CN111936466A - 用于治疗心律失常和心力衰竭的化合物 - Google Patents

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J·泰纳施穆图
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Abstract

本公开涉及用于调节钙离子通道的活性的化合物和方法，所述钙离子通道包括Ca2+诱导的(或Ca2+活化的)钙释放通道和构象偶联的钙释放通道，如兰尼碱受体。一些化合物具有式I的结构或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药或药物学可接受的盐。

Description

用于治疗心律失常和心力衰竭的化合物
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技术领域
本公开涉及化合物和使用此类化合物调节钙离子通道的活性的方法的实施方案，所述通道包括Ca2+诱导的(或Ca2+活化的)钙释放通道和构象偶联的钙释放通道，如兰尼碱(ryanodine)受体。
背景技术
肌浆网(SR)是负责调节肌纤维的胞质溶胶中Ca2+浓度的亚细胞器(Hasselbach和Makinose，Biochem Biophys Res Commun 7，132-136(1962))。通过ATP水解，SR网络将肌原纤维周围空间中的游离Ca2+浓度降低至亚微摩尔水平，从而将Ca2+泵入SR腔中。肌质游离Ca2 +浓度的降低导致肌肉松弛。
肌肉收缩是由细胞表面膜上的动作电位引发的。这种去极化作用沿横向(T)小管传播，继而触发储存在SR中的Ca2+的释放和收缩。更具体而言，SR中的钙释放通道(CRC)(称为兰尼碱受体(RyR))打开，并将Ca2+从SR释放到细胞的细胞质中。Ca2+从SR释放到细胞质中会增加细胞质Ca2+的浓度。RyR受体的开放概率(Po)是指RyR通道在任何给定时刻开放，并因此能够将Ca2+从SR释放到细胞质中的可能性。
有3种类型的兰尼碱受体，它们都是高度相关的Ca2+通道：RyR1，RyR2和RyR3。RyR1主要存在于骨骼肌以及其他组织中，而RyR2主要存在于心脏以及其他组织中，而RyR3存在于大脑以及其他组织中。这些RyR通道由与四个FK506结合蛋白(FKBP)，特别是FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)结合的四个RyR多肽组成。calstabin1结合RyR1，calstabin2结合RyR2，并且calstabin1结合RyR3。FKBP蛋白(calstabin1和calstabin2)与RyR通道结合(每个RyR亚基一个分子)，稳定RyR通道功能，并促进相邻RyR通道之间的耦合门控，从而防止在封闭状态下通道的异常激活。
在了解兰尼碱受体(RyR)/Ca2+释放蛋白的三维结构以及其他结缔SR蛋白在骨骼肌兴奋收缩偶联(ECC)中的可能作用方面取得了最新进展。因此，ECC在骨骼肌和心肌中有所不同。在骨骼肌中，T管膜中存在的二氢吡啶受体(DHPR)与SR末端处存在的CRC或RyR之间似乎存在机械偶联(Schneider和Chandler，Nature 242，244-246(1973))。另一方面，在心肌中，Ca2+在动作电位期间通过DHPR进入细胞，并通过称为Ca2+诱导的Ca2+释放的机制引发从SR释放Ca2+(Fabiato，Am J Physiol 245，C1-14(1983))。
许多相关蛋白调节SR兰尼碱受体的活性。DHPR和RyR似乎形成了一个大分子复合物的集线器，其中包括triadin和肌集钙蛋白(在SR的管腔面上)、FKBP12(骨骼肌)和FKBP12.6(心肌)、钙调蛋白、Ca2+-CaM激酶(骨骼肌)和蛋白激酶A(PKA)(心肌)。RyR-FKBP12.6关联缺陷与心力衰竭、心肌病、心脏肥大和运动引起的心源性猝死有关。心脏RyR2的PKA磷酸化可能导致FKBP12.6与Ca2+释放通道解离，从而导致通道开放概率(Po)增加，Ca2 +激活敏感性增加，以及CRC的不稳定(Wehrens等人,Science 304,292-296(2004))。备选地，已有人提出通过钙螯合蛋白的异常Ca2+处理可能导致Ca2+泄漏增加和心律不齐。心脏保护剂K201(也称为JTV519)和抗氧化剂依达拉奉似乎可以纠正FKBP12.6对RyR2的控制缺陷，并改善功能。但是，K201的作用机理是有争议的。一份报告表明，K201抑制心室肌细胞中的自发性Ca2+释放，而与FKBP12.6蛋白的存在无关，这提示K201减少从心脏SR泄漏Ca2+的方式不涉及FKBP12.6蛋白(Hunt等人，Biochem J 404，431-438(2007))。
此外，来自心脏和骨骼肌SR的CRC都富含硫醇基，并因此受硫醇反应剂的强烈调节。这些硫醇基团的氧化增加了Ca2+从SR囊泡中的释放速率，增加了重组CRC的开放可能性，并增加了兰尼碱与SR结合的高亲和力，同时减少所形成的二硫键会导致活性降低(Trimm等，J Biol Chem 261，16092-16098(1986)；Abramson等人，J Biol Chem 263，18750-18758(1988))。还已知有许多非硫醇试剂可激活或抑制RyR1和/或RyR2。在激活RyR/CRC的那些化合物中，有诸如咖啡因甲基黄嘌呤，诸如兰尼碱的植物生物碱，诸如聚赖氨酸的多胺，诸如阿霉素的醌和诸如4-氯-间甲酚(4-CmC)的酚。在非硫醇的RyR/CRC抑制剂中，有局麻药，例如丁卡因和普鲁卡因，以及多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)。这些试剂在生理和药理上是不同的，并且它们的作用方式是有争议的(Marinov等人,Antioxid Redox Signal9,609-621(2007))。
在正常心脏中，通过RyR2从SR释放Ca2+是一个严格调节的过程，其涉及心脏收缩期Ca2+的离散释放和舒张期Ca2+释放的停止。为了及时从RyR2中有节奏地释放Ca2+，通道必须响应细胞质Ca2+通量而打开，但在舒张期SR Ca2+填充过程中保持关闭。RyR2的不稳定可能是由于基因突变(例如，儿茶酚胺能多形性室性心动过速，或CPVT)或获得的修饰(例如，氧化、亚硝基化、磷酸化)导致的。RyR2的遗传修饰和获得性修饰的共同结果是，在舒张期期间对病理性SR Ca2+释放的倾向增加，这可能引发心律不齐和/或心力衰竭。
发明内容
公开了用于调节钙离子通道活性的化合物和方法的实施方案。式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0002709021620000021
其中RA是-N(R1)R2，RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，且RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR7 2)m-N(R4)R5取代；RE是H、-O-脂族基、脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；Q是N或C-R3；X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-，或X不存在；Y是-(CR7 2)n-或二价唑环；R1和R2独立地是H或脂族基；R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环；R6是H或脂族基；每个R7独立地是H、卤素或脂族基；和m和n独立地是1到10的整数。在一些实施方案中，至少满足以下条件之一：(i)如果Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或者(ii)如果RD是-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5，其中X不存在，则Y不是-(CH2)n-，或者(iii)所述化合物包括-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5或-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，其中X存在，或者(iv)如果Y是二价唑环，则X不存在，或者(v)如果R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环，并且Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或R1和R2中的至少一个不是H或-CH3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II、III、IV、V、VI或VII之一的结构：
Figure BDA0002709021620000031
其中RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基或卤素；RC是H或脂族基；RD是–(CH2)qSO3M、–(CH2)qNH2或–(CH2)qOH，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子；X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；Y是唑；Z是O、N(H)或CH2；当RA是N(R1)时p是1、2或3，或当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2；q是1到10的整数；和r是1或2，s是1或2，且r+s＝2或3。R1-R3、R6和R7如之前定义。
药物组合物的实施方案包含治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其药物学可接受的盐，以及至少一种药物学可接受的添加剂，包括第二治疗剂。
一种调节钙离子通道的活性方法，包括使钙离子通道与有效量的本文公开的化合物或其药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药接触。在一些实施方案中，使钙离子通道与所述化合物接触抑制所述钙离子通道的活性。在一些实施方案中，所述钙离子通道是兰尼碱受体，例如RyR2。在任意或所有前述实施方案中，使钙离子通道接触可以在体内进行。在一些实施方案中，使钙离子通道接触包括向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用有效量的所述化合物或其药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。施用有效量的所述化合物或其药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药可以包括向所述个体施用一定量的包含有效量的所述化合物的药物组合物。
一种用于改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状的方法包括在有效期内，向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用一或多个治疗有效剂量的本文公开的化合物或其药物学可接受的盐，从而改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状。施用治疗有效剂量的所述化合物或其药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药可包括向所述个体施用一定量的包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物。在一个实施方案中，通过口服、肠胃外、透粘膜或透皮途径进行施用。在一个独立实施方案中，通过口服、肌内、皮下、静脉内或动脉内途径进行施用。
从下面的详细描述中，本发明的前述和其他目的、特征和优点将变得更加明显，下面的详细描述参照附图进行。
附图简要说明
图1是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是SO3且Q是CH。
图2是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是PO2OH且Q是CH。
图3是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是NH且Q是CH。
图4是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是O且Q是CH。
图5是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是NH且Q是N。
图6是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是O且Q是N。
图7是用于制备式II化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式II的示例性化合物，其中X是N(H)-C(H)(CF3)且Q是CH。
图8是用于制备式IIIA化合物的示例性合成方案。
图9是用于制备式IIIB化合物的示例性合成方案。
图10是用于制备式IIIC化合物的示例性合成方案。
图11是用于制备式IV化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式IV的示例性化合物，其中Z是NH。
图12是用于制备式IV化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式IV的示例性化合物，其中Z是O。
图13是用于制备式VI化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式VI的示例性化合物，其中RC和RD一起形成5元杂芳基环。
图14是用于制备式VI化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式VI的示例性化合物，其中RC和RD一起形成6元杂脂族环。
图15是用于制备式V化合物的示例性合成方案，其中具体的合成说明了制备式V的示例性化合物，其中RA和RB一起形成6元杂脂族环。
图16(现有技术)描述了抗心律不齐药物对CPVT(儿茶酚胺能多形性室性心动过速)小鼠心律不齐的效果。
图17A-17E是显示在本公开范围内的几种公开的化合物的结构、血浆稳定性、微粒体稳定性和细胞毒性数据的表。
图18A-18E是显示在本公开范围内的几种公开的化合物的结构、Ca2+火花数据和体内CPVT筛选/ED50数据的表。
具体实施方式
本文公开了用于调节钙离子通道活性的化合物和方法的实施方案，所述通道包括Ca2+诱导的(或Ca2+活化的)钙释放通道和构象偶联的钙释放通道，如兰尼碱受体(RyR)。RyR2在激发-收缩耦合过程中起重要作用。发明人已经发现靶向RyR2通道复合物的抗心律不齐化合物不干扰收缩期SR Ca2+的释放。同时，对舒张性SR Ca2+释放的抑制是可能预防心律不齐的化合物的理想功能。与已知的靶向RyR2的抗心律不齐化合物相比，公开的化合物的一些实施方案具有增强的电子供体性质，同时在减少与室性心律不齐相关的SR Ca2+泄漏方面非常有效。
所公开的化合物和/或方法的一些实施方案可以抑制或减少细胞内的钙释放，包括在肌细胞中的钙释放(例如，从骨骼或心肌细胞中的SR释放)。这些化合物和/或方法可包括下调或抑制钙释放通道(如兰尼碱受体)的活性。所公开的化合物和/或方法的某些实施方案可以改变个体细胞中兰尼碱受体上的反应性硫醇的氧化还原电势。这样的氧化还原电势变化可以通过修饰个体的细胞、特别是哺乳动物细胞中的兰尼碱受体内的硫醇/二硫键平衡来实现(Xia等人,J Biol Chem 275,36556-36561(2000))。所公开的化合物和/或方法的一些实施方案可用于治疗或降低个体体内与兰尼碱受体(RyR)相关的疾病、病症或病状的风险。具体而言，与RyR相关的病症、疾病或病状可以是心脏或骨骼肌病症、疾病或病状。例如，根据本发明的化合物可以用于治疗CPVT心律不齐(例如，通过靶向RyR1、RyR2和RyR3中的一个或多个)、或室性心律不齐、房性心律不齐、心力衰竭、骨骼肌疲劳、以及与糖尿病和高血压有关的心脏病。
I.定义和缩写
提供以下术语和缩写的解释以更好地描述本公开并指导本领域普通技术人员实施本公开。如本文所使用的，“包含”是指“包括”，并且单数形式的“一个”或“所述”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”是指所述替代元件的单个元件或两个或更多个元件的组合。
除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和示例仅是说明性的，而无意于进行限制。根据以下详细描述和权利要求，本公开的其他特征是显而易见的。
除非另有说明，否则在说明书或权利要求书中使用的表示组分、温度、时间等的所有数字均应理解为由术语“约”修饰。如本文所用，除非另有说明或推断，术语“约”或符号“～”是指与标称值相差±10％。因此，除非以其他方式隐含或明确指示，或者除非上下文被本领域普通技术人员适当地理解为具有更确定的解释，否则所给出数值参数是近似值，其可以取决于本领域普通技术人员已知的所寻求的所需特性和/或在标准测试条件/方法下的检测极限。当将实施方案与所讨论的现有技术直接和明确地区分开时，实施方案编号不是近似的，除非使用词语“约”。
在本说明书的各个地方，以组或范围公开了取代基。明确意图是，该描述包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-C5烷基”专门旨在单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C5、C3-C4和C4-C5烷基。通过其他示例，0到40范围内的整数专门用于分别公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1到20范围内的整数专门旨在分别公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 13、14、15、16、17、18、19和20。
本公开的化合物还包括化合物中存在的原子的所有同位素，其可以包括但不限于氘、氚、18F、14C等。
脂族基：基本上基于烃的化合物或部分(例如，对于己烷部分而言为C6H13)，包括烷烃、烯烃、炔烃，包括其环状形式，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则脂族基包含1-25个碳原子；例如，从1到15，从1到10，从1到6或从1到4个碳原子。脂族链可以是取代的或未取代的。除非明确地称为“未取代的脂族基”，否则脂族基可以是未取代的或取代的。脂族基可以被一个或多个取代基取代(脂族链中每个亚甲基碳最多两个取代基，或脂族链中-C＝C-双键的每个碳最多一个取代基，或末端亚甲基的碳的最多一个取代基)。示例性的取代基包括但不限于烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，酰基，醛，酰胺，氨基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，羧基，氰基，环烷基，二烷基氨基，卤素，卤代脂族基，杂脂族基，杂芳基，杂环脂族基，羟基，氧代，磺酰胺，巯基，硫代烷氧基或其他官能团。
烷基：具有饱和碳链的烃基。链可以是环状、支链或直链的。烷基的实例包括但不限于C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。环烷基如还包括环丙基、环丁基、环戊基等。除非明确地称为“未取代的烷基”，否则烷基可以是未取代的或取代的。
烷硫基：化学官能团-SR，其中R是烷基，例如C1-C10烷基。
氨基烷基：化学官能团-RNR′R″，其中R是烷基，例如C1-C10烷基，并且R'和R″独立地是氢或烷基，例如C1-C10烷基。
芳基：除非另有说明，否则具有6-15个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有一个单环(例如苯基)或多个稠环，其中至少一个环是芳族的(例如喹啉、吲哚、苯并二噁唑等)，条件是连接点是通过芳基的芳族部分的原子进行的，并且在连接点处的芳族部分仅在芳族环中包含碳。如果任何芳环部分含有杂原子，则该基团是杂芳基而不是芳基。芳基是单环、双环、三环或四环的。
唑：5元杂环化合物，其包含氮原子和至少一个其他杂原子(氮、硫或氧)作为环的一部分。示例性的唑包括咪唑，吡唑，1,2,3-***，1,2,4-***，四唑，戊唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，呋咱(furazan)，1,3,4-噁二唑，噻唑，异噻唑，l,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑。除非明确地称为“未取代的唑”，否则唑基可以是未取代的或取代的。
CPVT：儿茶酚胺能多形性室性心动过速
二价：如本文所用，术语“二价”是指与分子内的两个其他原子或基团键合或能够与之形成共价键。
有效量(或剂量)：足以引起改变的量，例如兰尼碱受体的活性或功能的改变。
对映体过量(e.e.)：手性物质的纯度的度量，它反映了样品中一种对映体的含量高于另一种对映体的程度。外消旋混合物的e.e.为零，而完全纯的对映体的e.e.为100％。
赋形剂：在药物组合物中用作添加剂的生理惰性物质。如本文所用，赋形剂可以掺入药物组合物的颗粒内，或者可以将其与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂的例子包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也称为维生素E TPGS或TPGS)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，海藻糖，碳酸氢钠，甘氨酸，柠檬酸钠和乳糖。
卤素(卤代)：术语卤素包括氟，氯，溴和碘。类似地，术语卤代包括氟代，氯代，溴代和碘代。
杂脂族基：具有至少一个杂原子的脂族化合物或基团，即一个或多个碳原子已被具有至少一个孤对电子的原子代替，通常为氮、氧、磷、硅、硫或硒。杂脂族化合物或基团可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状或无环的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环”基团。除非明确地称为“未取代的杂脂族基”，否则杂脂族基可以是未取代的或取代的。
杂芳基：具有至少一个杂原子的芳族化合物或基团，即环中的一个或多个碳原子已被具有至少一个孤对电子的原子代替，通常为氮、氧、磷、硅、硫或硒。杂芳基可具有例如5至24个环原子并且含有1-5个环杂原子(例如5-20元杂芳基)。杂芳基可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至定义的化学结构。通常，杂芳基环不包含O—O、S—S或S—O键。然而，杂芳基中的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如，吡啶N-氧化物)。除非明确地称为“未取代的杂芳基”，否则杂芳基可以是未取代的或取代的。杂芳基的例子例如包括如下所示的5或6元单环和5-6双环***：
Figure BDA0002709021620000071
其中T是O，S，NH，N-烷基，N-芳基，N-(芳基烷基)(例如N-苄基)，SiH2，SiH(烷基)，Si(烷基)2，SiH(芳基烷基)，Si(芳基烷基)2或Si(烷基)(芳基烷基)。这样的杂芳环的实例包括但不限于：吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，***基，四唑基，吡唑基，咪唑基，异噻唑基，噻唑基，噻二唑基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，2-甲基喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑基，苯并***基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噁唑基，噌晽基，1H-吲唑基，2H-吲唑基，中氮茚基(indolizinyl)，异苯并呋喃基，1,5-二氮杂萘基，2,3-二氮杂萘基，喋啶基，嘌呤基，噁唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，呋喃吡啶基，噻吩并吡啶基，吡啶并嘧啶基，吡啶并吡嗪基，吡啶并哒嗪基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基等。杂芳基的进一步实例包括4,5,6,7-四氢吲哚基，四氢喹啉基，苯并噻吩并吡啶基，苯并呋喃基吡啶基等。
羟烷基：化学官能团-ROH，其中R是烷基。
IC50：半数最大抑制浓度，即将生物学过程抑制一半所需的活性剂的浓度。
药物学可接受的：可以被摄入个体体内而对个体没有明显不利的毒理学效应的物质。术语“药物学可接受的形式”是指任何药物学可接受的衍生物或变体，例如立体异构体，立体异构体混合物，对映异构体，溶剂化物，水合物，同晶型，多晶型，假晶型，中性形式，盐形式和前药。
药物学可接受的载体：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,TheUniversity of the Sciences in Philadelphia,Editor,Lippincott,Williams,&Wilkins,Philadelphia,PA,21st Edition(2005)，描述了适合于药物递送一种或多种治疗成分和另外的药剂的药物组合物和制剂，并且通过引用并入本文。通常，载体的性质将取决于所采用的具体给药方式。例如，肠胃外制剂通常包含注射液，所述注射液包括药物学和生理学可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油等作为载体。在一些实例中，药物学可接受的载体可以是无菌的以适合于施用于个体(例如，通过肠胃外、肌肉内或皮下注射)。除生物中性载体外，待施用的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。在一些实例中，药物学可接受的载体是非天然存在的或合成的载体。载体也可以配制成单位剂量形式，其携带预先选择的治疗剂量的活性剂，例如在药丸、小瓶、瓶或注射器中。
药物学可接受的盐：生物活性或治疗化合物的生物相容性盐，该盐衍生自多种有机和无机反荷离子，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。药物学可接受的酸加成盐是那些由非生物学上或其他方面不希望的酸伙伴形成时，保留游离碱的生物有效性的盐，例如无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物学可接受的碱加成盐包括衍生自无机碱的那些盐，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。示例性的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药物学可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺，仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二环己胺，胆碱和咖啡因(例如参见S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，其通过引用并入本文)。
前药：前药是例如通过在肠中水解或酶促转化在体内转化以产生生物活性化合物、特别是母体化合物的化合物。前药部分的常见实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药物学可接受的酯的实例包括但不限于磷酸基和羧酸的酯，例如脂族基酯，特别是烷基酯(例如C1-6烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯，例如-CH2–O-P(O)(OR')2或其盐，其中R'是H或C1-6烷基。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基。本发明化合物的药物学可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳原子)。可以根据常规方法来制备根据本发明的化合物的公开的示例性实施方式的酰胺和酯。以下两篇文献对于前药进行了充分讨论，并且两者均通过引用结合到本文中：T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14of the A.C.S.Symposium Series；以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。
