BR112017007769B1 - Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112017007769B1
BR112017007769B1 BR112017007769-8A BR112017007769A BR112017007769B1 BR 112017007769 B1 BR112017007769 B1 BR 112017007769B1 BR 112017007769 A BR112017007769 A BR 112017007769A BR 112017007769 B1 BR112017007769 B1 BR 112017007769B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
pyrazol
methoxy
ylamino
acrylamide
Prior art date
Application number
BR112017007769-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017007769A2 (pt
Inventor
Byung-Chul Suh
Paresh Devidas Salgaonkar
Jaekyoo Lee
Jong Sung Koh
Ho-Juhn Song
In Yong Lee
Jaesang LEE
Dong Sik Jung
Jung-Ho Kim
Sewon Kim
Original Assignee
Yuhan Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55654993&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112017007769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corporation filed Critical Yuhan Corporation
Publication of BR112017007769A2 publication Critical patent/BR112017007769A2/pt
Publication of BR112017007769B1 publication Critical patent/BR112017007769B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

compostos e composições para modulação de atividades de cinase de egfr mutante. a presente invenção fornece um novo grupo de inibidores proteína de cinase, derivados de aminopirimidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes que são úteis para tratar doença proliferativa de célula e transtorno tal como câncer e doença imune. a presente invenção fornece métodos para sintetizar e administrar os compostos inibidores da proteína cinase. a presente invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos inibidores da proteína cinase junto com um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, portanto. a invenção também fornece intermediários úteis gerados durante as sínteses dos derivados de aminopirimidina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se a novos compostos químicos e composições farmaceuticamente aceitáveis destes os quais exibem atividade de inibição contra certas formas mutadas de EGFR.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]Proteínas quinases catalisam a transferência do fosfato terminal de ATP ou GTP ao grupo hidroxila de resíduos de tirosina, serina e/ou treonina de proteínas. Proteínas quinases são categorizadas em famílias pelos substratos fosforilados, por exemplo, proteína tirosina quinases (PTK), e proteína serina/treonina quinases. Fosforilação por intermédio de proteína(s) quinase(s) resulta em uma mudança funcional da proteína alvo (substrato) através de atividade de enzima mutável, localização ou associação celular com outras proteínas. Proteínas quinases desempenham papel vital em variedade de processos celulares; proliferação celular, sobrevivência celular, metabolismo, utilização de carboidrato, síntese de proteína, angiogênese, crescimento celular e resposta imune.
[003]Desregulação das proteínas quinases foi implicada em doenças e transtornos numerosos tais como transtornos do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Alzheimer), transtornos inflamatórios e autoimunes (por exemplo, asma, artrite reumatoide, doença de Crohn e, síndrome do intestino inflamado e psoríase), doenças ósseas (por exemplo, osteoporose), transtornos metabólicos (por exemplo, diabetes), transtornos proliferativos dos vasos sanguíneos, doenças oculares, doença cardiovascular, câncer, reestenose, sensação de dor, rejeição de transplante e doenças infecciosas.
[004]Dentre eles, superexpressão e desregulação de EGFR é comumente encontrada em mama, pulmão, pâncreas, cabeça e pescoço, assim como tumores de bexiga. EGFR é um membro da proteína tirosina quinase transmembrana da família do receptor erbB. Após ligação de um ligante de fator de crescimento tal como fator de crescimento epidérmico (EGF), o receptor pode dimerizar com EGFR ou com um outro membro da família tal como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) e erbB4 (HER4). A dimerização de receptores erbB leva à fosforilação de resíduos tirosina chave no domínio intracelular e sequencialmente à estimulação de numerosas vias de transdução de sinal intracelular envolvidas na proliferação celular e sobrevivência. Desregulação de sinalização de família erbB promove proliferação, invasão, metástase, angiogênese, e sobrevivência de tumor e foi descrito em muitos cânceres humanos tais como pulmão e mama.
[005]Portanto, a família erbB é um alvo racional para desenvolvimento de fármaco anticâncer e vários compostos que direcionam EGFR ou erbB2 são agora clinicamente disponíveis, incluindo gefitinibe (IRESSATM) e erlotinibe (TARCEVATM), o inibidor de primeira geração. Foi relatado que as mutações ativadoras EGFR mais comuns, L858R e del E746-A750 foram sensíveis para tratamento de gefitinibe ou erlotinibe, mas ultimamente adquiriram resistência à terapia com gefitinibe ou erlotinibe surgiram predominantemente por mutação do resíduo gatekeeper T790M, que é detectado em aproximadamente metade de pacientes clinicamente resistentes, resultando em mutantes duplos, L858R/T790M e del E746-A750/T790M.
[006] Importância biológica e clínica de EGFRs mutantes foi reconhecida no campo e vários fármacos de segunda geração tais como BIBW2992 (Afatinibe), HKI- 272 e PF0299804 estão em desenvolvimento e eficazes contra a mutação de resistência T790M mas mostram inibição forte concorrente de tipo selvagem (WT) EGFR, que causa efeito adverso severo. Portanto, uma forte necessidade ainda existe para compostos que potencialmente inibem mutantes duplos e únicos de EGFR assim como são seletivos em WT EGFR para fornecer uma terapia clínica segura e eficaz para as doenças associadas com ou mediadas por mutantes EGFR.
[007]Um outro exemplo de desregulação das proteínas quinases que foi implicada em doenças e transtornos numerosos é Janus quinase (JAK) 3. Ao contrário da expressão relativamente ubíqua de membro da família Janus, JAK1, JAK2 e Tyk2, JAK3 é predominantemente expressada em linhagem hematopoiética tais como células NK, células T e células B e células epiteliais intestinais. O alvejamento de JAK3 pode ser uma estratégia útil para gerar uma nova classe de fármacos imunossupressores. Devido à expressão primária em células hematopoiéticas, assim um inibidor JAK3 altamente seletivo deve ter efeitos precisos em células imunes e defeitos pleitrópicos mínimos. A seletividade de um inibidor JAK3 também teria vantagens sob os fármacos imunossupressores usados amplamente corrente, que têm alvos abundantes e diversos efeitos colaterais. Um inibidor JAK3 pode ser útil para tratar doenças autoimunes, e leucemia e linfoma mediado por JAK3.
[008]Por exemplo, mutações somáticas de JAK3 foram também identificadas em uma minoria de pacientes com leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) tanto em crianças com síndrome de Down quanto adultos sem síndrome de Down, e em um paciente com leucemia linfoblástica aguda. Além disso, ativação JAK3 foi identificada em vários transtornos linfoproliferativos, incluindo linfoma de célula de manto, linfoma de Burkitt, leucemia de célula T humana/linfoma, linfoma de célula T adulta induzida por vírus 1/leucemia e linfoma de célula grande anaplástica. Foi mostrado que ativação constitutiva da via JAK3/STAT tem um papel principal em crescimento celular e sobrevivência de leucemia e linfoma e no fenótipo invasivo. Portanto, a ativação constitutiva de JAK3, que pode resultar de mutações ativadoras de JAK3, é uma característica frequente de várias leucemias e linfomas, de modo que, inibição seletiva de JAK3 pode ser alvo terapêutico.
[009]Portanto, uma forte necessidade existe para compostos que seletiva e potencialmente inibem JAK3 de tipo selvagem e mutantes, assim como, são seletivos em outros membros da família JAK para fornecer uma terapia clínica segura e eficaz para as doenças associadas com ou mediadas por JAK3.
[010]Uma necessidade também existe para métodos de administrar tais compostos, formulações farmacêuticas e medicamentos aos pacientes ou sujeitos em necessidade deste.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011]A presente invenção refere-se aos novos compostos químicos e composições farmaceuticamente aceitáveis deste, os quais exibem atividade de inibição contra certas formas mutadas de EGFR.
[012]A invenção fornece derivados de pirimidina representados pela Fórmula (I) e seu uso para o tratamento ou prevenção de vários cânceres diferentes associados com uma ou mais mutações EGFR.
[013]Tais compostos têm Fórmula (I) geral assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes, em que: X é CH ou N; R1 é H, R8 ou -OR8; R2 é hidrogênio, alquila C1-6, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila ou heteroarila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R3 é hidrogênio, heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída com oxo, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, NR9R10, NR11R12 ou fenila, em que a heteroarila ou fenila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heterociclila ou heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R4 é hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-5, F, Cl, Br, CN ou CF3; R5 é hidrogênio, CF3, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, em que a heteroarila ou arila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, -CH2OH, -CH2OR8, alquila C1-3, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, ou C(O)NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R8 é selecionado de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7; R9 é selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterociclila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7 é opcionalmente substituída com halogênio ou -OR8, e em que a heterociclila de 4 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituída com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou C(O)NHR8; R10 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou (CH2)nNR9R9, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R11 e R12, tomados juntos com átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam, independentemente para cada ocorrência, i) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros não tendo nenhum heteroátomo exceto o átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcional e independentemente substituído em um ou mais carbonos (por exemplo, em um, dois ou três átomos de carbono) com halogênio, hidroxila, -OR8, -NR9R10 ou -NR11R12; ou ii) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os ditos heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos ou átomos de nitrogênio (por exemplo, em um, dois ou três carbonos ou átomos de nitrogênio) com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 ou - SO2NR82; e R13 é selecionado de halogênio, CN, CF3, R8, -OR8 ou alquenila C2-4; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[014]A presente invenção também refere-se às composições compreendendo estes compostos, métodos de fabricar estes compostos, métodos de inibir atividade de enzima, particularmente uma ou mais atividade de EGFR e JAK3 mutante quinase, através do uso daqueles compostos, e um método de tratar doença ou sintomas de doença em um mamífero, particularmente onde inibição da atividade de quinase, pode afetar o resultado da doença.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015]A Figura 1 mostra visualização de Western blots mostrando o resultado de inibição de nível de fosforilação de EGFR mutante em comparação com EGFR tipo selvagem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[016]A presente invenção fornece um grupo de derivados de aminopirimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes que são úteis para inibir uma ou mais proteínas quinases e para tratar doenças e transtornos que são mediados pela proteína quinase, por exemplo, doença proliferativa de célula e transtorno tais como câncer, doenças autoimunes, infecção, doença cardiovascular, e doença neurodegenerativa e transtorno. A presente invenção também fornece métodos para sintetizar e administrar os derivados de aminopirimidina. A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula (I) junto com um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para o mesmo. A invenção também fornece intermediários úteis gerados durante sínteses dos compostos derivados de aminopirimidina.
[017]A presente invenção fornece composições e métodos para modular a atividade dos mutantes do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) e/ou Janus quinase 3 (JAK3). Em um aspecto, a invenção fornece compostos que agem como inibidores de mutantes EGFR ou JAK3.
[018]Em uma primeira forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (I), estereoisômero, ou mistura individual de isômeros. em que: X é CH ou N; R1 é H, R8 ou -OR8; R2 é hidrogênio, alquila C1-6, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que a arila ou heteroarila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R3 é hidrogênio, heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída com oxo, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, NR9R10, NR11R12 ou fenila, em que a heteroarila ou fenila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heterociclila ou heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R4 é hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-5, F, Cl, Br, CN ou CF3; R5 é hidrogênio, CF3, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, em que a heteroarila ou arila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, -CH2OH, -CH2OR8, alquila C1-3, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 ou C(O)NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R8 é selecionado de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7; R9 é selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterociclila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7 é opcionalmente substituída com halogênio ou -OR8, e em que a heterociclila de 4 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituída com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou C(O)NHR8; R10 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7, ou (CH2)nNR9R9, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R11 e R12, tomados juntos com átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam, independentemente para cada ocorrência, i) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros não tendo nenhum heteroátomo exceto o átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcional e independentemente substituído em um ou mais carbonos (por exemplo, em um, dois ou três átomos de carbono) com halogênio, hidroxila, -OR8, -NR9R10, ou -NR11R12; ou ii) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos , além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os ditos heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos ou átomos de nitrogênio (por exemplo, em um, dois ou três carbonos ou átomos de nitrogênio) com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 ou - SO2NR82; e R13 é selecionado de halogênio, CN, CF3, R8, -OR8 ou alquenila C2-4; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[019]Em uma segunda forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (II) ou sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R3 é hidrogênio, heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída com oxo, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, NR9R10, NR11R12 ou fenila, em que a heteroarila ou fenila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heterociclila ou heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R4 é hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-5, F, Cl, Br, CN ou CF3; R5 é hidrogênio, CF3, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, em que a heteroarila ou arila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, -CH2OH, -CH2OR8, alquila C1-3, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 ou C(O)NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R8 é selecionado de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7; R9 é selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterociclila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7 é opcionalmente substituída com halogênio ou -OR8, e em que heterociclila de 4 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituída com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou C(O)NHR8; R10 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou (CH2)nNR9R9, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R11 e R12, tomados juntos com átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam, independentemente para cada ocorrência, i) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros não tendo nenhum heteroátomo exceto o átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcional e independentemente substituído em um ou mais carbonos (por exemplo, em um, dois ou três átomos de carbono) com halogênio, hidroxila, -OR8, -NR9R10, ou -NR11R12; ou ii) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os ditos heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos ou átomos de nitrogênio (por exemplo, em um, dois ou três carbonos ou átomos de nitrogênio) com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 ou - SO2NR82; e R13 é selecionado de halogênio, CN, CF3, R8, -OR8 ou alquenila C2-4.
[020]Em uma terceira forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (III) ou sal farmaceuticamente aceitável deste: em que: R3 é hidrogênio, heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída com oxo, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, NR9R10, NR11R12 ou fenila, em que a heteroarila ou fenila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; e em que a heterociclila ou heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R4 é hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-5, F, Cl, Br, CN ou CF3; R5 é hidrogênio, CF3, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, em que a heteroarila ou arila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, -CH2OH, -CH2OR8, alquila C1-3, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, ou C(O)NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R8 é selecionado de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7; R9 é selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterociclila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7 é opcionalmente substituída com halogênio ou -OR8, e em que heterociclila de 4 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituída com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou C(O)NHR8; R10 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7, ou (CH2)nNR9R9, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R11 e R12, tomados juntos com átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam, independentemente para cada ocorrência, i) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros não tendo nenhum heteroátomo exceto o átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcional e independentemente substituído em um ou mais carbonos (por exemplo, em um, dois ou três átomos de carbono) com halogênio, hidroxila, -OR8, -NR9R10, ou -NR11R12; ou ii) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos , além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os ditos heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos ou átomos de nitrogênio (por exemplo, em um, dois ou três carbonos ou átomos de nitrogênio) com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 ou - SO2NR82; e R13 é selecionado de halogênio, CN, CF3, R8, -OR8 ou alquenila C2-4.
[021]Em certas formas de realização dos compostos da Fórmula (I), (II) ou (III), R1 é -OCH3; R4 é H, -CH3, F ou Cl; R5 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, piridinila, tiofenila, furanila, N-metil pirrolidinila, N-metil pirazolila ou fenila; R8 é metila; e n é 1.
[022]Em certas formas de realização adicionais, R2 é H; R6 é H; R3 é morfolino, N-metil piperazinila, piperidinila, azetidinila, pirrodinila, 4-acetilpiperidinila, N,N-dimetilamino, 1,4-oxazepan-4-ila ou 4-metil-1,4,-diazepan-1-ila; e R7 é - (CH2)NR9R10 ou -(CH2)NR11R12.
[023]Em formas de realização adicionais, R9 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila ou ciclobutilmetila; e R10 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila, oxetanila, oxetanometila, N-metiazetinilaa, N,N-dimetiletila ou metoxietila; e NR11R12 é azetidinila, 3-hidróxi azetidinila, 3-metóxi azetidinila, pirrolidinila, (S)-3-hidróxi pirrolidinila, (R)-3-hidróxi pirrolidinila, (3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidinila, (3S,4R)-3- hidróxi-4-metoxipirrolidinila, piperidinila, morfolinila, N-metilpiperazinila, azamorfolinila, N-metilzapiperazinila, N-acetil piperazinila ou tiomorfolinila.
[024]Em certas formas de realização adicionais, R5 é hidrogênio, metila, isopropila, t-butila, ciclopropila, 2-tiofenila, 2-furanila, 3-furanila, 3-piridila, 4-piridila ou fenila.
[025]Em certas formas de realização do composto da Fórmula (I), (II), ou (III), R7 é -(CH2)NR9R10 ou -(CH2)NR11R12.
