KR20170102504A - 신규한 칼슘 조절제 - Google Patents

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KR20170102504A
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마이클 제라드 켈리
존 킨케이드
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마이오데릭스, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I을 가지는 신규한 칼슘 조절제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태; 그의 제약 조성물; 및 그의 사용 방법을 개시한다:
Figure pct00217

상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 Z5, R1, R1', R2, R3, R3' R4, 및 R4'는 본 명세서 전역에 걸쳐 정의된 바와 같다.

Description

신규한 칼슘 조절제
관련 출원에 관한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 30일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 62/098,090의 우선권 이점을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.
연방 정부 지원의 연구 및 개발하에서 이루어진 본 발명의 권리에 관한 진술
적용불가
콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록," 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 별첨에 관한 참조
적용불가
본 발명의 기술분야
본 발명은 신규한 칼슘 조절제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 조합된 작용 기전을 가진 신규한 칼슘 조절제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 근육 장애 뿐만 아니라, CNS 장애와 연관된 병태 치료를 위한 신규한 칼슘 조절제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 칼슘 조절제를 포함하는 신규한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 활성 작용제와 조합하여 공지의 또는 신규한 칼슘 조절제를 포함하는 신규한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 칼슘 조절제 합성 방법에 관한 것이다.
실제로 모든 세포 유형은 세포 기능을 조절하기 위해, 또는 특이 반응을 일으키기 위해 일부 방식으로 세포질 Ca2 + 신호의 생성에 의존하는 바, 세포내 칼슘 신호전달은 다수의 생리학적 및 병리생리학적 프로세스의 조절에서 중요한 역할을 한다.
세포내 메신저로서의 Ca2 +의 이러한 다재다능함은 다양한 시토졸 Ca2 + 농도로부터 유도된 것이며, 그들 대부분은 원형질막에서 및 세포내 상이한 세포기관에서 발현되는 Ca2 +-투과성 채널의 조절형 개구에 의해 유지된다. 예를 들어, 휴지기 동안 세포내 유리 Ca2 + 농도와 세포외 Ca2 + 농도 사이에 (10-100 nM 대 2 mM) 뿐만 아니라, 소포체/근소포체 (ER/SR)에서 세포내 유리 Ca2 + 농도와 유리 Ca2 + 농도 사이에 20,000배 구배가 존재한다. 이러한 차이는 Ca2 +-완충화 단백질, 및 Ca2 +를 시토졸에서 ER/SR 또는 세포외 환경으로 Ca2 +를 전달할 수 있는 다수의 막-특이 Ca2 + 수송 및 Ca2 + 조절 단백질에 의해 엄격하게 유지된다.
(국부적으로 및 광범위하게 작용하는) 이러한 세포 단백질이 Ca2 +에 결합하도록 적합화되었는 바, 그러므로, Ca2 + 신호전달의 조절장애, 및 시토졸과 소포체/근소포체 (ER/SR) 및 세포외 환경 사이의 Ca2 +의 동적 평형의 손상이 심장 및 심혈관 질환, 피부 장애, 근육 장애 및 중추 신경계 질환 등과 같이 다양한, 광범위하게 다양한 병적 상태에서 세포 기능 장애의 주된 원인 중 하나라는 것이 놀라운 것은 아니다.
ER/SR Ca2 + 항상성에 관여하는 다수의 분자, 생물학적 표적 및 신호전달 캐스케이드를 확인하는 것이 진보되어 왔지만, 많은 것들이 여전히 알려지지 않은 상태이며, 그의 기능 부전의 원인과 결과 및 인간 질환에서의 그의 역할에 관해 다루어져야 할 필요가 있다. 실제로, 칼슘 누출 채널, 신장 활성화된 채널, 수용체-작동 채널, 및 저장소 작동 칼슘 채널 모두 각종 심장 질환, 골격근 질환 및 근위축증에서 칼슘 수송 경로에 연루되어 있다.
전압-게이팅 칼슘 채널은 다수의 상이한 세포 유형에서 막 탈분극화에 대한 반응으로 칼슘 유입을 매개하고, 심장 및 골격근 수축, 신경 전달, 및 유전자 발현과 연관된 세포내 프로세스를 조절하는 데 도움을 주는 고도로 보존되는 이온 채널 패밀리이다. 그의 활성은 세포 표면에서의 전기 신호를 세포내 생리학적 이벤트에 커플링하는 데 필수적이다.
과도 상태 수용체 전위 (TRP) 채널은 광범위한 물리적 및 화학적 자극에 대한 세포 센서로서의 역할을 하는 이온 채널 군이다 (문헌 [Clapham 2003, Zheng 2013]). 이는 비선택적인 칼슘-투과성 이온 채널을 구성하는데, 이들 대부분은 Ca2+에 대해 투과성이다. 골격근에서, 여러 이소폼의 TRPC (정규), TRPV (반닐로이드) 및 TRPM (메라스타틴) 서브패밀리가 발현되는 반면; TRPC1, TRPC3, TRPC6, TRPV2, TRPV4, TRPM4 및 TRPM7은 배양된 근모세포 및 성인 근육에서 발견되었다. 골격근 중의 상기의 한 TRP 채널은 지속되는 수축성 근육 활성 동안에는 Ca2 + 항상성을 위해 요구되는 TRPC1 (근섬유막의 작은 전도 채널)이지만; 특정 생리학적 기능하에서 TRP 채널은 근육 장애의 병리 메커니즘에 관여한다. 더 확실해지고 있는 증거가 Ca2 + 전도성 채널을 뒤시엔느 근위축증 (문헌 [Brinkmeier 2011]) 및 다른 근위축증의 병리 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로서 암시하고 있다. 이들 채널은 막 신장에 대해, 또는 Ca2 + 저장소 고갈에 대해 반응하는 반면, 일부 TRP 채널은 또한 비조절 Ca2+ 누출 채널을 구성할 수 있다 (문헌 [Gailly 2012]).
칼슘 방출 활성화된 칼슘 (CRAC) 채널 및 그의 전류 (ICRAC)를 포함하는 저장소 작동 칼슘 유입 (SOCE)은 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 세포내 Ca2 + 저장소 재충전 (문헌 [Putney et al., 1993]), 효소 활성의 활성화 (문헌 [Fagan et al., 2000]), 유전자 전사 (문헌 [Lewis, 2001]), 세포 증식 (문헌 [Nunez et al., 2006]), 시토카인 방출 (문헌 [Winslow et al., 2003]) 및 칼슘 항상성과 같은 다양한 기능을 제어하는 세포 생리에서의 프로세스이다. 일부 비흥분성 세포에서, SOC 유입은 SOC 채널의 한 유형인 칼슘 방출 활성화된 칼슘 (CRAC) 채널을 통해 이루어진다. SOCE의 2개의 주요 성분; STIM (주로 소포체 막에 상주하는 1회 막통과 단백질인 한 유형) 및 Orai (원형질막에 국재화된 4회 막통과 단백질)가 확인되었다. ER 칼슘 고갈은 STIM에 의해 검출되고, 그 결과, CRAC 활성화 도메인 (CAD)으로 불리는 중요한 Orai 결합 도메인이 노출된다. CAD가 Orai의 세포내 도메인에 직접 결합하게 되면, STIM 및 Orai는 올리고머화되고, SOCE는 활성화된다. 이러한 STIM 및 Orai의 클러스터는 오직 ER 고갈 및 SOCE 활성화 이후에만 육안으로 관찰되는 반점 시리즈를 원형질막 상에 형성하고, 이 단계 동안 Ca2 +의 유입은 비색 염료 및 전기생리학적 기법을 사용하여 시각화될 수 있고, 측정될 수 있다.
이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3) 수용체는 시토졸 Ca2 + 및 IP3에 의해 활성화되는 리간드-게이팅 이온 채널의 한 형태이다. 이는 세포내 막, 예컨대, 소포체로 국재화되고, 세포내 Ca2 + 저장소의 가동화를 매개하고, 세포내 저장소 부위로부터의 Ca2 +의 방출을 유도하는 지배적인 2차 메신저를 나타낸다.
리아노딘 수용체 (RyR)는 수축성 조직에서의 흥분-수축 (EC) 커플링을 비롯한, Ca2 + 신호전달 이벤트 동안 SR/ER로부터의 Ca2 + 방출을 조절하고, 제어하는 큰 막통과 SR/ER Ca2 + 채널이다.
RyR은 디히드로피리딘 수용체 (Cav1.1/Cav1.2)에 의해, 및 각종 이온, 소분자 뿐만 아니라, 다른 보조 및 조절 단백질, 예컨대, Ca2 +, Mg2 +ATP, 단백질 키나제 A (PKA), FK506-결합 단백질 (FKBP12 및 FKBP12.6), 칼모듈린 (CaM), Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II (CaMKII), 단백질 포스파타제 PP1 및 PP2, 칼세퀘스트린, 트리아딘, 및 정크틴에 의해 직접 또는 간접적으로 조절된다 (문헌 [Smith 1986]; [Tanabe et al. 1990]; [Ikemoto et al. 1991]; [Sabbadini et al. 1992]; [Wang and Best 1992]; [Brillantes et al. 1994]; [Chen and MacLennan 1994]; [Yang et al. 1994]; [Ma et al. 1995]; [Mayrleitner et al. 1995]; [Tripathy et al. 1995]; [Timerman et al. 1996]; [Nakai et al. 1998]; [Moore et al. 1999]; [Rodney et al. 2000]; [Carter et al., 2006]).
FKBP의 RyR 복합체에의 회합은 채널 기능을 안정화시키고, 채널의 폐쇄된 상태를 안정화시킴으로써 이웃 RyR 사이의 커플링된 게이팅을 촉진시켜 비정상적인 Ca2 + 누출 (또는 채널의 비정상적인 활성화)을 막는 데 도움이 되는 것으로 제안되어 왔다 (문헌 [Marx et al., 2001]). FKBP-해리가 RyR 커플링된 게이팅에 미치는 기능적 결과에 대해 어떤 것도 관찰되지 못한 다른 연구원들은 이러한 해석에 대해 강한 이의를 제기하여 왔다(문헌 [Hu et al., 2005]; [Hunt et al., 2007]; [Oda et al., 2015]).
RyR1은 골격근에서의 그의 높은 발현 수준에 기인하여 가장 철저하게 연구된 이소폼이고; 이는 말단 SR의 접합부 영역에 위치한다 (문헌 [Franzini-Armstrong and Nunzi 1983]). 그의 주요 기능은 흥분-수축 커플링을 매개하는 것이며, 이는 신경근 접합부에서의 운동 뉴런-매개 자극에 대한 반응으로 근소포체에서 시토졸로 칼슘을 방출함으로써 이루어진다 (문헌 [Dulhunty, 2006]).
RyR1 유전자의 돌연변이는 악성 고열 (MH) (문헌 [MacLennan et al. 1990), 열/운동 유도성 운동성 횡문근융해증 (문헌 [Capacchione et al. 2010), 중심핵 병 (CCD) (문헌 [Zhang et al. 1993), 다중 미세코아 질환 (문헌 [Ferreiro et al. 2002), 안근마비 (문헌 [Shaaban et al., 2013), 후기 발병 축성 근육병증 (문헌 [Loseth et al., 2013) 및 비정형 주기 마비 (문헌 [Zhou et al. 2010)를 비롯한, 여러 쇠약성 및/또는 생명 위협 근육 질환의 기초가 된다. 전반적으로, RyR1-관련된 근육병증이 가장 일반적인 선천성 근육병증이며 (문헌 [Amburgey et al., 2011), 가정컨대, 소아에서 2번째로 가장 일반적인 근육 질환 군이다 (문헌 [Norwood et al., 2009]). 대략 300여 개의 돌연변이가 확인되었고, RyR 관련 질환이 연관되었다 (예컨대, 문헌 [Jungbluth et al., 2012]; [Klein et al., 2012]).
심장 근육에서 RyR의 우세한 형태는 RyR2이고 (문헌 [Nakai et al. 1990]; [Otsu et al. 1990]), EC 커플링에서, 이로써, 심장 근육 수축에서 중요한 역할을 한다. 결손 RyR2 기능이 원인이 되는 비정상적인 SR Ca2 + 조절(handling)은 심실 빈박성 부정맥 및 급사에 대한 원인으로서 널리 알려져 있다(문헌 [Ho et al., 1989]; [Liu et al., 2002]). 자연적으로 발생된 RyR2 돌연변이는 CPVT 및 카테콜아민성 특발성 심실 세동과 연관되었다 (문헌 [Li et al., 2002]; [Kong et al., 2008]; [Jiang et al., 2004]). 현재까지 150개 초과의 질환 연관된 RyR2 돌연변이가 확인되었다 (문헌 [Jiang et al., 2004 and 2005]).
RyR과 그의 다수의 조절 단백질, 보조 인자 뿐만 아니라, 그의 번역 후 변형 사이의 기계적 및 기능적 결과에 대한 이해에 관해서는 여전히 논란이 되고 있다. 또한, 어느 특정 이론 또는 메커니즘으로 제한하지 않으면서, 인간 질환을 치료하기 위해 Ca2 + 조절 단백질의 활성을 조절할 수 있는 신규한 치료제가 시급하게 요구되고 있다.
산화질소 및 근육 질환
'내피-유래 이완 인자'로도 알려져 있는 산화질소 (NO)는 1분 미만의 짧은 반감기를 가지는 강력한 혈관확장제이다. 예를 들어, 혈액에서 NO는 헤모글로빈에 결합하여 그와 반응하는 바, 수초 이내에 소실된다.
이는 내피 세포에서 구성적 칼슘-칼모듈린-의존성 효소인 산화질소 신타제 (NOS)에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 생합성된다. 이러한 헴-함유 옥시게나제는 다중 보조인자 (NADPH) 및 산소의 존재하에서 L-아르기닌의 염기성 구아니디노 질소 원자 중 하나로부터 5-전자 산화를 촉매화한다 (문헌 [[Palmer et al., 1988]). 전하 중성 및 그의 높은 확산 능력이 NO 생체활성을 특징짓는 홀마트가 된다.
NO는 생리에서 근본적으로 중요한 내인성 세포-신호전달 분자이고, 특정 질환은 NO 생산 결핍과 관련이 있다는 중대한 증거가 존재한다 (문헌 [Lima et al., 2010]). NO는 다수의 다양한 기관 기능을 조절하는 데 있어 생리학상 중요한 다중의 역할을 하며, NO 경로 결함은 다수의 상이한 병적 상태, 예컨대, (제한하는 것은 아니지만) 고혈압, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 심부전, 폐 고혈압, 뇌졸중, 발기부전, 근육 장애, 근위축증, 근육 피로, 당뇨병에서의 혈관성 합병증, 위장 궤양, 천식, 및 다른 중추 및 말초 신경계 장애의 발생을 일으킨다고 알려져 있다 (문헌 [De Palma and Clementi, 2012]; [Nisoll and Carruba, 2006]).
지난 20년 동안에 걸쳐 NO는 혈관 조절부터 장기 기억, 조직 염증부터 음경 발기 범위에 이르기까지 다중의 생물학적 프로세스의 신규한 매개인자로서 확고하게 확립되어 왔다. 그러나, 더욱 최근에는 골격근이 생물에서 NO 기능 및 산화환원 관련 신호전달의 기초로서 부상하게 되었다 (문헌 [De Palma and Clementi, 2012]). 뉴런형 (n)NOS의 근육 특이 스플라이스 변이체를 비롯한, 모든 주요 NOS 이소폼은 모든 포유동물의 골격근에서 발현된다. 다양한 NOS 이소폼의 발현 및 국재화는 근섬유의 종 및 유형에 의존하고, 이는 연령, 발생 단계 및 질환에 의해 영향을 받는다. 근육 NOS 국재화 및 활성은 다수의 인자, 예컨대, 단백질-단백질 상호작용 및 번역과 동시의 및/또는 번역 후 변형에 의해 조절된다. NOS의 반감기는 매우 짧기 때문에, 그의 세포하 구획화를 통해 cGMP 증가에 의해 및 단백질의 S-니트로실화에 의해 매개되는 별개의 뚜렷이 다른 기능을 수행할 수 있게 된다. NO에 의해 조절되는 골격근 기능으로는 근력 생산, 혈류 자기 조절, 근세포 분화, 호흡, 성상 세포 활성화 및 근영양성 인자 방출 및 글루코스 항상성을 포함한다. 실제로, NO는 손상 후 1분도 안되는 시간 이내에 섬유-판 복합체에서의 부착 감소 및 형태학적 비대를 포함하는, 성상 세포 활성화를 매개한다 (문헌 [Anderson, 2000]; [Froehner et al., 2015]).
근육 세포 내에서, 가벼운 운동 후 활동을 유지하기 위해서는 근섬유막에 국재화된 nNOS가 요구되는 것으로 나타났다 (문헌 [Kobayashi et al., 2008]). 인간 DMD 근육 (뿐만 아니라, 근위축증의 뮤린 모델, 예컨대, DMD의 mdx 마우스 모델 또는 지대 근위축증의 알파-사르코글리칸 널 마우스 모델)에는, nNOS가 근섬유막에 존재하지 않으며, 이는 모순 운동-유발성 혈관수축 및 생성된 기능성 허혈을 일으켜 진행 중인 근육 손상에 기여한다 (문헌 [Sander et al., 2000], [Chang et al., 1996], [Chao et al., 1996]). 그러므로, DMD에서, 디스트로핀 손실은 다중 방식으로 근섬유막을 불안정화시켜 근섬유가 반복되는 수축에 의한 신체적 손상이 쉽게 일어나게 만든다.
nNOSμ로부터 유래된 NO는 골격근 생리, 근력 생성 조절, 근육량, 피로, 손상으로부터의 근육 회복, 산화 스트레스 및 혈류에서 중요한 역할을 한다. 사용 및 운동하는 동안, NO는 근육 수축시 조직의 증가된 대사 요구량을 제공하기 위하여 혈류를 빠르게 증가시키는 바, 따라서, nNOSμ 손실은 근위축증 병리의 중요한 원인이 되는 것으로 간주된다. 그의 비정상적인 조절 및 재국재화가 DMD (뿐만 아니라, 따른 근육 질환)에서 근섬유 변성에 원인이 될 수 있고, 병태생리 뿐만 아니라, 가능하게는 근육 질환 치료, 둘 모두에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 근육내 NO 수준을 조작하는 것이 근위축증 치료에 중요한 전략법을 나타낼 수 있다 (문헌 [Stamler and Meissner, 2001]).
mdx 마우스 (DMD의 뮤린 모델)에서의 기능에 대한 관찰 결과는 mdx 결장에서 뉴런 L-아르기닌/NO 경로의 중증 장애 이외에도, 장운동 변화에 대한 직접적인 증거를 제시하였다 (문헌 [Mancinelli et al., 1995], [Mule et al., 2010]). iNOS는 정상적인 마우스의 평활근 세포에서 발현되고, 활성을 띠며, iNOS는 mdx 마우스에는 결손되어 있다는 것이 입증되었다 (문헌 [Vannucchi et al., 2004]). 이러한 활성 변화는 mdx 마우스의 결장에서 관찰되는 운동 장애를, 및 임상적 관점에서는 근위축증 환자의 장 기능 장애를 뒷받침하는 것으로 사료된다 (문헌 [Backhouse et al., 2006], [Fois 1997], [Staiano et al., 1996]). NO가 mdx 근위축증 마우스에서 정상적인 결장 연동 활성을 재생시키는 것으로 입증되었다(문헌 [Azzena and Mancinelli, 1999]).
유기 니트레이트는 관상 동맥을 확장시켜 심장으로의 산소 공급을 개선시킴으로써 순환계의 기능 장애를 치료하는 데 사용되는, 입증된 의약 물질이다. 급성일 경우, 유기 니트레이트는 급성 심근경색 환자에서 및 만성 울혈성 심부전증 환자에서 안정형-노작성 협심증, 불안정형 협심증 치료에 탁월한 작용제이다. 그러나, 조기 니트레이트 내성이 발생하는 바, 니트레이트의 만성적 효능은 둔화된다 (문헌 [Elkayam et al., 1987]). 유기 니트레이트 및 니트라이트 (예컨대, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 아밀 니트라이트 등)는 NO를 방출시키고, 내인성 NO의 동일 대사 경로를 활성화시키고 (문헌 [Torfgard and Ahlner 1994]), 이로써, 그의 모든 생물학적 특성을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 그의 반감기는 짧기 때문에, 이로 인해 NO가 빠르게 대량으로 방출되는 바, 그의 사용은 실질적으로는 빠르고, 강력한 혈관 이완 효과를 필요로 하는 상기와 같은 병태 상황으로 제한된다. 요법에서 사용되는 전형적인 유기 니트레이트, 예컨대, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 또는 이소소르비드 5-모노니트레이트 등은 연속 섭취시 및 단기간 이내에 "니트레이트 내성" 또는 타키필락시스로서 알려진 그의 효과의 뚜렷한 약화를 보이는 것으로 알려져 있다. 이는 최근에 나타난 현상은 아니며, 예를 들어, 1888년, 1/100 그레인의 초기 용량에 의해 유도된 것과 동일한 혈압 강하 효과를 달성하기 위해 20 그레인의 순수한 니트로글리세린을 요구한 개체에서 니트로글리세린 내성 사례가 보고된 바 있으며, 이러한 관찰 결과는 임상 실무에서 흔한 문제가 되었다 (문헌 [Stewart, 1888]). 니트레이트 내성은 약물 혈장 농도 상승에도 불구하고 발생하며, 이는 이전 치료학적 수준에 대한 혈관 감수성의 감소를 반영하는 것이며, 상기 내성은 일반적으로는 투약 스케줄에서 니트레이트 무함유 기간을 포함시킴으로써 방지하거나 감소시킬 수 있다. 니트레이트에 대해 내성을 띠는 개체는 일반적으로, 소위 반동 작용으로 불리는 것인, 혈장 니트레이트 농도가 하락할 수 있을 때마다 증진된 혈관수축에 대하여 더욱더 큰 감수성을 가진다. 이는 다수의 순환 혈관수축제 물질, 예컨대, 카테콜아민 및 안지오텐신 II에 의해 반영된다. 이러한 니트레이트 내성 및 다른 부작용이 니트레이트의 사용과 효과를 제한하영 한다. 그러므로, 장기간 동안 NO를 생산할 수 있고, 니트레이트 내성 또는 타키필락시스를 일으키지 않는 NO 공여자 화합물이 요구되고 있다 (문헌 [Rutherford, 1995; Thadani, 1997]).
