5,8 Hz, 4H), 1,29 (dq, J = 14,1, 7,0 Hz, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
[00237] Síntese de trifluoroacetato de N1-((6-aminopiridin-3- il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina, (290). (5-(((2- (dietilamino)etil)amino)metil)piridin-2-il)carbamato de terc-butila, 287 (500 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em 7,4 ml de TFA. A solução foi esfriada e agitada a 0 oC durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo oleoso era consistente com o composto do título e foi utilizado como está sem mais purificação. Rendimento 521 mg (100%). 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,31 – 3,26 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
[00238] Síntese de trifluoroacetato de 5-(((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)metil)piridin-2-amina, 291. (5-(((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)metil)piridin-2-il)carbamato de terc-butila, 288 (583 mg, 1,82 mmol) foi dissolvido em 5,8 ml de TFA. A solução foi esfriada e agitada a 0 oC durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. O re- síduo oleoso era consistente com o composto do título e foi utilizado como está sem mais purificação. Rendimento 608 mg (100%). 1H RMN (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 7,89 – 7,84 (m, 2H), 7,01 – 6,97 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,67 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,57 – 3,50 (m, 2H), 3,46 (dt, J = 9,8, 3,2 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,99 – 1,84 (m, 2H).
Peneiras moleculares 4A N-di-etila N-di-etila N-pirrolidina N-pirrolidina
[00239] Síntese de N1-((6-(butilamino)piridin-3-il)metil)-N2,N2- dietiletano-1,2-diamina, (EB3056). O composto do título foi prepara- do como descrito acima para o composto EB3060. Butiraldeído (225 mg, 3,12 mmol) foi dissolvido em 25 ml de MeCN anidro seguido pela adição de trifluoroacetato de N1-((6-aminopiridin-3-il)metil)-N2,N2- dietiletano-1,2-diamina, 290 (2,12 g, 3,12 mmol), 250 mg de peneiras moleculares 4Å, triacetoxiboroidreto de sódio (662 mg, 3,12 mmol) e ácido acético (188 mg, 3,12 mmol). A mistura bruta foi separada por cromatografia de coluna rápida em alumina básica utilizando um gra- diente CH2Cl2:EtOH de 0% EtOH a 3% EtOH para eluição. Rendimen- to 270,5 mg (31% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,56 – 2,47 (m, 8H), 2,45 – 2,39 (m, 2H), 1,45 (ddd, J = 14,8, 8,4, 6,3 Hz, 2H), 1,29 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 13 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 157,56, 148,25, 139,05, 125,27, 108,53, 56,03, 53,96, 51,78, 51,22, 47,57, 29,35, 20,70, 14,20, 11,90.
[00240] Síntese de N-butil-5-(((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)metil)piridin-2-amina, (EB3057). O composto do título foi preparado como descrito acima para o composto EB3060. Butiral- deído (159 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em 20 ml de MeCN anidro se- guido pela adição de trifluoroacetato de 5-(((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)metil)piridin-2-amina, 291 (1,49 g, 3,12 mmol), 180 mg de peneiras moleculares 4 Å, tri-acetoxiboroidreto de sódio (466 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (132 mg, 2,2 mmol). A mistura bruta foi separa- da por coluna rápida em alumina básica utilizando gradiente CH2Cl2:EtOH de 0% EtOH a 3% EtOH para eluição. Rendimento 156 mg (26% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,61 – 2,52 (m, 4H), 2,50 – 2,44 (m, 4H),
2,43 – 2,38 (m, 2H), 1,75 (dq, J = 6,7, 3,3 Hz, 4H), 1,43 (ddd, J = 12,2, 8,4, 6,3 Hz, 2H), 1,27 (dt, J = 15,0, 7,3 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 13 3H). C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 157,55, 148,27, 139,06, 125,22, 108,55, 55,98, 54,68, 54,54, 53,88, 52,71, 29,28, 23,52, 20,71, 14,20. Exemplo 2 Caracterização do Composto
