KR20170066650A - Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 세포 증식성 질환 및 장애(예컨대, 암 및 면역 질환)를 치료하기에 유용한 단백질 키나아제 억제제, 아미노피리미딘 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 새로운 그룹을 제공한다. 본 발명은, 상기 단백질 키나아제 억제 화합물의 합성 및 투여 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 상기 단백질 키나아제 억제 화합물을 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 아미노피리미딘 유도체의 합성 동안 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.

Description

EGFR 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING EGFR MUTANT KINASE ACTIVITIES}
본 발명은, EGFR의 특정 돌연변이 형태에 대해 억제 활성을 보이는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, ATP 또는 GTP로부터의 말단 포스페이트를 단백질의 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 기에 전달하는 것을 촉진시킨다. 단백질 키나아제는, 이것이 인산화시키는 기질에 따라, 단백질 타이로신 키나아제(PTK), 및 단백질 세린/트레오닌 키나아제와 같은 계열로 분류된다. 단백질 키나아제(들)를 통한 인산화는 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질들과의 회합을 변화시킴으로써 표적 단백질(기질)의 기능적 변화를 제공한다. 단백질 키나아제는 하기와 같은 다양한 세포 공정에서 필수적인 역할을 한다: 세포 증식, 세포 생존, 대사작용, 탄수화물 활용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 면역 반응.
단백질 키나아제의 오조절(misregulation)은 수많은 질환 및 장애, 예를 들어 중추 신경계 장애(예컨대, 알츠하이머병), 염증 및 자가면역 장애(예컨대, 천식, 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 대장 증후군, 및 건선), 골 질환(예컨대, 골다공증), 대사 장애(예컨대, 당뇨병), 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 암, 재발협착증, 통각, 이식 거부 및 감염성 질환과 관련된다.
이 중에, EGFR의 과발현 및 오조절은 통상적으로 유방, 폐, 췌장, 두경부뿐만 아니라 방광 종양에서 발견된다. EGFR은 erbB 수용체 계열의 막통과 단백질 타이로신 키나아제 일원이다. 상기 수용체는, 성장 인자 리간드(예컨대, 상피 세포 성장 인자(EGF))의 결합시, EGFR 또는 또다른 일원(예컨대, erbB2(HER2), erbB3(HER3) 및 erbB4(HER4))과 함께 이량체화 될 수 있다. erbB 수용체들의 이량체화는 세포내 도메인 내의 주요 타이로신 잔기의 인산화를 유발하고, 순차적으로 세포 증식 및 생존과 관련된 수많은 세포내 신호 전달 경로의 자극을 유발한다. erbB 계열 신호전달의 오조절은 증식, 침입, 전이, 혈관신생, 및 종양 생존을 촉진하며, 수많은 인간 암(예컨대, 폐암 및 유방암)에서 기술되었다.
따라서, 상기 erbB 계열은 항암 약물 개발을 위한 합리적인 표적이며, EGFR 또는 erbB2를 표적화하는 수많은 화합물, 예를 들어 1세대 억제제인 게피티닙(gefitinib)(이레싸(IRESSA, 상표명)) 및 에를로티닙(erlotinib)(타르세바(TARCEVA, 상표명))이 현재 임상적으로 이용가능하다. 가장 통상적인 EGFR 활성화 돌연변이인 L858R 및 del E746-A750은 게피티닙 또는 에를로티닙의 치료에 민감하지만, 게피티닙 또는 에를로티닙을 사용한 요법에 대해 궁극적으로 획득된 내성은, 이중 돌연변이인 L858R/T790M 및 del E746-A750/T790M을 제공하는, 게이트키퍼 잔기(gatekeeper residue) T790M의 돌연변이(이는, 임상적으로 내성인 환자 중 거의 절반에서 검출됨)에 의해 주로 발생하는 것으로 보고되었다.
EGFR 돌연변이의 생물학적 및 임상적 중요성은 당분야에서 인지되어 왔으며, BIBW2992(아파티닙(Afatinib)), HKI-272 a 및 PF0299804와 같은 몇몇 2세대 약물이 개발 중이며 상기 T790M 내성 돌연변이에 대해 효과적이지만, 이는 야생형(WT) EGFR에 대해서도 동시에 강한 억제를 나타내어, 몇몇 부작용을 유발한다. 따라서, EGFR 단일 및 이중 돌연변이를 강력하게 억제하는 동시에, WT EGFR 대비 선택적이어서, EGFR 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환에 대한 효과적이고 안전한 임상 요법을 제공하는 화합물이 여전히 절실히 필요하다.