[026]Em certas formas de realização adicionais, R9 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila ou ciclobutilmetila; e R10 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila, oxetanila, oxetanometila, N-metiazetinila, N,N-dimetiletila ou metoxietila; e NR11R12 é azetidinila, 3-hidróxi azetidinila, 3-metóxi azetidinila, pirrolidinila, (S)-3-hidróxi pirrolidinila, (R)-3-hidróxi pirrolidinila, (3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidinila, (3S,4R)-3- hidróxi-4-metoxipirrolidinila, piperidinila morfolinila, N-metilpiperazinila, azamorfolinila, N-metilzapiperazinila, N-acetil piperazinila ou tiomorfolinila.
[027]Em uma quarta forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que: X é CH ou N; R1 é H, R8 ou -OR8; R2 é hidrogênio; alquila C1-6; arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros; ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a arila ou heteroarila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13, e em que a heteroarila tendo um ou mais átomos de nitrogênio é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de nitrogênio com R8; R4 é hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-5, F, Cl, Br, CN ou CF3; R5 é hidrogênio, CF3, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, em que heteroarila ou arila é opcional e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com R13; R7 é hidrogênio, -CH2OH, -CH2OR8, alquila C1-3, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, ou C(O)NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R8 é selecionado de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7; R9 é selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterociclila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que a alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7 é opcionalmente substituída com halogênio ou -OR8, e em que a heterociclila de 4 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio é opcional e independentemente substituída com -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou C(O)NHR8; R10 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7, ou (CH2)nNR9R9, em que cada n é independentemente 1 ou 2; R11 e R12, tomados juntos com átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam, independentemente para cada ocorrência, i) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros não tendo nenhum heteroátomo exceto o átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcional e independentemente substituído em um ou mais carbonos (por exemplo, em um, dois ou três átomos de carbono) com halogênio, hidroxila, -OR8, -NR9R10, ou -NR11R12; ou ii) um grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos , além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os ditos heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, em que o dito grupo monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 a 8 membros tendo 1 ou 2 átomos de átomo de nitrogênios é opcionalmente substituído com -R8, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 ou -SO2NR82; e R13 é selecionado de halogênio, CN, CF3, R8, -OR8 ou alquenila C2-4.
[028]Em certas formas de realização do composto da Fórmula (IV), R1 é H; R2 é furanila, tiofenila, N-metil pirazolila ou fenila; R4 é H, -CH3, F ou Cl; R5 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, piridinila, tiofenila, furanila, N-metil pirrolila, N-metil pirazolila ou fenila; e n é 1.
[029]Em certas formas de realização adicionais, R5 é hidrogênio, metila, isopropila, t-butila, ciclopropila, 2-tiofenila, 2-furanila, 3-furanila, 3-piridila, 4-piridila ou fenila.
[030]Em certas formas de realização adicionais, R7 é -(CH2)NR9R10 ou - (CH2)NR11R12.
[031]Em ainda formas de realização adicionais, R9 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila, ou ciclobutilmetila; e R10 é metila, etila, propila, ciclopropilmetila, oxetanila, oxetanometila, N-metiazetinila, N,N-dimetiletila, ou metoxietila; e NR11R12 é azetidinila, 3-hidróxi azetidinila, 3-metóxi azetidinila, pirrolidinila, (S)-3-hidróxi pirrolidinila, (R)-3-hidróxi pirrolidinila, (3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidinila, (3S,4R)-3- hidróxi-4-metoxipirrolidinila, piperidinila morfolinila, N-metilpiperazinila, azamorfolinila, N-metilzapiperazinila, N-acetil piperazinila ou tiomorfolinila.
[032]Em certas formas de realização do composto da Fórmula (IV), R5 é hidrogênio, metila, isopropila, t-butila, ciclopropila, 2-tiofenila, 2-furanila, 3-furanila, 3- piridila, 4-piridila ou fenila.
[033]Em uma quinta forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é -OCH3; e n é 1.
[034]Em uma sexta forma de realização, fornecido aqui é um composto da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é H; e n é 1.
[035]Em certas formas de realização, o composto é um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[036]Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar doença mediada por proteína quinase em um sujeito em necessidade deste, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (tal como um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é eficaz em tratar crescimento celular anormal e doença imune.
[037]Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de inibir, pelo menos, um EGFR mutante seletivamente em comparação com EGFR tipo selvagem, na amostra biológica ou em um paciente, compreendendo contatar a amostra biológica com ou administrar ao paciente um composto de acordo com a invenção, ou uma composição deste (por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um portador farmaceuticamente aceitável). Em certas formas de realização, o pelo menos um mutante é Del E746- A750, L858R ou T790M. Em certas formas de realização, o pelo menos um mutante é pelo menos um mutante duplo selecionado de Del E746-A750/T790M ou L858R/T790M.
[038]Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de inibir Janus quinase 3 (JAK3) seletivamente como comparado às outras quinases, na amostra biológica ou em um paciente, compreendendo contatar a amostra biológica com ou administrar ao paciente um composto da invenção, ou uma composição deste, que é eficaz em tratar crescimento celular anormal incluindo leucemia e linfoma (célula B & célula T) e doenças imunes incluindo artrite, artrite reumatoide e doenças autoimunes.
[039]Em um outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto da invenção (tal como, um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para tratar doença mediada por proteína quinase. Além disso, a invenção fornece um uso de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para inibir pelo menos um EGFR mutante seletivamente em comparação com EGFR tipo selvagem.
[040]Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar doença mediada por proteína quinase, compreendendo um composto da invenção (tal como, um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como ingredientes ativos. Além disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica para inibir pelo menos um EGFR mutante seletivamente em comparação com EGFR tipo selvagem, compreendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como ingredientes ativos.
[041]O termo “alquila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior tal como “arilalquila” ou “cicloalquila” refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 1 a 15 átomos de carbono ou de 1 a 8 átomos de carbono (a menos que estabelecido de outro modo) e inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, n-hexila e semelhantes. Uma alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
[042]O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo do anel hidrocarboneto monocíclico ou policíclico e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila, ciclobutila, adamantila, norpinanila, decalinila, norbornila, ciclo-hexila, ciclopentila e semelhantes. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[043]O termo “hetero” refere-se à substituição de pelo menos um membro de átomo de carbono em um sistema de anel com pelo menos um heteroátomo tal como nitrogênio, enxofre e oxigênio.
[044]O termo “heterociloalquila” significa um anel monocíclico ou policíclico não-aromático compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, oxigênio, sulfona ou sulfóxido. Um grupo heterocicloalquila pode ter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-heteroátomo no grupo do anel contanto que o grupo do anel não seja tornado aromático pela sua presença.
[045]Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, morfolino, tiomorfolino, tetra- hidrofuranila, tetra-hdrotiofuranila, tetra-hidropiranila, piranila e semelhantes. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[046]Como usado aqui, o termo “halogênio” inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.
[047]Como usado aqui, o termo “alcóxi” refere-se aos grupos alquila acima ligados através de oxigênio, exemplos do qual incluem metóxi, etóxi, iso-propóxi, terc-butóxi e semelhantes. Além disso, alcóxi também refere-se a poliéteres tais como -O-(CH2)2- O-CH3 e semelhantes. Um alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[048]Como usado aqui, o termo “arila” refere-se aos grupos policíclicos ou monocíclicos aromáticos substituídos ou não substituídos e inclui, por exemplo, fenila e naftila. O termo “arila” também inclui um anel fenila fundido a um anel heterocíclico ou carbocíclico não aromático. O termo “arila” pode ser permutavelmente usado com “anel arila”, grupo aromático” e “anel aromático. “Grupos heteroarila têm 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio. Grupos heteroarila têm 1 a 3 heteroátomos em um grupo aromático de 5 a 8 membros. Uma arila ou heteroarila pode ser um grupo aromático mono- ou bicíclico. Grupos heteroarila ou arila típicos incluem, por exemplo, fenila, quinolinila, indazoila, indolila, di-hidrobenzodioxinila, 3-clorofenila, 2,6-dibromofenila, piridila, pirimidinila, 3- metilpiridila, benzotienila, 2,4,6-tribromofenila, 4-etilbenzotienila, furanila, 3,4- dietilfuranila, naftila, 4,7-dicloronaftila, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol e semelhantes. Uma arila ou heteroarila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
[049]Como usado aqui, o termo “haloalquila” refere-se a qualquer alquila radical tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituído por um átomo de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem - CF3, -CHF2, -CH2F e semelhantes.
[050]Como usado aqui, o termo “hidroxila” ou “hidróxi” refere-se a -OH.
[051]Como usado aqui, o termo “amino” refere-se a -NH2.
[052]Como usado aqui, o termo “hidroxialquila” refere-se a qualquer derivado de hidroxila de radical alquila. O termo “hidroxialquila” inclui qualquer radical alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituído por um grupo hidróxi.
[053]Um “substituinte” como usado aqui, refere-se a uma porção molecular que é covalentemente ligada a um átomo dentro de uma molécula de interesse. Por exemplo, um anel substituinte pode ser uma porção tal como um halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila ou outro grupo que é covalentemente ligado a um átomo (preferivelmente um átomo de carbono ou nitrogênio) que é um membro do anel. Substituintes de grupo aromáticos são geralmente covalentemente ligados a um atómo de carbono do anel. O termo “substituição” refere-se à substituição um átomo de hidrogênio em uma estrutura molecular com um substituinte, tal que a valência no átomo designado não seja excedida, e tal que um quimicamente estável composto (isto é, um composto que pode ser isolado, caracterizado e testado para atividade biológica) resulta a partir da substituição.
[054]Como descrito acima, certos grupos podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adequados exceto hidrogênio em uma ou mais posições disponíveis, tipicamente posições 1, 2, 3, 4 ou 5, por um ou mais grupos adequados (que pode ser o mesmo ou diferente). Certos grupos, quando substituídos, são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente. Substituintes adequados incluem halogênio, alquila, haloalquila, arila, hidróxi, alcóxi, hidroxialquila, amino e semelhantes.
[055]Em certos aspectos, a invenção também fornece (i) um método de preparar um composto da Fórmula (c) reagindo-se um composto da Fórmula (a) com um composto da Fórmula (b) na presença da primeira base no primeiro solvente orgânico (veja, Esquema 1); (ii) um método de preparar um composto da Fórmula (e) reagindo-se o composto da Fórmula (c) com intermediários heteroarila (d) na presença da segunda base, no segundo solvente orgânico (veja, Esquema 1); (iii) um método de preparar um composto da Fórmula (f) reduzindo-se aminação do composto da Fórmula (e) e derivados de amina usando-se um agente redutor no terceiro solvente (veja, Esquema 1); (iv) um método de preparar um composto da Fórmula (I) reduzindo-se do composto da Fórmula (f) usando-se um agente redutor no quarto solvente e seguido por formação de amida na presença de cloreto de acriloila, a terceira base no quinto solvente (veja, Esquema 1). A invenção também fornece um método de preparar um composto da Fórmula (I) de acordo com o Esquema 1.Esquema 1
[056]Em certos aspectos, a invenção também fornece um método de preparar um composto da Fórmula (e) reagindo-se o composto da Fórmula (h) com intermediários de anilina (g) na presença da quarta base no primeiro solvente, um ligante, um catalisador de paládio no primeiro solvente orgânico (veja, Esquema 2). A invenção também fornece um método de preparar um composto da Fórmula (I) deacordo com o Esquema 2.Esquema 2
[057]Em certos aspectos, a invenção também fornece (i) um método de preparar um composto da Fórmula (j) a partir do composto da Fórmula (i) com intermediários de anilina (g) com o procedimento como descrito em WO2013/109882 A1; (ii) um método de preparar um composto da Fórmula (j) a partir do composto da Fórmula (j) oxidando-se com mCPBA ou Oxone® como descrito em WO2013/109882 A1; (iii) um método de preparar o composto da Fórmula (e) a partir de um composto da Fórmula (k) reagindo-se com o composto da Fórmula (d) na presença da segunda base no segundo solvente orgânico (veja, Esquema 3). A invenção também fornece um método de preparar um composto da Fórmula (I) de acordo com o Esquema 3.Esquema 3
[058]Com referência aos Esquemas 1 a 3, enquanto que solventes de reação apropriados podem ser selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica, o primeiro solvente orgânico é geralmente selecionado de solventes apróticos relativamente polares tais como acetona, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano, dicloroetano, ou acetonitrila; o segundo solvente orgânico é geralmente selecionado de solventes apróticos tais como tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida ou N- metilmorfolina; o terceiro solvente orgânico é geralmente selecionado de solventes relativamente polares tais como tetra-hidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, N,N-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida; o quarto solvente é geralmente selecionado de solventes próticos relativamente polares tais como metanol, etanol, terc-butanol ou água, e o quinto solvente é geralmente selecionado de solventes tais como diclorometano, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou água.
[059]Com referência aos Esquemas 1 a 3, enquanto bases e outros reagentes podem ser selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica, as primeira e as segundas bases são geralmente selecionadas de bases tais como K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, terc-BuOK, ter-BuONa, trietilamina ou di-isopropiletilamina; a terceira base é geralmente selecionada de bases tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, NaH, NaHCO3, terc-BuOK, terc-BuONa, Cs2CO3, ou K2CO3; a quarta base é selecionada geralmente de bases tais como NaH, n-BuLi, Cs2CO3, trietilamina ou di-isopropiletilamina; um catalisador de paládio é geralmente selecionado de Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 ou Pd(dppf)Cl2; um ligante é geralmente selecionado de BINAP, Xantphos, ou S-Phos; o agente oxidante é selecionado de agentes oxidantes tais como ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA) ou Oxone®; e o agente redutor é geralmente selecionado de NaBH(OAc)3, NaBH4 ou NaBH(CN)3.
[060]Compostos representativos da Fórmula (I) são listados abaixo: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metoxifenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)fenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)fenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-5-metilfenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(4-metóxi-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2- morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(piperidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(4-metóxi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3-il)amino)metil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, (R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, (S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(piperidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)- 3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(4-metóxi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida, (S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2- (dimetilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, (R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4- metoxipirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metoxifenil)acrilamida, N-(4-metóxi-5-(4-(4-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(5-cloro-4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-cloropirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- isopropóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)acrilamida, N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5- metoxibifenil-2-il)acrilamida, N-(5-(4-(4-(hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi- 2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2’,5- dimetoxibifenil-2-il)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2- (4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(4-metóxi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(hidroximetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-2-(etil(2-metoxietil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciclopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2- ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4- (trifluorometil)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[061]Como usado aqui, o termo “câncer” refere-se a um crescimento anormal de células que tendem a proliferar em uma forma não controlada e, em alguns casos, a sofrer metástase. Os tipos de câncer incluem, mas não são limitados a tumores sólidos, tais como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tireoide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como as leucemias).
[062]Como usado aqui, o termo “Mutação de EGFR” refere-se à mutação de T790M (resistente ou oncogênica), L858R (ativadora), del E746-A750 (ativadora) ou uma combinação desta.
[063]Em certas formas de realização, a invenção seletivamente inibe na mutação ativadora e na mutação pontual. Em algumas formas de realização, pelo menos uma mutação ativadora é uma mutação de deleção, del E746-A750. Em algumas formas de realização, pelo menos uma mutação ativadora é uma mutação pontual L858R. Em algumas formas de realização, pelo menos uma mutação resistente é uma mutação pontual, T790M. Em algumas formas de realização, pelo menos uma mutação de EGFR é L858R e/ou T790M.
[064]Como usado aqui, o termo “inibição seletiva mutante”, como usado em comparação com inibição de EGFR tipo selvagem (WT), refere-se ao estado que a invenção inibe pelo menos uma mutação de EGFR (isto é, pelo menos uma mutação de deleção, pelo menos uma mutação ativadora, pelo menos uma mutação resistente, ou uma combinação de pelo menos uma mutação de deleção e pelo menos uma mutação pontual) em pelo menos um ensaio descrito aqui (por exemplo, bioquímico ou celular).
[065]Como usado aqui, o termo “inibe seletivamente”, como usado em comparação com inibição de outras quinases, refere-se àquela invenção que inibe deficientemente pelo menos uma do painel quinase.