溶剂化物：由溶剂分子与溶质的分子或离子结合形成的络合物。溶剂可以是有机溶剂，无机溶剂或两者的混合物。示例性的溶剂包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、丙醇；酰胺，例如N,N-二脂族基酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，例如二甲基亚砜；水；及其组合。当与可药用或不可药用的溶剂(例如水、乙醇等)组合时，本文所述的化合物可以未溶剂化和溶剂化形式存在。当前公开的化合物的溶剂化形式在本文公开的实施方案的范围内。
立体异构体：本文所述的化合物可包含不对称原子(也称为手性中心)，并且某些化合物可包含两个或更多个不对称原子或中心，因此可产生立体异构体。立体异构体具有相同的分子式和键合原子的序列，但仅原子在空间中的三维取向不同。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此不可重叠的镜像被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子键合至四个不同的基团，则一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R序列和S序列规则描述，或者由分子旋转偏振光平面的方式表示，称为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物形式存在。包含等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在一些实施方案中，可以通过本领域技术人员已知的标准方法以对映体富集或纯的形式获得旋光异构体，所述标准方法包括例如手性分离、非对映异构体盐的形成、动力学拆分和不对称合成。E/Z异构体是在双键的立体化学方面不同的异构体。E异构体(来自entgegen，德语的“相对”)在双键处具有反式构型，其中两个优先级最高的基团在双键的相对侧。Z异构体(来自zusammen，德语的“相同”)在双键处具有cis-构型，其中两个优先级最高的基团在双键的同一侧。还应该理解的是本教导的化合物包括纯形式的所有可能的区域异构体及其混合物。在一些实施方案中，本发明化合物的制备可包括使用本领域技术人员已知的标准分离方法，例如通过使用柱色谱法、薄层色谱法、模拟移动床色谱法、和高效液相色谱。但是，区域异构体的混合物可以类似于本文所述和/或本领域技术人员已知的本教导的每个单独区域异构体的用途来使用。除非另外特别说明，否则特别预期一种区域异构体的描述包括任何其他区域异构体和任何区域异构体混合物。
本申请公开的化合物的具体实例可以包括一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以以不同的立体异构体形式存在。因此，化合物和组合物可以作为单独的纯对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构混合物，包括外消旋混合物提供。在某些实施方案中，本文公开的化合物以基本上对映纯的形式合成或纯化为基本上对映纯的形式，例如以85％的对映体过量(e.e.)，90％的对映体过量，95％的对映体过量，97％的对映体过量，98％对映体过量，或甚至大于99％的对映体过量，例如基本上为对映纯形式。
本领域普通技术人员理解，在包含一个或多个不对称中心的化合物中，除非显示或描述了特定的对映异构体或非对映异构体，否则可以预期一个或两个对映异构体或非对映异构体。例如，一个
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部分包含
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或其混合物，例如外消旋混合物。
取代基：作为反应的结果取代分子中另一个原子的原子或原子团。如果取代基通过双键连接在母体烃链或环上，术语“取代基”通常是指取代氢原子或两个氢原子的原子或原子团。术语“取代基”也可以覆盖具有与分子的多个连接点的原子组，例如，取代基取代母体烃链或环上的两个或多个氢原子。在这种情况下，除非另有说明，否则该取代基可以任何空间取向连接至母体烃链或环。示例性的取代基例如包括烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，酰基，醛，酰胺基，氨基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，芳基氨基，碳酸盐，羧基，氰基，环烷基，二烷基氨基，卤素，卤代脂族基(如卤代烷基)，卤代烷氧基，杂脂族基，杂芳基，杂环脂族基，羟基，氧代，磺酰胺，巯基，硫代和硫代烷氧基。
取代：基本化合物，例如芳香或脂族化合物或部分，其上偶联有一个或多个取代基，每个取代基通常取代基本化合物上的氢原子。本领域普通技术人员将认识到，本文中公开的化合物可以参考特定结构和偶联至此类结构的取代基进行描述，并且除非另有明确说明或上下文指示，否则此类结构和/或取代基也可以进一步被取代。仅作为示例而非限制，取代的芳香化合物可以具有与芳基的闭环连接的脂族基团，例如与甲苯。再次仅通过举例而非限制的方式，长链烃可以具有结合在其上的卤素或羟基。
互变异构体：仅在质子和电子的位置上不同并且通过氢原子的迁移可相互转化的有机化合物的结构异构体。互变异构体通常以平衡状态一起存在。
治疗有效量(或剂量)：足以向个体或一定比例的个体提供有益或治疗作用的量。
治疗：关于疾病，任何一个术语都包括(1)预防疾病，例如使该疾病的临床症状不在可能暴露于该疾病或易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的动物中发展，(2)抑制疾病，例如阻止疾病的发展或其临床症状，或(3)缓解疾病，例如导致疾病或其临床症状消退。
II.用于修饰钙离子通道活性的化合物
公开了用于修饰诸如兰尼碱受体的钙离子通道的活性的化合物的实施方案。本公开内容还包括化合物的前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药和/或药物学可接受的盐。所公开的化合物的一些实施方案调节和/或调整个体(例如哺乳动物，如人)的细胞中钙释放通道(例如兰尼碱受体)的活性。特别是，由于现在已知通过RyR2异常释放Ca2+是一种心律失常发生的重要机理，所公开的靶向RyR2的化合物的某些实施方案也可以抑制心律不齐。
所公开的化合物的一些实施方案具有式I的化学结构或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
Figure BDA0002709021620000101
关于式I，RA是-N(R1)R2，RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，且RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中所述5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR7 2)m-N(R4)R5取代；RE是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；Q是N或C-R3；X是不存在、N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-、或-C(H)(CF3)-N(H)-；Y是-(CR7 2)n-或二价唑环；R1和R2独立地是H或脂族基；R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环；R6是H或脂族基；每个R7独立地是H、卤素或脂族基；m和n独立地是1到10的整数。除非另有说明，术语脂族基包括取代的、未取代的、直链的、支链的和/或环状的脂族基团。类似地，除非另有说明，否则下文中的术语烷基包括取代的、未取代的、直链、支链和/或环状的烷基。在一些实施方案中，至少满足以下条件之一：(i)如果Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或者(ii)如果RD是-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5且X不存在，则Y不是-(CH2)n-，或者(iii)所述化合物包括-Y-N(R6)-(CR7 2)m-N(R4)R5或-N(R6)-(CR7 2)m-N(R4)R5，或者(iv)如果Y是二价唑环，则X不存在，或者(v)如果R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环，并且Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或R1和R2中的至少一个不是H或-CH3；并且其中所述化合物不是：
Figure BDA0002709021620000111
RA是-N(R1)R2，RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环。在一些实施方案中，RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，其中R1是H或脂族基，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环。在其他实施方案中，RA是-N(R1)R2，其中R1和R独立地是H或脂族基，并且RB是H、脂族基、-O-脂族基(例如烷氧基)、-S-脂族基(例如烷硫基)或卤素。在一个实施方案中，RA是–N(R1)R2，其中R1是H或烷基并且R2是H或烷基，并且RB是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基或卤素。R1和R2可以相同或不同。在一个独立的实施方案中，RA是-N(R1)-或-CH2N(R1)-，其中R1是H或烷基，RA和RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环。在任何前述实施方案中，脂族基团可以是烷基，所述-O-脂族基或-S-脂族基可以是-O-烷基或-S-烷基。在一些实施方案中，所述烷基或所述-O-烷基或-S-烷基的烷基部分包括1-40个碳原子，例如1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-5个碳原子。烷基部分可以是直链的、支链的，或者烷基部分的至少一部分可以是环状的。例如，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。-O-烷基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。-S-烷基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、环丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基。在某些实施方案中，烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分是–(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。
在任何或所有上述实施方案中，RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，或RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中该5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR7 2)m-N(R4)R5取代。所述5或6元杂脂族环或杂芳基环可以是含氮杂脂族环或杂芳基环。在一些实施方案中，RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，并且RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5。在某些实例中，R7是H。在一些实施方案中，RC是H、烷基、-S-烷基或-O-C(O)-烷基，其中烷基部分是直链、支链或烷基部分的至少一部分是环状的。在一些实施方案中，烷基部分是C1-C10烷基，例如C1-C5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中，RD是取代的脂族基，例如取代的烷基。RD可以是例如氨基烷基(–(CH2)qNH2)，羟烷基(-(CH2)qOH)或–(CH2)qSO3M，其中q是1至10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，M是单原子阳离子(例如IA族金属阳离子或铵阳离子)；所述烷基部分是直链、支链的，或该烷基部分的至少一部分是环状的。在一些实施方案中，q是1、2、3、4或5；在某些实施方案中，q是1、2或3。在一个独立的实施方案中，RD是-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，其中m是1到10的整数，即m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。Y是-(CR7 2)n-，其中n是1到10的整数(即n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或二价唑环。在某些实施例中，m是1、2、3、4或5，例如1、2或3；在某些实施方案中，n是1、2、3、4或5，例如1、2或3。在某些实施例中，Y是-(CR7 2)n-其中n是1、2、3、4或5。在任何前述实施方案中，每个R7可以是H。在特定实例中，n是1。或者，Y可以是二价唑环。例如，Y可以是咪唑基，吡唑基，***基(例如1,2,3-***基、1,2,4-***基)，四唑基，噁唑基，异恶噁基，噁二唑基，呋咱基(furazanyl)，噻唑基，异噻唑基或噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)。所述唑环中的碳原子可以是未取代的或取代的，例如被卤素或烷基取代，例如C1-10烷基、C1-C5烷基或C1-C3烷基。示例性的Y基团包括但不限于：
Figure BDA0002709021620000121
在某些实施方案中，RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环。所述5或6元杂脂族环或杂芳基环可以是含氮杂脂族环或杂芳基环。在一些实例中，该环是吡咯、吡唑或异噁唑环。该环被–X-(CR7 2)m-N(R4)(R5)取代，其中m、X、R4、R5和R7如先前定义。在一个实施方案中，X不存在。在另一个实施例中，X是N(R6)，例如N(H)。在某些示例中，R7是H。
在任何或所有以上实施方案中，RE是H、脂族基、-O脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素。在一些实施方案中，RE是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基、-O-C(O)-烷基或卤素。所述烷基或-O-烷基，-S-烷基或-O-C(O)-烷基的烷基部分可包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子，1-10个碳原子，或1-5个碳原子。所述烷基部分可以是直链的、支链的，或者该烷基部分的至少一部分可以是环状的。例如，烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。-O-烷基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。-S-烷基可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙基硫基，环丙基硫基，正丁基硫基，仲丁基硫基或叔丁基硫基。在某些实施方案中，所述烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分是–(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。
在任何一个或所有上述实施方案中，Q是N或C-R3，其中R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基。在一些实施方案中，R3是H、烷基、-O-烷基或-S-烷基。所述烷基或-O-烷基或-S-烷基的烷基部分可包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-5个碳原子。该烷基部分可以是直链的、支链的，或者所述烷基部分的至少一部分可以是环状的。例如，烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。-O-烷基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。-S-烷基可以是甲硫基，乙硫基，丙基硫基，异丙基硫基，环丙基硫基，正丁基硫基，仲丁基硫基或叔丁基硫基。在某些实施方案中，所述烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分是-(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。在一个实施方案中，Q是N。在一个独立实施方案中，Q是C-R3，其中R3如上所述。在一个实施方案中，R3和RE相同。在一个独立的实施方案中，R3和RE不同。
在任何或所有上述实施方案中，R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环。在一些实施方案中，R4和R5独立地是H，烷基，芳基或杂芳基。所述烷基可以是直链的、支链的，或者烷基的至少一部分可以是环状的。烷基可包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-5个碳原子。例如，烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中，R4和R5相同。在一个独立的实施方案中，R4和R5不同。在一个实施方案中，R4和R5是H。在一个独立的实施方案中，R4是H而R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4是H，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4是烷基，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5独立地是芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5与N一起形成杂环脂族环，例如5元或6元杂环脂族环或杂芳基环，例如：
Figure BDA0002709021620000131
杂环脂族环或杂芳基环可以是取代的或未取代的。例如，该环可以被一个或多个卤素和/或烷基取代，例如一个或多个C1-C10、C1-C5或C1-C3基团。
在任何或所有上述实施方案中，X不存在，或是N(R6)O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-，其中R6是H或脂族基。在一些实施方案中，R6是H、未取代的烷基或卤代烷基，例如氟代烷基。所述烷基可以包括1-10个碳原子，例如1-5或1-3个碳原子，并且可以是直链或支链的，或者该烷基的至少一部分可以是环状的。在一些实施方案中，如果X不存在，则Y不是-(CH2)n-。在某些实施方案中，X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-。在一个实施方案中，X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-或-P(O)(OH)O-。在另一个独立的实施方案中，X是N(H)、O或-S(O2)O-。在另一个独立的实施方案中，X是N(H)。
在任何或所有以上实施方案中，变量“m”是整数。在一些实施方案中，m是1至10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或1至5的整数(即1、2、3、4或5)。在特定的示例中，m是2。
在任何或所有以上实施方案中，变量“n”是整数。在一些实施方案，n是1至10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或1至5的整数(即1、2、3、4或5)。在特定的示例中，n是1。
在一些实施方案中，化合物具有根据式II-VII之一的结构：
Figure BDA0002709021620000132
关于式II-VII，R1-R6、RE、M、Q、m、n和q如前所述；每个R7独立地是H、脂族基或卤素；RA是N(R1)或–CH2N(R1)-；RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基或卤素；RC是H或脂族基；RD是–(CH2)qNH2、–(CH2)qOH或-(CH2)qSO3M，其中q是1到10的整数，M是单原子阳离子；X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；Y是唑环；Z是O、N(H)或CH2；RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；当RA是N(R1)时p是1、2或3，或者当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2；r是1或2，s是1或2，并且r+s＝2或3。在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，每个R7是H或卤素。在某些实施方案中，每个R7是H。在某些示例中，q是1，M+是IA族阳离子，例如Na+。在一些实施方案中，该化合物具有根据式II、式V、式VI或式VII的结构，其中RD是-(CH2)qSO3M。
在任何或所有上述实施方案中，R1和R2独立地是H或脂族基。在一些实施方案中，R1是H或烷基，并且R2是H或烷基。在一些实例中，R1和R2中的至少一个是烷基。在某些实施方案中，R1和R2独立地是烷基。在一些实施方案中，所述烷基包括1-40个碳原子，例如1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-5个碳原子。所述烷基可以是直链的、支链的，或者该烷基的至少一部分可以是环状的。例如，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在任何或所有上述实施方案中，R4和R5独立地可以是H、烷基，例如C1-10或C1-C5烷基，芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起可以形成杂环脂族环或杂芳基环，例如5或6元杂环脂族环或杂芳基环，例如：
Figure BDA0002709021620000141
所述杂环脂族环或杂芳基环可以是取代的或未取代的。例如，该环可以被一个或多个卤素和/或烷基取代，例如一个或多个C1-C10、C1-C5或C1-C3基团。所述烷基可以是直链的、支链的，或者该烷基的至少一部分可以是环状的。例如，该烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中，R4和R5是H。在一个独立的实施方案中，R4是H而R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4是H，而R5是芳基或杂芳基。在另一个独立的实施方案中，R4是烷基，而R5是芳基或杂芳基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5独立地是芳基或杂芳基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环。
在任何或所有上述实施方案中，RB可以是H、烷基、-O-烷基、-S-烷基或卤素。在一些实施方案中，RB是H、烷基、-O-烷基或卤素。以上任何或全部实施方案中，RC可以是H、烷基或S-烷基。所述烷基或-O-烷基或S-烷基的烷基部分可包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。所述烷基部分可以是直链的、支链的，或者该烷基部分的至少一部分可以是环状的。例如，所述烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。所述-O-烷基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。所述-S-烷基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、环丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基。
变量“m”是整数。在一些实施方案中，m是1到10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或1到5的整数(即1、2、3、4或5)。在特定的示例中，m是2。
变量“n”是整数。在一些实施方案中，n是1到10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或1到5的整数(即1、2、3、4或5)。在特定实例中，n是1。在某些实例中，当n是1时，Y是–CH2-、-CHF-或–CF2-。
变量“q”是整数。在一些实施例中，q是1至10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或1至5的整数(即1、2、3、4或5)。在特定示例中，q是1。
在一些实施方案中，该化合物具有式II的结构，其中Q是CH、N或C-OCH3，R1和R2独立地是H或C1-C5烷基，X是N(R6)或O，n是1，m是2，R4和R5独立是C1-C5烷基，或R4和R5与N一起形成5元杂环脂族环。在某些实施方案中，Q是CH，R1和R2是H，X是N(R6)，n是1，m是2，并且R4和R5独立地是C1-C5烷基，或R4和R5与N一起形成5元杂环脂族环。在任何前述实施例中，R6可以是H。在一些实施方案中，如果化合物具有式II的结构，则R1和R2中的至少一个不是H，或者RC和RE中的至少一个不是H，或者X不是N(H)，或者m不是2，或者n不是1，或者如果Q是CH，则RB不是-O-脂族基，或者如果RB是H，则Q不是C-R3，其中R3是-O-脂族基。
在式III中，Y是唑环。在一些实施方案中，Y是咪唑基，吡唑基，***基(例如1,2,3-***基或1,2,4-***基)，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，呋咱基，噻唑基，异噻唑基或噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)。如果存在的话，该环中的每个碳可以是未取代的或取代的，例如被卤素或烷基，例如C1-C5烷基取代。示例性的Y基团包括但不限于：
Figure BDA0002709021620000151
Z是O、N(H)或CH2。在一些实施方案中，Z是O或N(H)。
在一些实施方案中，式III的化合物具有式IIIA、IIIB、IIIC或HID的结构：
Figure BDA0002709021620000152