[00241] Rastreamento da Faísca de Ca2+. Miócitos ventriculares únicos foram isolados dos corações de camundongos RyR2R176Q/+ com 20 ± 4 semanas de idade por um método de colagenase modificado (Li et al., J. Vis. Exp. 2014, 87:351357; Li et al., Circ Res 2012, 110:465- 470; van Oort et al., Hypertension 2010, 55:932-8). Os miócitos ventri- culares foram carregados com o indicador de Ca2+, Fluo-4-AM (2 μmol/l), e tratados com isoproterenol 100 nM (ISO) para induzir um aumento na atividade de faísca espontânea de Ca2+. Os miócitos pré- carregados foram expostos ao inibidor de RyR2 em 500 nM ou não tratados durante 1 hora (37 oC). Os inibidores foram reconstituídos em DMSO para uma solução de estoque de trabalho de 0,1 M, seguido por um método de diluição em série para obter a concentração dese- jada de 500 nM. A atividade de RyR2 dos miócitos ventriculares pré- carregados foi avaliada para determinar se o inibidor de RyR2 normali- za a liberação excessiva de Ca2+ do SR através da medição da fre- quência de faísca de Ca2+ (CaSpF). As faíscas de Ca2+ foram registra- das utilizando o modo de varredura em linha com 1024 pixels por linha em 500 Hz utilizando o microscópio confocal LSM880 Zen Black (Carl Zeiss). A estimulação transitória de Ca2+ em estado estacionário de 1 Hz dos miócitos foi induzida, seguida por uma pausa de ~10 a ~15 se- gundos durante a qual as faíscas são registradas. Cada inibidor foi comparado a controles negativos e positivos não tratados e repetidos 2 a 3x (N = 2 a 3 camundongos; no geral contendo 8 a 15 células por grupo) para confirmar a precisão dos resultados. O software ImageJ que utiliza as extensões SparkMaster foi utilizado para medir a fre- quência de faísca de Ca2+ (CaSF). A amplitude transitória de Ca2+ (CaT) e a carga de SR foram quantificadas mediante a normalização da fluorescência máxima para a fluorescência basal utilizando clampfit. Os dados são apresentados como média ± SEM. A significância esta- tística foi determinada utilizando o teste T de Student pareado ou não, quando apropriado. Os dados foram determinados como significativos em *P < 0,05 vs. não tratado (controle). Os inibidores que reduziram significativamente a CaSPF (vs. controle não tratado) avançaram para a determinação de IC50.
[00242] Determinação da IC50 de Faísca de Ca2+. A inibição de- pendente da dose de CaSPF pelos inibidores de RyR2 foi avaliada em uma faixa de doses (0,5 nM a 5 μM) para determinar a concentração necessária para normalizar a liberação anormal de Ca2+. Miócitos ven- triculares únicos foram isolados dos corações de camundongos RyR2R176Q/+ com 20 ± 4 semanas de idade por um método de colage- nase modificado. Miócitos ventriculares foram carregados com o indi- cador de Ca2+, Fluo-4-AM (2 μmol/l), e tratados com ISO 100nM para induzir um aumento na atividade de faísca espontânea de Ca2+. Os miócitos pré-carregados foram expostos ao inibidor de RyR2 em dife- rentes dosagens (0,5 nM a 5 μM) e incubados durante 1 hora (37 oC). Os inibidores foram reconstituídos em DMSO para uma solução esto- que de trabalho de 0,1 M, seguido por um método de diluição em série para obter a concentração desejada para cada dose (0,5 nM a 5 μM). Os dados de dose-resposta da CaSPF foram ajustados em uma curva sigmóide para determinar a metade da concentração máxima de inibi- ção (IC50). O valor de IC50 obtido neste estudo específico corresponde a uma resposta meia máxima para um determinado desempenho do ensaio, uma vez que a inibição completa geralmente não é observada. O valor de IC50 obtido a partir do gráfico sigmóide foi utilizado para medir a potência em comparação com K201, um potente inibidor de Ca2+ bem caracterizado, com base na equação: potência (vs K201) = IC50(K201)/IC50(Composto). Cada composto foi repetido 3x (N = 3 camun- dongos) para confirmar a precisão dos resultados. A frequência de fa- ísca de Ca2+ (CaSF) foi avaliada com o software ImageJ utilizando as extensões SparkMaster. Compostos que foram potentes inibidores da frequência de faísca do Ca2+ diastólico, mas tiveram pouco ou nenhum efeito no transitório sistólico de Ca2+ avançado para o teste in vivo.