[066]Como usado aqui, o termo “seletividade de tipo selvagem EGFR” refere-se ao qual um inibidor seletivo de pelo menos uma mutação de EGFR, como definido e descrito acima e aqui, inibe EGFR no limite superior de detecção de pelo menos um ensaio como descrito aqui (por exemplo, celular como descrito em detalhe na Tabela 1 e Tabela 2). Em algumas formas de realização, o termo “seletividade EGFR de tipo selvagem” significa que a invenção inibe WT EGFR com uma IC50 de pelo menos 200 a 1000nM ou > 1000nM.
[067]Como usado aqui, o termo “inibidor” refere-se a um composto que inibe uma ou mais quinases descritas aqui. Por exemplo, o termo “Inibidor de EGFR mutante” refere-se a um composto que inibe o receptor de EGFR mutante ou reduz o efeito de sinalização.
[068]Como usado aqui, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a um material, tal como um portador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades dos compostos descritos aqui. Tais materiais são administrados a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir em uma maneira deletéria com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
[069]Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significante a um organismo ao qual é administrado e não anula a atividade biológica e propriedades dos compostos descritos aqui.
[070]Como usado aqui, o termo “combinação farmacêutica” significa um produto que resulta a partir da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo.
[071]Como usado aqui, o termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um composto descrito aqui com outros componentes químicos, tais como portadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.
[072]Como usado aqui, o termo “pró-fármaco” refere-se a um agente que é convertido no fármaco precursor in vivo. Pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis administrar do que o fármaco precursor. Pró-fármacos são bio-disponíveis por administração oral se o precursor não é. Pró-fármacos melhoram solubilidade em composições farmacêuticas sobre o fármaco precursor. Um exemplo não limitante de um pró-fármaco dos compostos descritos aqui é um composto descrito aqui administrado como um éster que é em seguida, hidrolisado metabolicamente a um ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula. Um exemplo adicional de um pró-fármaco é um peptídeo curto ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa.
[073]Como usado aqui, o termo “doença mediada por proteína quinase” ou um “transtorno ou doença ou condição mediada por atividade de proteína quinase inapropriada” refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por proteínas quinases descritas aqui. Tais estados de doenças incluem, mas não são limitados a câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
[074]Como usado aqui, o termo “doença mediada por EGFR mutante” ou um “transtorno ou doença ou condição mediada por atividade de EGFR inapropriada” refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de EGFR mutante quinase. Tais estados de doenças incluem, mas não são limitados a NSCLC, câncer cerebral metastático e outros cânceres sólidos.
[075]Como usado aqui, o termo “doença mediada por JAK3” ou um “transtorno ou doença ou condição mediada por atividade de JAK3 inapropriada” refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos quinase JAK3. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a artrite reumatoide, psoríase e rejeição ao transplante de órgãos e alguns cânceres sólidos.
[076]Como usado aqui, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” refere-se aos métodos de aliviar, diminuir ou melhorar uma doença ou sintomas de condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir o metabólico subjacente causa de sintomas, inibir a doença ou condição, parar o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doença ou condição profilática e/ou terapeuticamente.
[077]Como usado aqui, o termo “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção não podem interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem água, acetona, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, etanol e ácido acético.
[078]Como usado aqui, o termo “sujeito” ou “paciente” abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a seres humanos, chimpanzés, macacos primatas, bovinos, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; coelhos, cães, gatos, ratos, camundongos, cobaias e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a aves, peixes e semelhantes.
[079]Como usado aqui, o termo “administração” ou “administrar” do composto do sujeito refere-se a fornecer um composto da invenção e/ou pró- fármacos deste a um sujeito em necessidade de tratamento.
[080]Como usado aqui, o termo “portador” refere-se aos compostos ou agentes químicos que facilitam a incorporação de um composto descrito aqui em células ou tecidos.
[081]Como usado aqui, o termo “coadministração” ou “administração combinada” ou semelhantes como usado aqui são significados abranger administração aos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são intencionados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[082]Como usado aqui, o termo “aceitável” com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do sujeito sendo tratado.
[083]Como usado aqui, o termo “diluente” refere-se aos compostos químicos que são usados para diluir um composto descrito aqui antes de liberação. Diluentes podem também ser usados para estabilizar compostos descritos aqui.
[084]Como usado aqui, o termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade suficiente de um composto descrito aqui sendo administrado que de certa forma atenuarão um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causa de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para uso terapêutico é a quantidade da composição compreendendo um composto como divulgado aqui necessário para fornecer uma diminuição clinicamente significante em sintomas de doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento de dose. Por via de exemplo apenas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser na faixa de por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. Proteína Quinase Humana
[085]Compostos da presente invenção são triados contra o painel de quinase (tipo selvagem e/ou mutação deste) e inibem a atividade de pelo menos uma quinase no painel de quinase. Exemplos de quinases incluem, mas não são limitados às EGFR e JAK3 (domínio catalítico JH1) quinases, e formas mutantes destas. Como tal, os compostos e composições da invenção são úteis para tratar doenças ou transtornos em que tais quinases contribuem para a patologia e/ou sintomalogia de uma doença ou transtorno associado com ou mediado por tal quinase.
[086]Muitas doenças são associadas com respostas celulares anormais acionados por eventos mediados por proteína quinase. Aquelas doenças incluem, mas não são limitadas a doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, alergias e asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas ao hormônio.
[087]Fosforilação regula uma variedade de processos celulares tais como proliferação, crescimento, diferenciação, metabolismo, apoptose, motilidade, transcrição, transdução e outros processos de sinalização. Atividade de PTK aberrante ou excessiva foi observada em muitos estados de doença tais como transtornos proliferativos benignos e malignos, doenças resultantes de ativação inapropriada do sistema imune e doenças resultantes de ativação inapropriada dos sistemas nervosos. Doenças ou condições específicas incluem, mas não são limitadas a, rejeição do aloenxerto, doença do enxerto contra o hospedeiro, retinopatia diabética, neovascularização coroidal devido à degeneração macular relacionada a idade, psoríase, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, invasão de pannus sinovial em artrite, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatia diabética, retinopatia de prematuridade, hemangiomas infantis, pulmão de células não pequenas, bexiga e cânceres de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, gástrico e câncer pancreático, psoríase, fibrose, aterosclerose, reestenose, doença autoimune, alergia, doenças respiratórias, asma, rejeição ao transplante, inflamação, trombose, proliferação de vasos retinianos, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, doenças ósseas, transplante ou rejeição ao transplante de medula óssea, lúpus, pancreatite crônica, caquexia, choque séptico, doenças de pele fibroproliferativa e diferenciativa ou transtornos, doenças do sistema nervoso central, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, transtornos ou condições relacionadas ao dano do nervo e degeneração axonal subsequente a uma lesão cerebral ou medula espinal, câncer agudo ou crônico, doenças oculares, infecções virais, doença do coração, pulmão ou doenças pulmonares ou rim ou doenças renais e bronquite. Receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR)
[088]O receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HER1 em ser humano) é o receptor de superfície celular para membros da família de fator de crescimento epidérmico (família EGF) de ligantes de proteína extracelulares. O receptor de fator de crescimento epidérmico é um membro da família ErbB de receptores, uma subfamília de quatro tirosina quinases receptoras relacionadas: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) e Her 4 (ErbB-4). Mutações afetam expressão ou atividade de EGFR podem resultar em câncer.
[089]EGFR existe na superfície celular e é ativado por ligação destes ligantes específicos, incluindo fator de crescimento epidérmico e fator de transformação do crescimento α (TGFα). Após ativação por estes ligantes de fator de crescimento, EGFR sofre uma transição de uma forma monomérica inativa para um homodímero ativo. Além de formar homodímeros depois de ligação ao ligante, EGFR pode emparelhar com um outro membro da família do receptor ErbB, tal como ErbB2/Her2/neu, criar um heterodímero ativado. ErbB2 não tem ligante ativador direto conhecido, e pode ser em um estado ativado constitutivelmente ou tornar-se ativo após hetero-dimerização com outros membros da família tal como EGFR.
[090]A dimerização de EGFR estimula sua atividade de proteína-tirosina quinase intracelular intrínseca. Como um resultado, autofosforilação de vários resíduos de tirosina (Y) no domínio C-terminal de EGFR ocorre. Aqueles incluem Y992, Y1045, Y1068, Y1148 e Y1173 no domínio citoplasmático. Esta autofosforilação elicia ativação e sinalização a jusante por várias outras proteínas que se associam com as tirosinas fosforiladas através de seus próprios domínios SH2 de ligação à fosfotirosina. Aquelas proteínas de sinalização a jusante iniciam várias cascatas de transdução de sinal, principalmente as vias MAPK, Akt e JNK, levando à síntese de DNA e proliferação celular. Tais proteínas modulam fenótipos tais como migração, adesão, e proliferação celular. Ativação do receptor é importante para a resposta imune inata na pele humana. O domínio quinase de EGFR também pode cruzar resíduos fosforilados de tirosina de outros receptores é agregado com, e pode por si mesmo ser ativado dessa maneira.
[091]Mutações que conduzem à superexpressão de EGFR (conhecida como suprarregulação) ou hiperatividade foram associadas com vários cânceres, incluindo câncer de pulmão, cânceres anais e multiformas de glioblastoma. Aquelas mutações somáticas envolvendo EGFR conduzem a sua ativação constante, que produz divisão celular não controlada. Em glioblastoma uma mutação mais ou menos específica de EGFR, denominada EGFRvIII é frequentemente observada. Mutações, amplificações ou desregulações de EGFR ou membros da família são implicadas em cerca de 30 % de todos os cânceres epiteliais.
[092]A forma mais comum de câncer de pulmão é o carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e em um subconjunto destes pacientes, o crescimento tumoral pulmonar é causado por mutações ativadoras no receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). As mutações ativadoras mais comuns, são responsáveis por 85 a 90 % de todas as mutações EGFR, são a deleção na estrutura em éxon 19 (DelE746-A750) e a mutação pontual L858R em éxon 21. Mutações EGFR ocorrem em 10 a 15 % de pacientes NSCLC de descendência Caucasiana e 30 a 35 % de pacientes NSCLC de descendência da Ásia Oriental. Características clínicas prováveis a serem associadas com mutações EGFR são não fumantes e de etnia da Ásia Oriental.
[093]Foi bem conhecido que as mutações ativadoras EGFR mais comuns, L858R e del E746-A750 foram sensíveis para tratamento de gefitinibe ou erlotinibe, que são associados com toxicidades limitantes de dose tais como diarreia e erupções/acne em resposta a inibição de EGFR tipo selvagem no intestino e pele, respectivamente. Ultimamente adquiriram resistência à terapia com gefitinibe ou erlotinibe ocorre predominantemente por mutação no resíduo gatekeeper T790M, que é detectado em aproximadamente metade de pacientes clinicamente resistentes, resultando em mutantes duplos, L858R/T790M ou del E746- A750/T790M.
[094]Metástases cerebrais são o neoplasma intracraniano mais comum, que ocorre em 8 a 10 % de pacientes com câncer, e são uma causa significante de morbidez e mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo.
[095]Metástases cerebrais desenvolvidas em aproximadamente 30 % de pacientes sem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Entre as várias histologias de NSCLC, a frequência relativa de metástases cerebrais em pacientes com adenocarcinoma e carcinoma de célula grande foi muito mais alta do que em pacientes com carcinoma de células escamosas.
[096]Os compostos descritos aqui são inibidores de atividade de EGFR mutante quinase e têm benefício terapêutico no tratamento de transtornos associados com atividade de EGFR mutante inapropriada, em particular no tratamento e prevenção de estados de doença mediados por EGFR mutante. Tais estados de doença incluem NSCLC, câncer de mama, câncer cerebral metastático e outros cânceres sólidos.
[097]Além disso, os compostos, composições e métodos da presente invenção fornecem métodos de regular, e em particular inibir, cascatas de transdução de sinal em que EGFRs mutantes desempenham um papel. O método geralmente envolve contatar um receptor dependente de EGFR mutante ou uma célula que expressa um receptor dependente de EGFR mutante com uma quantidade de um composto descrito aqui, ou pró-fármaco um composto descrito aqui, ou um sal, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição aceitável deste, eficaz para regular ou inibir a cascata de transdução de sinal. Os métodos são usados para regular, e em particular inibir, processos a jusante ou respostas celulares elicitados por ativação da cascata de transdução de sinal dependente de EGFR mutante particular. Os métodos são praticados para regular qualquer cascata de transdução de sinal onde EGFR mutante não é conhecido ou mais tarde descoberto desempenhar um papel. Os métodos são praticados em contextos in vitro ou em contextos in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por causadas por ou associadas com ativação da cascata de transdução de sinal dependente de EGFR mutante. Janus quinase 3 (JAK3)
[098]Janus quinase 3 (JAK3) é uma tirosina quinase que pertence à família Janus de quinases. Outros membros da família Janus incluem JAK1, JAK2 e TYK2. Eles são tirosina quinases citosólicas que são especificamente associadas com receptores de citocina. Uma vez que, proteínas receptoras de citocina carecem de atividade enzimática, são dependentes após JAKs iniciar sinalização após a ligação de seus ligantes (por exemplo, citocinas). Os receptors de citocina podem ser divididos em cinco subgrupos principais com base em seus diferentes domínios e motivos de ativação. JAK3 é necessário para sinalização dos receptores tipo I que usam a cadeia gama comum (YC).
[099]Ao contrário da expressão relativamente ubíqua de JAK1, JAK2 e Tyk2, JAK3 é predominantemente expressada em linhagem hematopoiética tais como células NK, células T e células B e células epiteliais intestinais. JAK3 funciona em família de transdução de sinal e interage com membros do STAT (transdução de sinal e ativadores de transcrição). JAK3 é envolvido em transdução de sinal por receptores que utilizam a cadeia gama comum (yc) da família do receptor citocina tipo I (por exemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R e IL-21R). Mutações de JAK3 resultam em imunodeficiência combinada severa (SCID). Camundongos que não expressam JAK3 têm células T e células B que falham para responder a muitas citocinas.
[0100]Uma vez que, JAK3 é necessário para desenvolvimento de célula imune, alvejando JAK3 pode ser uma estratégia útil para gerar uma nova classe de fármacos imunossupressores. Além disso, ao contrário de outros JAKs, JAK3 é primariamente expressado em células hematopoiéticas, assim um inibidor JAK3 altamente específico deve ter efeitos precisos em células imunes e defeitos pleitrópicos mínimos. A seletividade de um inibidor JAK3 também teria vantagens em relação aos fármacos imunossupressores usados corrente amplamente, que têm alvos abundantes e diversos efeitos colaterais. Um inibidor JAK3 pode ser útil para tratar doenças autoimunes, especialmente aquelas em que um receptor de citocina particular tem um papel direto em patogênese de doença. Por exemplo, sinalização através do receptor IL-15 é conhecido a ser importante no desenvolvimento de artrite reumatoide, e os receptores para IL-4 e IL-9 desempenham papéis no desenvolvimento de respostas alérgicas.
[0101]Extranodal, matador natural do tipo nasal (NK)/linfoma de célula T (NKCL) é uma malignidade agressiva com prognóstico deficiente em que, usualmente, transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) é constitutivelmente ativado e oncogênico. Foi demonstrado que ativação STAT3 resulta principalmente de fosforilação Janus quinase 3 constitutiva (JAK3) em tirosina 980, como observada em três das quatro linhagens celulares NKCL testadas e em 20 das 23 amostras tumorais NKCL. Em uma das linhagens celulares e em 4 de 19 amostras tumorais primárias de NKCL, ativação constitutiva JAK3 foi relacionada a uma mutação adquirida (A573V ou V722I) no domínio pseudoquinase de JAK3. Além disso, foi mostrado que ativação constitutiva da via JAK3/STAT3 tem um papel principal em crescimento celular e sobrevivência NKCL e no fenótipo invasivo. De fato, crescimento celular NKCL foi retardado in vitro alvejando-se JAK3 com inibidores químicos ou RNAs de pequena interferência. Em um modelo de camundongo de xenoenxerto de NKCL humano, crescimento tumoral foi significantemente retardado pelo inibidor JAK3. Portanto, a ativação constitutiva de JAK3, que pode resultar de mutações ativadoras de JAK3, é uma característica frequente de NKCL de modo que pode ser alvo terapêutico.