其中R1-R5、R7、RB、RC、RE、Q和m如上所述。在一个实施方案中，R4和R5是H。在一个独立的实施方案中，R4是H并且R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4是H，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4是烷基，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是芳基。在某些前述实施方案中，(i)RC是H，(ii)Q是C-R3，其中R3是H或C1-C5烷基，(iii)m是2，(iv)RB是H，(v)RE是H或C1-C5烷氧基(例如甲氧基)，或(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)的任何组合。在一些示例中，(i)R1和R2均是H或均是相同的C1-C5烷基，(ii)R4和R5都是相同的C1-C5烷基，或者是(i)和(ii)两者。在一些示例中，(i)R1和R2中的一个是H，而R1和R2中的另一个是C1-C5烷基，(ii)R4和R5都是相同的C1-C5烷基，或者是(i)和(ii)两者。在任何前述实施方案中，每个R7可以是H。在一些实施方案中，如果化合物具有式IIIA的结构，则R1和R2中的至少一个不是H，或RB、RC和RE中的至少一个不是H，或Q不是CH。
在一些实施方案中，化合物具有式IV的结构，其中(i)R1和R2独立地是H或C1-C5烷基，(ii)Q是CH，(iii)RB和RE是H，(iv)Z是N(H)，(v)m是2，(vi)R4和R5独立地是C1-C5烷基，或(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的任意组合。在一些实例中，(i)R1和R2都是H或都是相同的C1-C5烷基，(ii)R4和R5都是相同的C1-C5烷基，或者是(i)和(ii)两者。在任何前述实施例中，每个R7可以是H。
在一些实施方案中，式V化合物具有式VA、VB或VC的结构：
Figure BDA0002709021620000161
其中R1、R3-R5、R7、RC、RE、X、m和n如前所述。在某些实施方案中，每个R7是H。在一些实施方案中，R1是H或烷基。在一个实施方案中，R1是烷基，例如C1-C10或C1-C5烷基。在一个实施方案中，R4和R5是H。在一个独立的实施方案中，R4是H而R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是烷基。在另一个独立的实施方案中，R4是H，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4是烷基，而R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R4和R5是芳基。在另一个独立的实施方案中，R1是H或烷基，并且(i)R4和R5是H或(ii)R4是H且R5是烷基。当R4和/或R5是烷基时，所述烷基可以是C1-C10或C1-C5烷基。在任何前述实施方案中，所述烷基可以是直链的、支链的，或者该烷基的至少一部分可以是环状的。例如，所述烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在任何前述实施例中，(i)RC可以是H，(ii)X可以是O或N(H)，(iii)或者是(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，R1是C1-C5烷基。在一些前述实施方案中，m是2，或n是1，或m是2且n是1。在一些实施方案中，R1是C1-C5烷基，R4和R5独立地是C1-C5烷基，RC是H，RE是H，R3是H，X是N(H)，m是2，n是1。在某些示例中，R4和R5是相同的C1-C5烷基。在上述任何实施方案中，每个R7可以是H。
在一些实施方案中，式VI化合物具有式VIA、VIB或VIC的结构：
Figure BDA0002709021620000162
其中R1-R5、RB、RE和m如先前所定义。在某些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，R1是H或烷基，并且R2是H或烷基。在一些实例中，R1和R2中的至少一个是烷基。在某些实施方案中，R1和R2独立地是烷基。在一些实施方案中，所述烷基包括1-40个碳原子，例如1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。在一些实例中，R4和R5与N一起形成杂环脂族环。在一些实施例中，RB、RE和R3是H，R1和R2之一是H，而R1和R2中的另一个是H或C1-C5烷基，m是2，并且R4和R5独立地是C1-C5烷基或R4和R5与N一起形成5元杂环脂族环。在某些实例中，R4和R5是相同的C1-C5烷基，或R4和R5与N一起形成5元杂环脂族环。在任何前述实施方案中，所述烷基可以是直链的、支链的，或者该烷基的至少一部分可以是环状的。例如，所述烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在任何前述实施方案中，每个R7可以是H。在一些实施方案中，如果化合物具有式VIA的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者如果R1和R2中的一个是H，则R1和R2中的另一个不是H或CH3。在一些实施方案中，如果化合物具有式VIB的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或m不是2，或R1和R2中的至少一个不是H，或者R4和R5中的至少一个不是–CH3。
在一些实施方案中，化合物具有式VII的结构，其中RD是–(CH2)qSO3M，其中q和M如先前所定义。在某些实施方案中，q是1，M是Na，R1和R2独立地是H或C1-C5烷基，RE是H或C1-C5烷氧基(例如甲氧基)，以及Q是C-R3，其中R3是C1-C5烷氧基(例如甲氧基)或氢。在一些实施例中，R1和R2相同。在任何前述实施方案中，所述烷基或烷氧基的烷基部分可以是直链的、支链的，或者所述烷基或部分的至少一部分可以是环状的。
所公开的化合物的一些实施方案具有下式：
Figure BDA0002709021620000171
其中R6和R7如先前定义，可选地，其中R6和R7是H，而R1-R5、RB和RE如下：
Figure BDA0002709021620000172
Figure BDA0002709021620000181
Figure BDA0002709021620000191
Figure BDA0002709021620000201
在上述每个实施方案中，每个烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分可独立地包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。所述烷基部分可以是直链或支链的，或者该烷基部分的至少一部分可以是环状的。在某些实施方案中，所述烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分是-(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。
所公开的化合物的某些实施方案具有下式：
Figure BDA0002709021620000202
其中X＝O、N(R6)，其中R6是H或脂族基(例如未取代的烷基或卤代烷基，如氟代烷基)，或SO3；每个R7如先前定义，可选地其中R7是H，以及R1、R2、R4、R5、RB和RE如下：
Figure BDA0002709021620000211
Figure BDA0002709021620000221
在上述每个实施方案中，每个烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分可独立地包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。所述烷基部分可以是直链或支链的，或者该烷基部分的至少一部分可以是环状的。在某些实施方案中，所述O-烷基或S-烷基的烷基或烷基部分是–(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。
公开的化合物的一些实施方案具有下式：
Figure BDA0002709021620000222
其中X是O或N(R6)，其中R6是H或脂族基(例如未取代的烷基或卤代烷基，如氟代烷基)；每个R7独立地是H、烷基或氟，任选地其中R7是H；R1、R3-R5和RE如下：
Figure BDA0002709021620000223
Figure BDA0002709021620000231
在上述每个实施方案中，每个烷基或O-烷基或S-烷基的烷基部分可独立地包含1-40个碳原子，例如1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。所述烷基部分可以是直链或支链的，或该烷基部分的至少一部分可以是环状的。在某些实施方案中，所述O-烷基或S-烷基的烷基或烷基部分是–(CH2)nCF3，其中n如先前所定义。
式VII的化合物的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0002709021620000241
在任何或所有以上实施方案中，一个或多个H原子可以被氘原子代替。
在一些实施方案中，所述化合物是：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
(4-(二丁基氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
4-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二乙基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯胺；
N-丁基-5-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-4-(1-(2-(二丁基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺；
2-(2-(二乙氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；
N3-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N6,N6-二丁基-N3-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N1-(4-氨基-3-甲基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二丁基乙烷-1,2-二胺；
N1-((6-(丁基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺；
N-丁基-2-(2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；或者
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。
III.化合物的合成
图1-15显示了可用于制备所公开化合物的实施方案的示例性合成方案。有机化学合成领域的普通技术人员将理解，替代合成方案也可用于制备所示的化合物以及本文公开的化合物的其他实施方案。
式II的某些化合物可以如图1-7所示合成，其中X是SO3、PO2OH、N(H)、O或-N(H)-C(H)(CF3)-，且Q是C(H)或N。式IIIA-IIIC的某些化合物可以如图8-10所示合成。式IV的某些化合物可以如图11和12所示合成。式I的某些化合物可以如图13和14所示合成，其中R C和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，并且X不存在。式I的示例性化合物可以如图15所示合成，其中RA和RB一起形成6元杂脂族环。
IV.药物组合物
所公开的药物组合物的实施方案包括式I化合物、或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，并且除了所选择的分子外，还包括至少一种药物学可接受的添加剂，例如药物学可接受的载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可包含一种或多种其他活性成分，例如抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。用于这些制剂的药物学可接受的载体是常规的。例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,by E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition(1995)描述了适用于药物递送本文公开的化合物的组合物和制剂。
药物组合物可以呈剂量单位形式，例如注射液、口服递送液(例如溶液或混悬液)、鼻腔递送液(例如以气雾剂或蒸气形式递送)、半固体形式(例如局部乳膏)或固体形式，例如粉末、丸剂、片剂或胶囊剂形式。
通常，载体的性质将取决于所采用的具体给药方式。例如，肠胃外制剂通常包含注射液，其包括药物学和生理学可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油等作为载体。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊剂形式)，常规的无毒固体载体可包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物中性载体外，待施用的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。
本文公开的化合物(以下称为“药剂”)可以通过多种途径施用于个体，包括通过肌肉内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、脑室内、肠胃外、口服、直肠、鼻内、肺内、经皮或局部途径。在其他替代实施方案中，可以通过直接暴露于源自个体的细胞、组织或器官离体使用所述药剂。
为了配制药物组合物，可以将所述药剂与各种药物学可接受的添加剂以及用于分散化合物的碱或媒介物组合。期望的添加剂包括但不限于pH控制剂，例如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。另外，等渗剂(例如氯化钠、甘露醇、山梨醇)，吸附抑制剂(例如
Figure BDA0002709021620000251
80聚乙烯山梨醇酯或
Figure BDA0002709021620000252
812甘油三酸酯)，溶解度增强剂(例如环糊精及其衍生物)，稳定剂(例如血清白蛋白)和还原剂(例如谷胱甘肽)可以包括在内。所述组合物中可以包括佐剂，例如氢氧化铝(例如Amphogel，Wyeth Laboratories，麦迪逊，新泽西州)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-脱酰单磷酰脂质A；Corixa，汉密尔顿，印第安纳州)和IL-12(GeneticsInstitute,Cambridge,MA)，以及本领域公知的许多其他合适的佐剂。当组合物是液体时，通常将制剂的张度(相对于0.9％(w/v)生理盐水溶液的张度统一测量)调整为该值在给药部位不会对组织造成实质性的、不可逆的损害。通常，溶液的张度为约0.3至约3.0，例如约0.5至约2.0，或约0.8至约1.7。
所述药剂可以分散在基质或媒介物中，其可以包括具有分散所述化合物能力的亲水性化合物和任何所需的添加剂。所述基质可以选自多种合适的化合物，包括但不限于，多元羧酸或其盐，羧酸酐(例如马来酸酐)与其他单体(例如(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物，亲水性乙烯基聚合物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等，以及天然聚合物，例如脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、海藻酸钠、明胶、透明质酸及其无毒金属盐。通常，将可生物降解的聚合物选择为基质或媒介物，例如聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物及其混合物。替代地或另外地，合成脂肪酸酯例如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可以用作媒介物。亲水性聚合物和其他媒介物可以单独使用或组合使用，并且可以通过部分结晶、离子键、交联等赋予媒介物增强的结构完整性。可以以多种形式提供媒介物，包括流体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和直接施用于粘膜表面的薄膜。
可以根据多种方法将所述药剂与基质或媒介物组合，并且可以通过从媒介物扩散、媒介物的崩解或媒介物中水通道的相关形成来释放媒介物。在某些情况下，将所述药剂分散在由合适的聚合物，例如氰基丙烯酸酯，例如2-氰基丙烯酸异丁酯(参见，例如，Michael等人，J.Pharmacy Pharmacol.43：1-5，1991，通过引用并入本文)制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中，并分散在生物相容性分散介质中，可以在延长的时间内产生持续的递送和生物活性。
本公开内容的组合物可替代地包含近似生理条件所需的药物学可接受的媒介物物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、粘度调节剂、湿润剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物，可以使用常规的无毒的药物学可接受的媒介物，包括例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
还可以将用于施用所述药剂的药物组合物配制成适合于高浓度活性成分的溶液、微乳液或其他有序结构。媒介物可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)及其合适的混合物。溶液的适当流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在可分散制剂的情况下维持期望的粒径，以及通过使用表面活性剂来维持。在许多情况下，希望在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇，例如甘露醇和山梨糖醇，或氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可以实现化合物的延长吸收。
在某些实施方案中，可以以定时释放所述药剂，例如以包含缓释聚合物的组合物的形式来施用药剂。这些组合物可以用防止快速释放的媒介物制备，例如控释媒介物，如聚合物、微囊化的递送***或生物粘附凝胶。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶，可以实现本发明的各种组合物中的延长递送。当需要控释制剂时，适用于根据本公开的控释粘合剂包括对活性剂呈惰性并且能够掺入化合物和/或其他生物活性剂的任何生物相容性控释材料。许多这样的材料是本领域已知的。有用的控释粘合剂是输送后在生理条件下(例如，在粘膜表面或存在体液时)缓慢代谢的物质。合适的粘合剂包括但不限于本领域公知的用于持续释放制剂的生物相容性聚合物和共聚物。这样的生物相容性化合物对周围组织是无毒和惰性的，并且不会引发明显的不良副作用，例如鼻腔刺激、免疫反应、炎症等。它们被代谢成代谢产物，这些代谢产物也具有生物相容性，很容易从体内清除。
用于本公开的示例性聚合物材料包括但不限于衍生自具有可水解酯键的共聚和均聚聚酯的聚合物基体。这些中的许多在本领域中已知是可生物降解的，并且导致没有或具有低毒性的降解产物。示例性聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸类物质，聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)，聚(D-乳酸-共-乙醇酸)和聚(L-乳酸-共-乙醇酸)。其他有用的可生物降解或可生物侵蚀的聚合物包括但不限于聚合物，例如聚(ε-己内酯)，聚(ε-己内酯-CO-乳酸)，聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)，聚(β-羟基丁酸)，聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)，水凝胶，例如聚甲基丙烯酸羟乙酯，聚酰胺，聚氨基酸(例如L-亮氨酸，谷氨酸，L-天冬氨酸等)，聚(酯脲)，聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)，聚缩醛聚合物，聚原酸酯，聚碳酸酯，聚马来酰胺，多糖及其共聚物。制备此类制剂的许多方法是本领域技术人员众所周知的(参见，例如，Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978，通过引用并入本文)。其他有用的制剂包括控释微胶囊(美国专利号4,652,441和4,917,893，通过引用并入本文)，可用于制备微胶囊的乳酸-乙醇酸共聚物和其他制剂(美国专利号4,677,191和4,728,721，通过引用并入本文)和用于水溶性肽的持续释放组合物(美国专利号4,675,189，通过引用并入本文)。
本发明的药物组合物在制造、储存和使用条件下通常是无菌的和稳定的。可以通过将所需量的化合物与所需的一种或多种本文列举的成分组合并入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌溶液。通常，通过将化合物和/或其他生物活性剂掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自此处列举的那些的所需的其他成分。就无菌粉末而言，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，其从化合物的先前无菌过滤的溶液中产生化合物加上任何其他所需成分的粉末。可以通过各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来预防微生物的作用。
根据本公开的各种治疗方法，可以以与寻求治疗或预防的疾病的管理相关的常规方法一致的方式将药剂递送至个体。根据本文的公开内容，在足以预防、抑制和/或改善所选疾病或病症或其一种或多种症状的条件下施用给需要这种治疗的对象一段时间预防或治疗有效量的所述药剂。
所述药剂的施用可以用于预防或治疗目的。当预防性地提供时，在任何症状之前提供所述药剂。该药剂的预防性给药用于预防或改善任何随后的疾病过程。当提供治疗时，在不良症状例如心律不齐的发作时(或之后不久)提供所述药剂。
为了预防和治疗目的，可以通过口服途径或以单次大剂量，在延长的时间段内通过连续递送(例如连续的透皮、粘膜或静脉内递送)，或者以重复给药方案(例如按每小时、每天或每周重复给药方案)向个体施用所述药剂。治疗有效剂量的药剂可以在延长的预防或治疗方案内以重复剂量提供，以减轻与本文所述的靶向病症有关的一种或多种症状或可检测的病症。在这种情况下，有效剂量的确定通常基于动物模型研究，随后进行人类临床试验，并以可显着减少个体中目标疾病症状或病状的发生或严重程度的给药方案为指导。在这方面，合适的模型包括例如鼠类、大鼠、禽类、猪、猫、非人灵长类动物和本领域已知的其他可接受的动物模型对象。或者，可以使用体外模型确定有效剂量。使用此类模型，只需进行常规计算和调整即可确定合适的浓度和剂量，以施用治疗有效量的化合物(例如有效引发所需免疫反应或缓解目标疾病的一种或多种症状的量)。在替代实施方案中，为了治疗或诊断目的，有效量或有效剂量的药剂可以简单地抑制或增强与本文所述的疾病或病症相关的一种或多种选择的生物学活性。
所述药剂的实际剂量将根据诸如疾病适应症和个体的特殊状况(例如个体的年龄、身材、健康状况、症状的程度、易感性因素等)，给药时间和途径，同时施用的其他药物或治疗方法，以及在个体中引起所需活性或生物学反应的药剂的特定药理作用等因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳的预防或治疗反应。治疗有效量也是这样的一种量，其中在临床上药剂的任何毒性或有害副作用都被治疗有益作用所抵消。在本公开内容的方法和制剂中，药剂的治疗有效量的非限制性范围是0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，0.05mg/kg至5mg/kg体重或0.2mg/kg至2mg/kg体重。主治医生可以改变剂量，以维持目标部位(例如全身循环)的所需浓度。可以基于递送方式选择更高或更低的浓度，例如，经皮或口服递送相比于静脉内或皮下递送。剂量也可以基于所给药制剂的释放速率来调节，例如持续释放口服相比于注射的颗粒或透皮给药制剂等。
V.使用方法
所公开的化合物的一些实施方案可用于调节钙离子通道的活性和/或用于治疗心律不齐，例如室性心律不齐。在某些实施方案中，公开的化合物调节和/或调控一种或多种兰尼碱受体，特别是RyR2的活性。所公开的化合物的一些实施方案降低了RyR的开放可能性和/或降低了Ca2+跨RyR的释放(例如进入细胞的细胞质)。
可以通过公开的化合物的实施方案治疗的室性心律失常包括但不限于室性心动过速(或VT)。VT是一种心脏的不当电活动而引起的心动过速或快速心跳，表现为快速的心律。VT与称为心室的心脏下腔相关联，下腔是心脏的泵腔。
儿茶酚胺能多形性室性心动过速(或CPVT)是一种孤儿疾病，影响大约1/10,000的人。该病症是一种严重的遗传性心律失常性疾病，其特征为肾上腺素引起的室性心动过速(VT)，表现为晕厥和猝死。作为一个例子，男女的CPVT发作的典型年龄在7至9岁之间。尽管突然猝死可能是一部分患者(10-20％)的疾病首发表现，但通常通过运动或急性情绪引起的鼻锥法是首例症状。与CPVT相关的三个基因是心脏兰尼碱受体(RyR2)基因，这是在大约55％至65％的病例中引起CPVT的原因，以及心脏钙螯合蛋白(CASQ2)和三联蛋白基因。这样的遗传缺陷与受影响个体中正常Ca2+稳态的破坏有关(Pott等人,Europace.13(6):p.897-901)。
在心肌细胞中，钙调蛋白(CaM)主要结合至心脏兰尼碱受体(RyR2)(Wu等人,CellCalcium 2007；41:353–364)，以高亲和力结合(Balshaw等人,J Biol Chem 2001；276:20144–20153；Guo等人,Biophys J 2011；101:2170–2177)和稳定通道活性(Balshaw等人,Yamaguchi等人,J Biol Chem 2003；278:23480–23486)。缺陷的CaM-RyR2相互作用与增加的Ca2+火花(Ono等人.,Cardiovasc Res 2010；87:609–617)，心脏肥大(Lavorato等人,JMuscle Res Cell Motil 2015；36:205–214；Yamaguchi等人,J Clin Invest 2007；117:1344–1353)，室性心律失常(Yang et al.,Circ Res 2014；114:295–306)相关，并且经常在衰竭心脏中观察到RyR2结合的CaM减少(Wu等人.,Ono等人,Lavorato等人)。许多导致心力衰竭的潜在因素也与CaM-RyR2相互作用的改变有关，包括：氧化应激(Oda等人.,J MolCell Cardiol 2015；85:240–248)，PKA磷酸化(Fukuda等人.,Biochem Biophys ResCommun 2014；448:1–7)和CAMKII活性(Uchinoumi等人,J Mol Cell Cardiol 2016；98:62–72)。