수많은 질환 및 장애와 연루된 단백질 키나아제의 오조절의 또다른 예는, 야누스 키나아제(JAK) 3이다. 야누스 계열 일원인 JAK1, JAK2 및 Tyk2의 비교적 편재하는 발현과 달리, JAK3는 조혈 계통(예컨대, NK 세포, T 세포 및 B 세포) 및 대장 상피 세포에서 주로 발현된다. JAK3를 표적화하는 것은, 새로운 부류의 면역억제제 약물을 만드는데 유용한 전략이 될 수 있다. 이러한 고도로 선택적인 JAK3 억제제는, 조혈 세포에서의 주된 발현으로 인해, 면역 세포에 대한 정확한 영향 및 최소한의 다면발현성 결함을 가져야 한다. JAK3 억제제의 선택성은 또한, 현재 널리 사용되는 면역억제제 약물(이는, 수많은 표적 및 다양한 부작용을 가짐)에 비해 이점을 가질 것이다. JAK3 억제제는 자가면역 질환 및 JAK3-매개된 백혈병 및 림프종의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들어, JAK3의 체세포 돌연변이는 또한, 다운 증후군 아동 및 비-다운 증후군 성인 둘 다에서의 소수의 급성 거핵모구성 백혈병(AMKL) 환자, 및 급성 림프모구 백혈병을 갖는 환자에서 동정되었다. 또한, JAK3 활성화는 몇몇 림프세포증식성 장애, 예컨대 외투막 세포 림프종, 버키트 림프종, 인간 T-세포 백혈병/림프종, 바이러스-1-유도된 성인 T-세포 림프종/백혈병 및 역형성 대세포 림프종에서 동정되었다. JAK3/STAT 경로의 지속적 활성화(constitutive activation)가 백혈병 및 림프종 세포의 성장 및 생존 및 침습성 표현형에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 따라서, JAK3-활성화 돌연변이로부터 기인할 수 있는,　JAK3의 지속적 활성화는 몇몇 백혈병 및 림프종의 흔한 특징이어서, JAK3의 선택적 억제가 치료 표적이 될 수 있다.
따라서, JAK3 야생형 및 돌연변이를 선택적으로 및 강력하게 억제할 뿐만 아니라, 다른 JAK 계열 일원에 비해 선택적이어서, JAK3와 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환의 효과적이고 안전한 임상 요법을 제공하는 화합물이 절실히 필요하다.
상기 화합물, 약학 조성물 및 약제를 이를 필요로 하는 환자 또는 개체에게 투여하는 방법 역시 필요하다.
본 발명은, EGFR의 특정 돌연변이 형태에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 나타내어지는 피리미딘 유도체, 및 하나 이상의 EGFR 돌연변이와 관련된 다수의 상이한 암의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도를 제공한다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물 형태를 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, R8 또는 -OR8이고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자(예컨대, 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자)에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 또는 질소 원자)에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 사용하여 효소 활성(특히, 하나 이상의 EGFR 돌연변이 및 JAK3 키나아제 활성)을 억제하는 방법, 및 특히 상기 키나아제 활성의 억제가 질환의 결과에 영향을 줄 수 있는 경우, 포유동물에서 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은, 야생형 EGFR 대비 EGFR 돌연변이의 인산화 수준을 억제한 결과를 보여주는 웨스턴 블롯(Western blot)의 시각화를 도시하는 것이다.
본 발명은, 하나 이상의 단백질 키나아제의 억제 및 상기 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질환 및 장애(예를 들어, 세포 증식성 질환 및 장애, 예컨대 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환, 및 신경변성 질환 및 장애)의 치료에 유용한, 아미노피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 그룹을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 아미노피리미딘 유도체의 합성 및 투여 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 아미노피리미딘 유도체 화합물의 합성 동안 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은, 상피 세포 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이 및/또는 야누스 키나아제 3(JAK3)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은, EGFR 돌연변이 또는 JAK3의 억제제로서 작용하는 화합물을 제공한다.
제 1 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 개별적인 입체 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물이 본원에 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, R8 또는 -OR8이고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자)에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 또는 질소 원자)에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
제 2 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자)에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 또는 질소 원자)에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
제 3 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 식에서,
R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자)에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 또는 질소 원자)에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -OCH3이고; R4는 H, -CH3, F, 또는 Cl이고; R5는 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 피리딘일, 티오페닐, 푸란일, N-메틸 피롤리딘일, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; R8은 메틸이고; n은 1이다.
다른 특정 실시양태에서, R2는 H이고; R6은 H이고; R3은 모폴리노, N-메틸 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 4-아세틸피페리딘일, N,N-다이메틸아미노, 1,4-옥사제판-4-일, 또는 4-메틸-1,4-다이아제판-1-일이고; R7은 -(CH2)NR9R10 또는 -(CH2)NR11R12이다.
다른 실시양태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 사이클로부틸메틸이고; R10은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 옥세탄일, 옥세탄메틸, N-메틸아제티딘일, N,N-다이메틸에틸, 또는 메톡시에틸이고; NR11R12는 아제티딘일, 3-하이드록시 아제티딘일, 3-메톡시 아제티딘일, 피롤리딘일, (S)-3-하이드록시 피롤리딘일, (R)-3-하이드록시 피롤리딘일, (3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘일, (3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, N-메틸피페라진일, 아자모폴린일, N-메틸아자피페라진일, N-아세틸 피페라진일, 또는 티오모폴린일이다.