[0102]Os compostos descritos aqui são inibidores de atividade de JAK3 quinase e têm benefício terapêutico no tratamento de transtornos associados com atividade de JAK3 inapropriada, em particular no tratamento e prevenção de estados de doença mediado por JAK3. Tais estados de doença incluem artrite reumatoide, psoríase e rejeição ao transplante de órgãos, linfoma e alguns cânceres sólidos. Composições Farmacêuticas, Formulação e Administração
[0103]Para o uso terapêutico de compostos fornecidos aqui, incluindo compostos da Fórmula (I), ou sais, solvatos, N-óxidos, pró-fármacos, ou isômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, tais compostos são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes sozinho ou como parte de uma composição farmacêutica. Consequentemente, fornecidas aqui são composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um composto fornecido aqui, incluindo pelo menos um composto da Fórmula (I), sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, e um ou mais portadores, diluentes, adjuvante ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, tais compostos e composições são administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os métodos de administração de tais compostos e composições incluem, mas não são limitados a administração intravenosa, inalação, administração oral, administração retal, parentérica, administração intravítrea, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intranasal, administração dérmica, administração tópica, administração oftálmica, administração bucal, administração traqueal, administração brônquica, administração sublingual ou administração ótica. Compostos fornecidos aqui são administrados por via de formulações farmacêuticas conhecidas, incluindo tabletes, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções estéreis ou suspensões para administração parenteral ou intramuscular, loções, géis, unguentos ou cremes para administração tópica e semelhantes.
[0104]A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo, entre outros, da doença indicada, da severidade da doença, da idade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto administrado, do modo de administração e do tratamento desejado. A dosagem necessária também variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
[0105]Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogenossulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, e trietiodeto. Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, L- lisina, L-arginina, amônio, etanolamina, piperazina e trietanolamina.
[0106]Um sal ácido farmaceuticamente aceitável é formado por reação da forma de base livre de um composto da Fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado incluindo, mas não limitado a, ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, lático, benzóico, salicílico, glutâmico, aspártico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico tais como 2-naftalenossulfônico, ou hexanoico. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) pode compreender ou ser, por exemplo, um sal de bromidreto, cloridreto, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formarato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanosulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2- naftalenossulfonato) ou hexanoato.
[0107]As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir de sal de adição de base correspondente ou forma de sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na forma de base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e semelhantes). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[0108]Derivados de pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica (por exemplo, para detalhes adicionais veja Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; os ensinamentos dos quais são incorporados aqui por referência).
[0109]Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999, os ensinamentos dos quais são incorporados aqui por referência. Compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Resolução de enantiômeros podem ser realizadas usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, ou usando-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidade, reatividade, etc.) e pode ser facilmente separado levando-se vantagem daquelas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é em seguida, recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultará em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet e Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley E Sons, Inc., 1981, os ensinamentos dos quais são incorporados aqui por referência.
[0110]Portadores, diluentes, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para o uso nas composições farmacêuticas da invenção incluem tabletes (tabletes revestidos) feitos de, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar, cápsulas (gelatina), soluções (solução aquosa ou etanólica aquosa), xaropes contendo as substâncias ativas, emulsões ou pós inaláveis (de vários sacarídeos tais como lactose ou glicose, sais e mistura daqueles excipientes entre si) e aerossóis (soluções de inalação livre ou contendo propelente).
[0111]Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou óleo de gergelim), álcoois mono- ou polifuncional (por exemplo, etanol ou glicerol), portadores tais como pós minerais naturais (por exemplo, caolina, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico e silicatos altamente dispersos), açúcares (por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfite gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilssulfato de sódio).
[0112]Compostos da Fórmula (I) podem ser feitos de acordo com uma variedade de métodos, alguns dos quais são conhecidos na técnica. Por exemplo, os métodos divulgados na Publicação PCT WO2011/060295 (incorporado aqui por referência) podem ser usados, com modificações adequadas, preparar compostos de acordo com a presente invenção. Métodos exemplares para preparar os compostos da invenção são descritos aqui, incluídos nos Exemplos.
[0113]Em certas formas de realização, compostos da Fórmula (I) são feitos por: (a) converter opcionalmente um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (b) converter opcionalmente uma forma salina de um composto da invenção em uma forma não salina; (c) converter opcionalmente uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (d) resolver opcionalmente um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; (e) converter opcionalmente um composto não derivado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (f) converter opcionalmente um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não derivada.
[0114]Os ensinamentos de todas as patentes, pedidos de patentes publicados e referências citadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
[0115]A presente invenção é ainda exemplificada pelos exemplos seguintes que ilustram a preparação de compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção. Os exemplos são para propósito ilustrativo apenas e não são intencionados, nem devem ser interpretados como limitantes da invenção em qualquer maneira. Aqueles habilitados na técnica avaliarão que variações e modificações podem ser feitas sem alterar o escopo da invenção.
[0116]Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (NMR) e Espectrometria de Massas (MS) obtidos para compostos descritos nos exemplos abaixo e aqueles descritos aqui foram compatíveis com aqueles dos compostos das fórmulas aqui.
[0117]Método de Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massas (LC-MS): 1. Amostras são conduzidas em sistema Agilent Technologies 6120 MSD com uma coluna de fase reversa (4,6 x 50 mm) Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 μm) conduzida na temperatura ambiente com taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto. 2. A fase móvel usa solvente A (água/ ácido fórmico a 0,1 %) e solvente B (acetonitrila/ ácido fórmico a 0,1 %): 95 %/5 % a 0 %/100 % (A/B) por 5 minutos. 3. Os espectros de massa (m/z) foram registrados usando ionização por electrospray (ESI). 4. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. Espectros de RMN de Prótons:
[0118]A menos que de outro modo indicado, todos os espectros de RMN de 1H são conduzidos em um Varian series Mercury 300 MHz ou um Bruker 500 MHz. Todos os prótons observados são relatados como partes-por-milhão (ppm) a partir de tetrametilsilano usando abreviações convencionais para designação de picos principais: por exemplo, s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo). Intermediário 1: 1-(2-(2-Metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1 H- pirazol-4-carbaldeídoMétodo A Etapa 1:
[0119]A uma solução de N-(2-metóxi-5-nitrofenil)formamida (0,30 g, 1,53 mmol) em 4 mL de mistura de THF e DMF (1:1) foram adicionados 122,4 mg de NaH (60 %, 3,06 mmol) a 0 oC. N-Formamida foi preparada a partir de 2-metóxi-5- nitroanilina com ácido fórmico pelo procedimento conhecido descrito em Pedido PCT Int. 2006102642. A suspenção resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 min e esfriada novamente a 0 oC. À mistura resultante foi adicionada uma solução de 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (0,35 g, 1,84 mmol) em 2 mL de mistura de THF e DMF (1:1). 2-(Metilsulfonil)pirimidina foi sintetizada usando mCPBA ou Oxone® respectivamente por procedimentos conhecidos descritos em Pedido PCT Int. 2007117465 e Pedido PCT Int. 2007023105. A mistura foi agitada por 30 min a 0 oC. Água fria e 3 mL de NaOH aquoso 1N foi adicionada para formar um sólido. A mistura foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, enxaguados com água e depois secos a vácuo para fornecer 4-cloro-N-(2-metóxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina como um sólido amarelo (0,40 g, 88 %); MS (ESI) m/z 281 [M + H]+.Etapa 2:
[0120]A uma solução de 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (59,0 mg, 0,53 mmol) em 2 mL de DMF foram adicionados 28,6 mg de NaH (60 %, 0,72 mmol) a 0 oC. A suspenção resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e depois foi esfriada a 0 oC. À mistura resultante foi adicionada uma solução do intermediário acima (0,10 g, 0,36 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi aquecida a 60 oC por 30 min e foi extinguida com MeOH. Solvente foi removido a vácuo. Água fria foi adicionada e sólido precipitado foi filtrado para fornecer o Intermediário 1 desejado como um sólido amarelo (0,11 g, 87 %); MS (ESI) m/z 355,2 [M + H]+.Método B
[0121]1-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (130 mg, 0,59 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-metóxi-5-nitroanilina (88,6 mg, 0,53 mmol), Pd(OAc)2 (6,5 mmol, 0,029 mmol), (+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (BINAP, 36,5 mg, 0,059 mmol), K2CO3 (161,8 mg, 1,17 mmol) em 10 mL de 1,4-dioxano (desgaseificado por 20 min antes do uso). 1-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-carbaldeído foi preparado pelo procedimento conhecido como descrito em WO 2013/109882 A1.
[0122]A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 5 h e depois concentrada a vácuo. Água fria foi adicionada e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com DCM (5 mL) e seco para fornecer o Intermediário 1 desejado como um sólido amarelo (0,13 g, 65 %); MS (ESI) m/z 355,4 [M + H]+. Intermediário 2: 3-metil-1-(2-(3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4- carbaldeído
[0123]Usando N-(3-nitrofenil)formamida, Intermediário 2 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 325,2 [M + H]+. Intermediário 3: 3-metil-1-(2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-4-carbaldeído
[0124]Usando N-(3-metil-5-nitrofenil)formamida, Intermediário 3 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 339,1 [M + H]+. Intermediário 4: 3-isopropil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0125]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 3-isopropil- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 4 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 482. [M + H]+. Intermediário 5: 1-(2-(2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3- metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0126]Usando 2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 5 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 369,1 [M + H]+. Intermediário 6: N-(2-metóxi-5-nitrofenil)-4-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- amina
[0127]Usando 3-metil-1H-pirazol, Intermediário 6 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 327,1 [M + H]+. Intermediário 7: 3-metil-1-(5-metil-2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0128]Usando 3-metil-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 7 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 353,1 [M + H]+. Intermediário 8: 1-(2-(2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H- pirazol-4-carbaldeído
[0129]Usando 2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H- pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 8 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 355,1 [M + H]+. Intermediário 9: 1-(2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1 H- pirazol-4-carbaldeído
[0130]Usando 4-fluoro-3-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 9 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 343,1 [M + H]+. Intermediário 10: 3-metil-1-(2-(4-morfolino-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0131]A uma solução de Intermediário 9 (200 mg, 0,59 mmol), DIPEA (0,20 mL, 1,17 mmol) em DMAA (10 mL) foi adicionado morfolina (0,076 mL, 0,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 2 h. Solvente foi removido a vácuo e a mistura foi extraída com DCM. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 5 % em DCM) para fornecer o intermediário desejado como um sólido vermelho (220,2 mg, 92 %); MS (ESI) m/z 410,2 [M + H]+. Intermediário 11: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-nitrofenilamino)pirimidin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0132]Usando 1-(piperazin-1-il)etanona, Intermediário 11 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 451,2 [M + H]+. Intermediário 12: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3- metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0133]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 12 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 373,1 [M + H]+. Intermediário 13: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0134]Usando Intermediário 12, Intermediário 13 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 440,2 [M + H]+. Intermediário 14: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0135]Usando Intermediário 12, Intermediário 14 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M + H]+. Intermediário 15:1 -(2-(2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0136]Usando Intermediário 12, Intermediário 15 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 453,2 [M + H]+. Intermediário 16: 1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)pirimidin- 4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0137]Usando Intermediário 12, Intermediário 16 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 438,2 [M + H]+. Intermediário 17: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4- il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0138]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- il)-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 17 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 373,1 [M + H]+. Intermediário 18:1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0139]Usando Intermediário 17, Intermediário 18 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 440,2 [M + H]+. Intermediário 19: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0140]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 19 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 387,1 [M + H]+. Intermediário 20:1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0141]Usando Intermediário 19, Intermediário 20 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 454,2 [M + H]+. Intermediário 21: 1-(2-(2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0142]Usando Intermediário 19, Intermediário 21 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 467,2 [M + H]+. Intermediário 22: 1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0143]Usando Intermediário 19, Intermediário 22 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 452,2 [M + H]+. Intermediário 23: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0144]Usando Intermediário 19, Intermediário 23 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 469,2 [M + H]+. Intermediário 24: 1-(2-(2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0145]Usando Intermediário 17, Intermediário 24 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 453,2 [M + H]+. Intermediário 25: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-4-carbaldeído
[0146]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H- pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 25 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 359,1 [M + H]+. Intermediário 26: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0147]Usando Intermediário 25, Intermediário 26 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 426,1 [M + H]+. Intermediário 27: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0148]Usando Intermediário 17, Intermediário 27 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 481,2 [M + H]+. Intermediário 28: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0149]Usando Intermediário 25, Intermediário 28 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 384,1 [M + H]+. Intermediário 29: 1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(1,4-oxazepan-4-il)fenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0150]Usando Intermediário 17, Intermediário 29 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 454,2 [M + H]+. Intermediário 30:1 -(2-(2-metóxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5- nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0151]Usando Intermediário 17, Intermediário 30 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 467,2 [M + H]+. Intermediário 31: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0152]Usando Intermediário 17, Intermediário 31 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M + H]+. Intermediário 32: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0153]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído, Intermediário 32 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 386,1 [M + H]+. Intermediário 33:1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0154]Usando Intermediário 32, intermediário 33 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 455,2 [M + H]+. Intermediário 34: 1-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0155]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 34 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 407,1 [M + H]+. Intermediário 35:1-(5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0156]Usando Intermediário 34, Intermediário 35 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 474,1 [M + H]+.Intermediário 36:1 -(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(1 H-pirazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0157]A uma solução de Intermediário 12 (350 mg, 0,94 mmol)_, pirazol (96,0 mg, 1,41 mmol) em DMAA (10 mL)_foi adicionado carbonato de césio (612,5 mg, 1,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 16 h. Solvente foi removido a vácuo e a mistura foi extraída com DCM. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 5 % em DCM) para fornecer Intermediário 36 como um sólido vermelho (315,9 mg, 80 %); MS (ESI) m/z 421,1 [M + H]+. Intermediário 37:1 -(5-cloro-2-(2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0158]Usando Intermediário 34, Intermediário 37 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 487,2 [M + H]+. Intermediário 38:3-ciclopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0159]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3- ciclopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 38 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 399,1 [M + H]+. Intermediário 39:3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0160]Usando Intermediário 38, Intermediário 39 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M + H]+. Intermediário 40: N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamidaEtapa 1:
[0161]A uma solução de 5-bromo-1,3-dinitrobenzeno (0,25 g, 1,01 mmol) em 10 mL de dimetoxietano foi adicionado ácido 1-metil-1H-pirazol-4-borônico (0,14 g, 1,11 mmol), [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (41 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 1M (2,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução sat. de NaHCO3, salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo e depois purificada por cromatografia em coluna (acetato de etila 0 a 50 % em hexano) para fornecer 0,16 g do composto do título como sólido amarelo; MS (ESI) m/z 249,1 [M + H]+. Etapa 2:
[0162]A uma mistura de composto dinitro acima (0,16 g, 0,65 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado sulfeto de amônio (0,5 mL). A reação foi aquecida a 90 oC por 2 h. Mistura de reação esfriada até a temperatura ambiente seguido por adição de água. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol e água, depois seco para fornecer 0,13 g de composto amino; MS (ESI) m/z 219,1 [M + H]+. Etapa 3:
[0163]A uma solução de composto amino (60 mg, 0,27 mmoles) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado ácido fórmico (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC durante a noite. Mistura de reação foi concentrada a vácuo e resíduo foi diluído com água. Sólido precipitado (40 mg) foi filtrado e usado diretamente para a próxima etapa; MS (ESI) m/z 247,1 [M + H]+. Intermediário 41:3-metil-1-(2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0164]Usando Intermediário 40, Intermediário 41 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 405,1 [M + H]+. Intermediário 42:N-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamida Etapa 1:
[0165]Nitrato de guanidina (1,22 g, 10,00 mmol) foi adicionado às porções a uma mistura esfriada de 4-bromo-2-metoxianilina (2,02 g, 10,00 mmol) em ácido sulfúrico a 85 % (15,68 mL, 250,00 mmol). A mistura azul resultante foi agitada por 45 min a 0 oC e foi lentamente vertida sobre uma mistura bem agitada de NaOH 1N (40 mL) e gelo (120 g). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. Purificada por cromatografia em coluna (acetato de etila 0 a 40 % em hexano) para fornecer 1,20 g de 4-bromo-2-metóxi-5- nitrobenzenamina; MS (ESI) m/z 247,0 [M + H]+. Etapa 2:
[0166]A uma solução de 4-bromo-2-metóxi-5-nitroanilina (0,25 g, 1,01 mmol) em 10 mL de 1,4-dioxano foi adicionado ácido 1-metil-1H-pirazol-4-borônico (0,14 g, 1,11 mmol), [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (41 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 1M (2,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução sat. de NaHCO3, salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo e depois purificada por cromatografia em coluna (acetato de etila 0 a 50 % em hexano) para fornecer o composto do título; MS (ESI) m/z 259,1 [M + H]+. Etapa 3:
[0167]A uma solução de composto 4-pirazoloamino (0,16 g, 0,65 mmol) em acetonitrila (16 mL) foi adicionado ácido fórmico (0,7 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 16 h. Mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com água. Sólido precipitado (0,14 g) foi filtrado e usado diretamente para a próxima etapa; MS (ESI) m/z 277,1 [M + H]+. Intermediário 43:1-(2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0168]Usando Intermediário 42, Intermediário 43 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 435,2 [M + H]+. Intermediário 44: N-(2-metóxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- nitrofenil)formamida
[0169]Usando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- ilborônico, Intermediário 44 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 42; MS (ESI) m/z 292,1 [M + H]+. Intermediário 45: 1-(2-(2-metóxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0170]Usando Intermediário 44, Intermediário 45 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 450,2 [M + H]+. Intermediário 46: 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina
[0171]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina, Intermediário 46 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 254,1 [M + H]+. Intermediário 47:1-(5-fluoro-2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0172]Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído e Intermediário 46, Intermediário 47 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 457,2 [M + H]+. Intermediário 48:1-(5-fluoro-2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0173]Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído e Intermediário 46, Intermediário 48 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 458,2 [M + H]+. Intermediário 49:1-(2-(4-fluoro-2-isopropóxi-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0174]Usando 4-fluoro-2-isopropóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 49 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 401,1 [M + H]+. Intermediário 50: 1-(2-(2-isopropóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0175]Usando Intermediário 49, Intermediário 50 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 468,2 [M + H]+. Intermediário 51: 1-(2-(2-metóxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0176]Usando Intermediário 44, Intermediário 51 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 450,2 [M + H]+. Intermediário 52: 5-metóxi-2-nitrobifenil-4-amina
[0177]Usando ácido benzeno borônico e 4-bromo-2-metóxi-5-nitroanilina, Intermediário 52 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 42; MS (ESI) m/z 245,1 [M + H]+. Intermediário 53: 1-(2-(5-metóxi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0178]Usando Intermediário 52, Intermediário 53 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 431,1 [M + H]+. Intermediário 54: (1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-metil-1 H-pirazol-4-il)metanol
[0179]Usando Intermediário 46 e (1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-il)metanol, Intermediário 54 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 442,2 [M + H]+. Intermediário 55: 3-terc-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0180]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 3-terc-butil-1H-pirazol-4- carbaldeído, Intermediário 55 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 429,2 [M + H]+. Intermediário 56: 2’,5-dimetóxi-2-nitrobifenil-4-amina
[0181]Usando ácido 2-metoxifenilborônico e 4-bromo-2-metóxi-5-nitroanilina, Intermediário 56 foi preparado como descrito em Intermediário 42; MS (ESI) m/z 275,1 [M + H]+. Intermediário 57: 1-(2-(2’,5-dimetóxi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3- metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0182]Usando Intermediário 56, Intermediário 57 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 461,2 [M + H]+. Intermediário 58: 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metóxi-5-nitroanilina
[0183]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 4,4-difluoropiperidina, Intermediário 58 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 288,1 [M + H]+. Intermediário 59:1 -(2-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0184]Usando Intermediário 58, Intermediário 59 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 474,2 [M + H]+. Intermediário 60: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3,5- dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0185]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3,5- dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 60 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 387,1 [M + H]+. Intermediário 61: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0186]Usando Intermediário 60, Intermediário 61 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 454,2 [M + H]+. Intermediário 62: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin- 4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0187]Usando Intermediário 12, Intermediário 62 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 398,2 [M + H]+. Intermediário 63: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3- fenil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0188]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3- fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 63 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 435,1 [M + H]+. Intermediário 64: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0189]Usando Intermediário 63, Intermediário 64 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 502,2 [M + H]+. Intermediário 65: 1-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0190]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2,5-dicloropirimidin-4-il)- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 65 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 393,0 [M + H]+. Intermediário 66:1-(5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0191]Usando Intermediário 65, Intermediário 66 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 460,1 [M + H]+. Intermediário 67:1 -(2-(4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1 -il)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0192]Usando Intermediário 12 e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina, Intermediário 67 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 485,2 [M + H]+. Intermediário 68: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-p- tolil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0193]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-p- tolil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 68 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 449,1 [M + H]+. Intermediário 69: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-p-tolil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0194]Usando Intermediário 68, Intermediário 69 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 516,2 [M + H]+. Intermediário 70: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0195]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 70 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 453,1 [M + H]+. Intermediário 71:3-(4-fluorofenil)-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0196]Usando Intermediário 70, Intermediário 71 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 520,2 [M + H]+. Intermediário 72: 3-terc-butil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0197]Usando Intermediário 55, Intermediário 72 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 496,2 [M + H]+. Intermediário 73: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin- 4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0198]Usando Intermediário 63, Intermediário 73 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 460,2 [M + H]+. Intermediário 74: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4- il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0199]Usando Intermediário 63, Intermediário 74 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 472,2 [M + H]+. Intermediário 75: 2-cloro-4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina
[0200]Usando 2,4-dicloropirimidina e 4,3-fenil-1H-pirazol, Intermediário 75 foi preparado como descrito em WO 2013/109882; MS (ESI) m/z 257,1 [M + H]+. Intermediário 76: 2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilina
[0201]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina, Intermediário 76 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 267,1 [M + H]+. Intermediário 77: N-(2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina
[0202]Usando Intermediário 75 e Intermediário 76, o Intermediário 77 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 487,2 [M + H]+. Intermediário 78:3-terc-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0203]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 3-terc-butil-1H-pirazol-4- carbaldeído, Intermediário 78 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 415,2 [M + H]+. Intermediário 79:3-terc-butil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0204]Usando Intermediário 78, Intermediário 79 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 482,2 [M + H]+. Intermediário 80: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0205]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 3-(tiofen-2-il)- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 80 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 508,1 [M + H]+. Intermediário 81:3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0206]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3- (2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 81 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 447,2 [M + H]+. Intermediário 82:3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0207]Usando Intermediário 81, Intermediário 82 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 530,2 [M + H]+. Intermediário 83: (1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-fenil-1 H-pirazol-4-il)metanol
[0208]A uma solução de Intermediário 64 (0,2 g, 0,40 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 4,0 mL de DIBAL (solução 1M em tolueno) a 0 oC. A mistura de reação foi aquecida a 50 oC por 16 h. Água gelada foi adicionada na reação. Solvente foi removido a vácuo e a mistura resultante foi extraída com DCM, seca sobre NaSO4. O intermediário desejado foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 20 % em DCM) para fornecer 0,16 g como um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 474,2 [M + H]+. Intermediário 84:3-isopropil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0209]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 3-isopropil- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 84 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 468,2 [M + H]+. Intermediário 85:1-(2-(2-metóxi-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0210]Usando Intermediário 63, o Intermediário 85 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 504,2 [M + H]+. Intermediário 86:1-(2-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0211]Usando Intermediário 63, Intermediário 86 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 502,2 [M + H]+. Intermediário 87: 1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)pirimidin- 4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0212]Usando Intermediário 63, Intermediário 87 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 486,2 [M + H]+. Intermediário 88: 3-terc-butil-1-(2-(2-metóxi-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0213]Usando Intermediário 78, Intermediário 88 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 484,2 [M + H]+. Intermediário 89: 3-terc-butil-1-(2-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0214]Usando Intermediário 78, Intermediário 89 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 482,2 [M + H]+. Intermediário 90:3-terc-butiM -(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(pirrolidin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0215]Usando Intermediário 78, Intermediário 90 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M + H]+. Intermediário 91: 3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0216]Usando Intermediário 38, Intermediário 91 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 468,2 [M + H]+. Intermediário 92: 3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0217]Usando Intermediário 38, Intermediário 92 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 466,2 [M + H]+. Intermediário 93:3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(pirrolidin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0218]Usando Intermediário 38, Intermediário 93 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 450,2 [M + H]+. Intermediário 94: 3-isopropil-1-(2-(2-metóxi-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0219]Usando N-(2-metóxi-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-5- nitrofenil)formamida e 3-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 94 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 470,2 [M + H]+. Intermediário 95: 3-isopropil-1-(2-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0220]Usando N-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5-nitrofenil)formamida e 3-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 95 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 468,2 [M + H]+. Intermediário 96:3-isopropil-1-(2-(2-metóxi-5-nitro-4-(pirrolidin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0221]Usando N-(2-metóxi-5-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)formamida e 3- isopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 96 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 452,2 [M + H]+. Intermediário 97: 1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4- il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0222]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 97 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 449,1 [M + H]+. Intermediário 98:1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0223]Usando Intermediário 97, Intermediário 98 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 516,2 [M + H]+. Intermediário 99: 3-ciclopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0224]Usando 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina e 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- il)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 99 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 413,1 [M + H]+. Intermediário 100: 3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)- 5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0225]Usando Intermediário 99, Intermediário 100 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 480,2 [M + H]+. Intermediário 101: 3-terc-butil-1-(2-(4-(etil(2-metoxietil)amino)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0226]Usando Intermediário 78, Intermediário 101 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 498,2 [M + H]+. Intermediário 102:3-(furan-3-il)-1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0227]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 3-(furan-3-il)- 1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 102 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 492,2 [M + H]+. Intermediário 103: 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4- il)-3-(piridina-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0228]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 4-(piridin-3- il)-1H-pirazol-3-carbaldeído, Intermediário 103 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 503,2 [M + H]+. Intermediário 104:1 -(2-(4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0229]Usando Intermediário 38, Intermediário 104 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 507,2 [M + H]+. Intermediário 105:1-(5-fluoro-2-(2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan-3-il)-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0230]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 4-(furan-3-il)- 1H-pirrol-3-carbaldeído, Intermediário 105 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 509,2 [M + H]+. Intermediário 106: 3-ciclopropil-1-(2-(2-metóxi-4-(metil(oxetan-3-il)amino)-5- nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0231]Usando Intermediário 99, Intermediário 106 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 480,2 [M + H]+. Intermediário 107:1 -(2-(4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0232]Usando Intermediário 63, Intermediário 107 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 543,2 [M + H]+. Intermediário 108: 1-(2-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)- 3-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
[0233]Usando N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida e 3-(piridin-4- il)-1H-pirazol-4-carbaldeído, Intermediário 108 foi preparado como descrito em Método A; MS (ESI) m/z 503,2 [M + H]+. Intermediário 109: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin- 4-il)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[0234]Usando Intermediário 38, Intermediário 109 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 436,2 [M + H]+. Intermediário 110: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5- fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0235]Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído e 4-(azetidin-1-il)-2-metóxi-5-nitrobenzenamina, Intermediário 110 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 427,2 [M + H]+. Intermediário 111: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metóxi-5-nitrofenilamino)-5- fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0236]Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-carbaldeído e 5-metóxi-N1,N1-dimetil-2-nitrobenzeno-1,4-diamina, Intermediário 111 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 415,2 [M + H]+. Intermediário 112: 1-(5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenilamino)pirimidin- 4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0237]Usando 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirrol-3- carbaldeído e 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina, Intermediário 112 foi preparado como descrito em Método B; MS (ESI) m/z 444,1 [M + H]+. Intermediário 113: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metóxi-5- nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carbaldeído
[0238]Usando Intermediário 112, Intermediário 113 foi preparado como descrito na preparação de Intermediário 10; MS (ESI) m/z 523,2 [M + H]+. Exemplo 1 Composto 1: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida Etapa 1:
[0239]A uma solução de Intermediário 1 (35,0 mg, 0,10 mmol), di- isopropiletilamina (DIPEA, 50 μL, 0,30 mmol) em dimetilacetamida (DMAA, 2 mL) foram adicionados 18,5 mg de cloridreto de azetidina (0,20 mmol) na temperatura ambiente. Depois de ser agitado por 20 min, 62,8 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3, 0,30 mmol) foram adicionados na mistura e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Solvente foi evaporado a vácuo e a mistura foi purificada por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 10 % em DCM) para fornecer 4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-5- nitrofenil)pirimidin-2-amina como um sólido vermelho (32,0 mg, 82 %); MS (ESI) m/z 396,2 [M + H]+. Etapa 2:
[0240]A uma solução do composto nitro acima (56,0 mg, 0,14 mmol) em 3 mL de mistura de etanol e água (5:1) foram adicionados 78,2 mg de ferro (1,42 mmol) e cloreto de amônio (38,0 mg, 0,71 mmol). A mistura foi aquecida a 80 oC por 2 h. Solução 2M de amônia em MeOH (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi extraído com DCM, lavado com solução sat. de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 20 % em DCM com NH3 a 0,1 %) para fornecer N-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxibenzeno-1,3-diamina como um sólido branco amarelado (38,0 mg, 69 %); MS (ESI) m/z 366,2 [M + H]+. Etapa 3:
[0241]A uma solução de anilina acima (36,0 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (18,8 μL, 0,11 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de acriloila (8,01 μL, 0,10 mmol) em DCM (0,2 mL) a -20 oC. A mistura foi agitada por 1 h e extinguida por adição de solução sat. de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM e seca sobre Na2SO4 anidro. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (MeOH 0 a 10 % em DCM com NH3 a 0,1 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado. (26,9 mg, 65 %); MS (ESI) m/z 420,2 [M + H]+. Exemplo 2 Composto 2: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0242]Usando Intermediário 1 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 436,2 [M + H]+. Exemplo 3 Composto 3: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)fenil)acrilamida