[00243] Rastreamento In Vivo (ED50) em Duas Doses Crescen- tes. Estudos de eletrofisiologia intracardíaca por meio de estimulação elétrica programada foram utilizados para testar os efeitos do inibidor de RyR2 na indutibilidade de CPVT. O fármaco (dosagem baixa e do- sagem alta, com base nos valores de IC50) foi injetado por via intraperi- toneal em camundongos R176Q/+ ~15 minutos antes da estimulação elétrica programada e em comparação com camundongos R176Q/+ tratados com placebo. Cada composto (dosagem baixa e alta) foi repe- tido 10x (N = 10 camundongos) para confirmar a precisão dos resulta- dos. A incidência de VT nos experimentos de CPVT in vivo em doses baixas e elevadas testadas é a % de animais que experimentam VT em relação a todos os animais em um grupo particular.
[00244] Os resultados dos estudos executados no nível celular indi- cam que as mutações herdadas no RyR2, identificadas em pacientes que sofrem de taquicardia ventricular polimórfica de catecolaminas (CPVT), causam um aumento da suscetibilidade a exercícios ou arrit- mias ventriculares polimórficas induzidas por catecolaminas. Da mes- ma forma, camundongos heterozigotos para a mutação R176Q em RyR2 são mais vulneráveis a VT após estimulação com catecolami- nas, com camundongos R176Q/+ apresentando um aumento na inci- dência de eventos de liberação espontânea de Ca2+ induzidos por iso- proterenol. O ensaio de faísca de Ca2+ debatido acima pode ser utili-
zado com miócitos de R176Q/+ como um ensaio de rastreamento ini- cial para testar a capacidade de novos compostos para inibir a libera- ção de Ca2+ do SR patológica espontânea em miócitos ventriculares.
[00245] Ensaio de Citotoxicidade. Os estoques congelados de células HEK293t e HepG2 foram rapidamente descongelados em ba- nho-maria a 37 ˚C para o cultivo, depois cultivados em condições de CO2 5% e 95% de umidade a 37 ˚C. As células HEK293t foram manti- das em DMEM + GlutaMax-1 (Gibo, Cat#10569-010) contendo 4,5 g/L de D-glicose, 110 mg/L de piruvato de sódio, FBS 10% e 1X penicilina- estreptomicina. As células HepG2 foram mantidas em DMEM (Gibo, Cat#11885-084) contendo 1 g/L de D-glicose, 110 mg/L de piruvato de sódio, L-glutamina, FBS 10% e 1X penicilina-estreptomicina. Ambas as linhagens celulares deram resultados negativos para micoplasma. A densidade de semeadura celular em placa de 96 cavidades (Falcon, Cat#353219) foi otimizada para o teste de viabilidade celular do coran- te AlamarBlue® (ThermoFisher Scientific). Para o plaqueamento em placas de 96 cavidades, 5000 células em 200 µl de meio por cavidade foram selecionadas como a densidade de semeadura para ambas as linhagens celulares. As células foram deixadas aderir durante a noite após a semeadura, depois tratadas com compostos de teste ou com- postos de controle de ensaio durante 48 h. Os compostos de teste fo- ram diluídos em série em DMSO para preparar uma solução de traba- lho. Um µl de cada solução de trabalho do composto foi adicionado a 200 µl de meio para atingir as concentrações de teste finais (0,005, 0,015, 0,045, 0,137, 0,41, 1,23, 3,7, 11,1, 33,3 e 100 µM). As células também foram tratadas com DMSO a 0,5% como controle do veículo. Cada concentração de composto foi testada em duplicata em cada ex- periência. Duas experiências separadas foram executadas em cada linhagem celular para gerar os resultados finais. Puromicina e doxor- rubicina foram utilizadas como compostos de