근육형성 및 근육 회복에서의 NO 역할, 및 따라서, 근위축증 및 다른 근육 질환 치료법으로서 NO 기반 접근법을 사용할 수 있는 가능성이 현재까지는 오직 인간에서의 NO 공여자 적용 분야인 것으로 널리 인지되어 왔던 심혈관 장애를 넘어서서 치료학적 분자로서의 NO에 대한 새로운 전망을 열고 있다.
인간 장애 치료를 위해 개선된 NO 약물의 요구를 기대하면서, 뉴런 NO-신타제 트랜스제닉 마우스에서 근위축증 현상의 호전이 관찰된 것으로 나타났다 (문헌 [Wehling-Henricks et al., 2001]). 유사하게, 디스트로핀-결핍 심장에서 심장근육병증은 심근에서 뉴런 산화질소 신타제 트랜스진의 발현에 의해 예방되는 것으로 입증되었다. 트랜스진 발현은 mdx 마우스에서 진행성 심실 섬유증을 예방하였고, 심근염을 크게 감소시켰다 (문헌 [Wehling-Henricks et al., 2005]).
유트로핀 및 디스트로핀에 대해 이중 넉아웃인 마우스 (utr-/-/mdx)는 mdx 마우스 보다 더 우수한 DMD 모델인 것으로 제안되어 왔는데, 그 이유는 전자의 마우스가 DMD 환자의 것과 더욱 유사한 근육 병상을 보이기 때문이다. 디스트로핀 및 유트로핀, 둘 모두 결핍인 마우스는 중증의 진행성 근위축증을 보이며, 그 결과, 조기 사망에 이르게 된다 (문헌 [Capote et al., 2010], [Deconinck et al., 1997]). 디스트로핀/유트로핀 이중-넉아웃 (Dko) 마우스의 생존은 nNOS 트랜스진의 근육 특이 발현에 의해 유의적으로 증간된 것으로 나타났다. 트랜스진 (nNOS TG+/dko)을 발현하는 Dko 마우스는 사망 발생을 지연시켰고, 수명을 연장시켰다 (문헌 [Wehling-Henricks et al., 2011]).
아미노산 L-아르기닌 (NO의 대사적 전구체) 또는 몰시도민 (대사시 NO를 방출하는 장기간 작용하는 혈관 확장성 약물) 투여에 기반한 치료법의 치료학적 잠재성에 대해 연구되고 있다. 몰시도민은 NO의 유리를 통하여 대사산물 SIN-1을 거쳐 작용하는 관상 동맥 질환 치료용으로서 확립된 약물이다 (문헌 [Reden 1990]). 몰시도민은 α-사르코글리칸-널 마우스 (지대 근위축증 2D에 대한 모델)에서 염증성 세포 침윤을 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Zordan et al., 2013]). 비록 근육 형태상 일부 호전된 것이 관찰되었고, 일부 연구에서는 크레아틴 키나제 수준이 감소되기는 하였지만, 상기 치료법은 근육 기능을 회복시키지 못하고, 동물 사망 시험도 개선시키지 못했는 바, 이는 더욱 효과적인 요법을 위해서는 몰시도민 이상의 개선안이 시급하게 요구되고 있음을 입증하는 것이다 (문헌 [Benabdellah et al., 2009]; [Zordan et al., 2013]). 무기 혈관확장제 및 NO 공여자인 소듐 니트로프루시드 (SNP)는 진행 중인 근육 염증 동안 내인성 항-염증성 분자로서 작용하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Liu et al., 2015]). 그의 짧은 생물학적 반감기 (< 2분) 및 경구 활성 부족인 근육 질환을 표적화하고, 효과적으로 치료하는 데 있어 SNP보다 더욱 효과적인 요법이 필요함을 강조한다.
간단하게 NO-공여 모이어티를, 특징 규명이 잘 이루어져 있고, 널리 공지되어 있는 현존 약물 (예컨대, 나프록센, 아스피린, 아세트아미노펜, 프레드니솔론, 캅토프릴, 스타틴 (예컨대, 프리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 등), β-차단제, 1,4-디히드로피리딘 Ca2 + 길항제 (니페디핀, 암로디핀 등), ATP-감수성 K-채널 오프너 (니코란딜 등), 안지오텐신 전환 효소 억제제 (캅토프릴, 에날라프릴 등), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (로자탄, 텔미사르탄 등), 항당뇨병제 (글리벤클라미드) 및 가바펜틴 등)에 접합시킴으로써 최근 다양한 형태의 NO-공여 화합물이 기술되었다. 이를 통해 공지 약물의 활성은 보존하면서, NO 활성은 강화되고, 많은 경우에서는 널리 공지되어 있는 현존 약물의 안전성 및 내약성 프로파일, 특히, 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)의 심혈관 및 GI 안전성 프로파일을 개선시키고자 하는 구체적인 목적을 가진 새로운 작용제가 생성되었다 (문헌 [Bolla et al., 2005]; [Martelli et al., 2009]; [Gasco et al., 2008]).
다수의 연구자들에 의해 근위축증 마우스 모델에서의 NO-공여 비스테로이드성 항-염증성 약물 사용이 보고되어 왔다. 예로서, mdx 마우스 (DMD의 뮤린 모델)에게 나프록시노드 (나프록센의 NO-공여 형태)를 9개월 동안 투여하였을 때, 뒷다리 악력이 개선되었을 뿐만 아니라, 심장 기능도 개선된 것으로 나타났다 (문헌 [Uaesoontrachoon et al., 2014]). 유사 화합물인 NCX 320 (NSAID 이부프로펜의 NO-공여 형태)을 8개월 동안 알파-사르코글리칸 널 마우스에게 투여하였다. NCX 320은 근육 손상을 완화시켰고, 혈청 크레아틴 키나제 활성을 유의적으로 감소시켰고, 괴사성 섬유 및 염증성 침윤물의 개수를 감소시켰다. 추가의 유사 화합물인 HCT 1026 (NSAID 프루비프로펜의 NO-공여 형태)을 지대 및 뒤시엔느 근위축증 (알파-사르코글리칸-널 및 mdx 마우스)에 대한 2마리의 뮤린 모델에게 투여하였다. HCT 1026은 근육 손상을 예방하고, 성상 세포의 개수 및 기능을 보존하면서, 염증을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Brunelli et al., 2007]).
가장 주목할만하게 및 NO-공여 NSAID를 이용한 상기 연구를 참조할 때, 가장 최근의 연구에서는 6개월 동안 뒤시엔느의 mdx 마우스 모델에게 나프록시노드 및 나프록센을 따로 투여하는 것을 비교하였고, 그 결과, 나프록시노드 치료가 골격근 근력 및 앉아 있는 상태의 마우스 뿐만 아니라, 운동하는 마우스에서 피로에 대한 저항성을 개선시켰고, 심장 및 횡격막 근육, 둘 모두에서 염증성 침윤물 및 섬유증 침착을 감소시킨 것으로 나타났다. 반대로, 동몰 용량의 나프록센은 섬유증에는 어떤 영향도 미치지 않았고, 오직 앉아 있는 상태의 마우스에서만 근육 기능을 개선시킨 반면, 운동 마우스에서의 유익한 효과는 상실되었는 데, 이는 NSAID의 경우, 효과는 제한적이며, 단기간 유효함을 입증하는 것이다 (문헌 [Miglietta et al., 2015]).
가장 주목할만하게 및 상기 논의 내용에 대한 추가로, 각종의 근위축증 (DMD, 베커MD(BeckerMD), 지대 MD)을 앓는 71명의 환자에게 NO 공여자 이소소르비드 디니트레이트와 함께 NSAID 이부프로펜의 조합을 장기간 투여 (12개월)하였을 때의 안전성 및 효능을 연구한 임상 연구로부터의 결과는 근위축증의 뮤린 모델에서 관찰된 것과 같은 유의적인 이점을 입증하는 데 실패하였다 (문헌 [D'Angelo et al., 2012]). 그러므로, 필요로 하는 환자에게 더욱 효과적인 요법을 제공하기 위해서 NO-공여 NSAID 뿐만 아니라, NSAID와 조합된 NO-공여자에 의해 생성되는 것 이상의 개선이 시급하게 요구되고 있다는 것은 명백하다.
근육 장애, 특히, 예를 들어, 근위축증과 관련된 복합 질환을 치료하는 데 있어 NO-공여 분자의 잠재적 사용이 중요한 고려 사항을 일으키는데, 그 중 가장 중요한 것은 NO 공여만을 단독으로 유발하는 현 시점에서의 기술적 수준은 완전한 치료학적 이점을 창출하기에는 불충분하다는 것이다. 그러므로, 유기 니트레이트, NSAID와 조합된 NO-공여자, 또는 NO-공여 NSAID의 사용으로 달성될 수 있는 것 이상으로 근육형성 및 근육 회복에 있어 보다 나은 NO의 유익한 효과를 개선시키고자 하는 중요하고, 시급한 미충족된 의학적 요구가 존재한다.
NO 및 NO 유래 분자의 많은 생물학적 효과는 그 중에서도 특히 단백질의 번역 후 변형, 예컨대, 표적 단백질의 S-니트로실화, 수용체, 이온 채널, 효소, 및 전사 인자를 통해 매개된다 (문헌 [Handy and Loscalzo, 2006]; [Corpas et al., 2008]).
NO는 S-니트로실화로 명명되는 시스테인 잔기의 티올 니트로실화 및 티로신 질화를 일으킬 수 있다. 이러한 변형은 단백질 구조 및 기능에 영향을 주며, 대개는 질환 상태에서 발견되는 바와 같이 nNOS의 과도한 활성화 또는 iNOS의 유도를 통해 이루어지는 NO의 과도한 생산을 통해 발생한다.
과도 상태 수용체 전위 (TRP) 채널은 광범위한 물리적 및 화학적 자극에 대한 세포 센서로서의 역할을 하는 이온 채널 그룹이다 (문헌 [Clapham 2003, Zheng 2013]). 재조합 TRPC 및 TRPV 패밀리는 NO에 대한 반응으로 Ca2 +의 세포 내로의 유입을 유도한다. 세포질에 의해 접근가능한 Cys 잔기 (TRPC5 상의 553 및 인근 558)는 상기 이온 채널의 NO 감수성을 매개하는 니트로실화 부위이다. 산화질소는 시스테인 S-니트로실화에 의해 TRP 채널을 활성화시키고, Ca2 + 유입 또는 Ca2 + 누출을 증가시킨다 (문헌 [Yoshida et al., 2006], [Voolstra and Huber 2014]). NO에 의한 SOC 경로의 성분 (STIM 및 Orai)의 변형은 완전히 연구된 상태는 아니다. 그럼에도 불구하고, STIM1 단백질은 변형을 위한 표적이 될 수 있는 수개의 시스테인 잔기를 가지고 있다. 유사하게, 3개의 모든 Orai 이소폼은 예측 세포외 및 세포내 시스테인을 가진다 (문헌 [Trebak et al., 2010])
RyR은 생리학적 pH에서 S-니트로실화에 의해 변형될 수 있는 다중의 시스테인 잔기 (RyR1 서브유니트당 >50개의 시스테인 잔기)를 함유한다 (문헌 [Xu et al., 1998]; [Sun et al., 2001]; [Aracena et al., 2003]; [Sun et al., 2003]). RyR의 cGMP-비의존적, NO-매개 조절이 소낭에서 및 단일 채널 측정에서 채널 활성을 증가시키며 (문헌 [Xu et al., 1998]), RyR1의 외인성 S-니트로실화는 SR 트리아드에 결합하는 FKPB12의 친화도를 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Aracena et al., 2005]).
iNOS는 골격근에서 RyR1과 함께 공동 국재화되고, mdx 마우스로부터의 근위축증 근육은 채널 기능 파괴를 일으키는 RyR1 복합체로부터의 FKPB12의 고갈과 상관관계가 있는 RyR1 S-니트로실화를 증가된 수준으로 보인 것으로 입증되었다. NO-공여자를 사용하는 외인성 S-니트로실화는 면역침강된 RyR1로부터 FKBP12를 고갈시키는 것으로 나타났다. 이러한 RyR1 채널은 S-니트로실화에 의해 유도되는 FKBP12 고갈에 기인하여 Ca2 + 누출을 보였다 (문헌 [Bellinger et al., 2009]).
노화된 마우스로부터의 RyR1은 어린 마우스로부터의 RyR1과 비교하였을 때, 산화되고, 시스테인이 니트로실화되고, 채널 안정화 서브유니트 FKBP12가 고갈된 것으로 밝혀졌다. 이러한 RyR1 채널 복합체 리모델링은 개방 확률을 증가시키면서 "누출" 채널을 일으키고, 이로써, 골격근에서 세포내 칼슘 누출을 유도한다 (문헌 [Andersson et al., 2011]).
골격근 쇠약 또한 류머티스성 관절염 (RA) 환자의 두드러진 임상적 특징이다. 콜라겐 유도성 관절염 마우스에서 뿐만 아니라, RA 환자에서의 (관절염 유도성) 근육 쇠약은 RyR1 단백질 복합체와 액틴의 질산화적 변형과 연관이 있다. 이는 RyR1과 연관된 nNOS 증가 및 점진적으로 증가하는 Ca2 + 활성화에 의해 구동된다 (문헌 [Yamada et al., 2014]). SR로부터의 RyR1에 의한 비조절성 Ca2 + 방출은 Ca2+-의존성 프로테아제의 활성화, 및 신체적 운동 자극에 맞게 적응할 수 있는 골격근의 능력 감소를 유발하는 바, RyR1 S-니트로실화는 근육감소증의 많은 성분들을 지지하는 것으로 보인다 (문헌 [Suhr et al., 2013]).
그러므로, 지난 20년 동안에 걸쳐 진화한 당업계는 명백하게 NO가 시스테인(들)의 번역 후 변형을 통하여 RyR 기능에서 (FKBP 및 칼모듈린 결합 감소, EC-커플링 감소, 골격근 파괴 증가) 뿐만 아니라, Ca2 + 방출에 관여하는 다른 SOC 이온 채널에서 유해한 역할을 할 수 있다는 것을 교시한다는 것은 명백하다. 이는 Ca2 + 항상성을 변경시키고, 채널의 개방 확률을 증가시켜 세포내 칼슘 누출을 유도한다.
WO 2007/0049752에는 RyR 조절과 연관된 장애, 예컨대, CNS 및 근육 장애를 치료 및 예방하기 위하여 RyR 수용체를 조절하는 용도의 1,4-벤조티아제핀이 개시되어 있다. 752 특허 출원에 개시된 화합물은 오직 1,4-벤조티아지핀만을 함유하며, 상기 벤조티아제핀에 대하여 개시된 생물학적 용도는 단지 RyR 수용체를 조절하는 데 특이적이다.
WO 2008/144483에는 RyR 조절과 연관된 장애, 예컨대, CNS 및 근육 장애를 치료 및 예방하기 위하여 RyR 수용체를 조절하는 용도의 각종 1,4-벤족사제핀, 밴즈아제핀, 및 1,4-벤조티아제핀이 개시되어 있다. `483 특허 출원에 개시된 화합물은 오직 1,4-벤족사제핀, 밴즈아제핀 및 1,4-벤조티아제핀만을 함유하며, 상기 화합물에 대하여 개시된 생물학적 용도는 RyR 수용체를 조절하는 데 특이적이다.
WO 2013/156505에는 RyR 조절과 연관된 장애, 예컨대, CNS 및 근육 장애를 치료 및 예방하기 위하여 RyR 수용체를 조절하는 용도의 매우 좁은 범위의 1,4-벤조티아제핀 군이 개시되어 있다. `505 특허 출원에 개시된 화합물은 오직 1,4-벤조티아지핀만을 함유하며, 상기 벤조티아제핀에 대하여 개시된 생물학적 용도는 RyR 수용체를 조절하는 데 특이적이다.
당업계에 기술되고, 교시된 결점 및 문제를 극복할 수 있는, 칼슘 기능을 조절하는 신규하고, 개선된 작용제 뿐만 아니라, 더욱 효과적인 칼슘 조절제 투여 방법에 대해 장기간 필요로 한 미충족 요구가 존재한다. 더욱 구체적으로, CNS 및 근육 장애 치료에서 사용하기 위한 새로운 신규의 칼슘 조절제에 대해 장기간 필요로 한 미충족 요구가 존재한다. 따라서, 또한 유기 니트레이트의 사용으로 달성될 수 있는 것 이상으로 근육형성 및 근육 회복에 있어 보다 나은 NO의 유익한 효과를 개선시키고자 하는 중요한 미충족되고 시급한 요구가 존재한다.
참고 문헌
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본 발명의 간단한 요약
본 발명은 칼슘 조절 활성을 가진, 신규하고, 개선된 화합물 및 그의 조성물에 대한 장기간의 요구, 및 충족되지 못한 필요를 다룬다. 본 발명은 또한 유기 니트레이트 사용으로 달성될 수 있는 것 이상으로 근육형성 및 근육 회복에서 NO의 유익한 효과를 더욱 잘 제공할 수 있는 개선된 화합물 및 그의 조성물에 대한 장기간의 요구, 및 충족되지 못한 필요를 다룬다. 본 발명은 또한 칼슘 조절제 및/또는 NO 공여자를 투여하는 신규하고, 개선된 방법에 대한 장기간의 요구, 및 충족되지 못한 필요를 다룬다.
본원에 기술된 당업계의 교시와는 극명한 대조를 이루면서, 본 발명은 놀랍으면서도, 예상치 못하게 유익한 활성을 제공하는, 칼슘 조절제 및 NO 공여체의 신규한 조합을 제공한다. 상기 조합의 놀랍으면서도, 예상치 못했던 유익한 활성은 본 명세서에서 인간 질환을 예고하는 임상전 모델로 기술된다.
본 발명은 신규한 칼슘 조절제 화합물, 그의 조성물, 및 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 칼슘 수용체 조절제 및 NO 공여자를 포함하는 신규한 조성물, 및 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 (2) NO 공여자 활성과 함께 조합된 (1) 칼슘 조절을 포함하는, 신규한 이중 작용 기전을 가지는 신규한 칼슘 수용체 조절제 화합물; 및 그의 조성물, 및 그의 용도를 제공한다. 칼슘 조절은 근육 질환, 근육 피로, 만성 심부전을 치료하는 데 유용할 수 있고,NO는 근육형성 및 근육 회복에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00015
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 Z5, R1, R1', R2, R3, R3' R4, 및 R4'는 본 명세서 전역에 걸쳐 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 VI(a), VI(b), VI(c), VI(d), VI(e) 또는 VI(f) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 식에서, R7 및 R13은 본 명세서 전역에 걸쳐 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 NO 공여자 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 본 명세서에 기술된 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기술된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기술된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약제 제조를 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 각종 근육 장애, 질환 및 병태 예방 또는 치료하는 데 효과적인 양으로 상기 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 각종 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 근육 퇴행과 연관된 장애, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 양으로 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 상기 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 각종 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 NO 및 칼슘 조절, 둘 모두의 기능 장애와 연관된 장애, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 양으로 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NO 및 칼슘 조절, 둘 모두의 기능 장애와 연관된 각종 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기술된 신규한 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 2 및 실시예 13의 시험 화합물이, WT 마우스로부터의 FDB 섬유 중에서 Ca2 + 인디케이터 (메그플루오(MagFluo) 4)로 측정된 활성 의존성 세포내 Ca2 + 농도 변화에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 2는 실시예 2, 실시예 9, 실시예 13, 실시예 18 및 실험 화합물 S107이 YS 마우스로부터의 FDB 섬유에서의 가열-유도성 세포내 칼슘 변화에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 3은 과도 상태 측정에 대한 정의를 보여주는 것이다.
CTD25: 과도 상태 지속 기간의 처음 25%에 대한 경과 시간 근사치. 본 측정값이 피크 기준으로 업스트로크의 75% 지점부터 다운 스트로크 상의 75% 지점까지의 경과 시간을 사정한다.
반치전폭(Full Width Half Maximum: FWHM): 업스트로크의 50% 지점부터 다운 스트로크의 50% 지점까지의 경과 시간.