[0243]Usando Intermediário 2 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 390,2 [M + H]+. Exemplo 4 Composto 4: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
[0244]Usando Intermediário 2 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 406,2 [M + H]+. Exemplo 5 Composto 5: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)acrilamida
[0245]Usando Intermediário 3 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 420,2 [M + H]+. Exemplo 6 Composto 6: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0246]Usando Intermediário 71 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 573,3 [M + H]+. Exemplo 7 Composto 7: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0247]Usando Intermediário 72 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M + H]+. Exemplo 8 Composto 8: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0248]Usando Intermediário 5 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 450,2 [M + H]+. Exemplo 9 Composto 9 N-(4-metóxi-3-(4-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2- ilamino)fenil)acrilamida
[0249]Usando Intermediário 6, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 351,2 [M + H]+. Exemplo 10 Composto 10: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)acrilamida
[0250]Usando Intermediário 7 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 434,2 [M + H]+. Exemplo 11 Composto 11: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0251]Usando Intermediário 8 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 436,2 [M + H]+. Exemplo 12 Composto 12: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-2-morfolinofenil)acrilamida
[0252]Usando Intermediário 10 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 475,3 [M + H]+. Exemplo 13 Composto 13: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
[0253]Usando Intermediário 11 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 516,3 [M + H]+. Exemplo 14 Composto 14: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0254]Usando Intermediário 13 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M + H]+. Exemplo 15 Composto 15: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0255]Usando Intermediário 13 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M + H]+. Exemplo 16 Composto 16: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0256]Usando Intermediário 14 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 520,3 [M + H]+. Exemplo 17 Composto 17: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
[0257]Usando Intermediário 15 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 518,3 [M + H]+. Exemplo 18 Composto 18: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(piperidin-1-il)fenil)acrilamida
[0258]Usando Intermediário 16 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 503,3 [M + H]+. Exemplo 19 Composto 19: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0259]Usando Intermediário 18 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M + H]+. Exemplo 20 Composto 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1 H- pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0260]Usando Intermediário 18 e cloridreto de (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M + H]+. Exemplo 21 Composto 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-1H- pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0261]Usando Intermediário 18 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 565,3 [M + H]+. Exemplo 22 Composto 22:N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0262]Usando Intermediário 18 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 493,3 [M + H]+. Exemplo 23 Composto 23:N-(4-metóxi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3- il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)acrilamida
[0263]Usando Intermediário 18 e cloridreto de N,1-dimetilazetidin-3-amina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M + H]+. Exemplo 24 Composto 24: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0264]Usando Intermediário 20 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. Exemplo 25 Composto 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil- 1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0265]Usando Intermediário 20 e cloridreto de (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 565,3 [M + H]+. Exemplo 26 Composto 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3- metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0266]Usando Intermediário 20 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 579,3 [M + H]+. Exemplo 27 Composto 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol- 1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0267]Usando Intermediário 20 e cloridreto de (R)-pirrolidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M + H]+. Exemplo 28 Composto 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol- 1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0268]Usando Intermediário 20 e cloridreto de (S)-pirrolidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M + H]+. Exemplo 29 Composto 29: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
[0269]Usando Intermediário 21 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M + H]+. Exemplo 30 Composto 30: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(piperidin-1-il)fenil)acrilamida
[0270]Usando Intermediário 22 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. Exemplo 31 Composto 31:N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3- hidroxiazetidin-1 -il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metoxifenil)acrilamida
[0271]Usando Intermediário 23 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 550,3 [M + H]+. Exemplo 32 Composto 32: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0272]Usando Intermediário 18 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M + H]+. Exemplo 33 Composto 33: N-(4-metóxi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
[0273]Usando Intermediário 24 e morfolina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M + H]+. Exemplo 34 Composto 34: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0274]Usando Intermediário 26 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 491,2 [M + H]+. Exemplo 35 Composto 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1 H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0275]Usando Intermediário 26 e (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M + H]+. Exemplo 36 Composto 36: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
[0276]Usando Intermediário 24 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 518,3 [M + H]+. Exemplo 37 Composto 37: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1 H- pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0277]Usando Intermediário 27 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 546,3 [M + H]+. Exemplo 38 Composto 38: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0278]Usando Intermediário 28 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 449,2 [M + H]+. Exemplo 39 Composto 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-1 H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0279]Usando Intermediário 26 e (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 548,3 [M + H]+. Exemplo 40 Composto 40: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)acrilamida
[0280]Usando Intermediário 29 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. Exemplo 41 Composto 41: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)acrilamida
[0281]Usando Intermediário 30 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 532,3 [M + H]+. Exemplo 42 Composto 42: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0282]Usando Intermediário 31 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 520,3 [M + H]+. Exemplo 43 Composto 43: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3- hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4- metoxifenil)acrilamida
[0283]Usando Intermediário 31 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 580,3 [M + H]+. Exemplo 44 Composto 44: N-(4-metóxi-5-(4-(4-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)acrilamida
[0284]Usando Intermediário 13 e cloridreto de 3-metoxiazetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. Exemplo 45 Composto 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)metil)-3- metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0285]Usando Intermediário 13 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 565,3 [M + H]+. Exemplo 46 Composto 46: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0286]Usando Intermediário 13 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 493,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,13 ppm (6 H, s), 2,26 ppm (3 H, s), 2,83 ~ 2,86 ppm (4 H, t), 3,80 ~ 3,81 ppm (4 H, t), 3,90 ppm (3 H, s), 5,80 ppm (1 H, d), 6,34 ~ 6,39 ppm (1 H, d), 6,67 ~ 6,76 ppm (1 H, q), 6,94 (1 H, s), 7,17 ppm (1 H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,45 ppm (1 H, d), 8,91 ppm (1 H, s), 9,01 ppm (1 H, s), 9,12 ppm (1 H, s) Exemplo 47 Composto 47: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
[0287]Usando Intermediário 15 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 506,3 [M + H]+. Exemplo 48 Composto 48: N-(5-(4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-pirrol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0288]Usando Intermediário 33 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 534,3 [M + H]+. Exemplo 49 Composto 49: N-(5-(5-cloro-4-(4-((3-hidroxiazetidin-1 -il)metil)-3-metil-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0289]Usando Intermediário 35 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 555,2 [M + H]+. Exemplo 50 Composto 50: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-5- cloropirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0290]Usando Intermediário 35 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 539,2 [M + H]+. Exemplo 51 Composto 51: N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1- il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida
[0291]Usando Intermediário 35 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 599,2 [M + H]+. Exemplo 52 Composto 52: N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0292]Usando Intermediário 35 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 527,2 [M + H]+. Exemplo 53 Composto 53: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acrilamida
[0293]Usando Intermediário 36 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 539,2 [M + H]+. Exemplo 54 Composto 54: N-(5-(5-cloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)metil)- 3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)acrilamida
[0294]Usando Intermediário 37 e cloridreto de (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 598,3 [M + H]+. Exemplo 55 Composto 55: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0295]Usando Intermediário 39 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 531,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,90 ~ 0,95 ppm (4 H, m), 1,92 ~ 2,03 ppm (3 H, m), 2,84 ~ 2,85 ppm (4 H, m), 3,14 ppm (4 H, t), 3,53 ppm (2 H, s), 3,80 ~ 3,82 ppm (4 H, m), 3,89 ppm (3 H, s), 5,82 ppm (1 H, d), 6,39 ~ 6,44 (1 H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,93 ppm (1 H, s), 7,09 ppm (1 H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,43 ppm (1 H, d), 8,85 ppm (1 H, s), 8,98 ppm (1 H, s), 9,14 ppm (1 H, s) Exemplo 56 Composto 56: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin- 1 -il)metil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0296]Usando Intermediário 39 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 591,3 [M + H]+. Exemplo 57 Composto 57: N-(3-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1 -il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-2-ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acrilamida
[0297]Usando Intermediário 41 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 486,2 [M + H]+. Exemplo 58 Composto 58: N-(5-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1 -il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acrilamida
[0298]Usando Intermediário 43 e cloridreto de azetidin-3-ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 516,2 [M + H]+. Exemplo 59 Composto 59: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)acrilamida
[0299]Usando Intermediário 45 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M + H]+. Exemplo 60 Composto 60: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0300]Usando Intermediário 47 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 522,3 [M + H]+. Exemplo 61 Composto 61: N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1- il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida
[0301]Usando Intermediário 48 e cloridreto de (3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3- ol, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M + H]+. Exemplo 62 Composto 62: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0302]Usando Intermediário 48 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M + H]+. Exemplo 63 Composto 63: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-isopropóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0303]Usando Intermediário 50 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. Exemplo 64 Composto 64: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil)acrilamida
[0304]Usando Intermediário 51 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M + H]+. Exemplo 65 Composto 65: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-5-metoxibifenil-2-il)acrilamida
[0305]Usando Intermediário 53 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 496,2 [M + H]+. Exemplo 66 Composto 66: N-(5-(4-(4-(hidroximetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0306]Usando Intermediário 54, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 466,2 [M + H]+. Exemplo 67 Composto 67: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0307]Usando Intermediário 72 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 561,3 [M + H]+. Exemplo 68 Composto 68: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-2’,5-dimetoxibifenil-2-il)acrilamida
[0308]Usando Intermediário 57 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 526,3 [M + H]+. Exemplo 69 Composto 69: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida
[0309]Usando Intermediário 59 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 539,3 [M + H]+. Exemplo 70 Composto 70: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0310]Usando Intermediário 61 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. Exemplo 71 Composto 71: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0311]Usando Intermediário 62 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 451,3 [M + H]+. Exemplo 72 Composto 72: N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0312]Usando Intermediário 13 e 3-fluorocloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M + H]+. Exemplo 73 Composto 73:N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0313]Usando Intermediário 64 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 555,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,21 ppm (6 H, s), 2,85 ~ 2,86 ppm (4 H, t), 3,46 ppm (2 H, s), 3,81 ~ 3,83 ppm (4 H, t), 3,91 ppm (3 H, s), 5,82 ~ 6,43 ppm (2 H, dd), 6,72 ~ 6,76 ppm (1 H, dd), 6,96 ppm (1 H, s), 7,34 ~ 7,35 (1 H, d), 7,41 ~ 7,43 ppm (1 H, t), 7,47 ~ 7,50 ppm (2 H, t), 8,04 ~ 8,05 ppm (2 H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,53 ~ 8,54 ppm (1 H, d), 9,07 ppm (1 H, s), 9,15 ppm (2 H, s) Exemplo 74 Composto 74: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0314]Usando Intermediário 39 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 - 0,95 (m, 4 H), 2,00 - 2,06 (m, 1 H), 2,19 (br s, 4 H), 3,18 (br s, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 3,82 (d, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 5,80 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 2,0 Hz, 17 Hz, 1 H), 6,45 - 6,68 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 9,05 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H) Exemplo 75 Composto 75: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0315]Usando Intermediário 20 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 507,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,12 ppm (6 H, s), 2,26 ppm (3 H, s), 2,82 ~ 2,84 ppm (4 H, t), 3,79 ~ 3,81 ppm (4 H, t), 3,90 ppm (3 H, s), 5,79 ppm (1 H, d), 6,31 ~ 6,36 ppm (1 H, d), 6,66 ~ 6,75 ppm (1 H, q), 6,93 (1 H, s), 7,96 ppm (1 H, d), 8,37 ppm (1 H, s), 8,83 ppm (1 H, d), 8,89 ppm (1 H, s), 9,11 ppm (1 H, s) Exemplo 76 Composto 76: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0316]Usando Intermediário 20 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. Exemplo 77 Composto 77: N-(5-(5-cloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0317]Usando Intermediário 66 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 513,2 [M + H]+. Exemplo 78 Composto 78: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0318]Usando Intermediário 64 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 567,3 [M + H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 - 1,96 (m, 2 H), 2,89 - 2,87 (m, 4 H), 3,18 (s, 2 H), 3,21 - 3,18 (m, 4 H), 3,85 - 3,83 (m, 4 H), 3,93 (s, 3 H), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 17 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,0 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,45 - 7,42 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,08 (b rs, 1 H). Exemplo 79 Composto 79: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida
[0319]Usando Intermediário 67 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 538,3 [M + H]+. Exemplo 80 Composto 80: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0320]Usando Intermediário 69 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M + H]+. Exemplo 81 Composto 81: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0321]Usando Intermediário 71 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 585,3 [M + H]+. Exemplo 82 Composto 82: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0322]Usando Intermediário 69 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 1,08 ~ 1,23 ppm (4 H, m), 1,96 ppm (2 H, t), 2,37 ppm (4 H, s), 2,85 ~ 2,86 ppm (5 H, m), 3,18 ppm (4 H, t), 3,57 ppm (3 H, s), 3,81 ~ 3,83 ppm (5 H, m), 3,91 ppm (3 H, s), 5,86 ppm (1 H, d), 6,45 ~ 6,50 ppm (1 H, d), 6,72 ~ 6,81 ppm (1 H, q), 6,96 (1 H, s), 7,28 ~ 7,32 ppm (3 H, m), 7,90 ppm (2 H, d), 8,19 ppm (1 H, s), 8,52 ppm (1 H, d), 9,07 ppm (2 H, d), 9,17 ppm (1 H, s) Exemplo 83 Composto 83: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0323]Usando Intermediário 73 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 513,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,21 ppm (6 H, s), 2,66 ppm (6 H, s), 3,46 ppm (2 H, s), 3,91 ppm (3 H, s), 5,77 ~ 5,81 ppm (1 H, dd), 6,37 ~ 6,43 ppm (1 H, d), 6,75 ~ 6,84 ppm (1 H, q), 6,91 (1 H, s), 7,33 ppm (1 H, d), 7,40 ~ 7,51 ppm (3 H, m), 8,04 ppm (2 H, d), 8,16 ppm (1 H, s), 8,52 ppm (1 H, d), 8,98 ppm (1 H, br), 9,11 ppm (1 H, s), 9,28 ppm (1 H, s) Exemplo 84 Composto 84: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0324]Usando Intermediário 74 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 525,3 [M + H]+. Exemplo 85 Composto 85: N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
[0325]Usando Intermediário 77, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 511,3 [M + H]+. Exemplo 86 Composto 86: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0326]Usando Intermediário 79 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 1,39 ppm (9 H, s), 2,15 ppm (6 H, s), 2,83 ~ 2,85 ppm (4 H, t), 3,40 ppm (2 H, s), 3,81 ppm (4 H, t), 3,90 ppm (3 H, s), 5,86 ppm (1 H, d), 6,35 ~ 6,41 ppm (1 H, d), 6,68 ~ 6,77 ppm (1 H, q), 6,94 (1 H, s), 7,18 ppm (1 H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,46 ppm (1 H, d), 8,88 ppm (1 H, s), 9,01 ppm (1 H, s), 9,12 ppm (1 H, s) Exemplo 87 Composto 87: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0327]Usando Intermediário 74 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 537,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 1,05 ~ 1,30 ppm (4 H, m), 1,97 ppm (2 H, t), 2,20 ~ 2,27 ppm (3 H, m), 3,15 ppm (4 H, t), 3,57 ppm (2 H, s), 3,83 ~ 3,86 ppm (10H, m), 5,77 ppm (1 H, d), 6,24 ppm (1 H, s), 6,33 ~ 6,38 (1 H, d), 6,51 ~ 6,60 ppm (1 H, q), 7,22 ppm (1 H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (3 H, m), 7,93 ~ 8,00 ppm (3 H, m), 8,18 ppm (1 H, s), 8,46 ppm (1 H, d), 8,73 ppm (1 H, s), 9,32 ppm (1 H, s) Exemplo 88 Composto 88: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0328]Usando Intermediário 80 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 561,2 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,22 ppm (6 H, s), 2,84 ppm (4 H, t), 3,51 ppm (2 H, s), 3,81 ppm (4 H, t), 3,91 ppm (3 H, s), 5,82 ~ 5,86 ppm (1 H, dd), 6,39 ~ 6,45 ppm (1 H, d), 6,70 ~ 6,79 ppm (1 H, q), 6,96 (1 H, s), 7,19 ppm (1 H, t), 7,27 ppm (1 H, d), 7,62 ppm (1 H, d), 7,78 ppm (1 H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,53 ppm (1 H, d), 9,06 ppm (1 H, s), 9,15 ppm (2 H, s) Exemplo 89 Composto 89: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1 H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0329]Usando Intermediário 82 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M + H]+. Exemplo 90 Composto 90: N-(4-metóxi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