已知CaM在心脏的几种遗传疾病中起关键作用。CaM结合和RyR2的调节受损已与CPVT连接的RyR2突变R2474S相关联(Fukuda等人；Xu等人,Biochem Biophys ResCommun2010；394:660–666)。另外，已将编码与CPVT相关的CaM的CALM1基因突变与RyR2的CaM调控缺陷联系在一起(Nyegaard等人,Am J Hum Genet 2012；91:703–712；Vassilakopoulou等人,Biochim Biophys Acta BBA-Gen Subj 2015；1850:2168–2176；Hwang等人.,Circ Res 2014；114:1114–1124)。还已经将CALM1和CALM2基因中的突变与长QT综合症(LQTS)相关联(Vassilakopoulou等人；Crotti等人,Circulation 2013；127:1009–1017；Limpitikul等人,J Mol Cell Cardiol 2014；74:115–124；Hwang等人,CircRes 2014；114:1114–1124)。然而，由CaM中的这些突变引起的LQTS的发病机制似乎与RyR2的调节无关(Hwang等人)。相反，这些突变会导致Ca2+与CaM的结合受损(Crotti等)，据认为这会破坏与L型Ca2+通道的相互作用(Peterson等人,Neuron 1999；22:549–558)，从而延长了QT间隔。
所公开的化合物的某些实施方案对源自CPVT小鼠模型的细胞的火花频率表现出抑制作用。IC50是物质抑制特定生物学过程或功能有效性的量度。IC50的定量值可以通过确定最大生物反应(例如钙火花反应)的一半被抑制的浓度来确定。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有5nM至200,000nM的钙火花响应IC50值，例如10nM至100,000nM、10nM至10,000nM、10nM至1,000nM、10nM至500nM或20nM至500nM的IC50值。
也可以使用电活动数据(例如心房和/或心室心内心电图或EKG数据)来测量功效，以可视化对心律不齐的影响。可以评估双向VT和/或持续性多形VT的发生率。例如，经心脏起搏后，用安慰剂治疗的R176/+小鼠发生双向VT或持续多态性VT。相反，用所公开化合物的一些实施方案治疗的R176Q/+小鼠在起搏后免受心律不齐发展，并表现出正常的窦性心律。图16示出了示例性电活动数据，以说明使用两种不同的心律失常模型治疗心律不齐的药物的效果。其中，显示了四只不同CPVT小鼠的电信号。提供野生型(或WT)信号210用于参考，以示出窦性心律(例如，L2-ECG，2导联表面ECG)。还提供了心房和心室内心电图信号以供参考。心脏起搏后(箭头)，安慰剂治疗的R176/+小鼠出现双向VT(信号220)或持续多态性VT(信号230)。相反，用现有技术的抗心律不齐化合物(“化合物1”)治疗的R176Q/+小鼠在起搏后免受心律不齐的发展，并表现出正常的窦性心律(信号240)。所公开的化合物的某些实施方案类似地表现出抗心律不齐作用。
Figure BDA0002709021620000291
“化合物1”
在一些实施方案中，相对于不存在该化合物的心律失常的发生率，如本文所公开的向个体施用治疗有效剂量的化合物将心律不齐的发生率降低至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％或至少90％。所述个体可以是哺乳动物。在某些实施方案中，所述个体是人。在某些实施方案中，所述治疗有效剂量在0.1μg/kg至100mg/kg体重的范围内，例如在1μg/kg至100mg/kg，1μg/kg至10mg/kg，1μg/kg至1mg/kg，1μg/kg至500μg/kg，或2μg/kg至250μg/kg。
在某些情况下，通过以化合物的中性或非盐形式递送化合物来实现优点。带电荷的离子可能不会与兰尼碱受体相互作用那么强，与具有非盐形式的化合物相比，可能会降低药效。因此，该化合物可以非盐形式包含在药物组合物中。
调节钙离子通道活性的方法包括使钙离子通道与有效量的本文公开的化合物或其药物学可接受的盐接触。在一些实施方案中，使钙离子通道与化合物接触抑制钙离子通道的活性。所述钙离子通道可以是兰尼碱受体，例如RyR2。
接触所述钙离子通道可以在体内进行。在一些实施方案中，接触钙离子通道包括将有效量的化合物或其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药施用于确定为患有心律不齐或心力衰竭或有患心律失常或心力衰竭风险的个体。在某些实施方案中，施用有效量的化合物或其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药包括向所述个体施用一定量的包含有效量的所述化合物的药物组合物。
一种用于改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状的方法包括在有效期内，向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用一或多个治疗有效剂量的本文公开的化合物或其药物学可接受的盐，从而改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，改善心律不齐的至少一种体征或症状包括减少心律不齐的发生率，减少心律不齐的严重性和/或缩短心律不齐发作的持续时间。所述个体可以是哺乳动物，特别是人。在一些实施方案中，施用治疗有效剂量的所述化合物或其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，包括向所述个体施用一定量的包含治疗有效剂量的化合物的药物组合物。可以通过口服、肠胃外、透粘膜或透皮途径进行施用。在某些实施方案中，通过口服、肌内、皮下、静脉内或动脉内途径进行施用。
在一些实施方案中，每天或每周施用所述治疗有效剂量。所述治疗有效剂量可以单剂量施用，或者可以一天中间隔着以两次或多次分剂量施用。在施用单一治疗有效剂量之后或在一段时间内施用两个或更多个治疗有效剂量后，可实现个体心律不齐或心力衰竭的至少一种症状或症状的改善。
在任何或所有以上实施方案中，本文公开的化合物可以与另外的治疗剂共同施用。合适的另外的治疗剂包括但不限于抗心律不齐药，抗高血压药，抗微生物药，抗炎药，***等。所述化合物和另外的治疗剂可以同时或以任何顺序顺序共同施用。如果同时施用，所述化合物和其他治疗剂可以在单一药物组合物中一起给药，或者所述化合物和其他治疗剂可以通过相同或不同的给药途径在单独的药物组合物中给药。
V.代表性实施方案
以下在以下编号的项目中描述了某些实施方案：
1、式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA0002709021620000301
其中：
-N(R1)和RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；RC是H、脂族基或-O-C(O)-脂族基，以及RD是取代的脂族基或-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；RE是H、脂族基、-O-脂族基、或-O-C(O)-脂族基；Q是N或C-R3；R1和R2独立地是H或脂族基；R3是H、脂族基或-O-脂族基；R4和R5独立地是H、脂族基、或芳基；X不存在或是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-,-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；Y是-(CH2)n-或二价唑环；以及m和n独立地是1到10的整数，其中如果X不存在，则Y不是-(CH2)n-。
2、根据项目1的化合物，其中RD是-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5。
3、根据项目1的化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV或V之一的结构：
Figure BDA0002709021620000302
其中RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；RB是H、脂族基、-O-脂族基或卤素；RC是H或脂族基；X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；Y是唑；Z是O、N(H)或CH2；并且当RA是N(R1)时p是1、2或3，或当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2。
4、根据项目3的化合物，其中所述化合物具有式III的结构，并且Y是咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。
5、根据项目3的化合物，其中所述化合物具有式IIIA、IIIB、IIIC或IIID之一的结构
Figure BDA0002709021620000311
6.根据项目1-5任一项的化合物，其中Q是C-R3。
7.根据项目3的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB或VC之一的结构
Figure BDA0002709021620000312
8.根据项目7的化合物，其中R1是H或烷基；并且(i)R4和R5是H，或者(ii)R4是H而R5是烷基。
9.根据项目1-7中任一项的化合物，其中R4和R5是烷基。
10.根据项目3-9中任一项的化合物，其中RC是H.
11.根据项目2-10中任一项的化合物，其中m是2。
12.根据项目2-11中任一项的化合物，其中n是1。
13.根据项目2-12中任一项的化合物，其中X是N(H)，O，C(O)，-S(O2)O-，-OS(O2)-，-P(O)(OH)O-，-OP(O)(OH)-，-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-。
14.根据项目2-12中任一项的化合物，其中X是N(H)，O，C(O)，-S(O2)O-或-P(O)(OH)O-。
15.根据项目2-12中任一项的化合物，其中X是N(H)，O或-S(O2)O-。
16.根据项目1的化合物，其中RA是-N(R1)R2，其中R1是H或脂族基，且R2是H或脂族基；RB是H，脂族基、-O-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；RC是H、脂族基或–O-C(O)-脂族基；并且RD是取代的脂族基。
17.根据项目16的化合物，其中RD是氨烷基、羟烷基或-(CH2)qSO3M，其中q是1到10的整数，M是单原子阳离子。
18.根据项目16的化合物，其中RD是–CH2SO3M、-CH2NH2或-CH2OH。
19.药物组合物，包含：治疗有效量的至少一种根据项目1-18中任一项的化合物或其药物学可接受的盐；和至少一种药物学可接受的添加剂。
20.一种调节钙离子通道的活性的方法，包括：使所述钙离子通道与有效量的根据项目1-18中任一项的化合物或其药物学可接受的盐接触。
21.根据项目20的方法，其中使钙离子通道与所述化合物接触抑制所述钙离子通道的活性。
22.根据项目20或21的方法，其中所述钙离子通道是兰尼碱受体。
23.根据项目22的方法，其中所述兰尼碱受体是RyR2。
24.根据项目20-23中任一项的方法，其中使所述钙离子通道接触是在体内进行。
25.根据项目24的方法，其中使所述钙离子通道接触包括向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用有效剂量的所述化合物或其药物学可接受的盐。
26.根据项目25的方法，其中施用有效量的所述化合物或其药物学可接受的盐包括向所述个体施用一定量的包含有效量的所述化合物的药物组合物。
27.一种用于改善心律不齐或心力衰竭的至少一个体征或症状的方法，该方法包括：在有效期内，向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用一或多个治疗有效剂量的项目1-18中任一项的化合物，从而改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状。
28.根据项目27的方法，其中施用治疗有效剂量的所述化合物或其药物学可接受的盐包括向所述个体施用一定量的包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物。
29.根据项目27或28的方法，其中通过口服、肠胃外、透粘膜或透皮途径进行施用。
30.根据项目27-29中任一项的方法，其中通过口服、肌内、皮下、静脉内或动脉内途径进行施用。
VI.实施例
实施例1
代表性化合物的合成
Figure BDA0002709021620000321
1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-硝基苯(233)的合成。将2-甲氧基-1-甲基-4-硝基苯(20.2g，118mmol)溶解在500ml无水DCE中，将Ar鼓泡通入混合物5分钟。将N-溴代琥珀酰亚胺(23.2g，129mmol)加入烧瓶中并搅拌5分钟。将过氧化苯甲酰(1.89g，5.85mmol)加入到烧瓶中并搅拌5分钟。将烧瓶加热到90℃，并向烧瓶倾斜一个灯以直接照明。将反应混合物在氩气下搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温。将该混合物倒入一升分液漏斗中，并用H2O(100ml)洗涤。用CH2Cl2(3×50ml)萃取水层。合并的有机提取物用盐水(250ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗混合物通过硅胶快速柱色谱分离，使用从0％EtOAc到10％EtOAc的EtOAc∶己烷梯度洗脱。产量13.1g(45％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H)。
4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(234)的合成。2-甲氧基-4-甲基-1-硝基苯(25g，149.6mmols)，N-溴代琥珀酰亚胺(29.28g，164.5mmols)和在1,2-二氯乙烷(120ml)中的过氧化苯甲酰(3.62g，14.96mmols)溶液在氩气气氛下加热回流16小时。使混合物冷却至室温，然后置于0℃的冰浴上。过滤形成的沉淀，真空蒸发滤液，得到黄色固体。通过使用9：1的EtOAc∶己烷的混合物重结晶来纯化粗固体，产量36g(97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.09–7.02(m,1H),4.46(s,2H),3.98(s,3H)。
Figure BDA0002709021620000331
(2-甲氧基-4-硝基苯基)甲磺酸钠(235)的合成。将1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-硝基苯(10g，40.6mmols)和亚硫酸钠(5.63g，44.7mmols)溶于20ml甲醇：水1：1混合物中。在100℃下加热溶液16小时。加入另外的100mg亚硫酸钠，并继续加热另外10h。真空除去溶剂。加入乙醇(20ml)，将形成的沉淀过滤并干燥。粗产物不经进一步纯化直接使用。产量8.5g(78％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(dt,J＝3.6,2.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.97(s,3H)。
(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲磺酸钠(236)的合成。如以上化合物235所述制备标题化合物。将4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(15g，60.96mmol)和亚硫酸钠(8.45g，67mmol)溶解在60ml甲醇：水1：1混合物中。粗产物不经进一步纯化直接使用。产量12.7g(77％)。NMR(400MHz,DMSO)7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝1.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.89(d,J＝6.2Hz,3H),3.83(s,2H)。
Figure BDA0002709021620000332
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠(EB3005)的合成。在氩气气氛下将(2-甲氧基-4-硝基苯基)甲磺酸钠(4.3g，15.97mmols)溶于40ml乙醇：水3∶1的混合物中。将该溶液用Ar冲洗5分钟，然后一次性加入10％Pd/C(400mg)。将混合物用H2冲洗，并将混合物在大气压下在H2下于室温搅拌24h。将混合物通过
Figure BDA0002709021620000333
硅藻土垫过滤，将滤液在真空下蒸发。粗混合物通过硅胶快速柱色谱分离，使用EtOAc：MeOH 55:45洗脱。含有目标产物的馏分通过制备性二氧化硅TLC进一步纯化，使用EtOAc：MeOH 60:40的混合物洗脱。产量2.1克(54％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.08(d,J＝5.4Hz,1H),6.41(d,J＝23.7Hz,2H),4.04(s,2H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,D2O)δ158.49,147.91,132.64,110.45,108.43,100.17,55.68,50.34。
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠(EB3004)的合成。如以上化合物EB3005所述制备标题化合物。将(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲磺酸钠(6g，22.3mmol)溶于乙醇(400ml)和水(2ml)中，使用500mg的10％Pd/C。产量5.08g(95％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.01(d,J＝1.2Hz,1H),6.96–6.78(m,2H),4.09(s,2H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ148.74,136.99,124.38,124.14,116.21,113.77,58.46,56.09,49.00。
Figure BDA0002709021620000341
(4-(二丁基氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠(EB3001)的合成。将(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠EB3004(360mg，1.5mmols)和丁醛(142.6mg，1.66mmol)溶于4ml水：甲醇1：3的混合物中。一次性加入氰基硼氢化钠(104mg，1.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将粗混合物通过硅胶快速柱色谱分离，使用EtOAc：MeOH 70:30洗脱。分离的含有标题化合物的馏分通过制备性二氧化硅TLC进一步纯化，使用EtOAc：MeOH70:30洗脱。产量51mg(9.6％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(s,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,2H),4.02(s,2H),3.86(s,3H),3.12–2.93(m,4H),1.44–1.16(m,8H),0.87(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ155.19,123.96,123.32,123.06,122.91,115.47,58.23,55.94,54.45,30.19,21.50,14.33。
Figure BDA0002709021620000342
2-甲酰基-6-甲氧基苯基乙酸酯(238)的合成。在氩气气氛下，将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛237(50g，328.6mmol)溶解在150ml吡啶中。逐滴添加乙酸酐(39.96g，391.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物倒在冰(1kg)上，使其温热至室温，并用CH2Cl2(2000ml)萃取，用4.0M HCl(1×2000ml)和盐水(1×2000ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。用己烷研磨粗产物，得到含有残余吡啶的目标产物。用水洗涤沉淀物，然后真空干燥，除去残留的吡啶。产量45.1g(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),7.21(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),3.86(s,93H),2.39(s,3H)。
6-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯(239)的合成。在一个一升的三颈烧瓶中，将2-甲酰基-6-甲氧基苯基乙酸酯238(26g，133.9mmols)在Ar气氛下悬浮在110ml无水CH2Cl2中。一次性加入NaNO3(15g，176.5mmols)。使用干冰/丙酮浴将悬浮液冷却至-20℃。在保持温度在-20℃的同时，在30分钟内逐滴加入三氟乙酸(44.7g，392mmol)。在30分钟内滴加三氟乙酸酐(171.35g，815.8mmol)，同时保持温度在-20℃。将混合物在-20℃下搅拌2h，然后在-10℃下搅拌2h。加入500ml水以在-10℃淬灭反应，然后将混合物温热至室温并用500ml CH2Cl2稀释。分离各相，有机层用饱和NaHCO3(2×250ml)，盐水(2×250ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂，留下黄色残余物。标题化合物经硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶1洗脱。产量10.1g(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,3H),2.47(s,3H)。
Figure BDA0002709021620000351
2-羟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(240)的合成。将6-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯，239(25g，104.5mmol)溶于50ml MeOH中。加入20ml 2N NaOH。将混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发有机溶剂。将含水残余物在冰浴上冷却，并用浓HCl酸化至pH 2-3。过滤获得的沉淀物，用冷水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物。产量18.1g(88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.38(s,1H),9.98(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,3H)。
4-硝基-2,3-二甲氧基苯甲醛(241)的合成。在氩气下将2-羟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲醛，240(7.5g，38mmols)溶解在30ml无水DMF中。一次性添加K2CO3(8.41g，60.85mmols)，然后添加甲基碘(8.64g，60.9mmols)。将反应混合物在80℃加热2h，使其冷却至室温，然后倒入冰(40g)中。混合物用EtOAc(2×200ml)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。粗产物与标题化合物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。产量7.0g(87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(d,J＝0.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H)。
Figure BDA0002709021620000352
(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基)甲醇(242)的合成。在氩气下，将4-硝基-2,3-二甲氧基苯甲醛，241(7g，33.15mmols)溶解在无水甲醇(50ml)中。将该溶液在冰浴中冷却至0℃。分批加入NaBH4(1.25g，33.15mmols)。将混合物在0℃下搅拌4h。使混合物温热至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物溶于水(10ml)中，并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物。产量4.5g(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),4.75(d,J＝6.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),2.10(t,J＝6.1Hz,1H)。
Figure BDA0002709021620000361
2-((2,3-二甲氧基-4-硝基苄基)氧基)-N,N-二乙基乙胺(243)的合成。在氩气下，将(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基)甲醇，242(800mg，3.75mmol)溶解于10ml无水THF中。一次性加入2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(979mg，3.75mmol)，然后一次性加入60％NaH(450.3mg，11.26mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。缓慢加入水(10ml)以淬灭反应。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到标题产物。产率500mg(43％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),4.40(t,J＝6.3Hz,2H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H)。
Figure BDA0002709021620000362
4-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯胺(EB3017)的合成。如以上化合物EB3005所述制备标题化合物。将2-((2,3-二甲氧基-4-硝基苄基)氧基)-N,N-二乙基乙胺，243(150mg，0.48mmol)溶解于10ml乙醇中，并向其中一次性加入冰醋酸(0.1ml)。使用50mg的10％Pd/C。产量59mg，(44％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.41(s,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(q,J＝7.2Hz,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H)。
Figure BDA0002709021620000363
4-(丁基氨基)-2-甲氧基苯甲酸(246)的合成。将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸，244(4.8g，28.7mmol)和丁醛(2.07g，28.7mmol)在氩气下溶解在96ml无水1,2-二氯乙烷中。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.13g，43.1mmol)，然后添加乙酸(1.725g，28.7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。溶液用300ml EtOAc稀释。加入300ml饱和NaHCO3，并将混合物在室温搅拌15分钟。分离各相，有机相用NaHCO3的饱和溶液(2×300ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将获得的沉淀物与己烷(300ml)，EtOAc：己烷5:95(100ml)，EtOAc：Hex 10:90(100ml)一起研磨，然后真空干燥。产量3.64g(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.09(d,J＝2.1Hz,1H),4.00(d,J＝2.5Hz,3H),3.17(t,J＝7.1Hz,2H),1.62(ddd,J＝12.4,8.4,6.5Hz,2H),1.43(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),0.96(dd,J＝8.2,6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.57,160.59,154.75,135.82,106.66,105.93,94.51,56.78,43.60,31.81,20.73,14.36。
4-氨基-3-甲基苯甲酸(247)的合成。如以上化合物246所述制备标题化合物。4-氨基-3-甲基苯甲酸，245(4.9g，32.41mmols)，丁醛(3.51g，48.62mmols)，三乙酰氧基硼氢化钠(10.31g，48.62mmols)，乙酸(1.95g，32.41mmols)。无水1,2-二氯乙烷(90毫升)。产量5.3g(79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),3.23(t,J＝7.1Hz,1H),2.15(s,1H),1.73–1.60(m,1H),1.46(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.71,151.01,132.27,130.85,120.62,116.55,108.32,43.31,31.57,20.42,17.34,14.01。
Figure BDA0002709021620000371
N-丁基-4-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺(251)的合成。在氩气下，将4-(丁基氨基)-2-甲氧基苯甲酸，246(121mg，0.542mmol)加到在乙腈(2毫升)中的二(1H-咪唑-1-基)甲酮(88mg，0.542mmol)的溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。将2-(二乙氨基)-N'-羟基乙酰亚胺酰胺，249(75mg，0.516mmols)加入反应混合物中，并在室温下再搅拌24小时。一次性加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(157mg，1.03mmol)，并将反应混合物在60℃加热6小时。将该混合物冷却至室温，并用水(50ml)稀释。用EtOAc(3×25ml)萃取水相。合并有机层，用饱和NaHCO3(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将粗混合物在SP1
Figure BDA0002709021620000381
***上使用25g SNAP KP-Sil柱分离，使用从1％MeOH到20％MeOH的EtOAc：MeOH梯度。产量43mg(25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.27–6.21(m,1H),6.12(d,J＝2.1Hz,1H),4.14(d,J＝20.5Hz,1H),3.98–3.84(m,5H),3.24–3.12(m,2H),2.73(s,4H),1.64(dt,J＝19.8,7.3Hz,2H),1.45(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),1.17(s,6H),1.02–0.92(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.58,153.63,133.25,105.22,94.90,55.88,47.55,43.24,31.54,20.36,14.00,11.87。
N-丁基-4-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺(252)的合成。如化合物251所述制备标题化合物。4-(丁基氨基)-2-甲氧基苯甲酸，246(150mg，0.672mmols)，二(1H-咪唑-1-基)甲酮(109mg，0.672mmols)，2-(二甲基氨基)-N'-羟基乙酰胺，248(75mg，0.64mmol)，在乙腈(2ml)中的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(194mg，1.28mmol)。产量90mg(46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.12(d,J＝2.1Hz,1H),4.17(s,1H),3.93(s,3H),3.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.19(dd,J＝10.9,7.1Hz,2H),2.39(s,6H),1.63(ddd,J＝12.4,8.4,6.4Hz,2H),1.45(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.82,167.26,160.57,153.62,133.30,105.17,102.02,94.87,55.87,54.14,45.46,43.23,31.54,20.35,13.98。
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺(253)的合成。如化合物251所述制备标题化合物。将4-(丁基氨基)-2-甲氧基苯甲酸246(249mg，1.12mmol)加入到二(1H-咪唑-1-基)甲酮(181mg,1.12mmols)，2-(二丁基氨基)-N'-羟基乙酰胺基酰胺)，250(225mg，1.12mmols)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(340mg，2.24mmols)在乙腈中(4ml)的溶液中。产量129mg(30％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.12(d,J＝2.1Hz,1H),4.17(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,2H),3.19(q,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,4H),1.67–1.60(m,2H),1.54(s,4H),1.49–1.43(m,2H),1.31(dp,J＝13.7,7.0,6.5Hz,4H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.54,153.58,133.16,105.21,94.93,55.86,53.92,43.24,31.54,20.72,20.36,14.16,13.99。
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯胺(254)的合成。如化合物251所述制备标题化合物。将4-(丁基氨基)-3-甲基苯甲酸247(243mg，1.17mmol)加入到二(1H-咪唑-1-基)甲酮(190mg,1.17mmols)，2-(二丁基氨基)-N'-羟基乙酰胺基酰胺)，250(225mg，1.12mmols)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(340mg，2.24mmols)在乙腈(4ml)中的溶液中。产量为156mg(62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.84(s,2H),3.24(dd,J＝12.3,7.1Hz,2H),2.58(s,4H),2.17(s,3H),1.74–1.41(m,8H),1.39–1.23(m,4H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.20,165.96,162.88,150.14,130.09,128.38,121.49,108.98,53.96,43.35,31.58,29.32,20.74,20.43,17.33,14.18,14.02。
Figure BDA0002709021620000391
N1,N1-二乙基-N2-(2-甲氧基-4-硝基苄基)乙烷-1,2-二胺(259)；路线1。在装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-硝基苯，233(6.7g，27mmol)在80ml THF中的溶液。向溶液中加入N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺(16.1g，136mmol)。将混合物加热到70℃并搅拌21小时。将烧瓶冷却至室温并真空浓缩以除去THF。将粗混合物用CH2Cl2稀释至75ml，并加入60ml的0.7M NaOH。分离各相，水层用CH2Cl2(3×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到深红色溶液。通过将粗产物装载到碱性氧化铝柱上并用CH2Cl2：EtOH梯度从1％EtOH到5％EtOH洗脱，除去粗物质中过量的胺。合并不含N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺的馏分，减压浓缩，通过硅胶快速柱色谱法进一步纯化，并用CH2Cl2：EtOH梯度从1％EtOH到5％EtOH洗脱。合并含有标题化合物的级分(Rf＝0.6；NH4OH碱化的板10％MeOH/CH2Cl2)，并减压浓缩，得到标题化合物，为深红色油状物(3.8g，50％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(q,J＝7.2Hz,4H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H)。
合成N1,N1-二乙基-N2-(2-甲氧基-4-硝基苄基)乙烷-1,2-二胺(259)；路线2。在氩气下，将2-甲氧基-4-硝基苯甲醛，258(242mg，1.34mmol)溶解于10ml无水MeCN中，然后加入N,N-二乙基乙基二胺(156mg，1.34mmol)，100mg的
Figure BDA0002709021620000392
分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(284mg，1.34毫摩尔)。将混合物搅拌10分钟。一次性地加入乙酸(80mg，1.34mmols)，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物过滤，将固体用MeCN(10ml)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用水(20ml)分配。有机层用1N HCl(3×20ml)洗涤，合并的水层用NaOH碱化至pH 12-13，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。获得的残余物与标题化合物一致。
N-(2-甲氧基-4-硝基苄基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(260)的合成。将1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-硝基苯，233(1.6g，6.50mmols)溶解在24ml THF中。一次性地加入1-(2-氨基乙基)吡咯烷(3.71g，32.5mmol)。将混合物回流过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶于50ml去离子水中，加入1ml 4N NaOH。将混合物用CHCl3(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。粗混合物通过在50G KPSil SNAP柱上的快速柱色谱分离，使用SP1 Biotage***上从2％到20％MeOH的CH2Cl2:MeOH梯度洗脱。产量1.18g(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(d,J＝2.6Hz,3H),3.87(s,2H),2.72(dd,J＝9.5,3.3Hz,2H),2.61(dd,J＝9.6,3.3Hz,2H),2.50–2.43(m,4H),1.79–1.72(m,4H)。
N1,N1-二乙基-N2-(3-甲基-4-硝基苄基)乙烷-1,2-二胺(261)的合成。将4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯，255(991mg，4.31mmol)溶解在15mL THF中。一次性地添加N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺(2.5g，21.54mmol)。将混合物在80℃回流过夜。真空蒸发溶剂。通过快速柱色谱在50G KPSil SNAP柱上分离标题化合物，使用在SP1
Figure BDA0002709021620000402
***上的CH2Cl2:MeOH从2％到20％MeOH的梯度。产量654mg(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝9.6,0.9Hz,2H),3.84(s,2H),2.70–2.64(m,2H),2.63–2.59(m,5H),2.59–2.52(m,4H),1.07–1.00(m,6H)。
Figure BDA0002709021620000401
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺(EB3019)的合成。N1,N1-二乙基-N2-(2-甲氧基-4-硝基苄基)乙烷-1,2-二胺，259(5.1g，18.1mmol)溶解于600mlEtOH中。向溶液中通入氩气15分钟。一次性地添加10％碳上的钯(1.93g)，将混合物用H2冲洗，并在H2的大气压下于室温下搅拌24h。将悬浮液通过
Figure BDA0002709021620000403
垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到橙色油。通过快速柱色谱在SP1
Figure BDA0002709021620000404
***上的100g碱性氧化铝SNAP柱上分离粗混合物，使用从0％EtOH到10％EtOH的CH2Cl2:EtOH梯度。产量3.04g(67％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(d,J＝6.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.69(s,2H),3.63(s,1H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(q,J＝7.1Hz,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.79,148.09,131.83,106.96,98.26,55.31,51.31,48.33,46.70,45.09,11.71。
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺(EB3021)的合成。如化合物EB3019所述制备标题化合物。将N-(2-甲氧基-4-硝基苄基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺，260(1.18g，4.22mmol)溶于75ml EtOH，使用674.3mg 10％Pd/C。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱法纯化粗混合物，使用EtOAc，EtOAc：MeOH 9：1进行洗脱。产量189mg(18％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(dd,J＝6.4,2.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.71(s,2H),3.63(s,1H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.47–2.41(m,4H),1.76–1.71(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.64,146.94,131.03,106.63,98.32,55.65,55.08,54.05,48.92,47.33,23.47。
N1-(4-氨基-3-甲基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺(EB3025)的合成。如化合物EB3019所述制备标题化合物。将N1,N1-二乙基-N2-(3-甲基-4-硝基苄基)乙烷-1,2-二胺，261(650mg，2.45mmols)溶解在100ml乙醇中。使用391mg的10％Pd/C。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱法分离标题化合物，使用CH2CI2，CH2Cl2:MeOH 99：1进行洗脱。产量294mg(61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),6.97(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.54(s,2H),2.67(dd,J＝9.6,3.3Hz,2H),2.55(dd,J＝9.5,3.3Hz,2H),2.49(q,J＝7.1Hz,4H),2.16(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.47,130.86,130.64,126.97,122.47,115.01,53.83,52.81,47.16,47.00,17.49,11.96。
Figure BDA0002709021620000411
(6-(丁基氨基)吡啶-3-基)甲醇(263)的合成。将2-氨基吡啶-5-甲醇，262(766mg，6.17mmol)和丁醛(445mg，6.17mmmol)溶解在45ml的无水1,2-二氯乙烷和20ml的无水MeCN中。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.31g，6.17mmol)，然后添加乙酸(370mg，6.17mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。将混合物用50ml EtOAc稀释，然后加入NaHCO3饱和溶液(60ml)；将混合物搅拌15分钟。分离各相，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。粗品产量0.80439g(72％产量)，与标题化合物一致，其未经进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(m,3H),3.24(td,J＝7.1,5.8Hz,2H),1.64–1.54(m,2H),1.42(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.85,147.69,137.82,125.01,106.38,63.04,42.21,31.75,20.32,13.99。
Figure BDA0002709021620000412
N-丁基-5-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-胺(EB3022)的合成。将(6-(丁基氨基)吡啶-3-基)甲醇，263(300mg，1.66mmol)和2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(434mg，1.66mmol)在室温和氩气下溶于10ml的无水THF中。一次性添加60％NaH(199.7mg，4.99mmols)。将混合物在室温搅拌24小时。将混合物用20ml冷水淬灭，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000413
***上的25G KPSil SNAP柱上的快速柱色谱法分离粗混合物，使用从7％MeOH到60％MeOH的CH2Cl2：MeOH梯度。产量115mg(25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.36(d,J＝8.5Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),4.36(s,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.25(dt,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,4H),1.59(dd,J＝8.6,6.1Hz,2H),1.42(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.86,148.34,138.22,122.26,106.28,70.92,68.21,52.44,47.67,42.21,31.79,20.33,14.00,11.74。
Figure BDA0002709021620000421
5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑(265)的合成。将4-氰基-3-甲基硝基苯，264(1.5g，9.25mmol)悬浮在20ml水中，加入叠氮化钠(0.661g，10.18mmol)和溴化锌(2.08g，9.25mmol)。在剧烈搅拌下将反应混合物回流24小时。加入15ml 3N HCl和乙酸乙酯(50ml)，继续剧烈搅拌直至不存在固体，水层的pH为1。分离各相，水层用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机层在真空下蒸发。将残余物溶于100ml 0.25N NaOH中，并将混合物搅拌30分钟，直到原始沉淀溶解并形成氢氧化锌悬浮液。将悬浮液过滤，并将固体用10ml的1N NaOH洗涤。滤液用20ml 3N HCl处理；过滤沉淀出的四唑，用3N HCl(2×20ml)洗涤并真空干燥。产量1.6g(84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),2.63(s,3H)。
N,N-二乙基-2-(5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑-1-基)乙烷-1-胺的合成(266)。将5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-四唑，265(0.8g，3.9mmols)溶于10ml MeCN；加入2-溴-A(N-二乙基乙烷-1-胺氢溴酸盐(1.02g，3.90mmol)和三乙胺(1.18g，11.7mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。加入K2CO3(0.53g，3.9mmol)，并继续搅拌另外16h。真空除去有机溶剂，将含水残余物倒入冰中；过滤形成的沉淀，真空干燥，得到标题化合物。产量460mg(39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝0.6Hz,1H),8.15–8.05(m,2H),4.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.58(q,J＝7.1Hz,4H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H)。
Figure BDA0002709021620000422
4-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺(EB3049)的合成。如化合物EB3005所述制备标题化合物。N,N-二乙基-2-(5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑-1-基)乙烷-1-胺，266(460mg，1.51mmols)溶于15ml乙醇，使用75mg 10％Pd/C。通过硅胶快速柱色谱分离粗品混合物，使用EtOAc：己烷70:30洗脱。产量320mg(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),4.69–4.63(m,2H),3.83(s,2H),3.11–3.05(m,2H),2.58(q,J＝7.1Hz,4H),2.23(s,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.53,146.70,129.19,126.03,122.38,117.80,114.90,51.99,51.55,47.52,17.41,12.23。
Figure BDA0002709021620000431
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(EB3007)的合成。在氩气下，向4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺，EB3049(117mg，0.426mmols)在2ml无水CH2Cl2的溶液中添加丁醛(36.7mg，0.426mmols)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(90.4mg，0.426mmols)。将混合物在室温下搅拌16h，用水稀释并用乙酸乙酯(合并有机萃取液，用水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，用硅胶快速柱色谱法分离标题化合物，使用EtOAc：己烷1：9进行洗脱。产量62mg(44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.83(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.69–4.60(m,2H),3.71(s,1H),3.22(t,J＝7.1Hz,2H),3.13–3.06(m,2H),2.58(q,J＝7.1Hz,4H),2.19(s,3H),1.67(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.47(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.00(dt,J＝10.2,7.2Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.75,148.18,128.65,126.29,121.75,115.62,109.40,51.98,51.50,47.52,43.57,31.73,20.48,17.47,14.06,12.23。
Figure BDA0002709021620000432
N-丁基-N-(2-(5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑-1-基)乙基)丁烷-1-胺(266)的合成。将5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑，265(0.9g，4.39mmols)溶于15ml MeCN；加入N-(2-溴乙基)-N-丁基丁烷-1-胺氢溴酸盐(1.04g，4.39mmol)和K2CO3(0.606g，3.9mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。在真空下除去有机溶剂，并将含水残余物倒入冰中；将形成的沉淀物过滤并真空干燥，得到标题化合物。产量935mg(59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝0.6Hz,1H),8.14–8.03(m,2H),4.71(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.57–2.35(m,4H),1.34(ddd,J＝8.5,7.6,4.0Hz,4H),1.23(dt,J＝15.3,6.1Hz,4H),0.85(t,J＝7.3Hz,6H)。
4-(1-(2-(二丁基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺(EB3003)的合成。如化合物EB3005所述制备标题化合物。将N-丁基-N-(2-(5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-四唑-1-基)乙基)丁烷-1-胺，266(935mg，2.59mmols)溶于15ml EtOH中。使用200mg的10％Pd/C。通过硅胶快速柱色谱法分离标题化合物，使用EtOAc：Hex 7：3洗脱。产量300mg(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.79(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.46–2.40(m,4H),2.20(s,3H),1.34(ddd,J＝8.6,7.6,4.0Hz,4H),1.27–1.18(m,4H),0.85(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.46,146.66,129.15,125.99,122.33,117.80,114.86,54.20,53.19,51.55,29.65,20.53,17.38,14.15。
Figure BDA0002709021620000441
N-丁基-4-(1-(2-(二丁基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺(EB3008)的合成。如化合物EB3007所述制备标题化合物。使用4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺，EB3003(121mg，0.366mmols)，丁醛(63mg，0.732mmols)，三乙酰氧基硼氢化钠(155mg，0.732mmols)，3ml无水CH2Cl2。通过硅胶快速柱色谱法分离标题化合物，使用EtOAc：己烷1：9洗脱。产量58mg(36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.01–2.92(m,4H),2.51–2.40(m,4H),2.34(s,3H),1.46–1.33(m,8H),1.31–1.19(m,8H),0.86(td,J＝7.2,0.9Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.27,152.68,134.75,129.62,124.71,122.05,121.68,54.18,53.22,53.14,51.60,29.65,29.44,20.54,18.67,14.13,14.09。
Figure BDA0002709021620000442
N-(3-硝基苯乙基)甲磺酰胺(268)的合成。在配有加料漏斗，温度计的两颈500mlRBF中，在氩气和室温下，将1-(3-硝基苯基)-2-丙胺盐酸盐，267(4.85g，23.93mmols)溶解于250ml无水CH2Cl2中。一次性地添加三乙胺(7.2.7g，71.8mmol)。将溶液在干冰丙酮浴中冷却至-20℃。将甲烷磺酰氯(3.3g，28.72mmol)溶解在10ml无水CH2Cl2中；将甲烷磺酰氯溶液滴加到冷却的混合物中，保持温度在-10℃。加完后，将混合物在-20℃搅拌另外20分钟，然后加热至室温搅拌16小时。加入0.5M HCl(250ml)，将混合物搅拌5分钟并分离各相。有机相用饱和NaHCO3(1×250ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物。产量5.85g(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18–8.02(m,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H),2.84(s,3H)。
2-(甲基磺酰基)-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(269)的合成。将冰醋酸(16ml)冷却至0℃，在0℃时将浓硫酸(24ml)滴加到冰醋酸中。将冷却的乙酸乙硫亚砜混合物逐滴添加至N-(3-硝基苯乙基)甲磺酰胺，268(2.5g，10.23mmol)。在完成酸混合物的添加之后，一次性加入多聚甲醛(0.307g，10.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟；然后在45℃加热20小时。使混合物冷却至室温，然后倒入100ml冰水中。将形成的沉淀物过滤，用冷水(3×100ml)洗涤，然后空气干燥。获得的产物与标题化合物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。产量2g(76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝4.2,1.9Hz,2H),7.28(s,1H),4.55(s,2H),3.61(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),3.10(t,J＝6.0Hz,4H),2.90(s,3H)。
Figure BDA0002709021620000451
6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(270)的合成。将2-(甲基磺酰基)-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，269(2g，7 8mmol)悬浮在15ml 48％的HBr水溶液中。将混合物在80℃下加热过夜，然后在120℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，并用50ml水稀释。用EtOAc(2×100ml)萃取含水混合物。用6M NaOH碱化水相，并用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。粗混合物通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用CH2Cl2:MeOH 9∶1洗脱。产量650mg(47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24–8.11(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H)。
N,N-二乙基-2-(6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-胺(271)的合成。将6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，270(300mg，1.68mmol)和2-(二乙氨基)乙基溴氢溴酸盐(2.24g，8.42mmol)悬浮在25ml THF中。一次性添加三乙胺(1.7g，16.84mmols)。将混合物搅拌并在回流条件下加热24小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水(50ml)中，并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱法分离粗混合物，使用CH2Cl2，CH2Cl2:MeOH 98：2进行洗脱。产量250mg(54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝6.9Hz,2H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.14–3.07(m,4H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),1.37(dd,J＝7.3,3.9Hz,6H)。
6-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(272)的合成。将6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，270(700mg，3.93mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.34g，7.86mmol)悬浮在25ml MeCN中。加入精细研磨的K2CO3(2.17g，15.71mmol)。将混合物剧烈搅拌并在回流条件下加热24小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水(50ml)中，并用EtOAc(3×50ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000452
***上的50KPSil SNAP柱上的快速柱色谱法，分离粗混合物，并使用CH2Cl2：MeOH从5％MeOH到60％MeOH的梯度洗脱。产量157.4mg(14.5％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝9.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),3.75(s,2H),2.99(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(s,4H),2.56(s,4H),1.83–1.75(m,4H)。
Figure BDA0002709021620000461
2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(EB3009)的合成。如化合物EB3005所述制备标题化合物。将N,N-二乙基-2-(6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺，271(250mg，0.901mmols)溶于40ml乙醇中。使用10％Pd/C(144mg)。产量205mg(93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.51–6.45(m,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.50(s,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.74–2.66(m,4H),2.64–2.55(m,6H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.59,135.23,127.53,125.24,114.95,113.42,56.64,56.35,51.73,50.87,47.67,29.29,11.93。
2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(EB3058)的合成。如化合物EB3005所述制备标题化合物。将6-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，272(150mg，0.545mmols)溶解于15ml乙醇中，使用87mg的10％Pd/C。产量133mg(99％)与标题化合物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),6.43(s,1H),3.56(s,2H),3.47(s,3H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.76–2.65(m,6H),2.56(s,4H),1.78(s,4H)。
Figure BDA0002709021620000462
N-丁基-2-(2-(二乙氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(EB3060)的合成。在氩气下，将丁醛(29mg，0.404mmols)溶于5ml无水MeCN中，然后添加2-(2-(二乙氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺，EB3009(100mg，0.404mmol)，添加60mg
Figure BDA0002709021620000463
分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.404mmol)。将混合物搅拌10分钟。一次性加入乙酸(24.3mg，0.404mmols)，然后将混合物在室温搅拌24小时。将混合物过滤，将固体用MeCN(10ml)洗涤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用水(20ml)分配。有机层用1NHCl(3×20ml)洗涤，合并的水层用NaOH碱化，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。粗混合物通过在碱性氧化铝上的快速柱分离，使用CH2Cl2：EtOH梯度从1％EtOH到5％EtOH洗脱。在SP1
Figure BDA0002709021620000464
***上的50GC18 SNAP柱上通过反相进一步分离分离出的包含标题化合物的馏分，并使用从5％MeOH到100％MeOH的MeOH：水梯度洗脱。产量44mg(36％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),3.55(s,2H),3.07(t,J＝7.1Hz,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.75–2.65(m,4H),2.64–2.54(m,6H),1.58(dt,J＝14.7,7.1Hz,2H),1.45–1.36(m,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.07,135.07,127.40,123.79,112.30,111.43,56.67,56.34,51.85,51.01,50.89,47.68,44.12,31.86,29.49,28.58,20.45,14.08,11.96。
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(EB3061)的合成的合成。如以上化合物EB3060所述制备标题化合物。将丁醛(35mg，0.485mmols)溶于6ml无水MeCN，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺，EB3058(120mg，0.485mmol)，60mg
Figure BDA0002709021620000473
分子筛，三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.485mmol)和乙酸(29mg，0.485mmol)。粗混合物通过碱性氧化铝上的快速柱色谱分离，使用CH2Cl2：EtOH梯度从1％EtOH到5％EtOH洗脱。产量44mg(30％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.34(s,1H),3.56(s,2H),3.49(s,2H),3.42(s,1H),3.07(s,2H),2.81(d,J＝5.4Hz,2H),2.76–2.64(m,6H),2.55(s,4H),1.78(s,4H),1.58–1.53(m,2H),1.41(q,J＝7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0002709021620000471
6-硝基-1H-吲唑-3-胺(274)的合成。向2-氟-4-硝基苄腈，273(5g，30.1mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入水合肼(15ml)。将所得溶液在80℃加热12小时。将反应混合物倒入水中。将形成的与标题化合物一致的固体过滤并干燥。产量2.1克(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)。
N1,N1-二乙基-N2-(6-硝基-1H-吲唑-3-基)乙烷-1,2-二胺(275)的合成。向6-硝基-1H-吲唑-3-胺，274(1g，5.61mmol)，2-(二乙氨基)乙基溴氢溴酸盐(1.47g，5.61mmol)在NMP(6ml)中的溶液中添加K2CO3(1.55g，11.23mmols)。将混合物在密闭管中在100℃加热2小时。使混合物冷却至室温，然后倒入冰中。混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机层，用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱法分离标题化合物，使用CH2Cl2：MeOH洗脱。产量450mg(29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.23(m,1H),7.48(t,J＝1.4Hz,3H),4.38–4.26(m,3H),2.87–2.81(m,2H),2.49–2.41(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
Figure BDA0002709021620000472
N3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺(EB3010)的合成。如以上化合物EB3005所述制备标题化合物。N1,N1-二乙基-N2-(6-硝基-1H-吲唑-3-基)乙烷-1,2-二胺，275(500mg，1.8mmols)溶解在10毫升甲醇中，使用100毫克10％Pd/C。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000482
***上的25G KPSil SNAP柱上的快速柱色谱分离粗混合物，使用CH2Cl2：MeOH从10％MeOH到100％MeOH的梯度洗脱。产量290mg(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),6.54(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),6.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.28–4.22(m,2H),3.60(s,2H),2.85–2.81(m,2H),2.52(q,J＝7.1Hz,4H),0.94(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.02,145.31,140.14,120.18,112.09,105.46,96.26,54.99,49.13,47.96,11.78。
N6,N6-二丁基-N3-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺(EB3012)的合成。如以上化合物EB3007所述制备标题化合物。N3-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺，EB3010(128mg，0.517mmols)，丁醛(44.6mg，0.517mmols)，三乙酰氧基硼氢化钠(221.5mg，1.04mmols)，于5ml CH2Cl2中。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000483
***上的25G KPSil SNAP柱上的快速柱色谱分离粗混合物，使用从0％MeOH到50％MeOH的CH2Cl2:MeOH梯度洗脱。产量13mg(7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝9.4Hz,1H),6.54(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),4.40–4.35(m,2H),3.30–3.25(m,4H),3.02–2.98(m,2H),2.64(t,J＝7.0Hz,4H),2.03(s,1H),1.61–1.55(m,4H),1.37–1.31(m,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H),0.94(d,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.74,148.24,140.51,119.74,110.57,103.58,92.58,54.09,51.48,47.72,47.66,29.70,20.54,14.17,11.08。
Figure BDA0002709021620000481
1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉(277)的合成。向1,2,3,4-四氢喹啉，276(15g，112.6mmol)和溴丁烷(18.52g，135.14mmol)在150ml DMF中的的溶液内一次性加入碳酸钾(18.86g，135.14mmol)。将混合物在85℃加热2小时。使混合物冷却至室温，并用500ml水稀释。反应混合物用EtOAc(3×500ml)萃取。用水(1000ml)和盐水(1000ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过用己烷研磨粗混合物获得标题化合物。产量14.5g(68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝6.8Hz,1H),6.64–6.52(m,2H),3.30–3.20(m,4H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),1.95(p,J＝6.2Hz,2H),1.58(p,J＝7.6Hz,2H),1.37(dq,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(278)的合成。在氩气下将1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉，277(15g,79.24mmols)溶于12mL无水DMF中。将溶液冷却至0℃。逐滴添加POCl3(14.58g,95.1mmols)。在完成POCl3的添加后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，然后用Et2O(3x 100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱法，使用从0％至20％EtOAc的EtOAc：己烷梯度分离标题化合物。产量17.1g(99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝0.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),3.45–3.27(m,4H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),1.95(td,J＝11.5,6.0Hz,2H),1.70–1.54(m,2H),1.38(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0002709021620000491
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺(EB3011)的合成。在氩气下，向1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛278(850mg，3.91mmols)和N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺(454mg，3.91mmols)在10ml无水CH2Cl2的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.66g，7.82mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，用水稀释，并用EtOAc(3x 20ml)萃取。用水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂，通过在5ml三乙胺碱化的硅胶上的快速柱色谱法分离标题化合物，使用EtOAc：己烷1：9洗脱。产量42mg(3.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),3.63(s,2H),3.27–3.19(m,4H),2.71(dt,J＝18.9,6.2Hz,4H),2.57–2.47(m,6H),1.95–1.90(m,2H),1.60–1.52(m,2H),1.35(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.97(dt,J＝20.3,7.2Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.49,129.36,127.14,127.08,122.26,110.48,53.79,52.80,51.43,49.57,47.14,47.05,28.47,28.31,22.45,20.59,14.17,11.93。
Figure BDA0002709021620000492
1,2-双(溴甲基)-4-硝基苯(280)的合成。将1,2-二甲基-4-硝基苯279(25g，165mmol)溶解在300ml无水DCE中。将Ar鼓泡通入混合物15分钟。加入N-溴琥珀酰亚胺(58.7g，330.76mmol)，并将混合物搅拌5分钟。一次性地加入过氧化苯甲酰(625mg)。将混合物加热到90℃保持3小时，然后冷却到室温。混合物用H2O(4x 250ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000493
***上的KPSil SNAP柱上的硅胶上的快速柱色谱法，使用从2％EtOAc到20％EtOAc的EtOAc：己烷梯度，分离标题化合物。产量14.7g(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.93(d,J＝17.0Hz,4H)。
N,N-二乙基-2-(5-硝基异吲哚啉-2-基)乙烷-1-胺(281)的合成。将1,2-双(溴甲基)-4-硝基苯，280(1.5g，4.86mmols)和N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺(0.57g，4.86mmols)悬浮在50ml的MeCN中。加入精细研磨的K2CO3(1.48g，10.68mmols)。将混合物剧烈搅拌并在回流条件下加热2小时，然后在50℃过夜。使混合物冷却至室温，然后用水(200ml)稀释。将混合物用EtOAc(3×250ml)萃取。用水(250ml)，盐水(250ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000503