CTD75: 과도 상태 지속 기간의 75%에 대한 경과 시간 근사치. 본 측정값이 피크 기준으로 업스트로크의 25% 지점부터 다운 스트로크 상의 25% 지점까지의 경과 시간을 사정한다.
CTD90: 과도 상태 지속 기간의 90%에 대한 경과 시간 근사치. 본 측정값이 피크 기준으로 업스트로크의 10% 지점부터 다운 스트로크 상의 10% 지점까지의 경과 시간을 사정한다.
감쇠 시간: 피크에서부터 다운 스트로크의 50% 지점까지의 경과 시간.
T75-25: 과도 상태 최대치의 75% 지점부터 다운 스트로크 상의 과도 상태 최대치의 25% 지점까지의 경과 시간.
심박동수는 기록 기간 동안 관찰된 과도 상태 횟수를 측정하고, 예측되는 분당 박동수로 외삽함으로써 사정된다.
도 4는 4 mM 칼슘 티로드 용액(Tyrode's solution) 중 자발적으로 고동치는 세포에 적용시켰을 때의, 부정맥 유발을 감소시키고, 칼슘 과도 상태를 단축시킨 실시예 2의 화합물 (10 uM, 30 uM)의 효과를 보여주는 것이다.
도 5는 CTD75를 대조군의 79%로 단축시킨 실시예 2의 화합물 (10 uM, 30 uM)의 효과를 보여주는 것이며, 삼각 측량 T75-25는 대조군의 71%까지 감소되었다.
도 6은 형광성 Ca2 + 인디케이터 플루오-4/AM이 로딩된 인간 DMD 근모세포에서의 Ca2 + 방출을 평가하기 위해 개발된 시험관내 검정법을 입증하는 전형적인 실험을 보여주는 것이다.
(a) 배싱 용액으로부터의 Ca2 + 제거 이후 (상단 막대) 및 Ca2 +-무함유 배지 중 SERCA 펌프 억제제 CPA의 적용 동안 (하단 막대)의 배경 감산된 정규화된 플루오-4 형광 (F/F0)의 시간 경과에 따른 변화. 적색 파선으로 표시된 박스: 분석을 위한 패널 b 및 c에서 강조된 관심 영역. (b) CPA에 의해 유도된 (패널 a 참조) Ca2+ 과도 상태의 상승 및 하락 단계를 선형 회귀에 의해 피팅하여 Ca2 + 방출 ((ΔF/F0)/sec; 적색 선) 및 정출(extrusion) ((-ΔF/F0)/sec; 녹색 선) 속도를 측정하였다. (c) 패널 a와 동일한 플롯, 단, 예외적으로 각 데이터 점은 Ca2 + 방출의 총량을 측정하기 위해 곡선하 면적 (적색)을 적분할 수 있도록 패널 a에서 옅은 청색 파선으로 정의된 것과 같인 직선 (SL)을 감산함으로써 수득하였다.
도 7은 SOCE를 통한 DMD 근모세포에서 추가의 Ca2 + 통과를 강조하기 위해 후속 시점에 2 mM Ca2 +의 재도입을 포함하는, 형광성 Ca2 + 인디케이터 플루오-4/AM이 로딩된 인간 DMD 근모세포에서의 Ca2 + 방출을 평가하기 위해 개발된 시험관내 검정법을 입증하는 전형적인 실험을 보여주는 것이다.
도 7은, 후속하여 Ca2 +의 재도입이 진행되는, 배싱 용액으로부터의 Ca2 + 제거 이후 (상단 막대) 및 Ca2 +-무함유 배지 중 SERCA 펌프 억제제 CPA의 적용 동안 (하단 막대)의 배경 감산된 정규화된 플루오-4 형광 (F/F0)의 시간 경과에 따른 변화. 측정된 파라미터는 A이고, 피크 CPA-유도성 칼슘 통과 (F/Fo); B, CPA-유도성 칼슘 통과 상승의 최대 속도 (+ΔF/s); C, CPA-유도성 칼슘 통과 하락의 최대 속도 (-ΔF/s); D, 적분된 CPA-유도성 칼슘 통과 (F.s); 및 E, SOCE-유도성 칼슘 통과 (F/F0).
도 8은 시험관내 근력 측정을 위해 시험된 비처리된 mdx 마우스 및 실시예 20 화합물 처리된 mdx 마우스의 횡격막 근육을 보여주는 것이다. 실시예 20의 화합물로 처리한 결과, 4주 동안 매일 처리한 후 mdx 마우스의 횡격막의 최대 근력 및 비근력, 둘 모두가 유의적으로 개선되었다는 것이 입증되었다.
본 발명의 정신 및 범주 내의 다양한 변형 및 수정이 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명해지는 바, 상세한 설명 및 구체적인 예는 본 발명의 다양한 실시양태를 나타냄과 동시에 단지 예시로서 제공되는 것임을 이해하여야 한다.
본원 및 특허청구범위에서 사용되는 바, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 내용상 명확하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
정의
본원 및 특허청구범위에서 사용되는 바, "칼슘 조절제"라는 용어는 세포 막을 통한 칼슘 수송에 작용하는 본 발명의 신규한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어는 명명된 치환기와 그의 모체 모이어티 사이 결합의 결합 순서를 명시하기 위해 단일 대시 기호 "-," 또는 이중 대시 기호 "=" 뒤에 및/또는 그 앞에 위치할 수 있으며; 단일 대시 기호는 단일 결합을 나타내고, 이중 대시 기호는 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대시 기호가 존재하지 않을 경우, 이는 단일 결합이 치환기와 그의 모체 모이어티 사이에 형성되어 있는 것으로 이해해야 하며; 추가로, 대시 기호가 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 "좌측에서 우측으로" 판독되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 알콕시카르보닐옥시 및 -OC(O)O알킬은 모체 모이어티에의 같은 부착점을 나타낸다.
본원에서 알킬이란, 직쇄, 시클릭 또는 분지형 (전형적으로는, 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 직쇄)일 수 있는, 포화된 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 알킬 기가 하나 이상의 불포화 부위를 가지는 경우, 이는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합에 의해 구성될 수 있다. 알킬 기가 탄소-탄소 이중 결합을 구성할 경우, 이는 알케닐 기를 제공하고; 탄소-탄소 삼중 결합의 존재는 알키닐 기를 제공한다. 한 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 25개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 예에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알케닐 및 알키닐 기에서 하한은 2개의 탄소 원자이고, 시클로알킬 기에서 하한은 3개의 탄소 원자라는 것을 이해하여야 한다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 예를 들어, 1회, 2회, 또는 3회, 예컨대, 1회 치환될 수 있고, 즉, 공식적으로 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있다. 상기 치환기의 예로는 할로 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도), 아릴, 히드록시, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 시아노, 티오, 포르밀, 에스테르, 아실, 티오아실, 아미도, 술폰아미도, 카르바메이트 등이 있다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 1가 및 2가 기, 예컨대, 알케닐렌 기를 포함한다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다.
아실 및 티오아실이란, 각각 화학식 -C(O)-알킬 또는 -C(S)-알킬인 작용기를 의미하며, 여기서, 알킬은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
에스테르란, 모이어티 -OC(=O)-를 포함하는 작용기를 의미한다.
카르바메이트란, 모이어티 -N(H)C(=O)O-를 포함하는 작용기를 의미하며, 여기서, 명시된 각 수소 원자는 알킬 또는 아릴로 대체될 수 있다.
(알콕시와 동의어인) 알킬옥시 및 알킬티오 모이어티는 각각 화학식 -O-알킬 및 -S-알킬의 것이며, 여기서, 알킬은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 중수소화된 알킬이란, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 본원에 개시된 분자에 1 초과의 중수소화된 알킬 기가 존재할 때, 각 중수소화된 C1-C6알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 중수소화된 -(C1-C6)알킬이란, -(C1-C6)알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 -(C1-C6)알킬 기를 의미한다. 본원에 개시된 분자에 1 초과의 중수소화된 -(C1-C6)알킬 기가 존재할 때, 각 중수소화된 C1-C6알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 중수소화된 알콕시란, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 -O-알킬 기를 의미한다. 본원에 개시된 분자에 1 초과의 중수소화된 알킬 기가 존재할 때, 각 중수소화된 -(C1-C6)알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 중수소화된 -(C1-C6)알콕시란, -(C1-C6)알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 -O-(C1-C6)알킬 기를 의미한다. 본원에 개시된 분자에 1 초과의 중수소화된 -(C1-C6)알킬 기가 존재할 때, 각 중수소화된 C1-C6알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 중수소화된 메톡시란, -OCD1 -3을 의미한다. -OCD1 - 3은 -OCH2D, -OCHD2, 또는 -OCD3 중 어느 하나를 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 개시된 분자에 1 초과의 중수소화된 메톡시 기가 존재할 때, 각 중수소화된 메톡시 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 아미노 기란, 화학식 -N(R)2의 기를 의미하는 것으로 여기서, 각 R은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다. 예를 들어, R은 불포화, 비치환된 C1-6 알킬 예컨대, 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 예에서, 질소 원자 N에 부착된 2개의 R 기는 연결되어 고리를 형성한다. 질소 원자 N에 부착된 2개의 R이 연결된 한 예는 -R-R-이, 공식적으로는 2개의 수소 원자의 인출 기점이 된 알칸으로부터, 전형적으로는 말단 탄소 원자로부터 유도된 알킬렌 디라디칼을 형성함으로써 이루어지고, 이로써, 아민의 질소 원자와 함께 고리를 형성한다. 시클릭 아민 중의 디라디칼이 반드시 알킬렌일 필요가 없다는 것이 공지되어 있는 바와 같이, 모르폴린 (여기서, -R-R-은 -(CH2)2O(CH2)2-이다)은 시클릭 아미노 치환기가 제조 기점이 될 수 있는 한 예이다.
NO 공여자는 생리학적 또는 비-생리학적 조건하에서 유리 NO를 생성 또는 방찰할 수 있는 기이다. 상기 조건으로는 예를 들어, CYP450 효소에 의해 NO 공여자가 가수분해되거나, 대사가 이루어졌을 때를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적인 NO 공여자로는 유기 니트레이트 (즉, RONO2 (여기서, R은 임의적으로 치환된 알킬 기이다)), 디아제늄디올레이트 (NOVO에이트), 푸록산 또는 신돈이민을 포함한다.
본원에서 아미노라고 지칭하는 것은 또한 상기 아미노 기를 포함하는 화합물로부터 생성된 아민의 4급화된 또는 양성화된 유도체로서 그의 범위 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 후자의 예는 염, 예컨대, 히드로클로라이드 염인 것으로 이해할 수 있다.
본원에서 칼슘 항상성이란, 세포내 및 세포외 유체 중 칼슘 이온 농도의 조절인 것을 의미한다.
본원에서 칼슘 이온 채널 조절제는 칼슘 이온 채널의 활성을 변화시키거나 조절하는 물질을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가지는 1가, 모노시클릭, 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미한다. 모노시클릭 아릴 라디칼은 방향족인 반면, 폴리시클릭 아릴 라디칼은 부분적으로 포화될 수 있고, 폴리시클릭 라디칼을 포함하는 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 폴리시클릭 아릴 라디칼은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 폴리시클릭 아릴 라디칼을 포함하는 임의의 비장향족 고리의 임의의 1 또는 2개의 고리의 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙을 허용하면서, 아릴 기의 임의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 대표적인 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐 등을 포함한다.
"카르보닐"이란 -C(O)- 기를 의미한다.
"시클로알킬"이란, 3 내지 13개의 탄소 고리 원자를 가지는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로탄소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬 라디칼은 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있지만, 방향족 고리를 함유할 수 없다. 시클로알킬 라디칼은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 상기 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 독립적으로 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2이다), -N-, -N(Rx)로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 여기서, Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, -C(O)R0 또는 -S(O)2R0이고, 여기서, R0는 알킬인 것인, 1가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 방향족인 반면, 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼은 부분적으로 포화된 것일 수 있고, 폴리시클릭 라디칼을 포함하는 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 임의의 1 또는 2개의 고리의 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙을 허용하면서, 헤테로아릴 기의 임의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가 지점이 질소에 위치할 때, Rx는 존재하지 않는다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴이라는 용어는 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈리미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등 포함), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등 포함), 2,3,3a,7a-테트라히드로-1H-이소인돌릴, 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등 포함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 그의 N-옥시드 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴"이란, 3 내지 13개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 독립적으로 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2이다), -N= ?? -N(Ry)- (여기서, Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, -C(O)R0 또는 -S(O)2R0이고, 여기서, R0은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 것인,1가, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로탄소 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있지만, 방향족 고리를 함유할 수 없다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 임의의 1 또는 2개의 고리의 탄소 원자는 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙을 허용하면서, 라디칼 내의 임의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가 지점이 질소 원자 상에 위치할 때, Ry는 존재하지 않는다. 더욱 구체적으로, 헤테로시클로알킬이라는 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 테트라히드로피라닐, 및 그의 N-옥시드 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"이란, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모체 모이어티에 부속된 헤테로시클릴 기를 의미한다.
"스피로 고리"란, 또 다른 고리의 특정 고리 모양의 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해 "환자" 및 대상체"는 인간 및 다른 동물, 특히, 포유동물 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 본 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용, 둘 모두에 적용가능하다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 또 다른 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 개시된 화합물은 모두 단일 입체이성질체 (단일 거울상이성질체 및 단일 부분입체이성질체 포함), 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물, 및 다형태로서 존재할 수 있다. 본 개시내용에서 화합물의 입체이성질체로는 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 예컨대, 회전장애 이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 또한 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물, 및 기하 이성질체는 본원에 개시된 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기의 모든 호변이성질체 형태는 본원에서 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체를 함유하지 않을 수 있거나 (예컨대, 특정 활성을 가진 순수한 또는 실질적으로 순수한 광항 이성질체로서 존재할 수 있거나), 또는 예를 들어, 라세미체로서, 또는 한 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations]에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정법, 분리 또는 결정화에 의해, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 제한없이, 종래 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기와의 염 형성, 이어서, 결정화와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 수득될 수 있다.
화학 구조식이 도시되거나, 기술될 때, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 모든 탄소는 4개의 원자가를 따르기 위해 수소 치환을 가지는 것으로 가정된다. 종종, 구조식에서 특정 원자는 예를 들어, -CH2CH2-와 같이, 치환으로서 수소 또는 수소들 (명확하게 정의된 수소)를 가지는 원 화학식 그대로 기술된다. 당업계의 숙련가는, 달리 복잡합 구조식을 기술하는 데 있어 간결하게 하고, 간략하게 하는 데에는 상기 언급된 기술된 기술이 화학 분야에서 일반적이라는 것을 이해할 것이다.
화합물을 구성하는 목적으로 본원에 개시된 화합물을 일반적으로 설명한다고 간주할 때, 상기 구성을 통하여 안정된 구조가 생성되는 것으로 가정한다. 즉, 당업계의 숙련가는 이론상으로는 일부 구성체가 보통은 안정된 구조로 간주되지 않음 (즉, 입체적으로 실제하고/거나, 합성적으로 실현가능하다는 것)을 이해할 것이다.
본원에 기술된 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 다른 유도체는 임의적으로, 화합물의 하나 이상의 원자는 원자수는 동일하지만, 보통 자연상에서 발견된 원자량은 다른 원자량을 가지는 원자로 대체된, 동위 원소로 표지된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물 내로 도입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위 원소, 예컨대, 각각 2H (중수소), 3H (삼중 수소), 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 동위 원소로 표지된, 본원에 기술된 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, SMDC, 용매화물, 수화물 또는 다른 유도체는 일반적으로 동위 원소로 표지되지 않은 시약 대신으로 쉽게 이용가능한 동위 원소로 표지된 시약을 치환함으로써 반응식에 및/또는 하기 실시예에 개시된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다. 특정 수소 위치가 "D" 또는 "중수소"로 대체되었을 때, 이는 상기 위치의 중수소의 존재비는, 0.015%인 중수소의 자연적 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로, 및 전형적으로는 상기 위치에 적어도 50%의 중수소가 도입되어 있음을 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 sp3 탄소에 부착된 하나 이상의 수소는 중수소로 대체된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 sp2 탄소에 부착된 하나 이상의 수소는 중수소로 대체된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"란, 후속하여 기술되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 기술내용이 상기 이벤트 또는 상황이 발생한 경우, 및 그가 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업계의 숙련가는, 하나 이상의 임의적 치환기를 함유하는 것으로 기술된 임의의 분자와 관련하여 오직 입체적으로 실제하고/거나, 합성적으로 실현가능한 화합물이 포함되는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. "임의적으로 치환된"이란, 치환된 또는 비치환된 것을 의미하며, 달리 언급되지 않는 한, 용어에서 모든 후속어의 수식어를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "임의적으로 치환된 아릴알킬"이라는 용어에서, 분자의 "알킬" 부분 및 "아릴" 부분은 치환된 또는 비치환된 것일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, "임의적으로 치환된"이라는 용어는 바로 다음에 오는 화학적 모이어티에 적용된다. 예를 들여, 가변 기 (예컨대, R)이 아릴, 임의적으로 치환된 알킬, 또는 시클로알킬로 정의될 경우, 이때 알킬 기는 오직 임의적으로 치환된 것이다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"이란, 제약상 허용되고, 모체 화합물의 원하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 비독성이라는 것을 이해하여야 한다. 적합한 제약상 허용되는 염에 관한 추가 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다) 또는 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci ., 1977; 66:1-19] (상기 두 문헌 모두 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 예로는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 뿐만 아니라, 유기산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산 등과 형성된 것을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가 염의 예로는 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온에 의해 대체되었을 때 형성된 것, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도왼 염으로는 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
본원에 개시된 화합물은 모두, 본 명세서에서 상기 화합물이 그의 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다고 언급되어 있는지 여부와 상관없이 그의 유리 염기 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 프로드럭 또한 본 발명의 일부로서 고려된다.
"프로드럭"이란, 생체내에서 예를 들어, 혈액 중에서 가수분해에 의해 (전형적으로는 신속하게) 형질변환되어 상기 화학식의 모체 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 일반적인 예로는 카르복실산 모이어티를 보유하는 활성 형태를 가지는 화합물의 에스테르 및 아미드 형태를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르의 예로는 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 알킬 에스테르 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가지는 것)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 허용되는 에스테르로는 또한 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 벤질을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 아미드의 예로는 1급 아미드 및 2급 및 3급 알킬 아미드(예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가지는 것)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 종래 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드럭에 대한 완벽한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (상기 두 문헌 모두 본원에서 참조로 포함된다)에 제공되어 있다.
"치료학상 유효량"이란, 환자에게 투여되었을 때, 질환을 효과적으로 치료하는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료학상 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 활성, 대사 안정성, 배출률 및 화합물 작용 지속 기간, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식 및 종, 화합물의 투여 모드 및 시간, 애주번트 또는 추가 요법의 동시 투여, 및 치료학적 효과가 요구되는 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 의존하여 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료학상 유효량은 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 질환, 장애, 또는 증후군을 "치료하는," 또는 그의 "치료"는 (i) 인간에서 질환, 장애, 또는 증후군이 발생되지 못하도록 예방하는 것, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군에 노출될 수 있거나 그에 취약할 수는 있지만, 질환, 장애, 또는 증후군을 아직 경험하지는 않았거나 그의 증상을 보이지는 않은 동물에서 질환, 장애, 또는 증후군의 임상적 증상이 발생하지 못하게 하는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 증후군을 억제시키는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 및 (iii) 질환, 장애, 또는 증후군을 경감시키는 것, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군을 퇴행시키는 것을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식 및 종, 화합물의 투여 모드 및 시간, 애주번트 또는 추가의 치료학적으로 활성인 성분의 동시 투여, 및 치료학적 효과가 요구되는 질환의 중증도에 맞게 조정되는 것이 필요할 수 있고, 통상의 실험으로 확인할 수 있을 것이다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 개시내용의 화합물의 목적을 위해 비비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
제약 제제 및 투여 형태
순수한 형태의, 또는 적절한 제약 조성물로의 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 허용되는 투여 모드 또는 유사한 유용성을 제공하는 작용제 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 고체, 반고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 투여 형태로, 예컨대, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 분제, 액제, 현탁제, 또는 에어로졸 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량을 간단히 투여하는 데 적합한 단위 투여 형태로 예를 들어, 경구적으로, 비강으로, 비경구적으로 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소적으로, 경피적으로, 질내로, 소낭내, 수조내, 또는 직장으로 이루어질 수 있다.
조성물은 종래 제약 담체, 부형제, 및/또는 희석제, 및 활성제로서 본 개시내용의 화합물을 포함할 것이며, 추가로, 담체 및 애주번트 등을 포함할 수 있다.
애주번트로는 보존제, 습윤화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제 및 분산제를 포함한다. 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 미생물의 작용을 막을 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 제약 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
원하는 경우, 본 개시내용의 화합물의 제약 조성물은 또한 최소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, pH 완충화제, 항산화제, 등, 예컨대, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, 등을 함유할 수 있다.