[0330]Usando Intermediário 64 e pirrolidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 1,65 ~ 1,75 ppm (4 H, m), 2,85 ppm (4 H, s), 3,66 ppm (2 H, s), 3,81 ppm (4 H, t), 3,91 ppm (3 H, s), 5,79 ~ 5,83 ppm (1 H, d), 6,35 ~ 6,40 ppm (1 H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,96 (1 H, s), 7,34 ppm (1 H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (3 H, m), 8,04 ppm (2 H, d), 8,19 ppm (1 H, s), 8,53 ppm (1 H, d), 9,04 ppm (1 H, s), 9,12 ppm (2 H, d) Exemplo 91 Composto 91: N-(5-(4-(4-(hidroximetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0331]Usando Intermediário 83, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 528,2 [M + H]+. Exemplo 92 Composto 92: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0332]Usando Intermediário 64 e N-etilmetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 1,04 ppm (3 H, t), 2,17 ppm (6 H, s), 2,84 ~ 2,86 ppm (4 H, t), 3,53 ppm (2 H, s), 3,81 ~ 3,82 ppm (4 H, t), 3,91 ppm (3 H, s), 5,81 ppm (1 H, d), 6,36 ~ 6,42 ppm (1 H, d), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,96 (1 H, s), 7,34 ppm (1 H, d), 7,36 ~ 7,51 ppm (3 H, m), 8,07 ppm (2 H, d), 8,19 ppm (1 H, s), 8,54 ppm (1 H, d), 9,06 ppm (1 H, s), 9,14 ppm (2 H, d) Exemplo 93 Composto 93: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0333]Usando Intermediário 84 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M + H]+. Exemplo 94 Composto 94:N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0334]Usando Intermediário 85 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 557,3 [M + H]+. Exemplo 95 Composto 95: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0335]Usando Intermediário 85 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M + H]+. Exemplo 96 Composto 96: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0336]Usando Intermediário 86 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 555,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,22 ppm (6 H, s), 3,47 ppm (2 H, s), 3,87 ppm (3 H, s), 4,42 ~ 4,49 ppm (3 H, m), 4,61 ~ 4,65 ppm (2 H, t), 5,83 ppm (1 H, d), 6,40 ~ 6,46 ppm (1 H, dd), 6,73 ppm (1 H, s), 6,78 ~ 6,87 ppm (1 H, q), 7,35 ppm (1 H, d), 7,40 ~ 7,52 ppm (3 H, m), 8,05 ppm (2 H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,54 ppm (1 H, d), 9,12 ppm (2 H, d), 9,30 ppm (1 H, s) Exemplo 97 Composto 97: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0337]Usando Intermediário 86 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 567,3 [M + H]+. Exemplo 98 Composto 98: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0338]Usando Intermediário 87 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 539,3 [M + H]+. Exemplo 99 Composto 99: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0339]Usando Intermediário 87 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M + H]+. Exemplo 100 Composto 100: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0340]Usando Intermediário 88 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 537,3 [M + H]+. Exemplo 101 Composto 101: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0341]Usando Intermediário 88 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 549,3 [M + H]+. Exemplo 102 Composto 102: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0342]Usando Intermediário 89 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. Exemplo 103 Composto 103: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0343]Usando Intermediário 89 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 547,3 [M + H]+. Exemplo 104 Composto 104: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0344]Usando Intermediário 90 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. Exemplo 105 Composto 105: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-terc-butil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0345]Usando Intermediário 90 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 531,3 [M + H]+. Exemplo 106 Composto 106: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0346]Usando Intermediário 91 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M + H]+. Exemplo 107 Composto 107: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0347]Usando Intermediário 91 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. Exemplo 108 Composto 108: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0348]Usando Intermediário 92 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 519,3 [M + H]+. Exemplo 109 Composto 109: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0349]Usando Intermediário 92 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 531,3 [M + H]+. Exemplo 110 Composto 110: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0350]Usando Intermediário 93 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 503,3 [M + H]+. Exemplo 111 Composto 111: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0351]Usando Intermediário 93 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 515,3 [M + H]+. Exemplo 112 Composto 112: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0352]Usando Intermediário 94 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 523,3 [M + H]+. Exemplo 113 Composto 113: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida
[0353]Usando Intermediário 94 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. Exemplo 114 Composto 114: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0354]Usando Intermediário 95 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 521,3 [M + H]+. Exemplo 115 Composto 115: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0355]Usando Intermediário 95 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. Exemplo 116 Composto 116: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0356]Usando Intermediário 96 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 505,3 [M + H]+. Exemplo 117 Composto 117: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acrilamida
[0357]Usando Intermediário 96 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 517,3 [M + H]+. Exemplo 118 Composto 118: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0358]Usando Intermediário 80 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 573,2 [M + H]+. Exemplo 119 Composto 119: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0359]Usando Intermediário 84 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. Exemplo 120 Composto 120: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0360]Usando Intermediário 98 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M + H]+. Exemplo 121 Composto 121: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0361]Usando Intermediário 98 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 581,3 [M + H]+. Exemplo 122 Composto 122: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0362]Usando Intermediário 100 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 - 0,96 (m, 4 H), 2,05 - 2,09 (m, 1 H), 2,30 (br s, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 2,85 - 2,87 (m, 4 H), 3,18 (br s, 4 H), 3,82 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 5,79 (dd, J = 1,5, 10,0 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J = 1,5, 17 Hz, 1 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H). Exemplo 123 Composto 123: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0363]Usando Intermediário 100 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 545,3 [M + H]+. Exemplo 124 Composto 124: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0364]Usando Intermediário 4 e dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 535,3 [M + H]+. Exemplo 125 Composto 125: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-isopropil-1 H-pirazol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0365]Usando Intermediário 4 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 547,3 [M + H]+. Exemplo 126 Composto 126: N-(5-(4-(3-terc-butil-4-((dimetilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2-(etil(2-metoxietil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0366]Usando Intermediário 101 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 551,3 [M + H]+. Exemplo 127 Composto 127: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0367]Usando Intermediário 102 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 545,3 [M + H]+. Exemplo 128 Composto 128: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0368]Usando Intermediário 103 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 556,3 [M + H]+. Exemplo 129 Composto 129:N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciclopropil-4- ((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0369]Usando Intermediário 104 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 560,3 [M + H]+. Exemplo 130 Composto 130: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1 H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0370]Usando Intermediário 105 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 574,3 [M + H]+. Exemplo 131 Composto 131: N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0371]Usando Intermediário 105 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 562,3 [M + H]+. Exemplo 132 Composto 132: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-(metil(oxetan-3-il)amino)fenil)acrilamida
[0372]Usando Intermediário 106 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,88 ~ 0,93 ppm (5 H, m), 2,05 ~ 2,06 ppm (2 H, m), 2,15 ppm (6 H, s), 2,44 ppm (6 H, s), 3,43 ppm (2 H, s), 3,84 ppm (3 H, t), 4,37 ~ 4,46 (3 H, m), 4,59 ~ 4,63 (2 H, m), 5,80 ppm (1 H, d), 6,33 ~ 6,39 ppm (1 H, dd), 6,68 ppm (1 H, s), 6,69 ~ 6,83 ppm (1 H, q), 7,94 ppm (1 H, s), 8,34 ppm (1 H, s), 8,79 ppm (1 H, s), 8,94 ppm (1 H, s), 9,25 ppm (1 H, s) Exemplo 134 Composto 134: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0373]Usando Intermediário 107 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 608,3 [M + H]+. Exemplo 135 Composto 135: N-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0374]Usando Intermediário 107 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 596,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 2,06 ppm (3 H, s), 2,22 ppm (6 H, s), 2,81 ~ 2,85 ppm (5 H, m), 3,47 ppm (2 H, s), 3,67 ppm (4 H, t), 3,90 ppm (3 H, s), 5,82 ~ 5,85 ppm (1 H, dd), 6,40 ~ 6,45 ppm (1 H, d), 6,72 ~ 6,84 ppm (1 H, q), 6,97 (1 H, s), 7,35 ppm (1 H, d), 7,42 ~ 7,52 ppm (4 H, m), 8,05 ppm (1 H, d), 8,18 ppm (1 H, s), 8,54 ppm (1 H, d), 9,13 ~ 9,18 ppm (3 H, m) Exemplo 136 Composto 136: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0375]Usando Intermediário 108 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 556,3 [M + H]+. Exemplo 137 Composto 137:N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciclopropil-4- ((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0376]Usando Intermediário 104 e N-metiletanamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 574,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,91 ~ 0,95 ppm (5 H, m), 1,04 ppm (3 H, t), 2,05 ppm (6 H, s), 2,17 ppm (3 H, s), 2,80 ~ 2,84 ppm (5 H, m), 3,55 ~ 3,57 ppm (2 H, m), 3,66 ppm (4 H, t), 3,88 ppm (3 H, s), 5,80 ppm (1 H, d), 6,33 ~ 6,39 ppm (1 H, dd), 6,69 ~ 6,78 ppm (1 H, q), 6,94 (1 H, s), 7,11 ppm (1 H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,44 ppm (1 H, d), 8,91 ppm (1 H, s), 9,05 ppm (1 H, s), 9,14 ppm (1 H, s) Exemplo 138 Composto 138: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3- ciclopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0377]Usando Intermediário 106 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 572,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,81 ~ 0,95 ppm (5 H, m), 1,93 ppm (3 H, t), 2,06 ppm (3 H, s), 2,80 ~ 2,84 ppm (5 H, m), 3,11 ppm (4 H, t), 3,51 ppm (3 H, s), 3,61 ~ 3,72 ppm (6 H, m), 3,82 ~ 3,92 ppm (5 H, m), 5,84 ppm (1 H, d), 6,41 ~ 6,46 ppm (1 H, d), 6,72 ~ 6,81 ppm (1 H, q), 6,94 (1 H, s), 7,10 ppm (1 H, d), 8,09 ppm (1 H, s), 8,43 ppm (1 H, d), 8,86 ppm (1 H, s), 9,05 ppm (1 H, s), 9,16 ppm (1 H, s) Exemplo 139 Composto 139: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0378]Usando Intermediário 109 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 501,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,88 ~ 0,93 ppm (5 H, m), 1,92 ~ 1,99 ppm (3 H, m), 2,21 ppm (3 H, t), 3,11 ppm (4 H, t), 3,48 ppm (2 H, s), 3,80 ~ 3,88 ppm (9 H, m), 5,73 ppm (1 H, d), 6,22 ppm (1 H, s), 6,29 ~ 6,34 ppm (1 H, d), 6,49 ~ 6,52 ppm (1 H, q), 6,99 (1 H, d), 7,90 ppm (1 H, s), 8,06 ppm (1 H, s), 8,36 ppm (1 H, d), 8,48 ppm (1 H, s), 9,29 ppm (1 H, s) Exemplo 140 Composto 140: N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0379]Usando Intermediário 39 e N-etilmetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 533,3 [M + H]+. RMN de 1H: δ (DMSO-d6), 0,91 ~ 0,94 ppm (4 H, m), 1,03 ppm (3 H, t), 2,07 ~ 2,14 ppm (4 H, m), 2,83 ~ 2,85 ppm (4 H, t), 3,50 ppm (2 H, s), 3,79 ~ 3,81 ppm (4 H, t), 3,89 ppm (3 H, s), 5,76 ~ 5,82 ppm (1 H, dd), 6,32 ~ 6,38 ppm (1 H, dd), 6,67 ~ 6,76 ppm (1 H, q), 6,93 (1 H, s), 7,11 ppm (1 H, d), 8,08 ppm (1 H, s), 8,43 ppm (1 H, d), 8,88 ppm (1 H, s), 8,99 ppm (1 H, s), 9,12 ppm (1 H, s) Exemplo 141 Composto 141: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0380]Usando Intermediário 110 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 492,2 [M + H]+. Exemplo 142 Composto 142: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5- fluoropirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0381]Usando Intermediário 111 e cloridreto de azetidina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 480,4 [M + H]+. Exemplo 143 Composto 143: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1 H- pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0382]Usando Intermediário 111 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 468,2 [M + H]+. Exemplo 144 Composto 144:N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3- ((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4- metoxifenil)acrilamida
[0383]Usando Intermediário 113 e cloridreto de dimetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 578,3 [M + H]+. Exemplo 145 Composto 145: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida
[0384]Usando Intermediário 13 e N-etilmetilamina, o composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1; MS (ESI) m/z 507,4 [M + H]+. Exemplo Comparativo 1 Composto 146: 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)pirimidin-2-amina
[0385]Composto 146 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356,4 [M + H]+. Exemplo Comparativo 2 Composto 147: 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0386]Composto 147 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365,3 [M + H]+. Exemplo Comparativo 3 Composto 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0387]Composto 148 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492,5 [M + H]+. Exemplo Comparativo 4 Composto 149: 1-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0388]Composto 149 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425,4 [M + H]+. Exemplo Comparativo 5 Composto 150: 1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol
[0389]Composto 150 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426,3 [M + H]+. Exemplo Comparativo 6 Composto 151: 1-((3-ciclopropil-1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0390]Composto 151 foi preparado como descrito em US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451,5 [M + H]+. Exemplo Comparativo 7 Composto 152: 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi- 4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0391]Usando Intermediário 64, composto 152 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 531,2 [M + H]+. Exemplo Comparativo 8 Composto 153: N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina
[0392]Usando composto 152, composto 153 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 501,4 [M + H]+. Exemplo Comparativo 9 Composto 154: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)but-3-enamida
[0393]Usando composto 153, composto 154 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M + H]+. Exemplo Comparativo 10 Composto 155: (E)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)pent-2-enamida
[0394]Usando composto 153, composto 155 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M + H]+. Exemplo Comparativo 11 Composto 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)hex-3-enamida
[0395]Usando composto 153, composto 157 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 597,3 [M + H]+. Exemplo Comparativo 12 Composto 157: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)propionamida
[0396]Usando composto 153, composto 157 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 557,7 [M + H]+. Exemplo Comparativo 13 Composto 158: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)propionamida
[0397]Usando composto 153, composto 158 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 569,7 [M + H]+. Exemplo Comparativo 14 Composto 159: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)-2-fluoroacrilamida
[0398]Usando composto 153, composto 159 foi preparado como descrito na preparação de Exemplo 1; MS (ESI) m/z 585,6 [M + H]+. ENSAIOS BIOLÓGICOS 1. Ensaios de Inibição de Quinase
[0399]Compostos da presente invenção foram avaliados para medir a sua capacidade de inibir um painel de quinase que inclui Syk, KDR, JAK3 e EGFR mutantes. Método: Inibição de atividade enzimática de Syk, KDR, JAK3 e EGFR mutante quinase
[0400]Compostos da invenção foram inicialmente diluídos a 10 mM em DMSO a 100 % para armazenamento e feitos em solução tampão de quinase para criar uma concentração de composto variando de 1 uM e 10 uM. Diluições em série de compostos da invenção foram dispensados na placa de 96 poços (Greiner BiosciencesTM) a 6 μL cada. O inibidor reversível de primeira geração Erlotinbe e o inibidor irreversível Afatinibe foram usados como composto de referência. EGFR mutantes de SYK, KDR e JAK3 humano truncado de comprimento total de humanos purificados tais como del E746-A750, L858R, L858R/T790M e del E746- A750/T790M (Carna Biosciences™), foram diluídos em tampão de quinase e adicionados às soluções de composto e pré-incubados por 30 minutos (EGFR mutantes por 2 horas) na temperatura ambiente. Em seguida, ATP (Teknova™) de concentração ATP aproximada (1 mM para EGFR mutantes) e solução de substrato (Ulight™-TK peptídeo para SYK, Ulight™-Jak1 para KDR e JAK3, e Ulight™-PoliGT para EGFR mutantes (PerkinElmer™)) foi adicionada (12 μL cada) aos poços contendo a solução de composto e enzima e incubada por 1 hora. Depois da incubação, a solução de parada feita com EDTA, água, e tampão de detecção Lance (PerkinElmer™) foi adicionada (12 μL cada) à mistura de reação para interromper a fosforilação. Depois da adição da solução de parada e 5 minutos de agitação, a solução de detecção contendo o anticorpo rotulado com Európio, água, e tampão de detecção Lance foi adicionado (12 μL cada) à mistura de reação e incubado novamente por 50 minutos. Fosforilação de substrato foi uma função da emissão de 665 nm medida depois da adição da solução de detecção e 50 minutos de incubação.
[0401]A potência de composto foi atribuída como <20 nM em IC50, 21 a 200 nM em IC50, 201 a 1000 nM em IC50 e >1000 nM em IC50. O valor de IC50 foi determinado por GraphPad Prisma 5.
Resultado
[0402]Compostos da Fórmula (I) exibiram propriedades farmacológicas úteis. Como usado aqui, a concentração inibitória máxima média (IC50) indica 50 % de inibição na atividade de quinase fornecida (por exemplo, 0 % de inibição em controle tratado sem nenhum inibidor) pelos compostos da Fórmula (I). Compostos da Fórmula (I) exibiram vários níveis de inibição da proteína quinase fornecida no painel. Certos compostos exibitram uma inibição potente de todos os EGFR mutantes de teste e boa seletividade sobre outras quinases, KDR e SYK como mostrado nas Tabelas 1 a 5.
[0403]Por exemplo, Composto 73 da Fórmula (I), isto é, N-(5-(4-(4- ((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida, foi mostrado inibir potencialmente a atividade de quinase de JAK3 e todos os quatro EGFR mutantes na concentração de ATP 1 mM (<20nM em IC50), inibem deficientemente àquela de Syk e KDR em concentração ATP Km aproximada (veja, Tabelas 1 a 5).
[0404]Composto de referência Erlotinibe mostra inibição moderada contra EGFR Del E746-A750 mutante e EGFR L858R mutante (20 a 200nM em IC50), mas nenhuma ou pouca inibição contra outro EGFR mutantes, SYK, KDR e JAK3(> 1000 nM em IC50). Os inibidores irreversíveis Afatinibe exibiram inibição potente contra todos os EGFR mutantes e JAK3 (< 20 nM em IC50), mas nenhuma ou pouca inibição contra SYK e KDR (> 1000 nM em IC50). Portanto, alguns compostos da Fórmula (I) exibiram potência forte e seletividade de quinase similar ao composto 73 e são igualmente similares ao inibidor irreversível Afatinibe em termos de potência contra todos os EGFR mutantes de teste. Entretanto, ao contrário de Afatinibe que inibe tanto EGFR mutantes quanto tipo selvagem, algum da Fórmula (I) incluindo composto 73 mostra nenhuma ou pouca inibição contra EGFR tipo selvagem (veja, Tabela 1, Tabela 2 e Figura 1), sugerindo que eles são seletivos para EGFR tipo selvagem. Além disso, inibição potente e seletiva (< 20 nM) de JAK3 por alguns dos compostos da Fórmula (I) indicam que eles podem ser terapeuticamente valosos para tratar JAK3 doenças mediadas tais como artrite reumatoide, doenças imunes, leucemia, linfoma e câncer metastático.Tabela 1. A potência de quinase de EGFR mutante (T790M) pelos compostos representativos da Fórmula (I).Potência bioquímica: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000nM e >1000nM Tabela 2. A potência de quinase de EGFR mutantes pelos compostos representativos da Fórmula (I).Potência bioquímica: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000 nM Tabela 3. A potência de quinase de JAK3 pelos compostos representativos da Fórmula (I). Potência bioquímica: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000 nM Tabela 4. A potência de quinase de SYK pelos compostos representativos da Fórmula (I).Potência bioquímica: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000nM Tabela 5. A potência de quinase de KDR pelos compostos representativos da Fórmula (I).Potência bioquímica: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000nM 2. Ensaio de viabilidade celular
[0405]Compostos da invenção são testados quanto a seus efeitos em linhagens de células NSCLC para ilustrar a eficácia da invenção no nível celular. Mis-regulação e, em particular, ativação excessiva de EGFR mutantes foram implicadas em proliferação aumentada de linhagens de NSCLC. Entre aquelas linhagens celulares, a viabilidade celular de NSCLC PC9 depende da ativação de EGFR del E746-A750 mutante como aquela de células H1975 em ativação de EGFR L858R/T790M mutante. Viabilidade celular de H2073 depende de EGFR tipo selvagem.