다른 특정 실시양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 2-티오페닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 -(CH2)NR9R10 또는 -(CH2)NR11R12이다.
다른 특정 실시양태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 사이클로부틸메틸이고; R10은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 옥세탄일, 옥세탄메틸, N-메틸아제티딘일, N,N-다이메틸에틸, 또는 메톡시에틸이고; NR11R12는 아제티딘일, 3-하이드록시 아제티딘일, 3-메톡시 아제티딘일, 피롤리딘일, (S)-3-하이드록시 피롤리딘일, (R)-3-하이드록시 피롤리딘일, (3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘일, (3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘일, 피페리딘일 모폴린일, N-메틸피페라진일, 아자모폴린일, N-메틸아자피페라진일, N-아세틸 피페라진일, 또는 티오모폴린일이다.
제 4 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, R8 또는 -OR8이고;
R2는 수소; C1-6 알킬; 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고, 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자)에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 이때 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 5원 내지 8원 포화되거나 부분적으로 포화된 일환형 기는 임의적으로 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이고; R2는 푸란일, 티오페닐, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3, F, 또는 Cl이고; R5는 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 피리딘일, 티오페닐, 푸란일, N-메틸 피롤릴, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; n은 1이다.
다른 특정 실시양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 2-티오페닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐이다.
다른 특정 실시양태에서, R7은 -(CH2)NR9R10 또는 -(CH2)NR11R12이다.
또다른 실시양태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 사이클로부틸메틸이고; R10은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 옥세탄일, 옥세탄메틸, N-메틸아제티딘일, N,N-다이메틸에틸, 또는 메톡시에틸이고; NR11R12는 아제티딘일, 3-하이드록시 아제티딘일, 3-메톡시 아제티딘일, 피롤리딘일, (S)-3-하이드록시 피롤리딘일, (R)-3-하이드록시 피롤리딘일, (3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘일, (3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘일, 피페리딘일 모폴린일, N-메틸피페라진일, 아자모폴린일, N-메틸아자피페라진일, N-아세틸 피페라진일, 또는 티오모폴린일이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 2-티오페닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐이다.
제 5 실시양태에서, R1이 -OCH3이고, n이 1인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
제 6 실시양태에서, R1이 H이고, n이 1인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 단백질 키나아제-매개된 질환의 치료가 필요한 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 비정상적 세포 성장 및 면역 질환의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 생물학적 시료 또는 환자에서 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물(예컨대, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물)을 상기 생물학적 시료와 접촉시키거나 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이는 Del E746-A750, L858R 또는 T790M이다. 특정 실시양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이는, Del E746-A750/T790M 및 L858R/T790M으로부터 선택되는 하나 이상의 이중 돌연변이이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 다른 키나아제 대비 야누스 키나아제 3(JAK3)을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 비정상적 세포 성장(예컨대, 백혈병 및 림프종(B-세포 & T-세포)) 및 면역 질환(예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염 및 자가면역 질환)의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물를 상기 생물학적 시료와 접촉시키거나 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 단백질 키나아제-매개된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은, 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 단백질 키나아제-매개된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은, 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
단독으로 또는 "아릴알킬" 또는 "사이클로알킬"과 같은 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, (달리 언급되지 않는 한) 1 내지 15개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은, 일환형 또는 다환형 탄화수소 고리 기를 지칭하며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노르피난일, 데칼린일, 노보닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는, 고리 시스템에서 하나 이상의 탄소 원자 일원이 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 질소, 황, 및 산소)로 대체됨을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 탄소 및 수소 원자, 및 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황, 산소, 설폰, 및 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 일환형 또는 다환형 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬 기는, 이중 결합의 존재로 인해 고리 기에 방향성(aromatic)이 제공되지 않는 한, 고리 기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합을 가질 수 있다.
헤테로사이클로알킬 기의 예는 아제티딘일, 아지리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 모폴리노, 티오모폴리노, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오푸란일, 테트라하이드로피란일, 피란일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본원에서 용어 "알콕시"는, 산소를 통해 결합된 상기 알킬 기를 지칭하며, 그 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다. 또한, 알콕시는 폴리에터, 예컨대 -O-(CH2)2-O-CH3 등을 지칭한다. 알콕시는 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "아릴"은, 비치환되거나 치환된 방향족 일환형 또는 다환형 기를 지칭하며, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한, 비-방향족 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족 기" 및 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. "헤테로아릴 기"는 4 내지 14개의 원자를 가지며, 이들 중 1 내지 9개는, 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 5원 내지 8원 방향족 기 내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진다. 아릴 또는 헤테로아릴은 일환형 또는 이환형 방향족 기일 수 있다. 전형적인 아릴 및 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 페닐, 퀴놀린일, 인다졸릴, 인돌릴, 다이하이드로벤조다이옥신일, 3-클로로페닐, 2,6-다이브로모페닐, 피리딜, 피리미딘일, 3-메틸피리딜, 벤조티엔일, 2,4,6-트라이브로모페닐, 4-에틸벤조티엔일, 푸란일, 3,4-다이에틸푸란일, 나프틸, 4,7-다이클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 임의의 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F 등을 포함한다.