controle de ensaio neste estudo. Após 48 h de incubação com os compostos de teste, 20 µl de reagente AlamarBlue® foram adicionados diretamente a cada cavida- de. As placas foram incubadas a 37 ˚C durante 3 h. O sinal de fluores- cência foi medido pelo EnVision™ 2104 Multilabel Reader (PerkinEl- mer). As cavidades contendo apenas meio foram incluídas em cada ensaio como branco. A porcentagem de sobrevivência foi calculada utilizando a seguinte equação. % de sobrevivência foi traçada versus concentração de composto e os valores IC50 foram gerados a partir de GraphPad Prism 7 (regressão não linear; GraphPad Software, Inc.). Sinal de células tratadas–branco % de sobrevivência = x100 Sinal de veículo–branco
[00246] Ensaio de Estabilidade Microssômica. Diluição do com- posto: - 2 μl de composto ou controle da solução de estoque (10 mM) foram diluídos com 18 μl de DMSO seguido por 180 μl de meta- nol/água (v/v, 1:1) (conc. final: 100 μM); diclofenaco, testosterona e propafenona foram utilizadas como compostos de controle neste estu- do. Uma solução de trabalho para cada composto a ser testado foi preparada da seguinte forma: 20 μl de solução intermediária 100 μM foram diluídos com 180 μl de tampão de fosfato de potássio 100 mM (conc.: 10 μM). Preparação da mistura de fígado e cofator NADPH: (i) preparação de solução de trabalho de microssomas de fígado (1,25 ×) (conc. final: 0,5 mg/ml); (ii) preparação da solução de trabalho do cofa- tor NADPH (1,25 ×). Solução de parada: uma solução de acetonitrila gelada (ACN) incluindo 100 ng/ml de tolbutamida e 100 ng/ml de labe- talol como padrões internos. Procedimentos: 10 μl de composto ou so- lução de trabalho de controle/cavidade foram adicionados a todas as placas (T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60), exceto o branco da ma- triz. 80 μl/cavidade de solução de microssomas foram adicionados a cada placa, e a mistura de solução de microssomas e composto foi incubada a 37 oC durante cerca de 10 min. 10 μl de tampão de fosfato de potássio 100 mM/cavidade foram adicionados ao NCF60, e incuba-
dos a 37 oC e o registro do tempo começou. Após o pré-aquecimento, 10 μl/cavidade de sistema de regeneração NADPH foram adicionados a cada placa para iniciar a reação. A placa foi incubada a 37 oC e a gravação do tempo começou. 400 μl/cavidade da solução de parada (solução de acetonitrila gelada a 4 oC, incluindo 100 ng/ml de tolbuta- mida e 100 ng/ml de labetalol) foram adicionados para terminar a rea- ção. As placas de amostragem foram agitadas durante aproximada- mente 10 min. As amostras foram centrifugadas em 4000 rpm durante 20 min. 100 μl de sobrenadante foram transferidos para 200 μl de água ultra pura, bem misturados, e as amostras foram analisadas por LC/MS/MS para determinar a concentração do composto. Para análise de dados, a cinética de primeira ordem foi utilizada para calcular t1/2 e CL: Vd = 2 ml/mg
[00247] Ensaio de Estabilidade do Plasma. As espécies utilizadas incluíram plasma de camundongo CD-1 (agrupado em machos), plas- ma de rato Sd (agrupado em machos) e plasma humano (agrupado em mistura) contendo EDTA-K2 como anticoagulante. A solução de parada era 200 ng/ml de tolbutamida e 200 ng/ml de labetalol em ace- tonitrila. O plasma congelado reunido foi descongelado para diluição do composto em banho-maria a 37 °C antes do uso. O plasma foi cen- trifugado em 4000 rpm durante 5 minutos e quaisquer coágulos