제제 선택은 다양한 인자, 예컨대, 약물 투여 모드 (예컨대, 경구 투여인 경우, 정제, 환제, 또는 캡슐제 형태의 제제가 바람직하다) 및 약물 물질의 생체이용률에 의존한다. 최근, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 축소시킴으로써 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여 특별히 생체이용률이 불량한 약물에 대한 제약 제제가 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288에는 활성 물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스 상에서 지지되는, 입자 크기가 10 내지 1,000 nm 범위인 제약 제제가 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684에는 약물 물질이 표면 개질제의 존재하에서 나노입자 (평균 입자 크기 400 nm)로 미분화된 후, 액체 매질 중에 분산됨으로써 현저히 높은 생체이용률을 보이는 제약 제제를 제공하는 것인, 제약 제제의 제조법이 기술되어 있다.
비경구적 주사에 적합한 조성물은 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액인 경우, 원하는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
한 바람직한 투여 경로는 치료하고자 하는 질환 상태의 중증 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이다.
경구 투여용의 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 분제, 및 과립제를 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 통상의 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 당, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만닛톨, 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아 검, (c) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 소듐, 복합체 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀 (f) 흡수 가속화제, 예를 들어, 4급 암모늄, (g) 습윤화제, 예를 들어, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등 (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제, 및 환제인 경우, 투여 형태는 또한 완충화제를 포함할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 고체 투여 형태는 코팅제 및 셀, 예컨재, 장용 코팅제 및 당업계에 널리 공지된 다른 것으로 제조될 수 있다. 이는 진정화제를 함유할 수 있고, 이는 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시킬 수 있도록 하는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 적절할 경우, 상기 언급된 부형제 중 하나 이상의 것과 함께 미세캡슐화된 형태의 것일 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 투여 형태는 예를 들어, 본 개시내용의 화합물(들), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의적 제약 애주번트를 담체, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해시키거나, 분산시키는 등의 단계를 수행하고; 작용제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자유 및 참?팀?, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 상기 물질의 혼합물 등을 가용화시키는 등의 단계를 수행하여 액제 또는 현탁제를 형성함으로써 제조된다.
현탁제는 활성 화합물 이외에도 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 상기 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 예를 들어, 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제용 왁스와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있는, 보통 온도에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이고, 이로써, 적합한 체강에 있는 동안에는 용융되어 그 안에 있는 활성 성분을 방출하는 것인 좌제이다.
본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태로는 연고, 분제, 스프레이, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 생리학상 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 필요할 수 있는 추진제와 함께 혼합된다. 안구용 제제, 안구용 연고, 분제 및 액제 또한 본 개시내용에서 화합물에 대한 것으로 고려된다.
본 개시내용의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데 압착 가스가 사용될 수 있다. 본 목적을 위해 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 제약상 허용되는 조성물은 의도하는 투여 모드에 의존하여 약 1중량% 내지 약 99중량%의 본 개시내용의 화합물(들), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 99중량% 내지 1중량%의 적합한 제약 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물에는 약 5중량% 내지 약 75중량%의 본 개시내용의 화합물(들), 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재할 것이며, 그 나머지는 적합한 제약 부형제가 될 것이다.
상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조할 수 있다. 어느 경우에서든 투여하고자 하는 조성물은 본 개시내용의 교시에 따라 질환 상태 치료를 위해 치료학상 유효량의, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 모드 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 질환 상태의 중증도, 및 호스트가 받는 요법을 비롯한 다양한 인자에 의존하여 달라지는 치료학상 유효량으로 투여된다. 본 개시내용의 화합물은 1일당 약 0.1 내지 약 5,000 mg인 범위인 투여량 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상적인 인간 성인인 경우, 1일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위인 투여량이 한 예가 된다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구 조건, 치료되는 병태의 중증도, 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 투여량을 결정하는 것은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있다.
조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 및 활성제로서 본 개시내용의 화합물을 포함할 것이며, 추가로, 다른 약물 및 제약 제제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 조성물은 항암제 및/또는 일반적으로 암 치료를 받는 환자에게 투여되는 다른 작용제, 예컨대, 수술, 방사선 및/또는 화학요법제(들)와 함께 조합되어 사용될 수 있다. 암 치료에서 화학식 I의 화합물과 함께 조합하여 투여되는 데 유용할 수 있는 화학요법제로는 알킬화제, 백금 함유 작용제를 포함한다.
고정 용량으로 제제화되는 경우, 상기 조합 생성물은 본 개시내용의 화합물을 상기 기술된 투여량 범위 내로, 및 다른 제약상 활성인 작용제(들)를 그의 허가받은 투여량 범위 내로 사용한다. 조합 제제화가 부적절할 경우, 본 개시내용의 화합물은 대안적으로 공지된 제약상 허용되는 작용제(들)와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 측면 및 실시양태
하기 측면 및 실시양태는 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태의 비제한적인 예를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 실시양태는 사실상 예시적인 것이며, 다른 실시양태를 배제하거나 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 특정 치환기의 정의는 구체적으로 명시되지 않는 한 상기 치환기의 다른 실시양태를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 한 측면은 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
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상기 식에서,
Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
Z2는 -C(R7)- 또는 -N-이고;
Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Z5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRx- 또는 -C(Rx)2-이고;
R1, R1', R3, 및 R3'은 각각 독립적으로 D, Rx, C(H)2ORx, C(H)2OC(=O)Rx, C(=O)ORx, C(=O)N(H)Rx, C(=O)Rx, 및 OC(=O)Rx로부터 선택되고; 임의적으로 R1 및 R1'은 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 임의적으로 R3 및 R3'은 함께 옥소 (=O)를 형성하고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, D, 할로, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이거나; 또는
R6 및 R7은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
R2는 -L1-L2-G이고;
L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 할로로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬; 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, D, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
G는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 NO 공여자이되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
R3 및 R4는 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
각 Rx는 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬아릴, 및 헤테로아릴, 알킬로부터 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 임의적으로, D, 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, Z5는 -O-, -S-, -NRx- 또는 -C(Rx)2-이다.
본원에 기술된 실시양태 중 임의의 것에서 G가 존재하지 않을 때, G가 부착되었을 위치에 수소가 존재하는 것으로 이해한다.
화학식 I의 화합물에 대한 선택된 실시양태에서, 화합물의 분자량은 700 미만일 것이고, 다른 선택된 실시양태에서는 600 미만이 될 것이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 약 300 내지 550이 될 것이다.
선택된 실시양태의 추가의 또 다른 군에서, 본원에 기술된 화합물은 바람직하게는 옥탄올/물 분배 계수 (로그 P)가 7 미만일 것이다. 화합물의 로그 P (c로그P로 명명)를 계산하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다.
선택된 실시양태의 추가의 또 다른 군에서, 본원에 기술된 화합물은 1 또는 2개의 NO 공여자 기, 일반적으로는 단일의 NO 공여자 기를 가질 것이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II를 가지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00018
Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
Z5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-이고;
R1 및 R1'은 각각 독립적으로 D 및 H로부터 선택되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5, R6, 및 R8은 독립적으로 H, D, 할로, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이거나; 또는
R2는 -L1-L2-G이고;
L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬; 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, D, 아릴, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R7은 할로, D, Rx, -ORx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx,-C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고;
G는 존재하지 않거나 NO 공여자이되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
각 Rx는 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬, 및 헤테로아릴, 알킬로부터 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 임의적으로 D, 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, Z5는 -O- 또는 -S-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -(CH)-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -(CH)-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -N-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -(CH)-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -N-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -N-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -C(R6)-이고, Z4는 -C(R5)-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -N-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, R1, R1', R3, 및 R3'은 각각 H이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, R1 및 R1'은 각각 D이고; R3 및 R3'은 각각 H이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)C(O)-이고, L2는 -O-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)-이고, L2는 -O-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, L1은 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C6)알킬; 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬; 임의적으로, 독립적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 임의적으로 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고; L2는 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, Z5는 S이다. 본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, Z5는 O이다. 본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, Z5는 -S(O)-이다. 본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, Z5는 -S(O)2-이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, R7은 선택된 -ORx이고, 여기서, Rx는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, 화합물은 제약상 허용되는 염 형태 및/또는 그의 중수소화된 형태로 존재한다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z1은 N이다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z1은 N이고; R1 및 R1'은 각각 D이다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z3 및 Z4는 각각 N이다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z3 및 Z4는 각각 N이고; R1 및 R1'은 각각 D이다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, G는 유기 니트레이트 (즉, RONO2 (여기서, R은 임의적으로 치환된 알킬 기이다), 디아제늄디올레이트 (NOVO에이트), 푸록산 또는 신돈이민으로부터 선택되는 NO 공여자이다.
본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I 및 II를 가지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태에서.
또 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9,-(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
Figure pct00019
로부터 선택되는 NO 공여자이고,
여기서, G의 각 알킬렌 기는 임의적으로 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고,
n1은 정수 2-5이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
R1 및 R1'은 각각 독립적으로 D 또는 H로부터 선택되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, D, 할로, 임의적으로 할로로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 할로로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, SRx, N(Rx)2, N(Rx)C(=O)ORx, C(=O)N(Rx)2, C(=O)ORx, C(=O)Rx, OC(=O)Rx, NO2, -CN, 및 -N3으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, Rx, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
R2는 -L1-L2-G이고;
L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 할로 및 D로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, D, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R7은 할로, D, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2,-C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고;
G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
Figure pct00021
로부터 선택되는 NO 공여자이고;
여기서, G의 각 알킬렌 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
n1은 정수 0-5이고;
각 Rx는 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 여기서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 임의적으로, 독립적으로 할로, D, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -(CH)-이다.
화학식 I 및 II의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -(CH)-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -N-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -(CH)-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -N-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -(CH)-이고; Z3은 -(CH)-이고, Z4는 -N-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -C(R6)-이고, Z4는 -C(R5)-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, Z1은 -N-이고; Z3은 -N-이고, Z4는 -N-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, L1은 임의적으로 할로; D로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의적으로 할로 또는 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬; 임의적으로, 독립적으로 할로 또는 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 임의적으로 할로, D, 메틸, 또는 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고; L2는 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, D, 아릴, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z1은 N이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고; Z1은 N이고; R1 및 R1'은 각각 D이다.
화학식 I 또는 II를 가지는 화합물의 또 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z3 및 Z4는 각각 N이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, Z3 및 Z4는 각각 N이고; R1 및 R1'은 각각 D이다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태에서, G는 존재하지 않고, R1 및 R1'은 각각 D이고, Z1 및 Z3 중 하나 또는 그 둘 모두는 -C(H)- 또는 -N-으로부터 선택되되, 단, Z1 및 Z3 중 적어도 하나는 N이다.
본 명세서에 기술된 화학식 III의 실시양태를 비롯한, 화학식 III을 가지는 화합물의 다른 실시양태에서, R7은 선택된 -ORx이고, 여기서, Rx는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기술된 화학식 I, II 및 II의 실시양태를 비롯한, 화학식 I, II, III의 다른 실시양태에서, R7은 할로, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -O-C1-C4알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -S-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -S(O)-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -S(O)2-(C1-C4)알킬, 또는 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -(O)-(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
화학식 I, II, III의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 또는 IV(f)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00022
상기 식에서,
R7은 임의적으로, 독립적으로 D 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -O-(C1-C4)알킬; 임의적으로, 독립적으로 D 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C4)알킬, 또는 할로이고;
R2는 -L1-L2-G이고;
L1은 -C(O)C(O)-; 또는 -C(R10)(R11)-이고;
L2는 -O- 또는 임의적으로, 독립적으로 할로, D, 아릴, -(C1-C3)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환된 옥시카르보닐페닐이고;
G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
Figure pct00023
로부터 선택되는 NO 공여자이되, 단, G가 존재하지 않을 때, 화합물은 화학식 IV(e)의 것일 수 없고;
R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 임의적으로 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬을 형성하고;
R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고,
n1은 정수 0-3이고,
여기서, G의 각 알킬렌 기는 임의적으로 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c) IV(d), IV(e) 및 IV(d), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R7은 -OMe, -OCD3, -OCF3, -O-n-프로필, -O-이소프로필, -O-n-부틸, -O-s-부틸, -O-t-부틸, -O-이소부틸, -O-시클로프로필, -CD3 또는 -CF3이다.
화학식 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f)의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f)의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f)의 다른 실시양태에서, L1은 임의적으로 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C6)알킬; 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬; 임의적으로, 독립적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 임의적으로 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 (C3-C6)시클로알킬이고; L2는 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에 기술된 화학식 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f) 중 임의의 것의 실시양태를 비롯한, 상기 화학식의 다른 실시양태에서, R7은 선택된 -ORx이고, 여기서, Rx는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기술된 화학식 IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f) 중 임의의 것의 실시양태를 비롯한, 상기 화학식의 다른 실시양태에서, R7은 할로, 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -O-C1-C4알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -S-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -S(O)-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로 할로로 치환된 -S(O)2-(C1-C4)알킬, 또는 임의적으로 하나 이상의 D 또는 할로로 치환된 -(O)-(C1-C4)알킬 로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f)의 화합물의 다른 실시양태는 화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e) 또는 V(f)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R2는 -L1-L2-G이고;
L1은 -C(O)C(O)- 또는 -C(R10)(R11)이고;
L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 임의적으로, 독립적으로 할로, -(C1-C3)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되고;
G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
Figure pct00025
로부터 선택되는 NO 공여자이되,
단, G가 존재하지 않을 때, 화합물은 화학식 V(e)의 것이 아니고;
R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 임의적으로 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬을 형성하고;
R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
n1은 정수 0-3이고;
여기서, G의 각 알킬렌 기는 임의적으로 할로, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕시, 및 알킬티오로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환된다.
화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l)의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l)의 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)-이고, L2는 -O-이다.
화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l)의 다른 실시양태에서, L1은 임의적으로 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 -(C1-C6)알킬; 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬; 임의적으로, 독립적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 임의적으로 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고; L2는 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로, 독립적으로 할로, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에 기술된 화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l) 중 임의의 것의 실시양태를 비롯한, 상기 화학식의 다른 실시양태에서, R7은 선택된 -ORx이고, 여기서, Rx는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기술된 화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l) 중 임의의 것의 실시양태를 비롯한, 상기 화학식의 다른 실시양태에서, R7은 할로, 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -O-C1-C4알킬, 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -S-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -S(O)-(C1-C4)알킬, 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -S(O)2-(C1-C4)알킬, 또는 임의적으로 하나 이상의 할로로 치환된 -(O)-(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), IV(f), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R2는
Figure pct00026
이고,
G는 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 C1- 10알킬, 또는
Figure pct00027
로부터 선택되는 NO 공여자이고,
R12는 H 또는 CH3이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
Z는 H, 할로 또는 -(C1-C3)알콕시이고,
n2는 정수 1-2이다.
오르토 치환된 Z 기는 산성 기의 양성자와 분자내 수소 결합을 형성하여 본 발명의 화합물의 제거를 감소시킴으로써 (우수한 또는 보다 장기간의 노출을 유도)함으로써 당업계의 교시에 비하여 유익하고, 이롭다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 또는 IV(f), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R2는
Figure pct00028
이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 C1- 10알킬이되, 단, G가 존재하지 않을 때 (또는 H일 때), 화합물은 화학식 IV(e) 또는 V(e)의 것일 수 없고;
Z는 H, 플루오로 또는 메톡시이다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), IV(f), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R2는
Figure pct00029
이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
G는 수소 또는 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C10)알킬이되, 단, G가 수소일 때, 화합물은 화학식 IV(e) 또는 V(e)의 것일 수 없고;
Z는 플루오로 또는 메톡시이다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 또는 IV(f), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e) 또는 V(f), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R2는
Figure pct00030
이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
G는 수소 또는 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C10)알킬이되, 단, G가 수소일 때, 화합물은 화학식 IV(e) 또는 V(e)의 것일 수 없고;
Z는 플루오로 또는 메톡시이다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e)r IV(f), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태의 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서:
R2는
Figure pct00031
이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성한다.
G의 추가의 실시양태
하기 기술되는 G의 실시양태는 모두 사실상 예시적인 것이며, 적용가능한 경우에는 언제든 상기 화학식 중 임의의 것, 및 그의 실시양태에 도입될 수 있다.
1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C10)알킬의 비제한적인 예로는 1개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬을 포함한다. 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C10) 알킬의 다른 예로는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬을 포함한다.
1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C10)알킬의 비제한적인 다른 예로는 1 또는 2개의 -ONO2치환된 -(C1-C6)알킬을 포함한다. 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬의 다른 예로는 1개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬을 포함한다. 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬의 다른 예로는 2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬을 포함한다.
1개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)의 비제한적인 예로는 -CH2-ONO2, -(CH2)2ONO2, -(CH2)3-ONO2, -(CH2)5ONO2, 및 (CH2)6-ONO2를 포함한다.
2개의 -ONO2로 치환된 -(C1-C6)알킬의 비제한적인 예로는 -(CH2)2(ONO2)CH2(ONO2), -(CH2)3(ONO2)CH2(ONO2), 및 -(CH2)2CH(ONO2)CH(ONO2) CH3을 포함한다.
-페닐렌-R9 예의 비제한적인 예로는
Figure pct00032
를 포함한다.
-(C1-C6)알킬렌-SO2NH(OH) 모이어티의 비제한적인 예로는
Figure pct00033
를 포함한다.
Figure pct00034
(여기서, n1은 0-5일 수 있다)의 비제한적인 예로는
Figure pct00035
를 포함한다.
Figure pct00036
(여기서, n1은 0-5일 수 있다)의 비제한적인 예로는
Figure pct00037
를 포함한다.
G에 대하여 사용될 수 있는 NO 공여체의 다른 실시양태는 WO 2013/181332 (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)로부터 수득될 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 또 다른 실시양태, 및 그의 하위실시양태에서, 하기 화합물 중 임의의 하나 이상의 것, 또는 상기 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 및 그의 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00038
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태에 관한 것이다:
Figure pct00039
상기 식에서,
R 및 R'은 각각 H 또는 D이고;
R7은 할로, D, 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 구성원으로 치환된 -O-(C1-C4)알킬, 및 임의적으로 할로 및 D로부터 선택되는 1-3개의 구성원으로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R13은 -L3-L4이고;
L3은 -C(R10)(R11)-이고;
L4는 임의적으로, 독립적으로 할로, 아릴, -(C1-C3)알킬, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환된 옥시카르보닐페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 임의적으로 할로, D, 메틸, 또는 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬을 형성하되, 단, R10 및 R11은 둘 모두가 H일 수 없다.
화학식 VI의 또 다른 실시양태에서,
R 및 R'은 각각 D이고;
R7은 -OMe, -OCD3, -OCF3, -O-n-프로필, -O-이소프로필, -O-n-부틸, -O-s-부틸, -O-t-부틸, -O-이소부틸, -O-시클로프로필, -CD3 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태는 화학식 VII, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태이다:
Figure pct00040
상기 식에서,
R 및 R'은 각각 H 또는 D이고;
R13은 -L3-L4이고;
L3은 -C(R10)(R11)이고;
L4는 옥시카르보닐페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 임의적으로 할로, D, 메틸, 또는 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬을 형성하되, 단, R10 및 R11은 둘 모두가 H일 수 없다.