본원에서 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에서 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에서 용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 라디칼의 임의의 하이드록실 유도체를 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 임의의 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 "치환기"는, 관심있는 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 고리 치환기는, 고리 일원인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 잔기(예컨대, 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 다른 기)일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유 결합된다. 용어 "치환"은, 지정된 원자 상의 원자가(valence)를 초과하지 않도록, 및 이러한 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 단리되고, 특성분석되고, 시험될 수 있는 화합물)이 제공되도록, 분자 구조체 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 지칭한다.
전술된 바와 같이, 특정 기는 비치환되거나, 하나 이상의 적합한 위치에서, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 하나 이상의 적합한 기(이들은 동일하거나 상이할 수 있음)에 의해, 수소 이외의 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 특정 기는, 치환되는 경우, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노 등을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 또한, (i) 화학식 a의 화합물을 제 1 염기의 존재 하에 제 1 유기 용매 중에서 화학식 b의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 c의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (ii) 화학식 c의 화합물을 제 2 염기의 존재 하에 제 2 유기 용매 중에서 헤테로아릴 중간체(d)와 반응시킴으로써 화학식 e의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (iii) 화학식 e의 화합물 및 아민 유도체를 환원제를 사용하여 제 3 용매 중에서 환원성 아미노화시킴으로써 화학식 f의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); 및 (iv) 화학식 f의 화합물을 환원제를 사용하여 제 4 용매 중에서 환원시키고, 이어서 아크릴로일 클로라이드 및 제 3 염기의 존재 하에 제 5 용매 중에서 아마이드를 형성함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조)을 제공한다. 본 발명은 또한, 하기 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pct00006
특정 양태에서, 본 발명은 또한, 화학식 h의 화합물을 제 1 유기 용매 중에서 제 4 염기, 리간드, 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 아닐린 중간체(g)와 반응시킴으로써, 화학식 e의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(반응식 2 참조). 본 발명은 또한, 하기 반응식 2에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00007
특정 양태에서, 본 발명은 또한, (i) 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/109882 A1 호에 기술된 바와 같은 절차로, 화학식 h의 화합물 및 아닐린 중간체(g)로부터 화학식 j의 화합물을 제조하는 방법; (ii) 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/109882 A1 호에 기술된 바와 같이, mCPBA 또는 옥손(Oxone, 등록상표)을 사용하는 산화에 의해, 화학식 j의 화합물로부터 화학식 k의 화합물을 제조하는 방법; 및 (iii) 제 2 염기의 존재 하에 제 2 유기 용매 중에서 화학식 d의 화합물과의 반응에 의해, 화학식 k의 화합물로부터 화학식 e의 화합물을 제조하는 방법(반응식 3 참조)을 제공한다. 본 발명은 또한, 하기 반응식 3에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00008
반응식 1 내지 3을 참조하면, 당업자가 적절한 반응 용매를 선택할 수 있지만, 제 1 유기 용매는 일반적으로, 비교적 극성인 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 및 아세토나이트릴로부터 선택되고; 제 2 유기 용매는 일반적으로, 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 N-메틸모폴린으로부터 선택되고; 제 3 유기 용매는 일반적으로, 비교적 극성인 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 N,N-다이메틸폼아마이드로부터 선택되고; 제 4 용매는 일반적으로, 비교적 극성인 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 3급-부탄올 및 물로부터 선택되고; 제 5 용매는 일반적으로 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 및 물로부터 선택된다.
반응식 1 내지 3을 참조하면, 당업자가 염기 및 다른 반응물을 선택할 수 있지만, 제 1 및 제 2 염기는 일반적으로 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, 3급-BuOK, ter-BuONa, 트라이에틸아민, 및 다이이소프로필에틸아민으로부터 선택되고; 제 3 염기는 일반적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, NaH, NaHCO3, 3급-BuOK, 3급-BuONa, Cs2CO3　및 K2CO3로부터 선택되고; 제 4 염기는 일반적으로 염기, 예컨대 NaH, n-BuLi, Cs2CO3, 트라이에틸아민, 및 다이이소프로필에틸아민으로부터 선택되고; 팔라듐 촉매는 일반적으로 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 및 Pd(dppf)Cl2로부터 선택되고; 리간드는 일반적으로 BINAP, Xantphos, 및 S-Phos로부터 선택되고; 산화제는 m-클로로과벤조산(mCPBA) 또는 옥손(등록상표)과 같은 산화제로부터 선택되고; 환원제는 일반적으로 NaBH(OAc)3, NaBH4, 및 NaBH(CN)3로부터 선택된다.