[0406]Portanto, a viabilidade de PC9 pelo composto da Fórmula (I) representa potência celular de composto de teste contra EGFR del E746-A750 mutante e aquela de H1975 contra EGFR L858R/T790M mutante. Aquela de H2073 representa potência de EGFR tipo selvagem em linhagem de NSCLC.
Método
[0407]Compostos da invenção e referências foram testados contra H2073, PC9 e H1975 obtidas a partir de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio (GIBCO™) de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) contendo soro fetal bovino a 10 % (FBS; GIBCO™) e 2-mercaptoetanol a 0,05 mM. As células foram semeadas a 3 x 103 células/100 μL/poço em placa de cultura de 96 poços, e o composto diluído em série depois foi adicionado. O inibidor reversível de primeira geração Erlotinbe e o inibidor irreversível Afatinibe foram usados como inibidores de referência. Depois de período de incubação de 72 horas a 37 °C, as células foram submetidas a um ensaio ATPLite (Promega) para determinar os efeitos citotóxicos do composto.
[0408]A potência do composto foi atribuída como <20 nM em IC50, 21 a 200 nM em IC50, 201 a 1000 nM em IC50 e >1000 nM em IC50. O valor de IC50 foi determinado por GraphPad Prism 5.
Resultado
[0409]Como usado aqui, a concentração inibitória máxima média (IC50) indica 50 % de inibição na viabilidade de células fornecida pelos compostos da Fórmula (I).
[0410]A Tabela 6 mostra viabilidade celular de EGFR mutante que expressa células em comparação com EGFR tipo selvagem que expressa célula e fornece a razão de seletividade de EGFR tipo selvagem que expressa célula ao mutante que expressa célula para cada composto de teste. Compostos da Fórmula (I) exibiram uma faixa de inibição potente (<20 nM em IC50) em célula PC9 e além disso em célula H1975 onde Erlotinibe não mostra qualquer inibição potente. Por exemplo, o Composto 73 da Fórmula (I), isto é, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, mostrou inibição potente em ambas as células PC9 e H1975, mas não em H2073, enquanto que Afatinibe mostrou inibição potente em H2073, PC9 e H1975. Ao contrário de Afatinibe, algum desta invenção mostrou ótima seletividade de EGFR tipo selvagem em nível celular (por exemplo, composto 73 com >200 vezes seletivos em potência celular mostrada na Tabela 6).Tabela 6. A atividade anti-proliferação contra H2073, PC9 e H1975 pelos compostos selecionados da Fórmula (I).Potência celular: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000nM Comparação em vezes (seletividade): <20 vezes, 20 a 100 vezes, 101 a 200 vezes e >200 vezes 3. Análise Western
[0411]Compostos da invenção e referências são testados quanto a seus efeitos em linhagens de células NSCLC para medir a potência molecular contra nível de fosforilação de EGFR tipo selvagem e mutante e ilustram seletividade sobre p- EGFR tipo selvagem. O nível de inibição de fosforilação de EGFR mutante em linhagens de PC9 e H1975 NSCLC deve ser ilustrado para entender se é correlacionado com potência de enzima quinase e potência celular do composto. Com base nestes resultados, a seletividade do composto contra EGFR mutantes sobre EGFR tipo selvagem pode ser dirigida em nível molecular fisiologicamente relevante.
Método
[0412]H1299, PC9 e H1975 de linhagens NSCLC foram tratadas com a concentração indicada de compostos por 4 horas. O inibidor reversível de primeira geração Erlotinibe e o inibidor irreversível Afatinibe foram usados como inibidores de referência. Para experimento de ativação de EGFR selvagem, a linhagem de células H1299 foi simultaneamente tratada com adição de ligante EGF 3 nM. Células foram lisadas em tampão RIPA (Tris«HCl 25 mM pH 7,6, NaCl 150 mM, NP-40 a 1 %, desoxicolato de sódio a 1 %, SDS a 0,1 %) contendo coquetel de inibidor protease e fosfatase (Thermo scientific). Quantidades equivalentes de proteína foram separadas por sistema Bis-Tris Gel NuPAGE 4 a 12 % (InvitrogenTM), e depois transferidas às membranas de difluoreto de polivinilideno. Membranas foram sondadas com um anticorpo de EGFR anti-fosfo-Y1067 (Cell Signaling TechnologyTM) e depois descascadas com Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo ScientificTM). Membranas foram sondadas novamente com um anticorpo anti-EGFR ou anti-actina (Cell Signaling TechnologyTM) para avaliar o controle de carga. As membranas foram visualizadas por quimioluminescência aumentada.
[0413]Para calcular a inibição de nível de fosforilação de p-EGFR tipo selvagem, p-EGFR del E746-A750 e p-EGFR L858R/T790M, a intensidade de cada banda tratada por concentração indicada de inibidor foi medida por densitômetro para traduzir o valor numérico e valor numérico de cada intensidade foi compared sobre a de cada actina controle na concentração indicada. O valor de IC50 foi determinado por GraphPad Prism 5.
Resultado
[0414]Como usado aqui, a concentração inibitória máxima média (IC50) indica 50 % de inibição no nível de fosforilação fornecido a Y1068 de cada proteína EGFR (por exemplo, p-EGFR tipo selvagem, p-EGFR del E746-A750 e p-EGFR L858R/T790M) pelos compostos da Fórmula (I).
[0415]Tabela 7 mostra inibição de nível de fosforilação de EGFR mutante em comparação com EGFR tipo selvagem e fornece a razão de seletividade de tipo selvagem para mutante para cada composto de teste. Compostos selecionados da Fórmula (I) tais como composto 26 e 73 exibiram uma inibição potente contra p- EGFR del E746-A750 e p-EGFR L858R/T790M, mas não p-EGFR tipo selvagem (mostrado na Figura 1 e Tabela 7), enquanto que Afatinibe mostrou inibição potente contra ambos os p-EGFR tipo selvagem, p-EGFR del E746-A750 e p-EGFR L858R/T790M. Enquanto que Afatinibe revelou seletividade de 28,7 vezes em p- EGFR del19/p-EGFR tipo selvagem e seletividade de 9,6 vezes em p-EGFR L858R, T790M/p-EGFR tipo selvagem, composto 26 exibiu seletividade de 572,4 vezes e 1440,3 vezes, respectivamente. Portanto, alguns dos compostos da invenção mostraram melhor seletividade de EGFR tipo selvagem em nível de potência molecular do que Afatinibe.Tabela 7. A potência em nível de fosforilação de EGFR tipo selvagem e mutantes por compostos representativos da Fórmula (I) Potência molecular: <20 nM, 20 a 200 nM, 201 a 1000 nM e >1000nM Comparação em vezes (seletividade): <20 vezes, 20 a 100 vezes, 101 a 200 vezes e >200 vezes

Claims (5)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4- metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)- 4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(3-ciclopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição selecionada dentre o grupo que consiste em câncer, rejeição de aloenxerto, doença do enxerto contra o hospedeiro, retinopatia diabética, neovascularização coroidal devido à degeneração macular relacionada a idade, psoríase, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, invasão de pannus sinovial em artrite, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatia diabética, retinopatia de prematuridade, aterosclerose, reestenose, asma, rejeição ao transplante, inflamação, trombose, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus, pancreatite crônica, doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado dentre um grupo que consiste em hemangiomas infantis, pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário e câncer gástrico e pancreático.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a rejeição de transplante é rejeição de transplante de medula óssea.
5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, como o ingrediente ativo.
BR112017007769-8A 2014-10-13 2015-10-13 Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos BR112017007769B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063394P 2014-10-13 2014-10-13
US62/063,394 2014-10-13
PCT/KR2015/010784 WO2016060443A2 (en) 2014-10-13 2015-10-13 Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017007769A2 BR112017007769A2 (pt) 2018-01-16
BR112017007769B1 true BR112017007769B1 (pt) 2023-10-10

Family

ID=55654993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017007769-8A BR112017007769B1 (pt) 2014-10-13 2015-10-13 Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9593098B2 (pt)
EP (3) EP3604294B1 (pt)
JP (3) JP6524221B2 (pt)
KR (3) KR102487451B1 (pt)
CN (2) CN111686110B (pt)
AU (1) AU2015331166B2 (pt)
BR (1) BR112017007769B1 (pt)
CA (1) CA2962914C (pt)
CY (2) CY1122737T1 (pt)
DK (2) DK3207035T3 (pt)
ES (2) ES2879474T3 (pt)
HR (2) HRP20200201T1 (pt)
HU (2) HUE054848T2 (pt)
LT (2) LT3604294T (pt)
MX (3) MX2020002168A (pt)
NZ (1) NZ730012A (pt)
PH (1) PH12017500488A1 (pt)
PL (2) PL3604294T3 (pt)
PT (2) PT3604294T (pt)
RS (2) RS59900B1 (pt)
RU (2) RU2727700C2 (pt)
SG (1) SG11201701960XA (pt)
SI (2) SI3207035T1 (pt)
TW (2) TWI730331B (pt)
WO (1) WO2016060443A2 (pt)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3604294T (pt) * 2014-10-13 2021-07-29 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do mutante de egfr
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
US10513509B2 (en) 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
KR102030886B1 (ko) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
KR102388312B1 (ko) * 2017-06-13 2022-04-19 베이징 아다메이들 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴퍼니 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
KR20190013554A (ko) * 2017-07-28 2019-02-11 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
UA125317C2 (uk) * 2017-07-28 2022-02-16 Юхан Корпорейшн Удосконалений спосіб отримання похідних амінопіримідину
BR112020001457A2 (pt) * 2017-07-28 2020-07-28 Yuhan Corporation intermediários úteis para a síntese de um inibidor seletivo contra proteína quinase e processos para preparar os mesmos
US11267810B2 (en) 2017-08-30 2022-03-08 Shenzhen Targetrx, Inc. Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
WO2020125391A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物
JOP20210233A1 (ar) 2019-02-26 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاجات مركبة وتطابق المريض مع الأجسام ثنائية النوعية المضادة لـ EGFR/c-Met.
SG11202110376XA (en) * 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN113645976A (zh) 2019-03-29 2021-11-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
JOP20210304A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN110128354A (zh) * 2019-06-20 2019-08-16 大连大学 一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法
KR20210032093A (ko) 2019-09-16 2021-03-24 제이투에이치바이오텍 (주) Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3166980A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW202207940A (zh) 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20230069958A (ko) 2020-09-14 2023-05-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. Fgfr 억제제 조합 요법
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
KR20220085735A (ko) * 2020-12-14 2022-06-22 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
EP4335847A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
BR112022024068A2 (pt) * 2021-05-17 2023-12-05 Voronoi Inc Compostos de derivado de heteroarila e usos dos mesmos
WO2022253261A1 (zh) 2021-06-01 2022-12-08 杭州领业医药科技有限公司 Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
KR20230054567A (ko) 2021-10-15 2023-04-25 제이투에이치바이오텍 (주) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
TW202342057A (zh) 2022-02-07 2023-11-01 美商健生生物科技公司 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
JP4428565B2 (ja) 2004-10-05 2010-03-10 東京エレクトロン株式会社 処理液塗布装置
US20070072894A1 (en) 2005-03-24 2007-03-29 Kempf J V Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
JP5007029B2 (ja) 2005-07-13 2012-08-22 Ｎｔｎ株式会社 グリース組成物および該グリース封入転がり軸受
BRPI0615270A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche pirazol fundido como inibidores de p38 map cinase
JP2007117465A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Sharp Corp 集塵器およびそれを備えた電気掃除機
WO2007111471A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Ktfreetel Co., Ltd. Digital device and method for providing additional service by using the same
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
BRPI0914682B8 (pt) * 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
CN102482277B (zh) * 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CA2780892C (en) * 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
KR101671341B1 (ko) 2011-02-25 2016-11-01 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
CA2881993C (en) * 2011-07-27 2017-05-09 Astrazeneca Ab Substituted 4-methoxy-n3-(pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine compounds, and salts thereof
US8871778B2 (en) 2012-01-20 2014-10-28 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2015025197A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN106660993B (zh) 2014-06-12 2020-09-11 上海复尚慧创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
PT3604294T (pt) * 2014-10-13 2021-07-29 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do mutante de egfr
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015331166B2 (en) 2018-04-26
HUE048006T2 (hu) 2020-05-28
PH12017500488A1 (en) 2017-07-31
RU2017116598A3 (pt) 2018-11-21
RS61865B1 (sr) 2021-06-30
LT3207035T (lt) 2020-02-25
MX2021010761A (es) 2022-06-09
RS59900B1 (sr) 2020-03-31
EP3207035B1 (en) 2019-11-20
EP3604294B1 (en) 2021-05-05
ES2879474T3 (es) 2021-11-22
EP3929190A1 (en) 2021-12-29
AU2015331166A1 (en) 2017-03-30
KR20170066650A (ko) 2017-06-14
EP3207035A4 (en) 2018-03-14
TWI664173B (zh) 2019-07-01
EP3604294A1 (en) 2020-02-05
RU2727700C2 (ru) 2020-07-23
TWI730331B (zh) 2021-06-11
SI3207035T1 (sl) 2020-04-30
KR102487451B1 (ko) 2023-01-11
HUE054848T2 (hu) 2021-09-28
LT3604294T (lt) 2021-07-26
CY1122737T1 (el) 2021-03-12
KR20230010836A (ko) 2023-01-19
KR20210011068A (ko) 2021-01-29
PL3207035T3 (pl) 2020-06-01
US20160102076A1 (en) 2016-04-14
JP6524221B2 (ja) 2019-06-05
PT3604294T (pt) 2021-07-29
CN106795144A (zh) 2017-05-31
RU2020123547A (ru) 2020-08-18
NZ730012A (en) 2019-06-28
JP2020196740A (ja) 2020-12-10
SG11201701960XA (en) 2017-04-27
CN111686110A (zh) 2020-09-22
HRP20210949T1 (hr) 2021-09-03
CN106795144B (zh) 2020-06-16
ES2770058T3 (es) 2020-06-30
PL3604294T3 (pl) 2021-11-02
KR20200014944A (ko) 2020-02-11
MX2017003181A (es) 2017-07-20
WO2016060443A2 (en) 2016-04-21
KR102208775B1 (ko) 2021-01-28
WO2016060443A3 (en) 2016-06-23
HRP20200201T1 (hr) 2020-05-15
RU2017116598A (ru) 2018-11-21
CA2962914C (en) 2018-10-23
PT3207035T (pt) 2020-02-19
DK3604294T3 (da) 2021-06-28
TW201619150A (zh) 2016-06-01
CY1124359T1 (el) 2022-07-22
US9593098B2 (en) 2017-03-14
EP3207035A2 (en) 2017-08-23
JP6754864B2 (ja) 2020-09-16
JP2019163277A (ja) 2019-09-26
CN111686110B (zh) 2023-06-16
SI3604294T1 (sl) 2021-08-31
TW201938553A (zh) 2019-10-01
KR102073854B1 (ko) 2020-02-05
DK3207035T3 (da) 2020-01-27
BR112017007769A2 (pt) 2018-01-16
MX2020002168A (es) 2021-09-07
JP2017530999A (ja) 2017-10-19
CA2962914A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6754864B2 (ja) Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
US10005761B2 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP7036939B2 (ja) 癌細胞の成長抑制効果を示す新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物
KR102662358B1 (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
AU2010319382B2 (en) Kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023014950-5 PROTOCOLO 870230065320 EM 25/07/2023 18:38.

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/10/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS