CN110845348A - 一种arv-110中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种ARV‑110中间体的制备方法，所述ARV‑110中间体为4‑((5‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯，所述方法包括以下两步骤：(1)化合物对胺基苯甲酸2和脂肪醛3在BH3的作用下，得到化合物4‑((5‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸4；(2)化合物4‑((5‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸4在卤代甲烷/碱的体系中进行酯化，得到化合物4‑((5‑(2‑(叔丁氧基)‑2‑氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯1。反应合成路线为：
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
ARV-110是由美国Arvinas公司开发，基于PROTAC蛋白降解技术开发的新型抗***癌治疗药物，目前处于临床研究阶段。此药在体内外模型中，无论是AR突变，还是过量表达(均为AR靶向疗法失效的常见原因)，这款新药都对AR具有极好的降解效果。ARV-110获得美国FDA授予的快速通道资格。
((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯(化合物1)是制备ARV-110的一个重要中间体。在CN201680014250.8第169页报道了化合物1的制备方法：毫克级的4-胺基苯甲酸甲酯和毫克级的脂肪醛(化合物3)在三乙酰氧基硼氢化钠作用下反应，后经硅胶色谱纯化，以中等收率(62％)得到毫克级的目标产物。
本专利发明人在重复此反应时发现：此反应重复性不佳，原料转化率低，副产物较多，反应较复杂，且虽经多次补加三乙酰氧基硼氢化钠，反应也未得到任何改善，收率低(<20％)，难以放大生产。此反应TLC板(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)如图1所示。
因此，探索一种反应收率高、副产物少地制备4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的方法，具有重要的实际价值。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种能够规模化生产、且反应收率高、副产物少、易于提纯、反应操作简单、条件温和地制备4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，所述方法包括以下两个步骤：
(1)化合物对胺基苯甲酸2和脂肪醛3在BH3的作用下，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸4；
(2)化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸4在卤代甲烷/碱的体系中进行酯化，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯1；
反应合成路线为：
优选的，步骤(1)中，反应溶剂为有机溶剂，优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选的，步骤(1)中，BH3与化合物2的摩尔比为1～2:1，化合物3与化合物2的摩尔比为1～3:1。
优选的，步骤(1)中，反应温度为20-60℃，优选为室温。
优选的，步骤(2)中，所述的卤代甲烷为碘甲烷、溴甲烷或、氯甲烷，所述的碱为无机碱。
优选的，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中，所述的卤代甲烷与化合物4的摩尔比为1～3:1，所述的碱与化合物4的摩尔比为1～3:1。
优选的，步骤(2)中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中，反应温度为20～60℃。
优选的，所述反应温度为室温。
发明的效果
本发明采用特定的反应底物，通过两步反应可以总收率高达90％的收率制备得到目标产物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸，且两步反应均无需通过硅胶色谱纯化，后处理简单，经过简单酸碱处理，即得到高纯度目标产物(HPLC:>97％)。
本发明的制备方法反应条件温和，反应过程中无需高温、高压等苛刻的反应条件，仅需在室温下反应即可，操作简单，安全。
本发明的制备方法可以制备200克级以上目标产物，经过简单放大，亦可制备公斤级目标产物，即可以用于大规模地生产制备。且本发明的制备方法重复性好，经过毫克级、克级、100克以上级的多次反应重复，均可以顺利得到目标产物。
同时申请人惊讶地发现，在起始原料中采用对胺基苯甲酸非常重要。而如将此试剂换成对胺基苯甲酸甲酯，反应收率会急剧降低(47％)，且目标化合物中因带有大量杂质而导致纯化异常困难。
附图说明
图1反应过程的TLC板示意图
附图标记说明：1为原料对胺基苯甲酸甲酯，2为目标产物化合物1，3和4为杂质。
具体实施方式
本发明提供了一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，所述方法包括以下两步骤：
(1)化合物对胺基苯甲酸2和脂肪醛3在BH3的作用下，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸4；
(2)化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸4在卤代甲烷/碱的体系中进行酯化，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯1。
反应合成路线为：
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，反应溶剂为本领域常见的有机溶剂，优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，所述BH3包括BH3的有机溶剂络合物，例如BH3与四氢呋喃的络合物，或BH3与二甲硫醚的络合物。BH3与化合物2的摩尔比为1～2：1，优选为1.2～1:1，化合物3与化合物2的摩尔比为1～3:1，优选为1～1.5：1。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，反应温度为20-60℃，优选为室温。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，所述的卤代甲烷为碘甲烷、溴甲烷或、氯甲烷，所述的碱为本领域常见的无机碱。
在一项更优选的实施方案中，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，所述的卤代甲烷与化合物4的摩尔比为1～3:1，所述的碱与化合物4的摩尔比为1～3:1。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，反应溶剂为本领域常见的溶剂，优选为极性溶剂，更优选为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜等中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，反应温度为20～60℃，所述的反应温度为室温。
以下的这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
概述本发明所用的1H-NMR谱Bruker-400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s,单重峰；d，双重峰；t,三重峰；q,四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱使用Quattro MicroTM API三重四极杆质谱仪。
实施例1
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸的制备
将对胺基苯甲酸(100g,0.73moL，购自毕得医药)和BH3四氢呋喃络合物溶液(800mL,1.0M,0.80moL,购自安耐吉化学)加入到四氢呋喃(2.5L)中。加料完毕后，先在室温下搅拌30分钟，后加入脂肪醛(174.0g,0.80moL,依据CN201680014250.8第169页所提供方法自制)。室温搅拌过夜，点板检测反应完全，加水淬灭反应。减压蒸去溶剂，残留物中加入水(2.0L)，用4N的NaOH溶液将pH值调至12。加入乙酸乙酯(500mL),分液。收集水相，水相用浓盐酸将pH值回调至3左右。用乙酸乙酯(2×1L)提取，合并有机相，用水(200mL)反洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物经高真空干燥，得白色固体229.0g，收率93％。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝11.9(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),6.40(dd,J1＝8.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),6.43-6.38(m,1H),3.94-3.92(m,2H),3.47-3.32(m,2H),3.08-3.02(m,2H),1.62-1.50(m,4H),1.41-1.37(m,11H).ESI-MS:338.4[M+H]+。
实施例2
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸的制备
除了反应溶剂用2-甲基四氢呋喃替代四氢呋喃外，实施例2的操作同实施例1，收率为89％。
实施例3
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸的制备
除了反应溶剂用乙二醇二甲醚替代四氢呋喃外，实施例3的的操作同实施例1，收率为89％。
实施例4
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
将4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(200g,0.59moL)，碳酸钠(94.4g,0.89moL)和碘甲烷(55.0mL，0.89moL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1.5L，AR级)中，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，减压蒸去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯(2.0L)，用水(2×500mL)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物经高真空干燥，得淡黄色油状物201g，收率97％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝7.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝12.0Hz,2H),6.49(t,J＝4.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.37(s,3H),3.43(t,J＝4.0Hz,2H),3.08-3.03(m,2H),1.59-1.50(m,4H),1.43-1.37(m,11H).ESI-MS:352.3[M+H]+ ,374.4[M+Na]+.HPLC:>97.0％。
实施例5
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
除了用碳酸钾替代碳酸钠外，实施例5的操作同实施例4。收率为94％。
实施例6
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
除了用碳酸铯替代碳酸钠外，实施例6的操作同实施例4.收率为95％。
实施例7
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
除了用N,N-二甲基乙酰胺替代N,N-二甲基甲酰胺外，实施例7的操作同实施例4.收率为98％。
实施例8
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
除了用二甲亚砜替代N,N-二甲基甲酰胺外，实施例8的操作同实施例4，收率为92％。
实施例9
4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯的制备
除了用对胺基苯甲酸甲酯替代对胺基苯甲酸外，以及需经过快速柱层析技术得到目标产物外，实施例9的操作同实施例1。收率为47％。同时目标产物中混有大量杂质，纯化困难。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式或特定取代基，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改或替换，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下两个步骤：
(1)化合物对胺基苯甲酸2和脂肪醛3在BH3的作用下，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸4；
(2)化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸4在卤代甲烷/碱的体系中进行酯化，得到化合物4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)戊基)胺基)苯甲酸甲酯1；
反应合成路线为：
2.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为有机溶剂，优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，BH3与化合物2的摩尔比为1～2:1，化合物3与化合物2的摩尔比为1～3:1。
4.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为20-60℃，优选为室温。
5.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤代甲烷为碘甲烷、溴甲烷或、氯甲烷，所述的碱为无机碱。
6.如权利要求5所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤代甲烷与化合物4的摩尔比为1～3:1，所述的碱与化合物4的摩尔比为1～3:1。
8.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为20～60℃。
10.如权利要求9所述的一种4-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基)戊胺基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为室温。
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