본 발명의 또 다른 측면은 염이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 헤미푸마레이트, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드로부터 선택되는 것인, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합된, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 NO 공여자와 함께, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합된, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 칼슘 조절 기능 장애와 연관된 근육 장애, 질환 및 병태 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 일정량으로 투여하여 상기 치료 또는 예방을 달성하는 단계를 포함하는, 칼슘 조절 기능 장애와 연관된 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 칼슘 항상성 또는 조절 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 칼슘 항상성 또는 조절 기능 장애와 연관된 장애, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 칼슘 항상성 또는 조절 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 임의적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 NO 공여자와 함께 조합된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 심장 장애 및 질환, 근육 피로, 근골격 장애 및 질환, 결장 기능과 연관된 질환, CNS 장애 및 질환, 인지 기능 장애, 신경근 장애 및 질환, 골 장애 및 질환, 암 악액질, 악성 고열, 당뇨병, 급성 심장사, 영아 급사 증후군로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 또는 인지 기능 개선을 위한, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것, 또는 상기 기술된 제약 조성물 중 임의의 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 병태 치료 또는 예방을 필요로 하거나 인지 기능 개선을 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것, 상기 기술된 제약 조성물 중 임의의 것을 투여하여 상기 병태 치료 또는 예방, 또는 인지 기능 개선을 달성하는 단계를 포함하는, 심장 장애 및 질환, 근육 피로, 근골격 장애 및 질환, 결장 기능과 연관된 질환, CNS 장애 및 질환, 인지 기능 장애, 신경근 장애 및 질환, 골 장애 및 질환, 암 악액질, 악성 고열, 당뇨병, 급성 심장사, 및 영아 급사 증후군으로부터 선택되는 병태를 치료 또는 예방하거나 인지 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 병태는 비정상적인 칼슘 항상성 또는 조절과 연관된 것이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 병태는 리아노딘 수용체의 비정상적인 기능과 연관된 것이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 심장 장애 및 질환은 불규칙적인 심장 박동 장애, 심방 및 심실 부정맥, 심방 및 심실 세동, 심방 및 심실 빈박성 부정맥, 심방 및 심실 빈맥, 카테콜아민성 다형 심실 빈맥 (CPVT), 운동-유발성 불규칙적인 심장 박동 장애 및 질환, 울혈성 심부전증, 만성 심부전, 급성 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 급성 비보상성 심부전, 심장 허혈/재관류 (I/R) 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 심근경색 (MI) 치료를 위한 관상 동맥 성형술 이후 또는 혈전용해 이후의 I/R 손상, 또는 고혈압으로부터 선택된다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 운동-유발성 골격근 피로, 운동-유발성 근육 피로, 선천성 근육병증, 중심핵 병 (CCD), 람베르트-이튼(Lambert-Eaton) 근무력 증후군, 뒤시엔느 근위축증 (DMD), 베커 근위축증 (BMD), 지대 근위축증 (LGMD) 및 그의 서브타입, 예컨대, LGMD1 서브타입 A부터 H까지 (서브타입 A, B, C, D, E, F, G 및 H) 및 LGMD2 서브타입 A부터 Q까지 (서브타입 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O 및 Q), 안면견갑 상완형 근위축증 (FSHD), 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia: FA), 봉입체 근염, 강직성 근위축증, 갑상선 기능 항진성 근육병증, 선천성 근위축증 (CMD), 원위성 근위축증, 염증성 근염, 에머리-드레이푸스(Emery-Dreifuss) 근위축증, 눈인두 근위축증, 중증 근무력증, 리플링 근육 질환, 미토콘드리아 근육병증, 리아노딘-관련 근육병증, 척수성 근위축증 (SMA), 척수성 및 안구 근위축증 (SBMA), 연령 관련 근육 피로, 근육감소증, 방광 장애, 또는 실금으로부터 선택된다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 운동-유발성 골격근 피로이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 선천성 근육병증이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 뒤시엔느 근위축증 (DMD)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 베커 근위축증 (BMD)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 지대 근위축증 (LGMD)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 안면견갑 상완형 근위축증 (FSHD)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 강직성 근위축증. 상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 선천성 근위축증 (CMD)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 원위성 근위축증이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 에머리-드레이푸스 근위축증이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 눈인두 근위축증이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 척수성 근위축증 (SMA)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 척수성 및 안구 근위축증 (SBMA)이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 연령 관련 근육 피로이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 근육감소증이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 중심핵 병이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 방광 장애이다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 근골격 장애, 질환 또는 병태는 실금이다. 상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, CNS 장애 및 질환은 알츠하이머병 (AD), 신경병증, 발작, 파킨슨병 (PD), 또는 헌팅턴병 (HD)으로부터 선택되고; 신경근 장애 및 질환은 척수소뇌성 실조증 (SCA), 또는 근위축성 측삭경화증 (ALS, 루게릭병)로부터 선택된다.
상기 기술된 용도 및 방법의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 병태는 결장 기능과 연관된 질환 또는 병태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 뒤시엔느 근위축증 (DMD)을 앓는 대상체에게, DMD 유전자의 적어도 하나의 엑손의 스플라이싱 서열에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AO); 스테로이드제, 예컨대, 프레드니손, 디플라자코트 등; 미오스타틴 (GDF-8) 항체 (예컨대 PF-06252616, BMS-986089, LY2495655 등); 폴리스타틴 유전자 요법; 마이크로 및 미니 디스트로핀 유전자 (AAV) 요법; 마이크로 및 미니 유트로핀 유전자 (AAV) 요법; 유트로핀 발현의 상향조절제, 예컨대, SMT C1100 등; 항섬유화제, 예컨대, 할로푸지논, FG-3019, BG00011 (STX-100) 등; 정지-코돈 (또는 넌센스) 번역초과 작용제, 예컨대, PTC124, 아탈루렌, 아미노글리코시드 항생제 등, 또는 인간 성장 인자와 함께 조합하여 상기 기술된 실시양태 중 임의의 것에 따라 소정량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뒤시엔느 근위축증 (DMD)을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 측면의 또 다른 실시양태에서, 스플라이싱 서열은 DMD 유전자의 엑손 23, 45, 44, 50, 51, 52 및/또는 53의 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 NO 또는 칼슘 조절 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것, 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 기술된 화합물 중 임의의 것, 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 NO 및 칼슘 항상성 또는 조절, 둘 모두의 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 NO 및 칼슘 항상성 또는 조절, 둘 모두의 기능 장애와 연관된 장애, 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 양으로 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, NO 및 칼슘 항상성 또는 조절, 둘 모두의 기능 장애와 연관된 각종의 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 조성물을 약 90중량% 이상의 화합물, 약 95중량% 이상의 화합물, 및 더욱더 바람직하게, 99중량% 초과의 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물)인 양을 함유하는 함유하는 조성물을 수득하기 위해 그의 제조 이후에 바람직하게는 단리 및 정제되고, 이어서, 본원에 기술된 바와 같이 사용되거나, 제제화된다. 상기 "실질적으로 순수한" 본 발명의 화합물 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 출원에서 출현할 수 있는 일부 약어는 하기와 같다.
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
IPA 이소프로필 알콜
LAD 리튬 알루미늄 듀터라이드
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예
하기 실시예 및 반응식은 본원에 개시된 화합물의 일반 합성 방법을 도시한다. 본원에 개시된 화합물의 합성, 및 그의 실시양태는 본 실시예 및 반응식에 의해 제한되지 않는다. 당업자는 본원에 기술된 화합물 중 임의의 것을 합성하는 데 다른 방법이 사용될 수 있고, 하기 실시예 및 반응식에서 기술되는 방법은 단지 예시적인 방법이라는 것을 알고 있을 것이다. 하기 설명에서, 당업계의 숙련가는 구체적인 반응 조건, 첨가되는 시약, 용매, 및 반응 온도는 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 구체적인 화합물의 합성을 위해 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 A의 화합물에 대한 일반 합성 반응식
[반응식 1]
Figure pct00041
반응식 1에서, LG는 이탈기이다. 화학식 I(a), I(b) 및 I(c)에서 변수 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z1, Z2, Z3, Z4, L1, L2 및 X는 본 명세서 내에서 화학식 I, 및 그의 실시양태에서 정의된 바와 같다. 이탈기의 비제한적인 예로는 할로, 메실레이트, 토실레이트, 술포네이트 등을 포함한다.
화학식 I(a)의 화합물은 하기 기술하는 합성 경로에 따라서 뿐만 아니라, 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 및 숙련된 의약 화학자가 이해하는 바와 같이 출발 물질 및/또는 시약 중 임의의 것에 대하여 임의의 필요한 변형을 가함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I(a)의 화합물 제조를 위해 숙련된 의약 화학자에 의해 사용 및 변형될 수 있는 추가의 방법은 WO 2007/049572 및 WO 2008/144483에 개시되어 있으며, 상기 두 문헌의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.
NO 공여기 (G)를 제조하고, 그를 다른 모이어티에 부가하는 방법 또한 당업계에 공지되어 있고, 상기 방법은 공개 문헌, 예컨대, WO 2013/181332에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.
반응식 1의 단계 1에서, 화학식 I(a)의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 시약, 예컨대, 알킬화제와 반응시켜 화학식 I(b)의 화합물을 수득할 수 있다. 염기로는 제한 없이, 금속 수소화물, N,N-디이소프로필에틸아민, 유기 염기, 예컨대, 3급 아민 또는 방향족 아민을 포함한다. 용매, 예컨대, 예로서, DMF, THF, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 중 하나 이상의 것을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 대안적으로, L1-L2'를 화학식 1(a)로 알킬화하여 (L1이 알데히드 또는 케톤 형태이고, LG가 존재하지 않을 때) 환원적 아민화 프로세스에 의해 L1-L2'를 화학식 1(a)에 부가할 수 있다. 비제한적인 예로서, 예컨대, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제를 이용하여 전형적인 환원적 아민화 조건을 사용하여 화학식 I(b)를 제조할 수 있다. 한 예에서, L1이 CH2 또는 CHD인 경우, H-C(O)-L2'는 환원제의 존재하에 화학식 1(a)로 알킬화되어 화학식 1(b)를 제조할 수 있다.
화학식 I(b)의 화합물은 본 발명의 화합물을 포함한다. 대안적으로, 화학식 I(b)는 필요할 경우, 추가로 반응하여 본 발명의 화합물을 생산할 수 있다. 상기 변형으로는 예로서, 접합, 에스테르화, 알킬화, 또는 가수분해 뿐만 아니라, 화학식 I(b)의 화합물과 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의한 염 형성을 포함할 수 있다. 변형에 대한 또 다른 비제한적인 예로는 가수분해에 의해 니트릴 전구체의 카르복실산으로의 전환, 또는 적합한 조건하에서의 소듐 아지드 사용에 의한 네트라졸로의 전환을 포함할 수 있다. 변형에 대한 추가의 비제한적인 예로는 카르복실산 유도체의 에스테르 유도체 또는 아미드 유도체 등으로의 전환을 포함할 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서, L2'는 G'와 반응하여 화학식 I(c)의 -L2-G를 생성하는 화학기를 함유한다. 비제한적인 예로서, L2'는 G' 상의 -OH 기로 에스테르화될 수 있는 유리 카르복실산을 가질 수 있거나 대안적으로 L2'는 유리 -NH2 또는 G' 상의 -NH 기와의 반응에 의해 아미드 모이어티를 형성할 수 있다. 언급한 바와 같이, G'는 제한 없이, L2' 상의 카르복실산 기로 에스테르화하여 -L2-G를 형성할 수 있는 -OH 기를 포함할 수 있다.
숙련된 의약 화학자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 기술하는 일반 합성 경로에 따라, 또는 출발 물질 및/또는 시약에 대하여 임의의 필요한 치환을 수행함으로써 제조될 수 있으며, 이로써, 본 발명의 화합물에 도달할 수 있다.
합성 실시예
중간체 화합물, 예컨대, 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀은 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 7번 위치에서 다른 치환이 이루어진 화합물은 적합하게 치환된 피리딘으로 출발함으로써 제조될 수 있다는 것을 숙련된 의약 화학자는 이해할 것이다. 메틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-5-메톡시니코티네이트는 극성 비양성자성 용매, 예컨대, DMF 중 염기, 예컨대, 탄산세슘의 존재하에서 tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트 를 메틸 2-클로로-5-메톡시니코티네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 2의 중간체 2는 히드로클로라이드 산으로 그를 처리하는 것을 포함하는 전형적인 방법에 의해 탈보호화될 수 있고, 이로써, 중간체 3이 제조된다. 반응식 2의 중간체 3은 당업자에게 널리 공지된 기법에 의해, 예컨대, 염기, 예컨대, 수산화리튬으로 처리하여 수행함으로써 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 중간체 4의 폐환화는 중간체 4를, 카르복실산과 아미 사이의 아미드 결합을 형성할 수 있는 적합한 커플링제, 예컨대, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)로 처리함으로써 제공될 수 있다. 중간체 4는 적합한 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원되고, 이로써, 중간체 5가 수득되며, 이는 추가로 반응식 1에 제시된 바와 같이 반응하여 본 발명의 화합물로 제조될 수 있다. 중간체 4는 또한 적합한 환원제, 예컨대, 예를 들어, 리튬 알루미늄 듀터라이드를 사용함으로써 중간체 5의 중수소화된 형태로 환원될 수 있고, 중수소화된 중간체 5는 추가로 반응식 1에 제시된 바와 같이 반응하여 본 발명의 중수소화된 화합물로 제조될 수 있다. 추가로, 유사하게 치환된 다른 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르 유도체, 예컨대: 2-클로로-4-메틸니코틴산 메틸 에스테르; 메틸 2-클로로-5-메틸니코티네이트; 2-클로로-5-시클로프로필-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르; 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르; 2-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 등이 반응식 2 및 반응식 3에서 사용될 수 있고, 이로써, 신규한 치환된 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 유도체가 제조될 수 있다는 것이 예상되고, 이해된다.
[반응식 2]
7-치환된-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀의 일반적인 합성
Figure pct00042
대안적으로, 반응식 2의 중간체 6과 유사한 2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀은 마츠모토(Matsumoto) 등에 의해 개요된 방법 (WO2009063993)에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3의 중간체 6은 다양한 방법에 의해, 예컨대, 수소 대기하에 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용함으로써 탈벤질화될 수 있고, 이로써, 중간체 7이 제조된다. 반응식 3의 중간체 7은 반응식 1에 제시된 바와 같이 추가로 반응식 1에 제시된 바와 같이 추가로 반응하여 본 발명의 화합물이 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00043
유사한 방식으로, 화합물 예컨대, 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀은 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 예컨대, 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산을 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 7번 위치에서 다른 치환이 이루어진 화합물은 적합하게 치환된 피리딘으로 출발함으로써 제조될 수 있다는 것을 숙련된 의약 화학자는 이해할 것이다.
화합물, 예컨대, 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀은 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 2번 위치에서 다른 치환이 이루어진 화합물은 적합하게 치환된 피리딘으로 출발함으로써 제조될 수 있다는 것을 숙련된 의약 화학자는 이해할 것이다. 반응식 6의 중간체 2는 문헌 [Regan et. al. (Synlett, 23(3), 443-447, 2012)]에 기술된 것과 유사한 방식으로 중간체 4를 제조할 수 있다. 중간체 3을 구리 촉매의 존재하에서 tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트를 반응시킴으로써 중간체 4를 제공할 수 있다. 반응식 4 및 5의 것과 유사한 탈보호화 및 폐환화 전략법을 사용함으로써 2-치환된-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀을 제공할 수 있다.
본 발명의 중수소화된 예는 반응식 1 및 7에 도시된 방식으로 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 7-메톡시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온을 리튬 알루미늄 듀터라이드와 반응시켜 5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 제조할 수 있다. 상기 화합물을 반응식 1에 제시된 바와 같이 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 반응식 7의 5-디듀테로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀을 소듐 트리아세톡시보로듀터라이드의 존재하에 메틸 4-포르밀벤조에이트와 추가로 반응시켜 4-((5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)듀테로메틸)벤조산을 제조할 수 있다. 7번 위치에서 다른 치환이 이루어진 화합물은 적합하게 치환된 3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온으로 출발함으로써 및 반응식 7 및 8의 합성 경로를 사용함으로써 제조될 수 있다는 것을 숙련된 의약 화학자는 이해할 것이다.
본 발명의 추가의 중수소화된 예는 반응식 9에 도시된 일반 합성에 의해 제조될 수 있다. 7-메톡시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온을 예컨대, 보론 트리 브로마이드를 사용하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 탈메틸화할 수 있다. 이어서, 반응식 9의 상기 중간체 2를 중수소화된 시약, 예컨대, 중수소화된 아이오도메탄으로 알킬화하여 반응식 9의 중수소화된 중간체 3을 제조할 수 있다. 반응식 9의 중간체 3을 적합한 환원제 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 반응식 9의 중간체 4를 제조하고, 이어서, 이를 반응식 1에 제시된 조건과 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 4]
7-치환된-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀의 합성
Figure pct00044
[반응식 5]
7-치환된-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀의 합성
Figure pct00045
[반응식 6]
2-치환된-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀의 합성
Figure pct00046
[반응식 7]
7-치환된-5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀의 합성
Figure pct00047
[반응식 8]
4-((5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)듀테로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00048
[반응식 9]
7-(트리듀테로메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀
Figure pct00049
하기 제시되는 실시예는 본 발명의 특정 측면을 예시하고자 하는 것이며, 어느 방식으로든 본 명세서 또는 본 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 4 -((5,5- 디듀테로 -7- 메톡시 -2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)듀테로메틸)벤조산.
Figure pct00050
단계 1: 5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀
Figure pct00051
둥근 바닥 플라스크를 리튬 알루미늄 듀터라이드 (0.802 g, 19.1 mmol, 2.0 당량), THF (20 mL)으로 충전시키고, THF (20 ml) 중 WO2009026444에 기술된 방법에 따라 제조된, 7-메톡시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (2.000 g, 9.6 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 질소하에 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 이용하여 퀸칭하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 농축 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (1.75 g, 92.8%)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00052
단계 2: 메틸 4-((5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)듀테로메틸)벤조에이트
Figure pct00053
둥근 바닥 플라스크를 5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 (1.75 g, 8.8 mmoles), 메틸 4-포르밀 벤조에이트 (5.82 g, 35.48 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (30 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로듀터라이드 (1.46 g, 22.1 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X30 mL)으로 추출하였다. 유기 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (1.25 g)을 수득하였다.
Figure pct00054
단계 3: 4-((5,5-디듀테로-7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)듀테로메틸)벤조산
Figure pct00055
둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-(1-듀테로(7-메톡시-5-디듀테로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (1.250 g, 3.4 mmol, THF (10 mL), 메탄올 (10 mL), 0.05 mL의 물 및 수산화리튬 (0.325 g, 13.6 mmol)으로 충전시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 6 N HCl을 이용하여 pH 7로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 용매를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 농축 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 2: 4 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00057
단계 1: 메틸 5-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메톡시이소니코티네이트
Figure pct00058
압력관을 메틸 5-아이오도-2-메톡시이소니코티네이트 (7.00 g, 23.9 mmoles), 아이오딘화구리(I) (0.910 g, 4.8 mmoles), 탄산칼륨 (6.60 g, 47.8 mmoles), tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트 (4.04 ml, 23.9 mmoles) 및 DME (15 ml)로 충전시키고, 반응 혼합물을 3일 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 패드를 DCM (500 mL)으로 세척하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (6.7 g, 75.9%)을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 2: 메틸 5-((2-아미노에틸)티오)-2-메톡시이소니코티네이트
Figure pct00060
둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메톡시이소니코티네이트 (6.7 g, 19.6 mmoles), 1,4-디옥산 (40 mL)으로 충전시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (51.06 ml, 204.2 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (4.4g)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 243.0 [M+1]+
단계 3: 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온
Figure pct00061
둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-((2-아미노에틸)티오)-2-메톡시이소니코티네이트 (4.70 g, 19.4 mmoles), 무수 THF (20 ml), 메탄올 (20 ml)로 충전시키고, 0℃에서 소듐 메톡시드 (5.240 g, 97.0 mmoles)를 1분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 밤새도록 48℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 40 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3X40 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 황갈색 고체 (1.7g, 43.7%)를 수득하였다.
Figure pct00062
단계 4: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀
Figure pct00063
둥근 바닥 플라스크를 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.632 g, 16.6 mmoles) 및 THF (40 mL)로 충전시키고, 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (1.750 g, 8.3 mmoles)을 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 4h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 회백색 고체로서 생성물 (1.3 g, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00064
단계 5: 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00065
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 메틸 4-포르밀 벤조에이트 (0.167 g, 1.0 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (0.126 g, 2.0 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 DCM (3X20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (73 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00066
단계 6: 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00067
둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (26 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.007 g, 0.3 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.05 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0-20% 메탄올/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (5 mg, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 3: 3 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00069
단계 1: 메틸 3-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00070
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 메틸-3-포르밀벤조에이트 (0.167 g, 1.0 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.269 g, 1.3 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 로 추출하였다DCM (3X10 ml). 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (115 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure pct00071
단계 2: 3-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00072
둥근 바닥 플라스크를 메틸 3-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (115 mg, 0.3 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (32 mg, 1.3 mmoles) 및 0.5 mL의 몰로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시켰다. 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물로 반복하여 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (62 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 4: 2 -플루오로-5-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00074
단계 1: 메틸 2-플루오로-5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00075
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (0.186 g, 1.0 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.215 g, 1.0 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 DCM (2X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (100 mg, 54%)로서 생성물을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2: 2-플루오로-5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00077
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-플루오로-5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (120 mg, 0.3 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (32 mg, 1.3 mmoles) 및 0.5 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시키고, IPA/CHCl3 (1:3, 2X15 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (40 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 5: 2 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00079
단계 1: 메틸 2-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00080
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 메틸 2-포르밀벤조에이트 (0.167 g, 1.0 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.215 g, 1.0 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (120 mg, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00081
단계 2: 2-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00082
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.3 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (28 mg, 1.2 mmoles) 및 0.5 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 IPA/CHCl3 (1:3, 3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 0-20% 메탄올) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (46 mg, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 6: 2 - 메톡시 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00084
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00085
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.150 g, 0.8 mmoles), 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (0.297 g, 1.5 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (0.189 g, 3.1 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (2X30 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (100 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure pct00086
단계 2: 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00087
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.3 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (26 mg, 1.1 mmoles) 및 0.5 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 아직 완료되지 않은 바, 이에 2 초과 당량의 LiOH를 첨가하고, 추가로 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시켰다. 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물로 반복하여 세척하였다. 이어서, 침전물을 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (42 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 7: 5 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)피콜린산.
Figure pct00089
단계 1: 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트.
Figure pct00090
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 메틸 5-포르밀피콜리네이트 (0.168 g, 1.0 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.215 g, 1.0 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (2X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (70 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00091
단계 2: 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜린산
Figure pct00092
둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트 (70 mg, 0.2 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (19 mg, 0.8 mmoles) 및 0.5 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시켰다. 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물로 반복하여 세척하였다. 이를 실리카 겔 (DCM 중 0-15% 메탄올) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (32 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 8: 2 - 플루오로 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00094
단계 1: 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00095
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀 (0.070 g, 0.4 mmoles), 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 (0.097 g, 0.5 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.188 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (80 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 2: 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00097
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (80 mg, 0.2 mmoles), 수산화리튬 (0.021 g, 0.9 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X 20 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물 (40 mg, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 9: 4 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00099
단계 1: 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-6-메톡시피콜린산.
Figure pct00100
압력관을 메틸 3-브로모-6-메톡시피콜리네이트 (2.00 g, 8.1 mmoles), 탄산칼륨 (4.77 g, 34.5 mmoles), tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트 (5.15 ml, 30.5 mmoles) 및 DMSO (20 mL)로 충전시키고, 반응 혼합물을 실린된 튜브에서 3h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트 (2X 40 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 농축 건조시켜 백색 고체 (2 g)를 수득하였다. 이를 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, THF (30 mL) 및 3 mL의 8 N NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2X60 mL)로 추출하였다. 유기층은 오직 불순물만을 함유하였고, 이를 폐기하였다. 수성층을 3 N HCl로 중화시키고, IPA/CHCl3 (1:3, 3X100 mL)으로 추출하고, 물, 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 오일로서 원하는 화합물 (450 mg, 6.7%)을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 2: 메틸 3-((2-아미노에틸)티오)-6-메톡시피콜리네이트
Figure pct00102
질소하에 0℃에서 둥근 바닥 플라스크를 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-6-메톡시피콜린산 (0.450 g, 1.4 mmoles), 무수 DCM (10 mL)으로 충전시켰다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (0.353 ml, 4.1 mmoles)를 천천히 첨가한 후, 0.05 mL의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 그의 HCl 염으로서 생성물을 수득하였다. 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS: 242.9 [M+1]+.
단계 3: 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온
Figure pct00103
둥근 바닥 플라스크를 메틸 3-((2-아미노에틸)티오)-6-메톡시피콜리네이트 (0.300 g, 1.2 mmoles), 무수 THF (20 ml), 메탄올 (20 ml)로 충전시키고, 소듐 메톡시드 (0.334 g, 6.2 mmoles)를 0℃에서 1분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 48℃로 가열하였다. LC/MS 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었으며, 2개의 새 피크가, 하나는 생성물로부터, 및 또 다른 하나는 에스테르의 가수분해로부터 출현한 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 40 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2X50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 오직 원하는 생성물을 유기층으로부터 얻었고, 이를 감압하에 농축 건조시켜 황갈색 고체 (168 mg, 69%)를 수득하였다.
Figure pct00104
단계 4: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀
Figure pct00105
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (0.150 g, 0.7 mmoles) 및 THF (40 mL)로 충전시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.054 g, 1.4 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 4 h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 오일로서 생성물 (80 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 5: 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00107
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 (0.070 g, 0.4 mmoles), 메틸 4-포르밀 벤조에이트 (0.100 g, 0.6 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.188 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (50 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00108
단계 6: 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00109
둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (50 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.014 g, 0.6 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1. 3X10 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM으로부터 재결정화하여 연한 황색 고체로서 생성물 (931 mg)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 10: 5 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)피콜린산.
Figure pct00111
단계 1: 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트
Figure pct00112
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 (0.050 g, 0.3 mmoles), 메틸 5-포르밀피콜리네이트 (0.072 g, 0.4 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.134 g, 0.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (32 mg, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 2: 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜린산
Figure pct00114
둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트 (48 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.014 g, 0.6 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 건조 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 11: 2 - 플루오로 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00116
단계 1: 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00117
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 (0.050 g, 0.3 mmoles), 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 (0.079 g, 0.4 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.134 g, 0.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (40 mg, 43%)을 수득하였다.
Figure pct00118
단계 2: 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00119
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.011 g, 0.5 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물 (14 mg)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 12: 2 - 메톡시 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00121
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00122
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 (0.050 g, 0.3 mmoles), 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (0.084 g, 0.4 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.134 g, 0.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (40 mg, 42%)을 수득하였다.
Figure pct00123
단계 2: 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00124
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.011 g, 0.5 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응을 완료하였다. . 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 13: 4 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00126
단계 1: 메틸 2-클로로-5-메톡시니코티네이트
Figure pct00127
둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-5-메톡시니코틴산 (3.000 g, 16.0 mmoles), 메탄올 (20 ml)로 충전시키고, 티오닐 클로라이드 (5.708 g, 48.0 mmoles)를 질소하에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 56℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00128
단계 2: 메틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-5-메톡시니코티네이트
Figure pct00129
질소하에 둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-클로로-5-메톡시니코티네이트 (5.08 g, 25.2 mmoles), DMF (50 mL) 및 탄산세슘 (16.42 g, 50.4 mmoles) 및 tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트 (6.39 ml, 37.8 mmoles)로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 정제하여 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트) 무색 오일로서 생성물 (2.23g, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 3: 메틸 2-((2-아미노에틸)티오)-5-메톡시니코티네이트
Figure pct00131
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-5-메톡시니코티네이트 (2.23 g, 6.5 mmoles), 1,4-디옥산으로 충전시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (19.54 ml, 78.2 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 생성물 (1.2 g, 76%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 242.9 [M+1]+.
단계 4: 2-((2-아미노에틸)티오)-5-메톡시니코틴산
Figure pct00132
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-((2-아미노에틸)티오)-5-메톡시니코티네이트 (2.02 g, 8.3 mmoles), MeOH (30 mL), THF (30 ml) 및 수산화리튬 (1.20 g, 50.1 mmoles) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 진공 오븐에서 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 228.9 [M+1]+.
단계 5: 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온.
Figure pct00133
반응 바이알을 2-((2-아미노에틸)티오)-5-메톡시니코틴산 (0.500 g, 2.2 mmoles), DCM (10 mL), EDCI (0.462 g, 2.4 mmoles) 및 DIPEA (0.572 ml, 3.3 mmoles)로 충전시키고, 반응물을 질소하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 (80 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00134
단계 6: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀
Figure pct00135
둥근 바닥 플라스크를 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.090 g, 2.4 mmoles) 및 THF (40 mL)로 충전시키고, 7-메톡시-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (0.250 g, 1.2 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 4h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 생성물 (140 mg)을 수득하였다.
Figure pct00136
단계 7: 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00137
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 (0.070 g, 0.4 mmoles), 메틸 4-포르밀 벤조에이트 (0.088 g, 0.5 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.188 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (42 mg, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00138
단계 8: 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00139
둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.1 mmoles), MeOH (10 mL), THF (10 ml) 및 수산화리튬 (11 mg, 0.5 mmoles) 및 물 몇방울로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시켰다. 이어서, 이를 IPA/CHCl3 (1:3, 3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 생성물을 DCM으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물 (19 mg)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 14: 2 - 메톡시 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00141
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00142
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 (0.050 g, 0.3 mmoles), 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (0.084 g, 0.4 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.134 g, 0.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (50 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure pct00143
단계 2: 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00144
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-메톡시-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (54 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (14 mg, 0.6 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물)에 의해 정제하여 건조 후 백색 고체로서 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 15: 2 - 플루오로 -4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조산
Figure pct00146
단계 1: 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00147
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 (0.070 g, 0.4 mmoles), 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 (0.097 g, 0.5 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.188 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응 완료 여부를 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (30 mg, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00148
단계 2: 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00149
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-플루오로-4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (16 mg, 0.044 mmoles), 수산화리튬 (0.004 g, 0.2 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 ml의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 6 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (75:25, 3X15 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다.용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0-20% 메탄올/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 5% 메탄올/DCM으로 용출시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 생성물 (11 mg, 67%)을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 16: 5 -((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)피콜린산
Figure pct00151
단계 1: 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트
Figure pct00152
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 (0.050 g, 0.3 mmoles), 메틸 4-포르밀-2-메톡시벤조에이트 (0.084 g, 0.4 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.134 g, 0.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (50 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure pct00153
단계 2: 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜린산.
Figure pct00154
둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)피콜리네이트 (50 mg, 0.1 mmoles), 수산화리튬 (0.014 g, 0.6 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.1 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LC/MS에 의해 반응을 완료하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 LC/MS에 의해 정제하였다: LC/MS:331.1 [M+1]+.
실시예 17: 4 -((2- 메톡시 -6,7- 디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀 -8(9H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00155
단계 1: 에틸 5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00156
둥근 바닥 플라스크를 에틸피루베이트 (7.06 ml, 63.6 mmoles)로 충전시키고, 플라스크를 -10℃로 냉각시키고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키면서, AcOH (25 mL)를 첨가하였다. 온도를 -5℃로 유지시키기 위해 30.0% 과산화수소 (7.21 ml, 63.6 mmoles)를 천천히 적가하였다. 또 다른 플라스크를 5-아이오도-2-메톡시피리미딘 (5.00 g, 21.2 mmoles), 톨루엔 (100 ml) 및 물 (25 ml)로 충전시키고, 반응 혼합물 -10℃로 냉각시키고, 황산 (3.388 ml, 63.6 mmoles)을 첨가한 후, 황산철(II) 7수화물 (17.96 g, 64.6 mmoles)을 첨가하였다. 온도를 -10℃로 유지시킴과 동시에, 왕성하게 교반시키면서, 1 h 동안에 걸쳐 여기에 퍼옥시드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1 N NaOH 용액을 이용하여 pH 7로 중화시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트 케이크를 DCM으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3X200 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 aq. NaHSO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 1-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (1.35 g, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 2: 에틸 5-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트.
Figure pct00158
압력관을 에틸 5-아이오도-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (1.900 g, 6.2 mmoles), 아이오딘화구리(I) (0.235 g, 1.2 mmoles), 탄산칼륨 (1.705 g, 12.3 mmoles), tert-부틸 (2-메트캅토에틸)카르바메이트 (1.563 ml, 9.3 mmoles) 및 DME (6 ml)로 충전시키고, 실링된 반응 반응 관을 3일 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% EA) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00159
단계 3: 에틸 5-((2-아미노에틸)티오)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트.
Figure pct00160
둥근 바닥 플라스크를 에틸 5-((2-tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (0.600 g, 1.7 mmoles), 1,4-디옥산으로 충전시키고, TFA (0.386 ml, 5.0 mmoles) 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 황색 오일로서 생성물 (430 mg, 99%)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 257.0 [M+1]+.
단계 4: 2-메톡시-7,8-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-9(6H)-온.
Figure pct00161
둥근 바닥 플라스크를 에틸 5-((2-아미노에틸)티오)-2-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.9 mmoles), 무수 THF (20 ml), 메탄올 (20 ml)로 충전시키고, 소듐 메톡시드 (1.05 g, 19.4 mmoles)를 질소하에 0℃에서 1분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 48℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 40 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2X30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 황갈색 고체 (450 mg, 54%)를 수득하였다.
Figure pct00162
단계 5: 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀.
Figure pct00163
둥근 바닥 플라스크를 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.115 g, 3.0 mmoles) 및 THF (40 mL)로 충전시키고, 2-메톡시-7,8-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-9(6H)-온 (0.320 g, 1.5 mmoles)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 2 h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS: 198.1 [M+1]+.
단계 6: 메틸 4-((2-메톡시-6,7-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-8(9H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00164
둥근 바닥 플라스크를 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀 (0.070 g, 0.4 mmoles), 메틸 4-포르밀 벤조에이트 (0.079 g, 0.5 mmoles) 및 1,2-디클로로에탄 (3 ml)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.188 g, 0.9 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (12 mg, 9%)을 수득하였다.
Figure pct00165
단계 7: 4-((2-메톡시-6,7-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-8(9H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00166
둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-((2-메톡시-6,7-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-8(9H)-일)메틸)벤조에이트 (12 mg, 0.035 mmoles), 수산화리튬 (0.003 g, 0.1 mmoles), 메탄올 (3mL), THF (3 mL) 및 0.05 mL의 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 N HCl로 중화시켰다. 이를 CHCl3/IPA 혼합물 (3:1, 3X10 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물 (4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 18: 2 - 플루오로 -4-((7- 트리듀테로메톡시 )-2,3-디히드로벤조[f]][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00168
단계 1: 7-히드록시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온.
Figure pct00169
둥근 바닥 플라스크를 7-메톡시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (1.0g, 4.8 mmoles), 무수 DCM (60 mL)으로 충전시키고, 반응 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 ( 4.0 mL, 10.56 mmmols)를 10분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 퀸칭시키고, 빙수로 희석하고, DCM (3X50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 생성물 (0.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00170
단계 2: 7-(트리듀테로메톡시)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온.
Figure pct00171
둥근 바닥 플라스크를 7-히드록시-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (0.8 g, 4.102 mmols), 무수 DMF (10 mL), 탄산칼륨 (2.300g, 16.408 mmols)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄-d3 (1.014 ml, 16.408 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응을 퀸칭하고,에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 생성물 (0.6 g)을 수득하였다.
Figure pct00172
단계 3: 7-트리듀테로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀.
Figure pct00173
둥근 바닥 플라스크를 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.16 g, 4.245 mmols)로 충전시키고, THF (50 ml)를 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 7-(트리듀테로메톡시)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-5(2H)-온 (0.600g, 2.83 mmols)을 1분량으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 몇방울을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 감압하에 농축 건조시켜 황갈색 고체로서 생성물 (0.56 g)을 수득하였다.
Figure pct00174
단계 4: 메틸 2-플루오로-4-((7-(트리듀테로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00175
둥근 바닥 플라스크를 7-트리듀테로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 (0.100 g, 0.5 mmoles), 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 및 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트 (0.138 g, 0.8 mmoles)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.266 g, 1.3 mmoles) 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물로 퀸칭하고, DCM (3X20 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (0.13 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00176
단계 5: 2-플루오로-4-((7-트리듀테로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f]][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산.
Figure pct00177
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-플루오로-4-((7-(트리듀테로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트 (130 mg, 0.4 mmoles), 수산화리튬 (34 mg, 1.4 mmoles), 메탄올 (5 ml), THF (5 ml) 및 0.5 ml의 물로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl로 중화시키고, IPA/CHCl3(1:3, 3X30 mL)으로 추출하였다. 유기 용매를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체 (115 mg, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 19: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00179
둥근 바닥 플라스크를 4-히드록시부틸 니트레이트 (66 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), DCM (20 ml)으로 충전시키고, 4-((7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (160 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후, 이어서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.100 g, 0.5 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (0.006 g, 0.05 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 냉동기에 방치하였을 때, 백색 고체로 변하는 옅은 오일로서 생성물을 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 20: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-(1- 듀테로 -(7- 메톡시 -5,5- 디듀테로 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)에틸)벤조에이트.
Figure pct00181
둥근 바닥 플라스크를 4-히드록시부틸 니트레이트 (189 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량), DCM (20 mL) 및 4-(1-듀테로-(7-메톡시-5-디듀테로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (460 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)으로 충전시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.288 g, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (0.017 g, 0.14 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 (300 mg)을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 21: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00183
반응 바이알을 4-히드록시부틸 니트레이트 (0.004 g, 0.03 mmoles), DCM (4 mL) 및 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (0.010 g, 0.030 mmoles)으로 충전시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.0061 g, 0.03 mmoles), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.001 g, 0.008 mmoles)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (6 mg, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 22: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀 -4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00185
반응 바이알을 4-히드록시부틸 니트레이트 (0.004 g, 0.03 mmoles), DCM (4 mL) 및 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (0.011 g, 0.03 mmoles)으로 충전시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.006 g, 0.03 mmoles), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.001 g, 0.008 mmoles)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (3 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 23: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-((7- 메톡시 -2,3- 디히드로피리도 [4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트
Figure pct00187
반응 바이알을 4-히드록시부틸 니트레이트 (0.007 g, 0.052 mmoles), DCM (4 mL) 및 4-((7-메톡시-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (0.017 g, 0.05 mmoles)으로 충전시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.011 g, 0.05 mmoles), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.001 g, 0.005 mmoles)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (12 mg, 50%)을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 24: 4 -( 니트로옥시 )부틸 2- 플루오로 -4-((7-( 트리듀테로메톡시 )-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00189
반응 바이알을 4-히드록시부틸 니트레이트 (0.012 g, 0.08 mmoles), DCM (4 mL) 및 2-플루오로-4-((7-트리듀테로메톡시)-2,3-디히드로벤조[f]][1,4]티아제핀-4(5H)-일)메틸)벤조산 (0.030 g, 0.08 mmoles)으로 충전시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.018 g, 0.08 mmoles), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.001 g, 0.008 mmoles)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (23 mg)을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 25: 4 -( 니트로옥시 )부틸 4-((2- 메톡시 -6,7- 디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀 -8(9H)-일)메틸)벤조에이트.
Figure pct00191
반응 바이알을 4-히드록시부틸 니트레이트 (0.002 g, 0.015 mmoles), DCM (4 mL) 및 4-((2-메톡시-6,7-디히드로피리미도[4,5-f][1,4]티아제핀-8(9H)-일)메틸)벤조산 (0.005 g, 0.015 mmoles)로 충전시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (0.003 g, 0.015 mmoles), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.001 g, 0.008 mmoles)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 (2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00192
생물학적 실시예 1
YS 마우스 모델 - 짧은 발가락 굽힘 (FDB) 근육 검정법 (문헌 [Knoblauch et al., 2013, Lanner et al., 2012]).
골격근 RyR1에서 적어도 13개의 돌연변이는 격렬한 활동, 열 챌린지(heat challenge) 및 열성 질환에 대한 생명을 위협하는 반응과 연관이 있다. 한 특이 점 돌연변이가 악성 고열 (MH) 및 중심핵 병 (CCD), 둘 모두에 대한 잘 걸리는 것으로 보이는 가족의 RyR1 유전자에서 확인되었다. 상기 돌연변이는 522번 위치의 보존되는 티로신 잔기를 세린 잔기로 변이시키고, RyR1 단백질의 아미노 말단 영역 중의 공지된 6개의 MH/CCD 돌연변이 중 5개에 비교적 가깝게 위치한다 (문헌 [Quane et al., 1994]). 인간에서의 MH와 연관된 RyR1의 Y522S (마우스에서 Y524S) 돌연변이를 노킹-인하여 마우스 모델을 생성하였다 (문헌 [[Chelu et al., 2006; Durham et al., 2008]). 이형접합성 마우스 (RyR1Y524S/WT 또는 YS)는 흡입 마취제에의 노출시 MH의 전형적인 홀마크 (예컨대, 전신 구축, 심부 체온 상승, 횡문근융해 및 사망)를 보이며, 상승된 환경 온도 (>37℃)에 노출되었을 때, 또는 가온 (>25℃) 조건하에서 운동하였을 때, 급사로 이어지는 열사병-유사 반응에 대하여 증가된 감수성을 보인다 (문헌 [Chelu et al., 2006]). 그러므로, YS-마우스는 MH 및 CCD 연구를 위해 적절하고, 민감성이 임상전 모델이며, 그뿐만 아니라, 돌연변이체 RyR1이 누출되고, 칼슘 조절이 변경되어 있기 때문에, 일반 RyR1-연관 장애를 연구하는 데에도 가치가 높다. 형광성 Ca2 + 인디케이터를 사용하여 YS 마우스로부터의 단리된 FDB 섬유 중 RyR1을 통한 Ca2 + 방출을 변경시킬 수 있는 약물 물질의 능력이 특히 관심의 대상이 된다.
FDB 섬유 단리:
FDB 근육을 제거하고, 즉시 3 mg/mL 콜라게나제 및 10% (v/v) 우태아 혈청을 함유하는 둘베코스 변형 이글즈 배지 (DMEM)에 놓았다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 후, 전체 FDB 근육을 1 mL의 DMEM로 옮기고, 1 mL 피펫 팁을 통해 10회에 걸쳐 플러징시켜 개별 섬유로 분리시켰다. 이어서, 분리된 FDB 섬유를 함유하는 150 ㎕의 DMEM을, PBS 중 20 ㎍/mg의 라미닌과 함께 2시간 도안 인큐베이션된 25 mm 유리 커버슬립 위에 놓고, PBS 중에서 2회, 및 마지막으로 DMEM 중에서 세척하였다. 사용 전, 플레이팅된 섬유를 항생제-항진균제 (기브코(Gibco: 미국 캘리포니아주 칼즈배드))를 함유하는 DMEM 중 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다.
단리된 FDB 섬유 제조 및 영상화:
밤새도록 인큐베이션시킨 후, 수축-억제제인 4-메틸-N-(페닐메틸)벤젠술폰아미드 (BTS, 20 μM)와 함께, FDB 섬유를 푸라-2-아세톡시메틸 에스테르 (푸라-2(Fura-2) AM, 10 μM)를 함유하는 DMEM 중 실온에서 1시간 동안 추가로 인큐베이션시키거나 메그-플루오-4 (5 μM)를 함유하는 DMEM 중 30분 동안 인큐베이션시켰다. 섬유를 도립 표면형광 현미경 (니콘 인크.(Nikon Inc.: 미국 뉴욕주 멜빌))의 검경대 상의 온도 조절식 챔버 (다간 코포레이션(Dagan Corporation: 미국 미네소타주 미니애폴리스))에 놓고, 티로드 용액 중에서 5분 동안에 걸쳐 32℃로 가온시켰다. 고속 디지털 QE CCD 카메라 (TILL 포토닉스(TILL Photonics: 미국 캘리포니아주 플레젠튼))을 사용하여 형광 방출을 포착하였다.
단리된 섬유에서의 4- CMC -유도성 Ca 2 + 저장소 고갈:
약물 물질이 SR Ca2 + 저장소 고갈에 미치는 효과를 평가하기 위해, 본 발명의 약물 물질과 함께 3분 동안 인큐베이션시킨 후, 단리된 섬유를 4-클로로-m-크레졸 (4-CmC)에 노출시켰다. 4-CmC를 1 mM의 용량으로 YS 섬유 및 2.5 mM의 용량으로 WT 섬유에 가하였다.
약물 제조:
모든 실시예 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중에서 10 mM 농도로 제조하였다. 실험당일, 형광 염료 (푸라 2 AM 또는 메가 푸라(Mega Fura) 4)와 함께 인큐베이션시키기 전에 2 또는 2.5시간 동안 FDB 섬유를 10 μM 화합물 또는 등가 부피의 DMSO로 전처리하였다.
반복 자극시 Ca 2 + 과도 상태 측정:
배양 배지 (DMEM + 5% FBS 및 항생제) 중에서 2.5시간 동안 약물 (10 μM)과 함께 인큐베이션시킨 후, 야생형 마우스 (C57-BLJ)로부터 제조된 FDB 섬유에 실온에서 30분 동안 20 μM BTS 및 10 μM의 각 약물 또는 비히클 (DMSO)을 함유하는 신선한 DMEM 중 4 μM의 mag-플루오-4-AM을 로딩한 후, 신선한 DMEM으로 2회에 걸쳐 세척하였다. 섬유 각 단부에 배치된 2개의 백금선을 이용하여 전기 자극을 수행한 후, 이어서, 연속된 전기 트레인 (100 Hz, 250 ms, 1.5초마다; 0.17 듀티 사이클)을 300초 동안 가하였다. RyR1-방출가능한 SR Ca2 + 저장을 측정하기 위해, 상기 언급된 반복 자극 후 즉시 3.25 ml/min으로 1 mM의 4CmC를 관류시켰다. 20 Hz로 메그-플루오-4 형광을 수집하였다. 메타플루오르(Metafluor) 버전 6.2 소프트웨어 (미국 디바이시스(Molecular Devices: 미국 캘리포니아주))데이터를 수집하고, 분석하였다. 처음 10회 자극 동안의 F0/F 평균을 계산하고, 독립 t 검정을 이용하여 약물 처리군 및 비히클 처리군을 비교하였다. P< 0.05인 것을 유의적으로 상이한 것으로 간주한다. 본 발명의 실시예 화합물에 대한 결과는 도 1에 제시되어 있다.
가열-유도성 세포내 칼슘 변화 측정:
약물이 RyR1을 통한 가열-유도성 칼슘 누출에 미치는 효과를 평가하기 위해, 각 화합물 (10 μM) 또는 비히클을 YS 마우스로부터 단리된 FDB 섬유와 함께 배양 배지 중에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. FDB 섬유를 챔버에 탑재하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 20 μM BTS 및 10 μM의 각 약물 또는 비히클을 함유하는 신선한 DMEM 중 5 μM 푸라 2AM를 로딩한 후, 신선한 DMEM으로 2회에 걸쳐 세척하였다. 휴식 상태의 푸라-2 비 (R = F340/F380)를 실온에서 3분 동안 기록하고, SF-28 직렬 히터 및 2극식 온도 제어장치 TC344B (워너 인스트루먼츠(Warner Instruments))를 이용하여 챔버내 온도를 32℃ 또는 35℃까지 꾸준히 증가시켰다. 최고치에 도달한 후 2분째까지 연속해서 각 온도에서의 푸라-2 비 (R = F340/F380)를 기록하였다. 각 섬유의 실온에서부터 32℃ 또는 35℃까지의 형광량 (R)의 변화를 계산한 후, 이어서, 독립 t 검정을 이용하여 약물 처리군 및 비히클 처리군을 비교하였다. P< 0.05인 것을 유의적으로 상이한 것으로 간주한다. 실험 화합물 S107과 함께 본 발명의 실시예 화합물에 대한 결과는 도 2에 제시되어 있다.
통계학적 분석:
P <0.05 (*), P <0.01 (**), 및 P <0.001 (***)인 유의도 값을 검정하기 위해 군 간의 비교를 위하여 스튜던츠 t 검정을 사용하였다. 시그마플롯(SigmaPlot), 버전 12.0 (시스탯 소프트웨어(Systat Software: 미국 캘리포니아주 산호세))에서 4-파라미터 (산소 소비 (VO2)) 또는 3-파라미터 (단일-섬유 용량-반응) 힐(Hill) 함수 곡선을 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software: 미국 캘리포니아주 라호야))을 사용하여 2상 함수로 YS 데이터를 추가로 피팅하였다.
도 1은 실시예 2 및 실시예 13의 시험 화합물이, WT 마우스로부터의 FDB 섬유 중에서 Ca2 + 인디케이터 (메그플루오 4)로 측정된 활성 의존성 세포내 Ca2 + 농도 변화에 미치는 효과를 보여주는 것이다. FDB 섬유를 상기 기술된 바와 같이 단리시키고, 메그플루오 4를 로딩한 후, 시험 화합물이, 반복된 전기 자극시의 칼슘 과도 상태의 진폭에 미치는 효과를 사정하였다 (도 1). 실시예 2 및 실시예 13, 둘 모두 1 μM에서 FDB Ca2 + 과도 상태를 >20% 감소시켰다.
도 2는 실시예 2, 실시예 9, 실시예 13, 실시예 18 및 실험 화합물 S107이 YS 마우스로부터의 FDB 섬유에서의 가열-유도성 세포내 칼슘 변화에 미치는 효과를 보여주는 것이다. FDB 섬유를 기술된 바와 같이 단리시키고, 푸라 2AM을 로딩한 후, 기술된 바와 같이 시험 화합물이, 가열-유도성 세포내 칼슘 변화에 미치는 효과를 사정하였다. 실험 화합물, S107은 최근 비정상적인 Ca2 + 조절과 연관된 병태를 치료하는 상기 화합물의 잠재능을 강조하기 위해 여러 연구원들에 의해 사용되어 왔다 (문헌 [Lehnart et al., 2008]). 예를 들어, 화합물 S107은 mdx 마우스에서 근소포체 Ca2 + 누출을 억제시키고, 근육 손상의 생화학적 및 조직학적 징후를 감소시켰고, 근육 기능을 개선시켰고, 운동 수행을 증가시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Bellinger et al., 2009]). 또한, 사르코글리칸 베타 결핍성 마우스 (Sgcb-/- 마우스; 2E형 인간 지대 근위축증에 대한 뮤린 모델)를 실험 S107로 치료하였을 때, 비근력, 칼슘 과도 상태, 및 운동 능력이 개선된 것으로 입증되었다 (문헌 [Andersson et al., 2012]). 노화된 마우스를 실험 화합물 S107로 치료하였을 때, 세포내 칼슘 누출은 감소되었고, 반응성 산소 종은 감소되었고, 강직성 Ca2 + 방출은 증진되었고, 비근력을 보였고, 운동 능력은 개선되었다 (문헌 [Andersson et al., 2011]). 그러므로, 실험 화합물 S107은 본 발명의 화합물의 칼슘 조절 활성 및 치료학적 잠재능을 강조하는 검정법에서 적합한 대조군 화합물이다.
생물학적 실시예 2
동적 영상 세포측정법에 의한 인간 줄기 세포로부터 유래된 심장근육세포에서의 칼슘 과도 상태의 동력학적 성질에 대한 시험 화합물 분석.
i세포 심장근육세포 배양:
냉동보존된 세포 (셀룰러 다이나믹스 인터내셔널(Cellular Dynamics International))를, 마트리겔(Matrigel) (250 ㎍/ml)로 미리 코팅된 96 웰 조직 배양 플레이트 상에 웰당 25,000개의 세포인 밀도로 플레이팅하고, 플레이팅 배지 중 37℃ 및 7% CO2에서 2일 동안 유지시켰다. 배양 2일 후, 플레이팅 배지를 유지 배지로 교체하고, 유지 배지를 격일로 교체해주면서 세포를 37℃ 및 7% CO2에서 유지시켰다. 심장근육세포를 검정법에서 그를 사용하기 전 10일 동안 배양물에서 유지시켰다. 심장근육세포는 플레이팅 후 48-72시간째에도 자발적 고동을 보였고, 실험 전 기간 동안 내내 상기 현상을 유지하였다.
심장근육세포에의 플루오 -4 및 훽스트 ( Hoechst ) 로딩:
시험 화합물로 처리하기 전, 공급된 플루오-4NW 검정용 완충제 중 플루오-4NW, 훽스트 33342 (200 ng/ml), 및 2.5 mM 프로베네시드를 사용하여 심장근육세포에 로딩하였다. 37℃에서 1시간 동안 세포에 로딩하였다.
hIPS 심장근육세포의 시험 화합물에의 노출:
시험 화합물을 티로드 용액 중에서 그의 최종 농도로 희석시키고, 37℃로 만들었다. 표준 2 mM CaCl2 티로드 용액 이외에도, 별개의 시험 세트에서 4 mM 및 6 mM CaCl2를 사용하여 상승된 칼슘 변동을 조사하였다. 상기 범위의 Ca2 + 농도는 (저장소-과부하 유도성 칼슘 방출 (SOICR) 부정맥을 유도하는, 근소포체 칼슘 저장소의 과부하에 의한) 심장근육세포의 연장 및 부정맥을 촉진시켰고, 이는 부정맥 유발 감소를 위한 시험 화합물의 능력을 입증하였다.
시험 화합물을 이용한 hIPS 심장근육세포의 전기 자극
표준 2 mM CaCl2 티로드 중에서의 1 Hz 전기 자극을 이용한 시험을 위해 hIPS 심장근육세포 또한 제조하였고, 상기 기술된 바와 같이 시험 화합물을 제조하였다. 심장근육세포의 전기 조율은 부정맥을 유도하기 위해 자발적 칼슘 사이클링과, 특히 조율 시작점 및 종점 가까이에서 상호작용한다. 유사한 부정맥유발 목적으로 칼슘 상승 및 전기 자극 방법이 통상 사용되어 왔다 (문헌 [Itzahaki et al., 2012]; [Novak et al., 2012]; [Hunt et al., 2007]).
시험 화합물을 이용한 처리:
염료 로딩 후, 세포를 티로드 용액으로 2회 세척하고, 적절한 (2 mM, 4 mM 또는 6 mM CaCl2) 티로드 용액 중에서 그의 최종 시험 농도로 희석된) 시험 화합물을 웰에 첨가하였다. 시험 화합물을 다중 농도로 삼중으로 조사하였고; 심장근육세포을 영상화하기 전 20분 동안 37℃에서 시험 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 베이(Bay) K8644 (1 uM; 전압-감수성 L형 디히드로피리딘 Ca2 + 채널 효능제 및 심근수축력 증가 작용제) 및 니페디핀 (1 uM; 전압-감수성 L형 디히드로피리딘 Ca2 + 채널 차단제 및 치료학적으로 사용되는 항협심증제 및 항고혈압제)를 각 실험 조건하에서 참조 화합물로서 포함시켰고, 0.1% DMSO를 비히클 대조군으로서 포함시켰으며; 베이 K8644는 비히클 대조군의 ≥125%까지 CTD75를 연장시켰고, 니페디핀은 비히클 대조군의 ≤85%까지 CTD75를 단축시켰다.
칼슘 과도 상태의 동적 영상화:
발라 사이언시스 키네틱 이미지 사이토미터(Vala Sciences' Kinetic Image Cytometer) (KIC™)를 사용하여 세포내 칼슘 과도 상태의 무비를 포착하였다. KIC의 환경 제어 챔버를 37℃로 세팅하고, KIC에 20X 대물렌즈를 장착하고, 핵 영상을 포착한 후 (훽스트), 각 웰로부터 30 fps로 10초간의 자발적 활성 (플루오-4NW)에 대해 기록하였다.
사이트시어 ( CyteSeer )®를 이용한 과도 상태 분석:
발라 사이언시스 사이트시어® 자동 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 칼슘 과도 상태 분석을 수행하였다. 사이트시어는 각 시계의 각 세포를 확인하고, 분할하고, 인덱싱하여 세포별로 Ca2 + 과도 상태 측정을 기록하였다. 웰에 게이팅을 적용하여 비반응자를 제거하였다. 각 웰에서 기록된 모든 과도 상태를 분석하였다.
과도 상태 측정에 대한 정의는 도 3에 제시되어 있다.
도 4는 4 mM 칼슘 티로드 용액 중 자발적으로 고동치는 세포에 적용시켰을 때의 실시예 2 (10 uM, 30 uM)의 효과를 보여주는 것이다. 실시예 2는 용량과 관련된 방식으로 부정맥 유발을 감소시키고, 칼슘 과도 상태를 단축시켰다.
도 5는 CTD75를 대조군의 79%로 단축시킨 실시예 2 (10 uM, 30 uM)의 효과를 보여주는 것이며, 삼각 측량 T75-25는 대조군의 71%까지 감소되었다.
생물학적 실시예 3
인간 뒤시엔느 근위축증 근모세포 세포 상에서의 칼슘 방출 및 근소포체 칼슘 누출에 대한 시험 화합물의 분석
세포 제조: 익명 처리된 텔로머화된 인간 뒤시엔느 근위축증 (hDMD) 근모세포 세포를 관류 및 영상화용으로 특수 디자인된 35 mm 유리 바닥 페트리 디쉬 (마텍(MatTek: 미국 매사추세츠 애슐랜드))에서 표준 세포 배양 조건하에서 성장시켰다.
형광 실험 24시간 전, 코팅되지 않은 커버슬립을 젤라틴으로 코팅하고, hDMD 세포를 ~40-60%의 전면생장률로 시딩하였다.
단계 1. 형광성 Ca2 + 인디케이터 플루오-4/AM (셀 퍼먼트 폼(Cell Permeant Form))을 세포에 로딩: 하기 기술되는 조성물에 관한 실험을 위해 실온에서 45 min 동안 같은 완충제 중에서 hDMD 세포에 5 μM 플루오-4/AM (써모 시펴 사이언티픽)을 로딩하였다. 인큐베이션 후, 세포를 인디케이터를 함유하지 않는 동일 완충제로 2회에 걸쳐 세척하였다. 인디케이터-무함유 완충제 중에서 30 min 동안 인큐베이션시켜 염료를 탈에스테르화시키고, 내인성 에스터라제에 의해 그의 산성 활성 형태로 전환시킴으로써 형광 실험을 개시하였다.
단계 2. 플루오-4 형광 검출: 플루오-4-로딩된 근모세포를 함유하는 35 mm 페트리 디쉬를, 이중 PMT 비율 측정 형광계 시스템 (모델 SFX-2, 솔라미어 테크놀러지 그룹(Solamere Technology Group: 미국 유타주 솔트 레이트 시티)) 및 광학 스위치 (모델 DX-1000, 미국 유타주 솔트 레이트 시티), B/W 카메라 및 모니터, 윈도우 7 프로(Windows 7 Pro) 운영 체계로 작동하는 PC 컴퓨터 및 A/D-D/A 데이터 획득 하으웨어 (액손 인스트루먼츠 인크.(Axon Instruments Inc.), 디지데이터(Digidata) 1440 인터페이스) 및 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠 인크., 액소스코프(Axoscope) v. 9.2)가 장착된 도립 니콘 디아포트(Nikon Diaphot) 300 표면형광 현미경의 검경대 상에 세팅하였다. 전형적인 실험 동안 약 ⅓ 내지 ½의 세포 (수동 조절식 조리개로 협소화된 시계)를 유침 40x 플루오르 대물렌즈 (NA=1.3)를 이용하는 B/W TV 모니터 상에서 시각화하고, 그로부터의 표면형광 강도가 두 PMT (비-비율 측정 측정치) 중 하나에 의해 측정되는 면적을 정의한다. 모든 실험을 위해, 세포를 488 nm를 중심으로 한 100 W 수은 아크 램프에 의해 생성된 가시광선에 의해 세포를 여기시켰다. 520 nm에서 방출된 형광을 색 선별 거울 및 3개의 현미경 필터 큐브 중 하나에 위치하는 특수 막 필터에 의해 현미경의 측면 포트로 전달하였다. 매 실험 당일 전에, 로딩되지 않은 세포에서의 방출 형광을 측정하여 배경 형광을 감산하였다. 플루오-4/AM이 로딩된 모든 세포의 경우, (5 Hz에서 필터링된) 520 nm에서의 상대 형광 강도를, 10 μM 시클로피아존산 (CPA; 하기 프로토콜 설명 참조) 첨가 이전에 Ca2 +-무함유 배지에서 측정된 플루오-4 형광 강도 (F/F0)로 정규화하여 근소포체 (SR)로부터의 Ca2 + 누출을 모니터링하였다. 유리 세포내 Ca2 + 농도를 연속해서 모니터링하였고 (> 20 min; 획득률 = 200 Hz), 사용된 낮은 수준의 여기 광 강도 및 고출력으로 세팅된 하마마츠(Hamamatsu) PMT의 감도에 기인하는 광퇴색의 증거는 없었다.
단계 3. 실험에서 사용된 생리학적 염 용액 (PSS)의 조성은 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00193
단계 4. 도 6은 형광성 Ca2 + 인디케이터 플루오-4/AM이 로딩된 인간 DMD 근모세포에서의 Ca2 + 방출을 평가하기 위해 개발된 시험관내 검정법을 입증하는 전형적인 실험을 보여주는 것이다.
플루오-4-로딩된 세포를 함유하는 페트리 디쉬를 현미경 검경대 상에 탑재한 후, 2 mM Ca2 +를 함유하는 일반 생리학적 염 용액 (PSS)을 이용한 세포 관류를 개시하였다. 이어서, 수직 조사하에 근모세포 세포를 선택하였다. 이어서, 2 내지 3분 동안 플루오-4 형광 강도 기록을 개시하여 로딩 수준 및 측정 안정성을 사정하였다. 일단 조건이 충족되고 나면, 용액을 5 min 동안 Ca2 +-무함유 PSS로 교체한 후, 이어서, 추가로 5 min 동안 오직 비히클만 함유하거나 (대조군 최대 농도 0.1% 디메틸 술폭시드) 또는 비히클 + 치료하고자 하는 약물 (시험)을 함유하는 Ca2 +-무함유 PSS로 교체하였다. 이어서, 용액을 5-10 min 동안, 약물을 포함하거나 (시험) 또는 포함하지 않으면서 (대조군), SR Ca2 +-ATPase (SERCA)의 특이 억제제인 10 μM 시클로피아존산 (CPA; 10 μM)을 함유하는 Ca2 +-무함유 PSS로 교체하였다. 상기 작용제를 적용시키면, Ca2 +가 SR 루멘에서 세포질로 누출되고, 이어서, PMCA 펌프 및/또는 Na+/Ca2 + 교환기에 의해 세포 밖으로 정출되는 것의 결과인, [Ca2 +]i의 느린 과도 상태 상승이 일어나게 된다. 이는 다양한 세포 유형에서의 저장소 작동 Ca2 + 유입을 조사하기 위한 표준 프로토콜이다 (문헌 [Parekh and Putney, 2005]) (도 5).
단계 5. 도 6b 및 6c는 종점 척도로서 본 검정법으로 측정되는 파라미터를 보여주는 것이다:
a. 도 6b: (ΔF/F0)/sec: CPA + Ca2 +-무함유 용액 중 Ca2 + 방출 속도
b. 도 6b: 피크 ΔF/F0: CPA + Ca2 +-무함유 용액 중 피크 Ca2 + 과도 상태
c. 도 6b: (- ΔF/F0)/sec: CPA + Ca2 +-무함유 용액 중 Ca2 + 정출 속도
d. 도 6C: SR에 의해 방출된 Ca2 + 총량의 인덱스로서 CPA + Ca2 +-무함유 용액 중 Ca2 + 과도 상태하 면적.
도 7은 DMD 근모세포에서 추가의 Ca2 + 통과를 강조하기 위해 후속 시점에 2 mM Ca2 +의 재도입을 포함하는 (도 7에서 E로 표지된 피크), 형광성 Ca2 + 인디케이터 플루오-4/AM이 로딩된 인간 DMD 근모세포에서의 Ca2 + 방출을 평가하기 위해 개발된 시험관내 검정법을 입증하는 전형적인 실험을 보여주는 것이다. 시험 화합물이 상기 SOCE 칼슘 통과 (CaT)에 미치는 효과는 종점 척도로서 측정된다.
결과: 대조군으로서 실험 화합물 S107을 사용하여 본 발명의 화합물을 상기 기술된 바와 같이 시험하였고, 그 결과는 하기 표 1 및 2에 제시되어 있다. 실험 화합물, S107은 최근 비정상적인 Ca2 + 조절과 연관된 병태를 치료하는 상기 화합물의 잠재능을 강조하기 위해 여러 연구원들에 의해 사용되어 왔다 (문헌 [Lehnart et al., 2008]). 예를 들어, 화합물 S107은 mdx 마우스에서 근소포체 Ca2+ 누출을 억제시키고, 근육 손상의 생화학적 및 조직학적 징후를 감소시켰고, 근육 기능을 개선시켰고, 운동 수행을 증가시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Bellinger et al., 2009]). 또한, Sgcb-/- 마우스 (사르코글리칸 베타 결핍성 마우스; 2E형 인간 지대 근위축증에 대한 뮤린 모델)를 실험 S107로 치료하였을 때, 비근력, 칼슘 과도 상태, 및 운동 능력이 개선된 것으로 입증되었다 (문헌 [Andersson et al., 2012]). 노화된 마우스를 실험 화합물 S107로 치료하였을 때, 세포내 칼슘 누출은 감소되었고, 반응성 산소 종은 감소되었고, 강직성 Ca2 + 방출은 증진되었고, 비근력을 보였고, 운동 능력은 개선되었다 (문헌 [Andersson et al., 2011]). 그러므로, 실험 화합물 S107은 본 발명의 화합물의 칼슘 조절 활성 및 치료학적 잠재능을 강조하는 검정법에서 적합한 대조군 화합물이다.
Figure pct00194
Figure pct00195
생물학적 실시예 4
근위축증 모델 ( mdx 마우스)
자연적으로 발생된 디스트로핀-결핍 돌연변이체 마우스는 1984년에 최초로 C57BL/10 마우스 (C57BL/10ScSnJ) 콜로니에서 기술되었고, 그 이래로 "mdx-마우스"로 언급되어 왔다 (문헌 [Bulfield et al., 1984]). 현재는 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J로 명명되는 상기 마우스는 상업적 사육자로부터 쉽게 이용가능하며, 기초 및 중개 연구에서 널리 사용된다. 이는 마우스 디스트로핀 유전자의 엑손 23에 미성숙 정지 코돈을 도입하는 점 돌연변이를 보유하며, 이는 전장의 디스트로핀 부재를 유도한다. 이러한 유형의 돌연변이는 DMD 환자에서 발견되는 돌연변이 중 대략 1/5을 차지한다.
본 발명의 화합물을 최상의 참조 약물을 사용하여 시험할 수 있다.
mdx C57BL/10 마우스 (15마리의 마우스/군) (잭슨 라보라토리(Jackson Laboratory); mdx 마우스 스톡 번호 001801; C57BL/10 스톡 번호 000476)를 식품으로 제제화된 실시예 20 (1 kg의 퓨리나 랩다이어트 로덴트 5001(Purina LabDiet Rodent 5001)로 블렌딩된 347 mg의 실시예)으로 처리하였다. 계산된 식품 소비량에 기초하였을 때, 4주 동안 매일 식이로 투여된 실시예 20의 용량은 60 mg/Kg인 것으로 추정되었다.
4주령째 마우스를 인도하고, 연구 개시 전 추가로 7일 동안 순응시켰다. 모든 동물의 체중을 측정하고, 체중에 기초하여 상이한 처리군으로 군별로 나누었다. 각 군은 적절한 1일 투여량으로 실시예 20 또는 비히클을 받았다. 연령 및 성별이 매칭된 C57BL/10 (비히클)을 대조군으로서 사용하였다. 4주 연구 개시 이전에 mdx 마우스에서 별개의 5일 약동학적 연구에서 마우스 혈장 중 실시예 1 (실시예 20의 대사 산물)의 노출 수준을 측정하였다. 실시예 1의 노출 수준을 다시 측정한 약동학적 사정을 위해 4주 연구 종료시에 또한 혈장 샘플을 채취하였다 (결과는 하기 기재되어 있다). 처리 후 기능 측정 (악력 측정 및 탈진 검정법)을 수행하였다. 시험 종료시, 시험관내 긴발가락폄근 근육 (EDL) 및 횡격막 근력 측정을 수행하고, 마우스를 해부하여 조직을 수집하였다. 각 군에 대하여 횡격막 및 비복근 근육의 냉동 절편에 대한 조직학적 평가 (H&E)를 수행하였다.
본 발명의 바람직한 산화질소 공여 화합물은 상기 화합물을 필요로 하는 동물 또는 사람에게로의 투여 후, 신속하고, 광범위한 1차 통과 대사를 거쳐 모체 칼슘 조절제 및 1,4-부탄디올 모노니트레이트 (산화질소의 전구체)를 생산한다. 따라서, 이는 칼슘 조절제의 산화질소 방출 프로드럭으로 간주된다. 이어서, 1,4-부탄디올 모노니트레이트는 NO 및 1,4-부탄디올로 대사가 이루어진다.
이를 입증하기 위해, 실시예 20 및 실시예 1을 마우스 혈장에서 인큐베이션시키고, 하기 프로토콜에 따라 LC/MS/MS 분석에 의해 다양한 시점에서 모체 화합물의 양을 측정하였다.
96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 검정을 수행하였다. 화합물을 혈장 존재하에 37℃에서 인큐베이션시켰다. 반응 혼합물 (50 ㎕)은 20 μM 최종 농도의 시험 화합물을 함유하였다. 대사 정도를 0 min째의 대조군 반응 인큐베이션과 비교하여 시험 화합물 소실로서 계산하였다. 검정 성능을 확인하기 위해 양성 대조군으로서 오이카트로핀을 포함시켰다.
각 시점에, 내부 표준과 함께 500 ㎕의 퀸치 용액 (0.1% 포름산을 포함하는 100% 아세토니트릴)을 각 웰로 옮겨 놓았다. 플레이트를 실링하고, 와동시키고, 4℃에서 5분 동안 4,000 rpm으로 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 신선한 플레이트로 옮겨 놓았다.
시마즈 LC-20AD LC 펌프(Shimadzu LC-20AD LC Pump) 시스템에 커플링된 AB 사이엑스 API 4000(AB Sciex API 4000)을 이용하여 LC/MS/MS로 모든 샘플을 분석하였다. 0.5 mL/min 유속으로 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 dC18 역상 HPLC 칼럼 (10 mm x 2.1 mm)을 사용하여 분석 샘플을 분리시켰다. 이동상은 물 중 0.1% 포름산 (용매 A) 및 100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (용매 B)로 구성되었다. 용출 조건은 하기 표에 상세히 열거되어 있다.
구배 조건:
Figure pct00196
실시예 20은 NO 에스테르 프로드럭의 매우 빠른 가수분해 (하기 표 3)를 거쳐 칼슘 조절제 실시예 1을 생성하는 것으로 나타났다. 오직 대략 6%의 실시예 20만이 30분 동안의 인큐베이션 이후에 검출되었다. 본 결과는, 혈장에서 2시간의 인큐베이션 이후에도 변하지 않은 칼슘 조절제 실시예 1의 혈장 안정성이 높다는 것을 강조한다.
Figure pct00197
LC/MS/MS를 이용한 마우스 혈장 중 실시예 1의 농도를 측정하는 검정법.
실험에 대한 상세한 설명: 각각의 20 ㎕의 마우스 혈장 샘플을 먼저, 내부 표준 베라파밀을 함유하는 100 ㎕ 메탄올:아세토니트릴 (5:95 vol:vol)과 혼합하였다. 샘플을 15분 동안 왕성하게 와동시킨 후, 4℃에서 15분 동안 4,000 rpm으로 원심분리하였다. 마지막으로, 50 ㎕의 추출물을 주입 플레이트로 옮겨 놓고, LC/MS/MS 시스템으로의 주입용수 중 70 ㎕의 0.1% 포름산으로 재구성하였다. 화합물을 예비 투약 혈장으로 스파이킹하여 실시예 1에 대한 보정 표준을 제조하고, 샘플과 동일한 방식으로 프로세싱하였다. LC-MS/MS 분석은 시험 물품 및 내부 표준 검출을 위해 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드하에서 양성 전기 분무화 이온화를 이용하였다. 하기 표에는 본 실험에서 사용된 방법의 LC/MS/MS 조건이 요약되어 있다.
[표]
Figure pct00198
Figure pct00199
분석: 질량 스펙 AB 사이엑스 API5000
결과: 생분석학적 방법을 성공적으로 확립함으로써 마우스 혈장에서의 실시예 1을 측정할 수 있었다. 마우스에게 추정 용량 60 mg/kg으로 (마우스 사료로 제제화된) NO-공여 칼슘 조절제 실시예 20을 경구 투여함으로써 모체 칼슘 조절제 실시예 1의 높은 혈장 노출을 얻었고 (>6,500 ng/ml; 20 uM, 4주 기간 동안에 걸쳐)이는 혈장 안정성 연구로부터 얻은 결과와 일치하였다.
조직학적 성질:
비처리된 마우스 및 약물 처리된 마우스의 횡격막 및 비복근 근육을 단리시키고, 킬릭(Killik) 냉동된 절편 배지에 포함시키고, 크라이오 스탯을 이용하여 냉동시키고, 근섬유가 가로 방향으로 배향된 8 ㎛ 두께의 절편으로 절단하였다. 절편을 문헌 [Grounds (TREAT NMD SOP protocol DMD_M.1.2.007, Quantification of histopathology in Haemotoxylin and Eosin stained muscle sections)]에 따라 염증 마커, 근육 변성 및 퇴행, 중심 핵 비율(%)를 평가하기 위해 헤마톡실린 & 에오신으로 염색하였다.
시험관내에서의 횡격막 근육의 근력 측정:
문헌 [Barton et al., (TREAT NMD SOP protocol DMD_M.1.2.002, Measuring isometric force of isolated mouse muscles in vitro)]에 따라 비처리된 마우스 및 약물 처리된 (실시예 20) 마우스의 횡격막 근육을 단리시키고, 시험하였다. 실시예 20 (상기 기술된 바와 같이 약 60 mg/kg)으로 처리한 결과, 4주 동안 매일 처리한 후 mdx 마우스의 횡격막의 최대 근력 및 비근력, 둘 모두가 유의적으로 개선되었다는 것이 입증되었다 (도 8).
근육 재생 및 염증 마커 측정
4주 동안 실시예 20으로 mdx 마우스를 처리한 결과, 횡격막에서 재생 섬유/㎟가 >25% 증가하였고, 비복근 근육에서 재생 섬유/㎟가 >50% 증가하였으며, 이에 동반하여 비복근 근육에서 염증성 병소/㎟는 >30% 감소하였다.
상기 개시내용은 명확성과 이해를 목적으로 예시 및 예에 의해 좀 더 상세하게 기술된 것이다. 본 발명은 다양한 구체적이고, 바람직한 실시양태 및 기법을 참조로 하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범주 내에서 그대로 다수 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 변경 및 수정은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 상기 기술내용은 제한적인 것이 아니라, 예시적인 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 그러므로, 본 발명의 범주는 상기 기술내용을 참조로 하여 결정되지 않아야 하며, 대신 하기 첨부된 특허청구범위와, 상기 특허청구범위의 자격이 있는 등가물의 전체 범주에 따라 그를 참조로 결정되어야 한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태:
    Figure pct00200

    상기 식에서,
    Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
    Z2는 -C(R7)- 또는 -N-이고;
    Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
    Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
    Z5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRx - 또는 -C(Rx)2-이고;
    R1, R1', R3, 및 R3'은 각각 독립적으로 D, Rx, C(H)2ORx, C(H)2OC(=O)Rx, C(=O)ORx, C(=O)N(H)Rx, C(=O)Rx, 및 OC(=O)Rx로부터 선택되고; 임의적으로 R1 및 R1'은 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 임의적으로 R3 및 R3'은 함께 옥소 (=O)를 형성하고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, D, 할로, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이거나; 또는
    R6 및 R7은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    R2는 -L1-L2-G이고;
    L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 1-3개의 할로로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
    L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각각의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, D, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    G는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 NO 공여자이되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H, D 및 Rx로부터 선택되거나; 또는 조합되어 옥소를 형성하거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 할로, D, 히드록실 니트로, 아미노, -CO2H 및 -CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z5가 -O-, -S-, -NRx - 또는 -C(Rx)2-인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태:
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
    Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
    Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
    Z5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-이고;
    R1 및 R1'은 각각 독립적으로 D 및 H로부터 선택되고;
    R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, D, 할로, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, 아릴, Rx, 히드록실 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    R2는 -L1-L2-G이고;
    L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)-, 1-3개의 할로로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알킬, 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시, 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
    L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, D, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R7은 할로, D, Rx, -ORx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고;
    G는 존재하지 않거나 NO 공여자이되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    각각의 Rx는 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 할로, D, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, Z5가 -O- 또는 -S-인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
    Figure pct00202
    로부터 선택되는 NO 공여자이고,
    여기서, G의 각각의 알킬렌 기는 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
    R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
    n1은 정수 2-5인 것인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태:
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    Z1은 -C(R8)- 또는 -N-이고;
    Z3은 -C(R6)- 또는 -N-이고;
    Z4는 -C(R5)- 또는 -N-이고;
    R1 및 R1'은 각각 독립적으로 D 또는 H로부터 선택되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, D, 할로, 1-3개의 할로로 임의적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 1-3개의 할로로 임의적으로 치환된 -O-(C1-C6)알킬, SRx, N(Rx)2, N(Rx)C(=O)ORx, C(=O)N(Rx)2, C(=O)ORx, C(=O)Rx, OC(=O)Rx, NO2, -CN, 및 -N3으로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 그들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 치환기는 독립적으로 할로, Rx, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    R2는 -L1-L2-G이고;
    L1은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 임의적으로 1-3개의 할로로 치환된 -(C1-C6)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알킬; 할로 및 D로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 -(C1-C3)알콕시; 또는 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬이고;
    L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, L2의 각각의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, D, -(C1-C6)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R7은 할로, D, Rx, -ORx, -SRx, -N(Rx)2, -N(Rx)C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)2, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, -OC(=O)Rx, -NO2, -CN, -N3, 및 -P(=O)(Rx)2로부터 선택되고;
    G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -C(H)2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-C(H)2C(H)(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2N(H)(OH),
    Figure pct00204
    로부터 선택되는 NO 공여자이고;
    여기서, G의 각각의 알킬렌 기는 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되되, 단, G가 존재하지 않을 때, Z1, Z3 또는 Z4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
    R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
    n1은 정수 0-5이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, Rx의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 할로, D, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, G가 존재하지 않고, R1 및 R1'은 각각 D이고, Z1 및 Z3 중 하나 또는 그 둘 모두는 -C(H)- 또는 -N-으로부터 선택되되, 단, Z1 및 Z3 중 적어도 하나는 N인 것인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로, D, D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-C1-C4알킬, D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -S-(C1-C4)알킬, D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -S(O)-(C1-C4)알킬, D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -S(O)2-(C1-C4)알킬, 및 D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -C(O)-(C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e) 및 IV(f)로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태:
    Figure pct00205

    상기 식에서,
    R7은 D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -O-(C1-C4)알킬; D 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C1-C4)알킬, 및 할로이고;
    R2는 -L1-L2-G이고;
    L1은 -C(O)C(O)- 또는 -C(R10)(R11)-이고;
    L2는 -O-, 또는 할로, D, 아릴, -(C1-C3)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환된 옥시카르보닐페닐이고;
    G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -CH2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CH2CH(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2NH(OH),
    Figure pct00206
    로부터 선택되는 NO 공여자이되,
    단, G가 존재하지 않을 때, 화합물은 화학식 IV(e) 이외의 것이고;

    R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 스피로-(C3-C6)시클로알킬을 형성하고;
    R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
    n1은 정수 0-3이고,
    여기서, G의 각각의 알킬렌 기는 할로, 아릴, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H 및 -CN으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -OCH3, -OCD3, -OCF3, -O-n-프로필, -O-이소프로필, -O-n-부틸, -O-sec-부틸, -O-t-부틸, -O-이소부틸, -O-시클로프로필, -CD3 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), V(f), V(g), V(h), V(i), V(j), V(k), 또는 V(l)을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중수소화된 형태:
    Figure pct00207

    상기 식에서,
    R1 및 R1'은 각각 독립적으로 D 및 H로부터 선택되고;
    R2는 -L1-L2-G이고;
    L1은 -C(O)C(O)- 또는 -C(R10)(R11)-이고;
    L2는 -O-, 옥시카르보닐아릴 또는 옥시카르보닐헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로, -(C1-C3)알킬, 히드록실, 니트로, 아미노, 알콕시, 알킬티오, -CO2H, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C1-C10)알킬, -CH2-O-R9, -(C1-C6)알킬렌-O-CH2CH(ONO2)-(C1-C6)알킬, -페닐렌-R9, -(C1-C6)알킬렌-S(O)2NH(OH),
    Figure pct00208
    로부터 선택되는 NO 공여자이되,
    단, G가 존재하지 않을 때, 화합물은 V(e) 이외의 화학식을 가지고;
    R9는 1 또는 2개의 -ONO2 기로 치환된 -(C2-C10)알킬이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 할로, D, 메틸, 및 할로겐화된 메틸로부터 선택되는 1-2개의 기로 임의적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬을 형성하고;
    R12는 H 또는 -(C1-C3)알킬이고;
    n1은 정수 0-3이고;
    여기서, G의 각각의 알킬렌 기는 할로, 아릴, 히드록실, 아미노, 알콕시, 및 알킬티오로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00209
    이고,
    G는 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 C1- 10알킬, 또는
    Figure pct00210
    로부터 선택되는 NO 공여자이고,
    R12는 H 또는 CH3이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
    Z는 H, 할로 또는 -(C1-C3)알콕시이고,
    n2는 정수 1-2인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00211
    이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
    G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 C1- 10알킬이고;
    Z는 H, 플루오로 또는 메톡시인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00212
    이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 할로겐화된 메틸, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하고;
    G는 존재하지 않거나 1 또는 2개의 -ONO2로 치환된 C1- 10알킬이고;
    Z는 플루오로 또는 메톡시인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00213
    이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, D, -CH3, 및 -CD3으로부터 선택되거나 R10 및 R11은 함께 결합하여 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 하나로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그러한 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 및 그의 중수소화된 형태:
    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 헤미푸마레이트, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합하여 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  19. 하나 이상의 NO 공여자 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조합하여 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 근육 장애, 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 소정량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물을 투여하여 상기 치료 또는 예방을 달성하는 단계를 포함하는, 칼슘 항상성 또는 조절의 기능 장애와 연관된 근육 장애, 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 하기 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 인지 기능 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물을 임의적으로 NO 공여자와 함께 조합하여 투여하여 상기 병태 치료 또는 예방, 또는 인지 기능 개선을 달성하는 단계를 포함하는, 심장 장애 및 질환, 근육 피로, 근골격 장애 및 질환, 결장 기능과 연관된 질환, CNS 장애 및 질환, 인지 기능 장애, 신경근 장애 및 질환, 골 장애 및 질환, 암 악액질, 악성 고열, 당뇨병, 급성 심장사, 및 영아 급사 증후군로부터 선택되는 병태를 치료 또는 예방하거나 인지 기능을 개선시키는 위한 방법.
  22. 제21항에 있어서, 병태가 칼슘 항상성 또는 조절의 비정상적인 기능과 연관이 있는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 심장 장애 및 질환이 불규칙적인 심장 박동 장애, 심방 및 심실 부정맥, 심방 및 심실 세동, 심방 및 심실 빈박성 부정맥, 심방 및 심실 빈맥, 카테콜아민성 다형 심실 빈맥 (CPVT), 운동-유발성 불규칙적인 심장 박동 장애 및 질환, 울혈성 심부전증, 만성 심부전, 급성 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 급성 비보상성 심부전, 심장 허혈/재관류 (I/R) 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 심근경색 (MI) 치료를 위한 관상 동맥 성형술 이후 또는 혈전용해 이후의 I/R 손상, 또는 고혈압으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 근골격 장애, 질환 또는 병태가 운동-유발성 골격근 피로, 선천성 근육병증, 뒤시엔느 근위축증 (DMD), 베커 근위축증 (BMD), 지대 근위축증 (LGMD), 안면견갑 상완형 근위축증, 강직성 근위축증, 선천성 근위축증 (CMD), 원위성 근위축증, 에머리-드레이푸스 근위축증, 눈인두 근위축증, 척수성 근위축증 (SMA), 척수성 및 안구 근위축증 (SBMA), 연령 관련 근육 피로, 근육감소증, 중심핵 병; 방광 장애, 또는 실금으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제21항 또는 제22항에 있어서, CNS 장애 및 질환이 알츠하이머병 (AD), 신경병증, 발작, 파킨슨병 (PD), 또는 헌팅턴병 (HD)으로부터 선택되고; 신경근 장애 및 질환이 척수소뇌성 실조증 (SCA), 또는 근위축성 측삭경화증 (ALS, 루게릭병)으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 뒤시엔느 근위축증 (DMD)을 앓는 대상체에게, DMD 유전자의 적어도 하나의 엑손의 스플라이싱 서열에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 (AO); 스테로이드제, 예컨대, 프레드니손, 디플라자코트 등; 미오스타틴 (GDF-8) 항체 (예컨대, PF-06252616, BMS-986089, LY2495655 등); 폴리스타틴 유전자 요법; 마이크로 및 미니 디스트로핀 유전자 (AAV) 요법; 마이크로 및 미니 유트로핀 유전자 (AAV) 요법; 유트로핀 발현의 상향조절제, 예컨대, SMT C1100 등; 항섬유화제, 예컨대, 할로푸지논, FG-3019, BG00011 (STX-100) 등; 정지-코돈 (또는 넌센스) 번역초과 작용제, 예컨대, PTC124, 아탈루렌, 아미노글리코시드 항생제 등, 또는 인간 성장 인자와 함께 조합하여 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 뒤시엔느 근위축증을 앓는 대상체를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 스플라이싱 서열이 DMD 유전자의 엑손 23, 45, 44, 50, 51, 52 및/또는 53의 것인 방법.

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