foram removidos. O pH da amostra foi medido e, se necessário, ajustado pa- ra 7,4 ± 0,1. Soluções de trabalho 100 μM foram preparadas mediante a adição de 4 μl de solução estoque 10 mM a 396 μl de metanol 45%/H2O. A solução foi transferida para 98 μl/cavidade de plasma em branco para cada momento em duplicata (0, 10, 30, 60, 120 minutos). Uma alíquota de 2 μl de solução de trabalho (100 μM) foi misturada com 98 μl de plasma em branco para atingir a concentração final de 2 μM. Cada amostra dos momentos (0, 10, 30, 60, 120 minutos) foi incu- bada a 37 °C em banho-maria. Após a incubação, as amostras foram suprimidas com a solução de parada de acetonitrila contendo 200 ng/ml de tolbutamida e 200 ng/ml de labetalol na relação de 1:30, bem misturadas em um agitador durante 10 minutos e, em seguida, centri- fugadas em 4000 rpm durante 15 minutos. 100 μl de sobrenadante fo- ram diluídos com 100 μl de água ultra pura para análise de LC/MS/MS. A porcentagem restante do composto de teste após a incubação no plasma foi calculada utilizando a seguinte equação: % Restante = 100 x (PAR no tempo de incubação designado / PAR no tempo T0) onde PAR é a relação da área de pico de análise versus padrão inter- no (IS). Os tempos de incubação indicados foram T0 (0 minuto) e Tn (n = 0, 10, 30, 60, 120 minutos). A meia-vida (T1/2) é calculada a partir de um gráfico linear logarítmico de concentração versus tempo.
[00248] Potencial de penetração da Barreira Hematoencefálica (BBB). O potencial de penetração da BBB é avaliado utilizando mono- camadas de células MDR1-MDCK. Monocamadas de células MDR1- MDCK são cultivadas até a confluência em membranas microporosas revestidas com colágeno em placas de ensaio de 12 cavidades. O tampão de ensaio de permeabilidade é a solução salina equilibrada de Hanks contendo HEPES 10 mM e glicose 15 mM em um pH de 7,4. O tampão na câmara receptora também contém albumina de soro bovino 1%. A concentração da solução de dosagem é de 5 μM de composto no tampão de ensaio. Monocamadas de células são dosadas no lado apical (A para B) ou lado basolateral (B para A) e incubadas a 37 °C com CO2 5% em uma incubadora umidificada. As amostras são retira- das das câmaras doadoras e receptoras em 120 minutos. Cada de- terminação é realizada em duplicata. O fluxo de amarelo de Lúcifer também é medido pós-experimentalmente para cada monocamada para garantir que nenhum dano foi infligido às monocamadas de célu- las durante o período de fluxo. Todas as amostras são analisadas por LC-MS/MS utilizando ionização por electrospray. A permeabilidade aparente (Papp) e a recuperação percentual são calculadas da seguin- te forma: Papp = (dCr /dt) × Vr/(A × CA) Recuperação Percentual = 100 × ((Vr × Crfinal) + (Vd × Cdfinal))/(Vd × CN) onde dCr/dt é o declive da concentração cumulativa no compartimento receptor em função do tempo em μM s-1; Vr é o volume do comparti- mento receptor em cm3; Vd é o volume do compartimento doador em cm3; A é a área da inserção (1,13 cm2 para 12 cavidades); CA é a mé- dia da concentração de dosagem nominal e a concentração medida de doador de 120 minutos em μM; CN é a concentração nominal da solu- ção de dosagem em μM; Crfinal é a concentração cumulativa do recep- tor em μM no final do período de incubação; Cdfinal é a concentração do doador em μM no final do período de incubação; e a relação de efluxo (ER) é definida como Papp (B para A) / Papp (A para B).
[00249] As caracterizações de vários compostos exemplares são mostradas nas FIGS. 17A-17E e 18A-18E. Alguns desses compostos são mais potentes do que o inibidor parental bem conhecido tetracaína (entrada 26) e o inibidor de RyR bem conhecido K201 (entrada 28). A entrada 27 é 4-MmC, um composto inicial de interesse que forneceu a prova de conceito inicial de que os moduladores do canal de RyR po- deriam se tornar inibidores por meio de alterações em suas proprieda- des eletrônicas. A entrada 29 corresponde a um análogo de tetracaína apresentando uma IC50 na faixa de nM. Como esperado, a estabilidade do plasma foi baixa devido ao grupo de éster. Exemplo 3 Uso para Melhorar Pelo Menos um Sinal ou Sintoma de Arritmia Car- díaca ou Insuficiência Cardíaca
[00250] A eficácia dos compostos divulgados para melhorar pelo menos um sinal ou sintoma de uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca em um indivíduo pode ser avaliada por qualquer método adequado. Avaliações adequadas podem incluir, mas não são limita- das a estas, eletrocardiografia, ecocardiografia, imagem de raios-x, ultrassom, uso de um monitor Holter ou monitor de evento, cateterismo cardíaco, angiografia coronária, teste de estresse, análise de marcador sanguíneo (por exemplo, nível de BNP (peptídeo natriurético cerebral), cintilografia cardíaca nuclear, ressonância magnética cardíaca, estudo de eletrofisiologia, teste de mesa inclinada ou frequência, gravidade e/ou duração relatada pelo indivíduo de arritmias cardíacas, e suas combinações. Assim, a eficácia pode ser demonstrada por uma redu- ção ou interrupção de sintomas de arritmia cardíaca (por exemplo, palpitações cardíacas, fadiga, tontura, vertigens, desmaios ou crises de quase desmaio, taquicardia, falta de ar, dor no peito), redução na frequência e/ou duração da arritmia cardíaca e/ou melhora dos resul- tados nas avaliações cardíacas tais como aqueles divulgados acima.
[00251] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado nesta invenção a um indivíduo produz pelo menos uma redução de 5% em pelo menos um sinal ou sintoma de uma arritmia cardíaca ou insufici- ência cardíaca no indivíduo, tal como pelo menos uma redução de 10%, pelo menos uma redução de 20%, pelo menos uma redução de 30%, pelo menos una redução de 40%, pelo menos uma redução de 50%, pelo menos uma redução de 60%, pelo menos uma redução de 70%, pelo menos uma redução de 80% ou pelo menos uma redução de 90% em pelo menos um sinal ou sintoma de arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca. Em certas modalidades, a administração do composto pode resultar na cessação completa dos sinais ou sintomas de arritmia cardíaca e/ou normalização de um ou mais indicadores de insuficiência cardíaca.
[00252] Tendo em vista as muitas modalidades possíveis às quais os princípios da invenção divulgada podem ser aplicados, deve-se re- conhecer que as modalidades ilustradas são apenas exemplos preferi- dos da invenção e não devem ser tomadas como limitativas do escopo da invenção. Em vez disso, o escopo da invenção é definido pelas se- guintes reivindicações. Portanto, reivindicamos como nossa invenção tudo o que está dentro do escopo e do espírito dessas reivindicações.

Claims (35)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula I, ou um estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo (I), em que: RA é -N(R1)R2 e RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, - O-C(O)-alifático ou halogênio, ou RA é N(R1) ou -CH2N(R1)- e RA jun- tamente com RB forma um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros; RC é H, alifático, -S-alifático ou -O-C(O)-alifático, e RD é ali- fático substituído ou -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5, ou RC e RD juntos formam um anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros, em que o anel heteroalifático ou de heteroarila de 5 ou 6 membros é substituído com -X-(CR72)m-N(R4)R5; RE é H, -O-alifático, alifático, -S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio; Q é C-R3 ou N; X é N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, - OP(O)OH-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-, ou X está ausente; Y é -(CR72)n- ou um anel de azol divalente; R1 e R2 independentemente são H ou alifático; R3 é H, alifático, -O-alifático ou -S-alifático; R4 e R5 independentemente são H, alifático, arila ou hetero- arila, ou R4 e R5 juntamente com N formam um anel heterocicloalifático ou de heteroarila; R6 é H ou alifático; cada R7 independentemente é H, halogênio ou alifático; e m e n independentemente são números inteiros de 1 a 10, em que pelo menos uma das seguintes condições se aplica (i) se Q for C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE e R3 é diferente de H, ou (ii) se RD for -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5 onde X está ausente, en- tão Y não é -(CH2)n-, ou (iii) o composto inclui -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5 ou -X-(CR72)m- N(R4)R5, onde X está presente, ou (iv) se Y for um anel de azol divalente, então X está ausen- te, ou (v) se R4 e R5 juntamente com N formam um anel heteroci- cloalifático ou de heteroarila e Q é C-R3, então pelo menos um de RB, RC, RE e R3 é diferente de H, ou pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H ou –CH3; e em que o composto não é , , , , , , , , , , ou .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que RD é -Y-X-(CR72)m-N(R4)R5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas II, III, IV, V, VI, ou VII (II), (III), (IV), (V),
RB RC 1
R
N RD R2 Q (VI) ou RE (VII), em que: RA é N(R1) ou -CH2N(R1)-; RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático ou halogênio; RC é H ou alifático; RD é –(CH2)qSO3M, –(CH2)qNH2 ou –(CH2)qOH, onde q é um número inteiro de 1 a 10 e M é um cátion monoatômico; X é N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, - OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou -C(H)(CF3)-N(H)-; Y é um azol; Z é O, N(H) ou CH2; p é 1, 2, ou 3 quando RA for N(R1), ou p é 1 ou 2 quando RA for -CH2N(R1)-; q é um número inteiro de 1 a 10; e r é 1 ou 2, s é 1 ou 2 e r + s = 2 ou 3, em que se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula II, então pelo menos uma das seguintes condições se aplica (i) pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou (ii) pelo menos um de RC e RE é diferente de H, ou
(iii) X é diferente de N(H), ou (iv) m não é 2, ou (v) n não é 1, ou (vi) se Q for CH então RB não é –O-alifático, ou (vii) se RB for H então Q não é C-R3 onde R3 é -O-alifático.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula III, e Y é um grupo de imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazoli- la, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila ou tiadiazolila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas IIIA, IIIB, IIIC ou IIID (IIIA), (IIIB), (IIIC) ou (IIID), em que se o composto possui uma estrutura de acordo com a fórmula IIIA, então pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou pelo menos um de RB, RC e RE é diferente de H, ou Q é diferente de CH.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Q é C-R3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas VA, VB ou VC
(VA), (VB) ou (VC).
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo fato de que: R1 é H ou alquila; cada R7 independentemente é H ou halogênio; e (i) R4 e R5 são H, ou (ii) R4 é H e R5 é alquila, ou (iii) R4 e R5 são alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto possui uma estrutura de acordo com uma das fórmulas VIA, VIB ou VIC VIA, VIB, ou VIC, em que:
se o composto possui uma estrutura de acordo com a fór- mula VIA, então pelo menos um de RB, RE ou R3 é diferente de H, ou m não é 2, ou se um de R1 e R2 for H, então o outro de R1 e R2 é dife- rente de H ou CH3, ou se o composto possui uma estrutura de acordo com a fór- mula VIB, então pelo menos um de RB, RE ou R3 é diferente de H, ou m não é 2, ou pelo menos um de R1 e R2 é diferente de H, ou pelo menos um de R4 e R5 é diferente de –CH3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 ou 9, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 a 10, caracterizado pelo fato de que RC é H.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que m é 2, ou n é 1, ou m é 2 e n é 1.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R6 é H, ou cada R7 é H, ou R6 é H e cada R7 é H.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 13, caracterizado pelo fato de que X é N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- ou - C(H)(CF3)-N(H)-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 13, caracterizado pelo fato de que X é N(H), O, C(O), - S(O2)O- ou -P(O)(OH)O-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 13, caracterizado pelo fato de que X é N(H), O, ou -S(O2)O-.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que: RA é -N(R1)R2 em que R1 é H ou alifático e R2 é H ou alifáti-
co; RB é H, alifático, -O-alifático, -S-alifático, -O-C(O)-alifático ou halogênio; RC é H, alifático, -S-alifático ou –O-C(O)-alifático; e RD é alifático substituído.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que RD é -(CH2)qNH2, -(CH2)qOH ou -(CH2)qSO3M onde q é um número inteiro de 1 a 10 e M é um cátion monoatômico.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que RD é –CH2SO3M, -CH2NH2 ou -CH2OH.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um átomo de H é substituído por um átomo de deutério.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é: N1-(4-amino-2-metoxibenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; 3-metóxi-4-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)anilina; (4-amino-2-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5-amina; N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina; (4-(dibutilamino)-3-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; (4-amino-3-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; 4-((2-(dietilamino)etóxi)metil)-2,3-dimetoxianilina; N-butil-4-(3-((dietilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dimetilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxianilina; N-butil-4-(3-((dibutilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilanilina; N-butil-5-((2-(dietilamino)etóxi)metil)piridin-2-amina; N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2- diamina;
N-butil-4-(1-(2-(dibutilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)-2-metilanilina; 2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina; N3-(2-(dietilamino)etil)-1H-indazol-3,6-diamina; N6,N6-dibutil-N3-(2-(dietilamino)etil)-1H-indazol-3,6-diamina; N1-((1-butil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2- diamina; N1-(4-amino-3-metilbenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; N1-((6-aminopiridin-3-il)metil)-N2,N2-dibutiletano-1,2-diamina; N1-((6-(butilamino)piridin-3-il)metil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; N-butil-5-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)piridin-2-amina; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina; ou N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo; e pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável.
23. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: para modular a atividade de um canal iônico de cálcio me- diante o contato do canal iônico de cálcio com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o contato do canal iônico de cálcio com o compos- to inibe a atividade do canal iônico de cálcio.
25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, carac- terizado pelo fato de que o canal iônico de cálcio é um receptor de ria-
nodina.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o receptor de rianodina é RyR2.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 26, caracterizado pelo fato de que o contato do canal iônico de cálcio compreende a administração da quantidade eficaz do com- posto, ou estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, uma arritmia cardíaca ou insuficiência car- díaca.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do pelo fato de que a administração da quantidade eficaz do compos- to, ou estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo, compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto é: N1-(4-amino-2-metoxibenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; 3-metóxi-4-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)anilina; (4-amino-2-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5-amina; N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina; ou qualquer combinação dos mesmos.
31. Método para a melhora de pelo menos um sinal ou sin- toma de uma arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma ou mais doses terapeuticamente eficazes de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, durante um período de tempo efeti- vo a um indivíduo identificado como tendo, ou estando em risco de ter, um arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca, melhorando assim pelo menos um sinal ou sintoma da arritmia cardíaca ou insuficiência cardí- aca.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que a administração da dose terapeuticamente eficaz do composto, ou estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a administração de uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende a dose terapeuticamente eficaz do composto, ou estereoisômero, tautômero, sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.
33. Método de acordo com a reivindicação 31 ou 32, carac- terizado pelo fato de que a administração é executada por via oral, pa- renteral, transmucosa ou transdérmica.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 31 a 33, caracterizado pelo fato de que a administração é execu- tada por via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa ou intra- arterial.
35. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 31 a 34, caracterizado pelo fato de que o composto é: N1-(4-amino-2-metoxibenzil)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina; 3-metóxi-4-(((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)metil)anilina; (4-amino-2-metoxifenil)metanossulfonato de sódio; N-butil-2-(2-(dietilamino)etil)isoindolin-5-amina; N-butil-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)isoindolin-5-amina; ou qualquer combinação dos mesmos.
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