***上的50G KPSil SNAP柱上的硅胶上的快速柱色谱法，使用CH2Cl2：MeOH从2％MeOH到40％MeOH的梯度分离粗混合物。产量723mg(57％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),4.05(s,4H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H),2.76(dt,J＝14.0,7.0Hz,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H)。
5-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉(282)的合成。1,2-双(溴甲基)-4-硝基苯，280(500mg,1.62mmols)和2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(188mg，1.62mmols)悬浮在10ml MeCN中。加入精细研磨的K2CO3(447mg，3.24mmol)。将混合物剧烈搅拌并在回流条件下加热2h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水(20ml)中，并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层；用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000504
***上的25KPSil SNAP柱上的硅胶上的快速柱色谱，并使用从7％MeOH到60％MeOH的CH2Cl2:MeOH梯度分离粗混合物。产量105.4mg(25％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),4.05(s,4H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(s,4H),1.84(s,4H)。
Figure BDA0002709021620000501
2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺(EB3054)的合成。如以上化合物EB3005所述制备标题化合物。将N,N-二乙基-2-(5-硝基异吲哚晽-2-基)乙烷-1-胺，281(80mg，0.304mmol)溶解在15ml EtOH中。使用48.5mg的10％Pd/C。产量57mg(81％)与目标产物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.57–6.43(m,2H),4.74(s,2H),3.86(d,J＝5.2Hz,4H),2.94(dd,J＝8.1,6.1Hz,2H),2.76(ddd,J＝19.5,11.0,6.4Hz,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.69,140.82,129.44,122.82,113.93,109.14,59.51,58.91,53.22,51.18,47.39,10.90。
2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺(EB3062)的合成。将5-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉，282(100mg，3.82mmol)溶解于20ml EtOH中。使用61mg的10％Pd/C。产量80mg(91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(dd,J＝10.3,2.5Hz,2H),3.90(d,J＝6.2Hz,4H),3.50(s,2H),2.94(dd,J＝8.8,6.1Hz,2H),2.75(dd,J＝8.8,6.1Hz,2H),2.65(s,4H),1.88–1.78(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.49,141.41,130.25,122.92,113.94,109.34,59.69,59.07,55.49,55.36,54.72,23.57。
Figure BDA0002709021620000502
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺(EB3059)的合成。如以上化合物EB3060所述制备标题化合物。将丁醛(188mg，2.6mmol)溶解在40ml无水MeCN中，然后添加2-(2-(二乙氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺，EB3054(607mg，2.6mmol)，360mg
Figure BDA0002709021620000512
分子筛，三乙酰氧基硼氢化钠(552mg，2.6mmol)和乙酸(156mg，2.6mmol)。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000515
***上的50GKPSil SNAP柱上的快速柱分离粗混合物，并使用CH2Cl2:MeOH从2％MeOH到60％MeOH的梯度进行洗脱。产量263mg(35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),3.87(d,J＝10.4Hz,4H),3.08(t,J＝7.1Hz,2H),2.84(dd,J＝8.9,6.1Hz,2H),2.68(dd,J＝9.0,6.1Hz,2H),2.61(q,J＝7.1Hz,4H),1.59(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H),1.47–1.36(m,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.00,141.27,128.71,122.83,111.88,106.71,59.91,59.12,54.42,51.96,47.62,44.26,31.81,20.45,14.06,11.78。
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺(EB3064)。如以上化合物EB3060所述制备标题化合物。将丁醛(156mg，2.16mmols)溶于30ml无水MeCN中，然后添加2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺，EB3062(500mg，2.16mmols)，300mg的
Figure BDA0002709021620000513
分子筛，三乙酰氧基硼氢化钠(458mg，2.16mmol)和乙酸(130mg，2.16mmol)。通过在SP1
Figure BDA0002709021620000514
***上的50G KPSil SNAP柱上的快速柱分离粗混合物，并使用从7％MeOH到60％MeOH的CH2Cl2:MeOH梯度洗脱。产量267mg(43％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,2H),3.87(d,J＝10.1Hz,4H),3.48(s,1H),3.08(t,J＝7.1Hz,2H),2.88(dd,J＝9.1,6.0Hz,2H),2.69(dd,J＝9.1,6.0Hz,2H),2.57(s,4H),1.79(t,J＝3.2Hz,4H),1.59(p,J＝7.2Hz,2H),1.42(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.98,141.39,128.86,122.83,111.84,106.73,59.92,59.13,55.72,55.69,54.77,44.28,31.82,23.59,20.46,14.07。
Figure BDA0002709021620000511
(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(284)的合成。将5-(甲基)吡啶-2-胺，283(4.98g，46mmol)溶解于135ml的CH2Cl2中。一次性加入三乙胺(5.59g，55.26mmols)。一次性加入Boc2O(12.1g，55.26mmols)。将混合物加热并在45℃在氩气下搅拌16h。使混合物冷却至室温，然后加入200ml水，并将混合物搅拌15分钟。分离各相，有机相用饱和NaHCO3(2×200ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。通过在SiO2上的快速柱色谱法来分离粗混合物，使用EtOAc：己烷1：1进行洗脱。产量3.31g(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,2.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.53(d,J＝0.8Hz,9H)。
(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(285)的合成。将(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯284(5g，26mmol)溶于150ml无水CCl4中。将该溶液用氩气冲洗15分钟。一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.09g，28.61mmol)，然后加入250mg过氧化苯甲酰。将混合物回流加热24小时，然后冷却至室温。将形成的沉淀物过滤。真空蒸发滤液，并将残余物溶于150mlCH2Cl2中。将混合物用盐水(2×150ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。通过硅胶快速柱色谱法分离粗混合物，使用CH2Cl2：EtOAc 95：5洗脱。产量1.144g，(16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),4.47(s,2H),1.56(s,9H)。
Figure BDA0002709021620000521
(5-(((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(286)的合成。(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，285(305mg，1.06mmol)在氩气下溶解于15mlTHF中。一次性添加N,N-二丁基乙二胺(915mg，5.31mmol)。将混合物回流过夜，然后在真空下蒸发溶剂。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱分离粗混合物，使用CH2Cl2:MeOH 98∶2洗脱。产量289mg(72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.34(s,1H),3.75(s,2H),2.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.56(t,J＝5.7Hz,2H),2.42–2.35(m,4H),1.55(s,9H),1.41(td,J＝14.2,7.3Hz,4H),1.29(dq,J＝14.4,7.2Hz,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,6H)。
(5-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)甲基)吡啶基-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，285(500mg，1.74mmol)在氩气下溶解于45ml THF中。一次性加入N,N-二乙基乙二胺(1.01g，8.71mmol)。将混合物回流过夜，然后在真空下蒸发溶剂。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱分离粗混合物，使用CH2Cl2:MeOH 95:5洗脱。产量489mg(87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.43(s,1H),3.77(s,2H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.52(q,J＝7.1Hz,4H),1.55(s,9H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H)。
(5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(288)的合成。将(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，285(500mg，1.74mmol)在氩气下溶解于40ml THF中。一次性地加入2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(994mg，8.71mmol)。将混合物回流过夜，然后在真空下蒸发溶剂。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱分离粗混合物，使用CH2Cl2:MeOH从1％MeOH至2％MeOH的洗脱。产量229mg(41％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.34(s,1H),3.75(s,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(s,4H),1.76(dt,J＝6.7,3.6Hz,4H),1.52(s,9H)。
Figure BDA0002709021620000522
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二丁基乙烷-1,2-二胺(EB3053)。将(5-(((2-(二丁基丁乙基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，286(805mg，2.13mmol)溶解在5ml TFA中。将溶液冷却并在0℃下搅拌2h。真空蒸发溶剂。将残余物用冷***研磨，得到黄色油残余物。将粗制三氟乙酸酯289溶解在5ml CH2Cl2中，加入三乙胺(10当量)，并将混合物在室温搅拌15分钟。真空蒸发溶剂。通过在SPI
Figure BDA0002709021620000532
***上的反相C18 SNAP柱上的快速柱色谱分离标题化合物，使用从5％MeCN到100％MeCN的MeCN:H2O梯度。产量134mg(13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.68(s,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.45–2.37(m,4H),1.41(ddd,J＝14.4,8.2,5.8Hz,4H),1.29(dq,J＝14.1,7.0Hz,4H),0.92(t,J＝7.3Hz,6H)。
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐(290)的合成。将(5-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)甲基)吡啶基-2-基)氨基甲酸叔丁酯，287(500mg，1.55mmol)溶于7.4ml TFA中。将溶液冷却并在0℃下搅拌2h。真空蒸发溶剂。油性残余物与标题化合物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。产量521mg(100％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(s,2H),3.42(d,J＝6.6Hz,2H),3.31–3.26(m,4H),1.35(t,J＝7.3Hz,6H)。
5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐(291)的合成。将(5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，288(583mg，1.82mmol)溶解于5.8ml TFA中。将溶液冷却并在0℃下搅拌2h。真空蒸发溶剂。油性残余物与标题化合物一致，其无需进一步纯化即可直接使用。产量608mg(100％)。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ7.89–7.84(m,2H),7.01–6.97(m,1H),4.18(s,2H),3.67(d,J＝14.0Hz,2H),3.57–3.50(m,2H),3.46(dt,J＝9.8,3.2Hz,2H),3.06(s,2H),2.08(s,2H),1.99–1.84(m,2H)。
Figure BDA0002709021620000531
N1-((6-(丁基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺(EB3056)的合成。如上文化合物EB3060所述制备标题化合物。将丁醛(225mg，3.12mmols)溶于25ml无水MeCN中，然后添加N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐，290(2.12g，3.12mmols)，250mg
Figure BDA0002709021620000533
分子筛，三乙酰氧基硼氢化钠(662mg，3.12mmols)和乙酸(188mg，3.12毫摩尔)。通过在碱性氧化铝上的快速柱色谱分离粗混合物，使用CH2Cl2：EtOH梯度从0％EtOH到3％EtOH洗脱。产量270.5mg(31％产量)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.46(s,2H),2.56–2.47(m,8H),2.45–2.39(m,2H),1.45(ddd,J＝14.8,8.4,6.3Hz,2H),1.29(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.56,148.25,139.05,125.27,108.53,56.03,53.96,51.78,51.22,47.57,29.35,20.70,14.20,11.90。
N-丁基-5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺(EB3057)的合成。如以上化合物EB3060所述制备标题化合物。将丁醛(159mg，2.2mmols)溶于20ml无水MeCN中，然后添加5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸酯291(1.49g，3.12mmols)，180mg
Figure BDA0002709021620000541
分子筛，三乙酰氧基硼氢化钠(466mg，2.2mmols)和乙酸(132mg，2.2mmols)。通过在碱性氧化铝上的快速柱分离粗混合物，使用CH2Cl2：EtOH梯度从0％EtOH到3％EtOH洗脱。产量156mg(26％产量)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.45(s,2H),2.61–2.52(m,4H),2.50–2.44(m,4H),2.43–2.38(m,2H),1.75(dq,J＝6.7,3.3Hz,4H),1.43(ddd,J＝12.2,8.4,6.3Hz,2H),1.27(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.55,148.27,139.06,125.22,108.55,55.98,54.68,54.54,53.88,52.71,29.28,23.52,20.71,14.20。
实施例2
化合物表征
Ca2+火花筛选。通过改良的胶原酶方法(Li等人J.Vis.Exp.2014,87:351357；Li等人,Circ Res 2012,110:465-470；van Oort等人,Hypertension 2010,55:932-8)从20±4周龄RyR2R176Q/+小鼠的心脏中分离出单个心室肌细胞。心室肌细胞上加载Ca2+指示剂Fluo-4-AM(2mol/l)，并用100nM异丙肾上腺素(ISO)处理，以诱导自发Ca2+火花活性增加。将预加载的心肌细胞暴露于500nM的RyR2抑制剂或未经处理1小时(37℃)。将抑制剂在DMSO中重构为0.1M的工作储备液，然后采用系列稀释法获得所需的500nM浓度。通过测量Ca2+火花频率(CaSpF)，评估了预加载的心室肌细胞RyR2活性，以确定RyR2抑制剂是否使过量的SR Ca2+释放正常化。使用LSM880 Zen Black共聚焦显微镜(Carl Zeiss)，使用线扫描模式以500Hz的频率以每行1024个像素记录Ca2+火花。诱导了心肌细胞的1-Hz稳态Ca2+瞬时起搏，随后是～10-～15秒的停顿，在此期间记录火花。将每种抑制剂与未处理的阴性和阳性对照进行比较，并重复2-3次(N＝2-3只小鼠；每组总体包含8-15个细胞)，以确认结果的准确性。使用SparkMaster插件的ImageJ软件用于测量Ca2+火花频率(CaSF)。Ca2+瞬态振幅(CaT)和SR负载通过使用clipfit将峰荧光标准化为基础荧光来定量。数据表示为平均值±SEM。在适当的情况下，使用配对或非配对学生的T检验确定统计显著性。与未处理(对照)相比*P<0.05，数据确定为显著。显著降低CaSPF的抑制剂(相对于未处理的对照)进一步进行IC50测定。
Ca2+火花IC50测定。在一定剂量范围(0.5nM-5μM)上评估了RyR2抑制剂对CaSPF的剂量依赖性抑制，以确定使异常Ca2+释放正常化所必需的浓度。通过改良的胶原酶方法从20±4周龄的RyR2R176Q/+小鼠的心脏中分离出单个心室肌细胞。心室肌细胞上加载Ca2+指示剂Fluo-4-AM(2μmol/l)，并用100nM ISO处理以诱导自发Ca2+火花活性增加。将预加载的心肌细胞暴露于不同剂量(0.5nM-5μM)的RyR2抑制剂，并孵育1小时(37℃)。在DMSO中将抑制剂重构为0.1M的工作储备液，然后采用系列稀释法以获得每个剂量所需的浓度(0.5nM–5μM)。将CaSPF剂量响应数据拟合到S形曲线上，以确定半数最大抑制浓度(IC50)。在此特定研究中获得的IC50值对应于给定检测性能最大响应的一半，因为通常未观察到完全抑制。从S形图中获得的IC50值用于与K201(一种熟知的强效Ca2+抑制剂)相比来测量效价，其计算公式如下：效价(vs K201)＝IC50(K201)/IC50(化合物)。将每种化合物重复3次(N＝3只小鼠)，以确认结果的准确性。通过使用SparkMaster插件的ImageJ软件评估Ca2+火花频率(CaSF)。是舒张压Ca2 +火花频率的有效抑制剂、但对收缩压Ca2+瞬变几乎没有影响或者没有影响的化合物，进一步进行体内测试。
以两个递增剂量进行体内筛查(ED50)。通过程序性电刺激进行心内电生理研究，以测试RyR2抑制剂对CPVT诱导性的影响。在程序性电刺激之前～15分钟，将药物(低剂量和高剂量，基于IC50值)腹膜内注射到R176Q/+小鼠中，并与安慰剂治疗的R176Q/+小鼠进行比较。将每种化合物(低剂量和高剂量)重复10次(N＝10只小鼠)，以确认结果的准确性。体内CPVT实验中低剂量和高剂量下VT的发生率是经历VT的动物相对于特定组中所有动物的百分比。
在细胞水平上进行的研究结果表明，在患有儿茶酚胺多形性室性心动过速(CPVT)的患者中鉴定出的RyR2遗传突变导致运动或儿茶酚胺引起的多形性室性心律失常的敏感性增加。同样，在儿茶酚胺刺激后，RyR2中的突变R176Q杂合的小鼠更容易遭受VT，其中R176Q/+小鼠表现出异丙肾上腺素诱导的自发Ca2+释放事件的发生率增加。以上讨论的Ca2+火花测定可与R176Q/+心肌细胞一起使用，作为初始筛选测定，以测试新化合物抑制自发性病理性SR Ca2+在心室肌细胞中释放的能力。
细胞毒性测定。将冰冻的HEK293t和HepG2细胞原液在37℃水浴中快速融化以进行培养，然后在5％CO2、95％湿度条件下于37℃培养。将HEK293t细胞维持在含有4.5g/L D-葡萄糖，110mg/L丙酮酸钠，10％FBS和1X青霉素-链霉素的DMEM+GlutaMax-1(Gibo，Cat#10569-010)中。将HepG2细胞保存在DMEM(Gibo，目录号11885-084)中，其中包含1g/L D-葡萄糖，110mg/L丙酮酸钠，L-谷氨酰胺，10％FBS和1X青霉素-链霉素。两种细胞系支原体测试均为阴性。针对
Figure BDA0002709021620000552
染料(ThermoFisher Scientific)细胞活力测试，对96孔板(Falcon，Cat#3532l9)中的细胞接种密度进行了优化。为了在96孔板中进行铺板，选择每孔200μl培养基中的5000个细胞作为两种细胞系的接种密度。接种后，让细胞贴壁过夜，然后用测试化合物或测定对照化合物处理48小时。将测试化合物在DMSO中连续稀释以制备工作溶液。将一微升每种化合物工作溶液添加到200μl培养基中，以达到最终测试浓度(0.005、0.015、0.045、0.137、0.41、1.23、3.7、11.1、33.3和100μM)。还用0.5％DMSO处理细胞作为媒介物对照。在每个实验中一式两份测试每种化合物的浓度。在每个细胞系上进行了两个单独的实验，以产生最终结果。嘌呤霉素和阿霉素被用作本研究中的测定对照化合物。与测试化合物一起温育48小时后，将20μl
Figure BDA0002709021620000553
试剂直接添加到每个孔中。将板在37℃下孵育3小时。荧光信号通过EnVisionTM2104Multilabel Reader(PerkinElmer)测量。每个测定中仅包含培养基的孔作为空白。使用以下方程式计算存活百分比。将％存活率相对于化合物浓度作图，并从GraphPad Prism 7(非线性回归；GraphPad Software,Inc.)产生IC50值。
Figure BDA0002709021620000551
微粒体稳定性测定。化合物稀释：用18μl DMSO稀释来自储备液(10mM)的2μl化合物或对照，然后用180μl甲醇/水(v/v，1：1)稀释(终浓度：100μM)；本研究中使用双氯芬酸、***和普罗帕酮作为对照化合物。每种待测化合物的工作溶液的制备如下：20μl来自100μM的中间溶液以180μl的100mM磷酸钾缓冲液稀释(最终浓度：10μM)。肝混合物和NADPH辅因子的制备：(i)肝微粒体工作溶液(1.25×)的制备(最终浓度：0.5mg/ml)；(ii)制备NADPH辅助因子工作溶液(1.25x)。终止溶液：冷乙腈(ACN)溶液，其中包含100ng/ml的甲苯磺丁酰胺和100ng/ml的拉贝洛尔作为内标。程序：将10μl化合物或对照工作溶液/孔添加到除基质空白外的所有平板(T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60)中。将80μl/孔的微粒体溶液添加到每个板中，并将微粒体溶液和化合物的混合物在37℃下孵育约10分钟。将10μl 100mM磷酸钾缓冲液/孔加入到NCF60中，并在37℃下孵育并开始记录时间。预热后，将10μl/孔的NADPH再生***添加到每个板上以开始反应。将板在37℃下孵育，开始记录时间。加入400μl/孔的终止溶液(在4℃下的冷乙腈溶液，包括100ng/ml的甲苯丁酰胺和100ng/ml的拉贝洛尔)以终止反应。将样品板摇动约10分钟。样品以4000rpm离心20分钟。将100μl上清液转移至200μl超纯水中，充分混合，然后通过LC/MS/MS分析样品，以确定化合物浓度。对于数据分析，一级动力学用于计算t1/2和CL：
Ct＝C0·e-k·t
Figure BDA0002709021620000561
CL＝Vd·k.
*Vd＝2ml/mg
血浆稳定性测定。所使用的物种包括含有作为抗凝剂的EDTA-K2的CD-1小鼠血浆(雄性合并)，Sd大鼠血浆(雄性合并)和人血浆(混合性合并)。终止溶液为200ng/mL的甲苯磺丁酰胺和200ng/mL的拉贝洛尔的乙腈溶液。使用前，将合并的冷冻血浆在37℃水浴中融化以稀释化合物。将血浆以4000rpm离心5分钟，然后去除所有凝块。测量样品的pH，并且如果需要，将其调节至7.4±0.1。通过将4μl的10mM储备溶液添加到396μl的45％甲醇/H2O中，制备100mM的工作溶液。对于每个时间点，将溶液转移到98μl/孔的空白血浆中，一式两份(0、10、30、60、120分钟)。将2μl等分试样的工作溶液(100μM)与98μl空白血浆混合，以达到2μM最终浓度。每个时间点样品(0、10、30、60、120分钟)在37℃水浴中孵育。孵育后，将样品用含有200ng/mL甲苯磺丁酰胺和200ng/mL拉贝洛尔的乙腈终止溶液以1:30的比例淬灭，在振荡器上充分混合10分钟，然后以4000rpm离心15分钟。将100μL上清液用100μL超纯水稀释，用于LC/MS/MS分析。使用以下公式计算在血浆中孵育后测试化合物的剩余百分比：
剩余％＝100x(指定孵育时间的PAR/T0时间的PAR)，其中PAR是分析与内标的峰面积比(IS)。指定的孵育时间为T0(0分钟)和Tn(n＝0、10、30、60、120分钟)。根据浓度对时间的对数线性图计算半衰期(T)。
Figure BDA0002709021620000562
血脑屏障(BBB)的渗透潜力。使用MDR1-MDCK细胞单层评估BBB渗透潜力。MDR1-MDCK细胞单层生长到融合在12孔测定板中的胶原蛋白包被的微孔膜上。渗透性测定缓冲液是Hanks的平衡盐溶液，其中含有10mM HEPES和15mM葡萄糖，pH值为7.4。接收室中的缓冲液还包含1％的牛血清白蛋白。定量溶液在测定缓冲液中的浓度为5μM。将细胞单层放在顶侧(A到B)或基底外侧(B到A)，并在37℃和5％CO2的潮湿培养箱中培养。在120分钟时从供体室和接受室中取样。每个确定均重复进行。还对每个单层在实验后测量了荧光素黄的通量，以确保在通量期间不会对细胞单层造成损害。使用电喷雾电离通过LC-MS/MS测定所有样品。表观渗透率(Papp)和回收率百分比计算如下：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×CA)
回收率百分数＝100×((Vr×Crfinal)+(Vd×Cdfinal))/(Vd×CN)
其中dCr/dt是接收器隔室中累积浓度相对于时间的斜率，单位为μM s-1；Vr是接收器隔室的体积，单位为cm3；Vd是供体隔室的体积，单位为cm3；A是***件的面积(12孔为1.13cm2)；CA是标称剂量浓度和测得的120分钟供体浓度的平均值，单位为μM；CN是计量溶液的标称浓度，单位为μM；Crfinal是孵育期结束时累积的受体浓度，单位为μM；Cdfinal是孵育期结束时供体的浓度，单位为μM；流出比(ER)定义为Papp(B-to-A)/Papp(A-to-B)。
几种示例性化合物的表征显示在图17A-17E和18A-18E中。这些化合物中的一些比熟知的母体抑制剂丁卡因(条目26)和熟知的RyR抑制剂K201(条目28)更有效。条目27是4-MmC，这是一种令人感兴趣的早期化合物，它提供了初步的概念证明，即RyR通道调节剂可以通过其电子性质的变化而成为抑制剂。条目29对应于丁卡因类似物，其IC50在nM范围内。如所预期的，由于酯基，血浆稳定性低。
实施例3
改善心律不齐或心力衰竭的至少一种征兆或症状的用途
所公开的化合物用于改善个体的心律不齐或心力衰竭的至少一种征兆或症状的功效可以通过任何合适的方法进行评估。合适的评估包括但不限于心电图，超声心动图，X射线成像，超声，动态心电图监测仪或事件监测仪的使用，心脏导管检查，冠状动脉造影，压力测试，血液标志物分析(例如BNP(脑钠尿肽)水平，核心脏扫描，心脏MRI，电生理研究，倾斜台测试或个体报告的心律不齐的频率，严重性和/或持续时间及其组合。因此，可以通过心律失常症状(例如心悸，疲劳，头晕，头昏，晕厥或接近晕厥，心跳加快或剧烈跳动，呼吸急促，胸痛)的减少或停止，心律不齐的频率和/或持续时间的减少和/或如上公开的心脏评估的结果改善来证明疗效。
在一些实施方案中，给个体施用治疗有效剂量的本文公开的化合物使个体的心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状减少至少5％，例如减少至少10％，减少至少20％，减少至少30％，减少至少40％，减少至少50％，减少至少60％，减少至少70％，减少至少80％或减少至少90％。在某些实施方案中，化合物的施用可导致心脏心律不齐迹象或症状的完全停止和/或一种或多种心力衰竭指示剂的正常化。
鉴于可以将所公开的发明的原理应用于许多可能的实施例，应当认识到，所示出的实施例仅是本发明的优选示例，而不应视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们要求保护所有落入这些权利要求的范围和精神内的发明。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物：
Figure FDA0002709021670000011
其中：
RA是-N(R1)R2，以及RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；
RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，及RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中所述5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR7 2)m-N(R4)R5取代；
RE是H、-O-脂族基、脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；
Q是C-R3；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-、或-C(H)(CF3)-N(H)-，或X不存在；
Y是-(CR7 2)n-或二价唑环；
R1和R2独立地是H或脂族基；
R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；
R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环；
R6是H或脂族基；
每个R7独立地是H、卤素或脂族基；和
m和n独立地是1到10的整数，
其中至少满足以下条件之一：
(i)RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或者
(ii)所述化合物包括-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5或-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，其中X存在，或者
(iii)如果Y是二价唑环，则X不存在，或者
(iv)如果R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或R1和R2中的至少一个不是H或-CH3；或者
(v)如果X不存在，则所述化合物具有式III的结构：
Figure FDA0002709021670000012
其中Y是二价唑环；或者
(vi)如果RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，则所述化合物具有式IV或式VI的结构：
Figure FDA0002709021670000021
其中(a)Z是O、N(H)或CH2，并且(b)r是1或2，s是1或2，且r+s＝2或3，以及
其中所述化合物不是
Figure FDA0002709021670000022
2.根据权利要求1的化合物，其中RD是-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV、V、VI或VII之一的结构：
Figure FDA0002709021670000023
其中：
RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；
RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基或卤素；
RC是H或脂族基；
RD是–(CH2)qSO3M、–(CH2)qNH2或–(CH2)qOH，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；
Y是二价唑环；
Z是O、N(H)或CH2；
当RA是N(R1)时p是1、2或3，或当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2；
q是1到10的整数；和
r是1或2，s是1或2，且r+s＝2或3，
其中如果所述化合物具有式II的结构，则至少满足以下条件之一：
(i)R1和R2中的至少一个不是H，或者
(ii)RC和RE中的至少一个不是H，或者
(iii)X不是N(H)，或者
(iv)m不是2，或者
(v)n不是1，或者
(vi)如果Q是CH，则RB不是-O-脂族基，或者
(vii)如果RB是H，则Q不是C-R3，其中R3是-O-脂族基。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式II的结构，并且X是N(R6)，其中R6是脂族基。
5.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式III的结构，并且Y是咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y是***基、四唑基或噁二唑基。
7.根据权利要求5的化合物，其中Y是四唑基或噁二唑基。
8.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式IIIA、IIIB、IIIC或IIID之一的结构：
Figure FDA0002709021670000031
Figure FDA0002709021670000041
其中如果所述化合物具有式IIIA的结构，则R1和R2中的至少一个不是H，或者RB、RC和RE中的至少一个不是H，或者Q不是CH。
9.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB或VC之一的结构：
Figure FDA0002709021670000042
10.根据权利要求9的化合物，其中：
R1是H或烷基；
每个R7独立地是H或卤素；并且
(i)R4和R5是H，或者
(ii)R4是H而R5是烷基，或者
(iii)R4和R5是烷基。
11.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VIA、VIB或VIC之一的结构：
Figure FDA0002709021670000043
Figure FDA0002709021670000051
其中：
如果所述化合物具有式VIA的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者如果R1和R2之一是H，则R1和R2的另一个不是H或CH3，或者
如果所述化合物具有式VIB的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者R1和R2中的至少一个不是H，或R4和R5中的至少一个不是–CH3。
12.根据权利要求1-9或11中任一项的化合物，其中R4和R5是烷基。
13.根据权利要求3-12中任一项的化合物，其中RC是H。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中m是2，或n是1，或m是2且n是1。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6是H，或每个R7是H，或R6是H且每个R7是H。
16.根据权利要求2-7、9、10或12-15中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-。
17.根据权利要求2-7、9、10或12-15中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-或-P(O)(OH)O-。
18.根据权利要求2-7、9、10或12-15中任一项的化合物，其中X是N(H)、O或-S(O2)O-。
19.根据权利要求1的化合物，其中：
RA是-N(R1)R2，其中R1是H或脂族基，且R2是H或脂族基；
RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；
RC是H、脂族基、-S-脂族基或–O-C(O)-脂族基；并且
RD是取代的脂族基。
20.根据权利要求19的化合物，其中RD是-(CH2)qNH2、-(CH2)qOH或-(CH2)qSO3M，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子。
21.根据权利要求19的化合物，其中RD是–CH2SO3M、-CH2NH2或-CH2OH。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中至少一个H原子被氘原子代替。
23.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
(4-(二丁基氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
4-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二乙基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯胺；
N-丁基-5-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-4-(1-(2-(二丁基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺；
2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；
N3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N6,N6-二丁基-N3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N1-(4-氨基-3-甲基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；或者
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。
24.药物组合物，其包含：
治疗有效量的至少一种根据权利要求1-23中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物；和
至少一种药物学可接受的添加剂。
25.一种方法，其包括：
通过使钙离子通道与有效量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物接触来调节所述钙离子通道的活性。
26.根据权利要求25的方法，其中使所述钙离子通道与所述化合物接触抑制所述钙离子通道的活性。
27.根据权利要求25或权利要求26的方法，其中所述钙离子通道是兰尼碱受体。
28.根据权利要求27的方法，其中所述兰尼碱受体是RyR2。
29.根据权利要求25-28中任一项的方法，其中使所述钙离子通道接触包括向个体施用有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
30.根据权利要求29的方法，其中所述个体是被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体。
31.根据权利要求30的方法，其中施用有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物包括向所述个体施用一定量的包含有效量的所述化合物的药物组合物。
32.根据权利要求25-31中任一项的方法，其中所述化合物是：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；或者
其任意组合。
33.一种用于改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状的方法，该方法包括：
在有效期内，向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用一或多个治疗有效剂量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物，从而改善所述心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状。
34.根据权利要求33的方法，其中施用治疗有效剂量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物包括向所述个体施用一定量的包含治疗有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
35.根据权利要求33或权利要求34的方法，其中通过口服、肠胃外、透粘膜或透皮途径进行施用。
36.根据权利要求33-35中任一项的方法，其中通过口服、肌内、皮下、静脉内或动脉内途径进行施用。
37.权利要求33-36中任一项的方法，其中所述化合物是：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；或者
其任意组合。
38.权利要求25-37中任一项的方法，其中所述化合物具有在来自儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)小鼠模型的细胞中确定的20nM至500nM的钙火花响应IC50值。
说明或声明(按照条约第19条的修改)
申请人修改了原始权利要求1，以包括从属权利要求3和6的某些特征，由此缩小了该权利要求的范围，以满足相对于书面意见(Written Opinion,WO)中所引用的文献的新颖性要求。在权利要求1中将Q限定为C-R3的修改，也满足了国际检索单位所限定的对发明1-3的单一性。WO指明新权利要求7满足新颖性和创造性的要求(第7页)。对于发明3，所引用的文献中没有一个公开了如权利要求1之条件(vi)所限定的由RC和RD形成的杂脂族环或杂芳基环。

Claims (35)

1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物：
Figure FDA0002709021610000011
其中：
RA是-N(R1)R2，以及RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；
RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，及RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中所述5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR7 2)m-N(R4)R5取代；
RE是H、-O-脂族基、脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；
Q是C-R3或N；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-、或-C(H)(CF3)-N(H)-，或X不存在；
Y是-(CR7 2)n-或二价唑环；
R1和R2独立地是H或脂族基；
R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；
R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环；
R6是H或脂族基；
每个R7独立地是H、卤素或脂族基；和
m和n独立地是1到10的整数，
其中至少满足以下条件之一：
(i)如果Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或者
(ii)如果RD是-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5，其中X不存在，则Y不是-(CH2)n-，或者
(iii)所述化合物包括-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5或-X-(CR7 2)m-N(R4)R5，其中X不存在，或者
(iv)如果Y是二价唑环，则X不存在，或者
(v)如果R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环，并且Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或R1和R2中的至少一个不是H或-CH3；并且
其中所述化合物不是
Figure FDA0002709021610000012
Figure FDA0002709021610000021
2.根据权利要求1的化合物，其中RD是-Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV、V、VI或VII之一的结构：
Figure FDA0002709021610000022
其中：
RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；
RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基或卤素；
RC是H或脂族基；
RD是–(CH2)qSO3M、–(CH2)qNH2或–(CH2)qOH，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；
Y是唑；
Z是O、N(H)或CH2；
当RA是N(R1)时p是1、2或3，或当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2；
q是1到10的整数；和
r是1或2，s是1或2，且r+s＝2或3，
其中如果所述化合物具有式II的结构，则至少满足以下条件之一：
(i)R1和R2中的至少一个不是H，或者
(ii)RC和RE中的至少一个不是H，或者
(iii)X不是N(H)，或者
(iv)m不是2，或者
(v)n不是1，或者
(vi)如果Q是CH，则RB不是-O-脂族基，或者
(vii)如果RB是H，则Q不是C-R3，其中R3是-O-脂族基。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式III的结构，并且Y是咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。
5.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式IIIA、IIIB、IIIC或IIID之一的结构：
Figure FDA0002709021610000031
其中如果所述化合物具有式IIIA的结构，则R1和R2中的至少一个不是H，或者RB、RC和RE中的至少一个不是H，或者Q不是CH。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Q是C-R3。
7.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB或VC之一的结构：
Figure FDA0002709021610000032
8.根据权利要求7的化合物，其中：
R1是H或烷基；
每个R7独立地是H或卤素；并且
(i)R4和R5是H，或者
(ii)R4是H而R5是烷基，或者
(iii)R4和R5是烷基。
9.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VIA、VIB或VIC之一的结构：
Figure FDA0002709021610000041
其中：
如果所述化合物具有式VIA的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者如果R1和R2之一是H，则R1和R2的另一个不是H或CH3，或者
如果所述化合物具有式VIB的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者R1和R2中的至少一个不是H，或R4和R5中的至少一个不是–CH3。
10.根据权利要求1-7或9中任一项的化合物，其中R4和R5是烷基。
11.根据权利要求3-10中任一项的化合物，其中RC是H。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m是2，或n是1，或m是2且n是1。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6是H，或每个R7是H，或R6是H且每个R7是H。
14.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-。
15.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-或-P(O)(OH)O-。
16.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O或-S(O2)O-。
17.根据权利要求1的化合物，其中：
RA是-N(R1)R2，其中R1是H或脂族基，且R2是H或脂族基；
RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；
RC是H、脂族基、-S-脂族基或–O-C(O)-脂族基；并且
RD是取代的脂族基。
18.根据权利要求17的化合物，其中RD是-(CH2)qNH2、-(CH2)qOH或-(CH2)qSO3M，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子。
19.根据权利要求17的化合物，其中RD是–CH2SO3M、-CH2NH2或-CH2OH。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中至少一个H原子被氘原子代替。
21.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
(4-(二丁基氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
4-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-2,3-二甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二乙基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯胺；
N-丁基-4-(3-((二丁基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯胺；
N-丁基-5-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-4-(1-(2-(二丁基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)-2-甲基苯胺；
2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；
N3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N6,N6-二丁基-N3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
N1-((1-丁基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N1-(4-氨基-3-甲基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二丁基乙烷-1,2-二胺；
N1-((6-(丁基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
N-丁基-5-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺；或者
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。
22.药物组合物，其包含：
治疗有效量的至少一种根据权利要求1-21中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物；和
至少一种药物学可接受的添加剂。
23.一种方法，其包括：
通过使钙离子通道与有效量的根据权利要求1-21中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物接触来调节所述钙离子通道的活性。
24.根据权利要求23的方法，其中使所述钙离子通道与所述化合物接触抑制所述钙离子通道的活性。
25.根据权利要求23或权利要求24的方法，其中所述钙离子通道是兰尼碱受体。
26.根据权利要求25的方法，其中所述兰尼碱受体是RyR2。
27.根据权利要求23-26中任一项的方法，其中使所述钙离子通道接触包括向个体施用有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述个体是被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体。
29.根据权利要求28的方法，其中施用有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物包括向所述个体施用一定量的包含有效量的所述化合物的药物组合物。
30.根据权利要求23-29中任一项的方法，其中所述化合物是：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；或者
其任意组合。
31.一种用于改善心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状的方法，该方法包括：
在有效期内，向被鉴定为患有心律不齐或心力衰竭或具有患心律不齐或心力衰竭的风险的个体施用一或多个治疗有效剂量的根据权利要求1-21中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物，从而改善所述心律不齐或心力衰竭的至少一种体征或症状。
32.根据权利要求31的方法，其中施用治疗有效剂量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物包括向所述个体施用一定量的包含治疗有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
33.根据权利要求31或权利要求32的方法，其中通过口服、肠胃外、透粘膜或透皮途径进行施用。
34.根据权利要求31-33中任一项的方法，其中通过口服、肌内、皮下、静脉内或动脉内途径进行施用。
35.权利要求31-34中任一项的方法，其中所述化合物是：
N1-(4-氨基-2-甲氧基苄基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺；
3-甲氧基-4-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)苯胺；
(4-氨基-2-甲氧基苯基)甲磺酸钠；
N-丁基-2-(2-(二乙基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺；
N-丁基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-5-胺；或者
其任意组合。
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