화학식 I의 대표적인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기에 열거한다:
N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-3-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-((메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-(모폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1,4-옥사제판-4-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-5-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-클로로-4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-플루오로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-이소프로폭시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2',5-다이메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(2,5-다이메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(4-메톡시-2-모폴리노-5-(4-(3-페닐-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(푸란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드, 및
N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드.
본원에서 용어 "암"은, 비제어된 방식으로 증식되거나, 몇몇 경우, 전이되는 경향이 있는, 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은, 비제한적으로, 고형 종양, 예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁 내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(예컨대, 백혈병)을 포함한다.
본원에서 용어 "EGFR 돌연변이"는, T790M(내성 또는 종양형성), L858R(활성화), 또는 del E746-A750(활성화) 돌연변이 또는 이들의 조합을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 활성화 돌연변이 및 하나 이상의 점 돌연변이를 선택적으로 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이인 del E746-A750이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이인 L858R이다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 내성 돌연변이는 점 돌연변이인 T790M이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
본원에서 용어 "돌연변이 선택적 억제"는, 야생형(WT) EGFR의 억제와 비교하여 사용되는 경우, 본원에 기술된 하나 이상의 분석(예컨대, 생화학적 또는 세포 분석)에서 본 발명이 하나 이상의 EGFR 돌연변이(즉, 하나 이상의 결실 돌연변이, 하나 이상의 활성화 돌연변이, 하나 이상의 내성 돌연변이, 또는 하나 이상의 결실 돌연변이와 하나 이상의 점 돌연변이의 조합)를 억제하는 상태를 지칭한다.
본원에서 용어 "선택적으로 억제하다"는, 다른 키나아제의 억제와 비교하여 사용되는 경우, 본 발명이 하나 이상의 키나아제 패널을 불량하게 억제함을 지칭한다.
본원에서 용어 "EGFR 야생형 선택성"은, 상기 및 본원에서 정의되고 기술되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이의 선택적 억제제가, 본원에 기술된 하나 이상의 분석(예컨대, 하기 표 1 및 2에 자세히 기술되는 바와 같은 세포 분석)의 검출 상한으로 EGFR을 억제함을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "EGFR 야생형 선택성"은, 본 발명이 적어도 200 내지 1000nM 또는 1000nM 초과의 IC50으로 WT EGFR을 억제함을 의미한다.
본원에서 용어 "억제제"는, 본원에 기술된 하나 이상의 키나아제를 억제하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "EGFR 돌연변이 억제제"는, EGFR 돌연변이 수용체를 억제하거나 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 본원에 기술된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는 물질(예컨대, 담체 또는 희석제)을 지칭한다. 상기 물질은, 이를 함유하는 조성물의 임의의 성분에 해로운 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않고, 개체에 투여된다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 투여되는 유기체에 상당한 자극을 유발하지 않고, 본원에 기술된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는 화합물의 조성물을 지칭한다.
본원에서 용어 "약학적 조합물"은, 하나보다 많은 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 유래한 생성물을 의미한다.
본원에서 용어 "약학 조성물"은, 본원에 기술된 화합물과 기타 화학적 성분(예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제)과의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 용어 "전구약물"은, 생체 내에서 모(parent) 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물이 자주 유용하며, 그 이유는, 몇몇 경우, 이것이 모 약물보다 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문이다. 전구약물은 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능하며, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 모 약물에 비해 약학 조성물에서의 가용성이 개선된다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물의 비제한적인 예는, 에스터로서 투여된 후에 이어서 세포내에서 활성 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는, 본원에 기술된 화합물이다. 전구약물의 다른 예는, 산 기에 결합된 짧은 펩타이드이며, 상기 펩타이드는 대사작용에 의해 활성 잔기를 나타낸다.
본원에서 용어 "단백질 키나아제-매개된 질환" 또는 "부적절한 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은, 본원에 기술된 단백질 키나아제에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 지칭한다. 상기 질환 상태는, 비제한적으로, 비-소세포 폐암(NSCLC)을 포함한다.
본원에서 용어 "EGFR 돌연변이-매개된 질환" 또는 "부적절한 EGFR 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은, EGFR 돌연변이 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 지칭한다. 상기 질환 상태는, 비제한적으로, NSCLC, 전이성 뇌암 또는 기타 고형 암을 포함한다.
본원에서 용어 "JAK3-매개된 질환" 또는 "부적절한 JAK3 활성에 의해 매개된 장애, 질환 또는 증상"은, JAK3 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 지칭한다. 상기 질환 상태는, 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 건선 및 장기 이식 거부 및 몇몇 고형 암을 포함한다.
본원에서 용어 "치료" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 증상 징후를 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가적 징후를 방지하거나, 징후의 근본적인 대사적 원인을 개선 또는 방지하거나, 질환 또는 증상을 억제하거나, 질환 또는 증상의 발달을 정지시키거나(arresting), 질환 또는 증상을 완화시키거나, 질환 또는 증상의 약화를 유발하거나, 질환 또는 증상에 의해 유발되는 증상을 완화시키거나, 또는 질환 또는 증상의 징후를 예방적으로 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다.
본원에서 용어 "용매화물"은, 용질(본 발명에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다.
본원에서 용어 "개체" 또는 "환자"는, 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는, 비제한적으로, 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 백조, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로, 조류, 어류 등을 포함한다.
본원에서 본 발명의 화합물의 "투여" 또는 이를 "투여하다"는, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 전구약물을 치료가 필요한 개체에게 제공하는 것을 지칭한다.
본원에서 용어 "담체"는, 본원에 기술된 화합물을 세포 또는 조직 내로 혼입하는 것을 용이하게 하는 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본원에서 용어 "동시-투여" 또는 "병용 투여" 등은, 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 상기 제제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용가능한"은, 치료할 개체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향을 주지 않음을 의미한다.
본원에서 용어 "희석제"는, 본원에 기술된 화합물을 전달 이전에 희석하는데 사용되는 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기술된 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은, 치료할 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시키는, 투여될 본원에 기술된 화합물의 충분량을 지칭한다. 그 결과는, 질환의 신호, 징후 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "효과량"은, 질환 징후의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과량"은, 투여량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 단지 예로서, 본 발명의 화합물의 치료 효과량은, 예컨대 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
인간 단백질 키나아제
본 발명의 화합물을 키나아제 패널(야생형 및/또는 이의 돌연변이)에 대해 스크리닝하고, 상기 키나아제 패널에 대해 하나 이상의 키나아제의 활성을 억제하였다. 키나아제의 예는, 비제한적으로, EGFR 및 JAK3(JH1domain-catalytic) 키나아제, 및 이의 돌연변이 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 그 자체로, 상기 키나아제와 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 병증 및/또는 징후에 상기 키나아제가 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한다.
수많은 질환이, 단백질 키나아제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환은, 비제한적으로, 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환을 포함한다.
인산화는 다양한 세포 과정, 예컨대 증식, 성장, 분화, 대사작용, 세포자멸사, 운동성, 전사, 번역 및 기타 신호전달 과정을 조절한다. 이상한(aberrant) 또는 과도한 PTK 활성이, 수많은 질환 상태, 예컨대 양성 및 악성 증식성 장애, 면역 체계의 부적절한 활성화로부터 기인한 질환, 및 신경계의 부적절한 활성화로부터 기인한 질환에서 관찰되었다. 특정 질환 또는 증상은, 비제한적으로, 동종이식편 거부, 이식 대 호스트 질환, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 시력 감퇴로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절염에서의 윤활막 파누스 침범, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관병, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비-소세포 폐암, 방광암, 두경부암, 전립선 암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암, 건선, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식편 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 후속되는 신경 손상 및 엑손 변성과 관련된 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안구 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 질환 또는 신장 질환 및 기관지염을 포함한다.
상피 세포 성장 인자 수용체(EGFR)
상피 세포 성장 인자 수용체(EGFR; ErbB-1; 인간에서는 HER1)는, 세포외 단백질 리간드의 상피 세포 성장 인자 계열(EGF-계열)의 일원에 대한 세포-표면 수용체이다. 상피 세포 성장 인자 수용체는, 4개의 관련 수용체 타이로신 키나아제의 하위계열인, 수용체의 ErbB 계열의 일원이다: EGFR(ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 및 Her 4(ErbB-4). EGFR 발현 또는 활성에 영향을 주는 돌연변이는 암을 일으킬 수 있다.
EGFR은 세포 표면 상에 존재하며, 이의 특정 리간드, 예컨대 상피 세포 성장 인자 및 전환 성장 인자 α(TGFα)의 결합에 의해 활성화된다. EGFR은, 이의 성장 인자 리간드에 의해 활성화되는 경우, 불활성 단량체 형태로부터 활성 동종이합체로 전환된다. EGFR은, 리간드 결합 이후 동종이합체를 형성하는 것에 더하여, ErbB 수용체 계열의 또다른 일원(예컨대, ErbB2/Her2/neu)과 짝을 이루어, 활성화된 이질이합체를 생성할 수 있다. ErbB2는 공지된 직접 활성화 리간드를 갖지 않으며, 지속적으로 활성화된 상태일 수 있거나, 다른 계열 일원(예컨대, EGFR)과의 이질이합체화시 활성화될 수 있다.
EGFR의 이합체화는, 이의 고유한 세포내 단백질-타이로신 키나아제 활성을 자극한다. 결과적으로, EGFR의 C-말단 도메인에서 몇몇 타이로신(Y) 잔기의 자가인산화가 일어난다. 이는, 세포질 도메인에서의 Y992, Y1045, Y1068, Y1148 및 Y1173을 포함한다. 이러한 자가인산화는, 그 자체의 포스포타이로신-결합 SH2 도메인을 통해 인산화된 타이로신과 결합되는 몇몇 다른 단백질에 의한 하류 활성화 및 신호전달을 유도한다. 이러한 하류 신호전달 단백질은 신호 전달 캐스캐이드(주로, MAPK, Akt 및 JNK 경로)를 개시하여, DNA 합성 및 세포 증식을 유발한다. 상기 단백질은 표현형(예컨대, 세포 이동, 부착 및 증식)을 조절한다. 상기 수용체의 활성화는 인간 피부에서의 선천적인 면역 반응에 중요하다. EGFR의 키나아제 도메인은 또한, 이와 함께 응집되는 다른 수용체의 타이로신 잔기를 교차-인산화시킬 수 있으며, 이러한 방식으로 스스로 활성화될 수 있다.
EGFR 과발현(상향조절(upregulation)로도 공지됨) 또는 과활성을 유발하는 돌연변이는 다수의 암, 예컨대 폐암, 항문암 및 다형성 교아종과 관련되어 있다. EGFR과 관련된 이러한 체세포 돌연변이는 이의 지속적 활성화를 유발하여, 비제어된 세포 분열을 야기한다. 교아종에서는 EGFR의 다소 특이한 돌연변이(EGFRvIII로 지칭됨)가 흔히 관찰된다. EGFR 또는 계열 일원의 돌연변이, 증폭 또는 오조절은 전체 상피암의 약 30%와 연루된다.
폐암의 가장 통상적인 형태는 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이며, 이러한 환자의 일부는, 폐 종양 성장이 상피 세포 성장 인자 수용체(EGFR)에서의 활성화 돌연변이에 의해 유발된다. 전체 EGFR 돌연변이의 85 내지 90%의 원인이 되는 가장 통상적인 활성화 돌연변이는 엑손 19에서의 골격내 결실(DelE746-A750) 및 엑손 21에서의 L858R 점 돌연변이이다. EGFR 돌연변이는 코카서스계 혈통의 NSCLC 환자의 10 내지 15% 및 동아시아계 혈통의 NSCLC 환자의 30 내지 35%에서 발생한다. EGFR 돌연변이와 관련될 수 있는 임상적 특징은 비-흡연자 및 동아시아계 민족성이다.
가장 통상적인 EGFR 활성화 돌연변이인 L858R 및 del E746-A750은, 각각 투여량-제한적 독성(예컨대, 장 및 피부에서 야생형 EGFR의 억제에 반응하는 설사 및 발진/여드름)과 관련이 있는 게피티닙 또는 에를로티닙의 치료에 민감한 것으로 널리 공지되어 있다. 게피티닙 또는 에를로티닙을 사용하는 요법에 대해 궁극적으로 획득된 내성은 게이트키퍼 잔기 T790M의 돌연변이(이는, 임상적 내성 환자의 거의 절반에서 검출되며, 이중 돌연변이인 L858R/T790M 또는 del E746-A750/T790M을 제공함)에 의해 주로 발생한다.
뇌 전이는 8 내지 10%의 암 환자에서 발생하는 가장 통상적인 두개내 종양(intracranial neoplasm)이며, 전세계적으로 암-관련 이환률 및 사망률의 중요한 원인이다.
뇌 전이는, 비-소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 대략 30%에서 발생한다. NSCLC의 다양한 조직학 중에서, 선암 및 대세포 암종을 갖는 환자에서의 뇌 전이의 상대적 빈도는 편평상피 세포 암종을 갖는 환자에서보다 훨씬 높았다.
본원에 기술된 화합물은 EGFR 돌연변이 키나아제 활성의 억제제이며, 부적절한 EGFR 돌연변이 활성과 관련된 장애의 치료, 특히 EGFR 돌연변이에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에서 치료적 이점을 가진다. 상기 질환 상태는 NSCLC, 유방암, 전이성 뇌암 및 다른 고형 암을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은, EGFR 돌연변이(들)가 소정 역할을 하는 신호 전달 캐스캐이드를 조절, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로, EGFR 돌연변이-의존성 수용체 또는 EGFR 돌연변이-의존성 수용체를 발현시키는 세포를, 신호 전달 캐스캐이드를 조절 또는 억제하기에 효과적인 양의 본원에 기술된 화합물, 본원에 기술된 화합물의 전구약물, 또는 이의 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법은, 특정 EGFR 돌연변이-의존성 신호 전달 캐스캐이드의 활성화에 의해 유발되는 하류 과정 또는 세포 반응을 조절 및 특히 억제하는데 사용된다. 상기 방법은, EGFR 돌연변이가 소정 역할을 하는 것으로 공지되어 있지 않거나 나중에 발견되는 경우의 임의의 신호 전달 캐스캐이드를 조절하기 위해 실행된다. 상기 방법은, EGFR 돌연변이-의존성 신호 전달 캐스캐이드의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 유발되거나, 또는 이와 연관되는 질환의 치료 또는 예방에 대한 치료 접근법으로서, 시험관 내 배경에서 또는 생체 내 배경에서 실행된다.
야누스 키나아제 3(JAK3)
야누스 키나아제 3(JAK3)은, 키나아제의 야누스 계열에 속하는 타이로신 키나아제이다. 야누스 계열의 다른 일원은 JAK1, JAK2 및 TYK2를 포함한다. 이들은, 특히 사이토카인 수용체와 관련된 세포내 타이로신 키나아제이다. 사이토카인 수용체 단백질은 효소 활성이 부족하기 때문에, 이의 리간드(예컨대, 사이토카인)의 결합시 신호전달을 개시하는 것을 JAK에 의존한다. 사이토카인 수용체는 이의 상이한 도메인 및 활성화 모티브를 기준으로 5개의 주요 하위-그룹으로 나뉠 수 있다. JAK3는, 통상적인 감마 체인(γc)을 사용하는 유형 I 수용체의 신호전달에 필요하다.
JAK1, JAK2 및 Tyk2의 비교적 편재하는 발현과 달리, JAK3는 조혈 계통(예컨대, NK 세포, T 세포 및 B 세포) 및 장 상피 세포에서 주로 발현된다. JAK3는 신호 전달 기능을 하며, STAT(신호 전달 및 전사의 활성인자) 계열의 일원과 상호작용한다. JAK3는, 유형 I 사이토카인 수용체 계열(예컨대, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, 및 IL-21R)의 통상적인 감마 체인(γc)을 사용하는 수용체에 의한 신호 전달과 관련된다. JAK3의 돌연변이는 중증 복합 면역결핍(SCID)을 야기한다. JAK3를 발현하지 않는 마우스는, 다수의 사이토카인에 대응하지 못하는 T-세포 및 B-세포를 가진다.
JAK3가 면역 세포 발생에 필요하기 때문에, JAK3를 표적화하는 것은 면역억제제 약물의 새로운 부류를 생성하기 위한 유용한 전략이 될 수 있다. 더욱이, JAK3는, 다른 JAK들과 달리, 조혈 세포에서 주로 발현되어, 고도의 특이적 JAK3 억제제가 면역 세포에 대한 정확한 영향 및 최소한의 다면발현성 결함을 가져야 한다. JAK3 억제제의 선택성은 또한, 현재 널리 사용되는 면역억제제 약물(이는, 수많은 표적 및 다양한 부작용을 가짐)에 비해 이점을 가질 것이다. JAK3 억제제는 자가면역 질환(특히, 특정 사이토카인 수용체가 질환 병증에 직접적인 역할을 하는 질환)의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, IL-15 수용체를 통한 신호전달은 류마티스성 관절염의 발달에 중요한 것으로 공지되어 있으며, IL-4 및 IL-9에 대한 수용체는 알레르기 반응의 발달에 소정의 역할을 한다.
림프절외 비강-유형의 자연 킬러(NK)/T-세포 림프종(NKCL)은,
예후가 불량하고 악성도가 높은 암으로, 일반적으로 STAT3가 지속적으로 활성화되어 있어 암을 유발한다. STAT3 활성화는, 4개의 시험 NKCL 세포주 중 3개 및 23개의 NKCL 종양 시료 중 20개에서 관찰되는 바와 같이, 타이로신 980에 대한 지속적 야누스 키나아제 3(JAK3) 인산화로부터 주로 유발되는 것으로 입증되었다. 상기 세포주 중 하나 및 19개의 NKCL 원발성 종양 시료 중 4개에서, 지속적　JAK3　활성화는 JAK3　슈도키나아제 도메인에서의 후천적 돌연변이(A573V 또는 V722I)와 관련되었다. 또한, JAK3/STAT3 경로의 지속적 활성화는 NKCL 세포 성장 및 생존 및 침습성 표현형에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 실제로, JAK3를 화학적 억제제 또는 소-간섭(small-interfering) RNA로 표적화함으로써, NKCL 세포 성장이 시험관 내에서 지연되었다. 인간 NKCL 이종이식 마우스 모델에서는, JAK3　억제제에 의해 종양 성장이 상당히 지연되었다. 따라서, JAK3-활성화 돌연변이로부터 유래할 수 있는 JAK3의 지속적 활성화는 NKCL의 흔한 특징이어서, 치료 표적이 될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 JAK3 키나아제 활성의 억제제이며, 부적절한 JAK3 활성과 관련된 장애의 치료, 특히 JAK3에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에서 치료적 이점을 가진다. 상기 질환 상태는 류마티스성 관절염, 건선 및 장기 이식 거부, 림프종 및 몇몇 고형 암을 포함한다.
약학 조성물, 제형 및 투여
본원에 제공되는 화합물(화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-옥사이드, 전구약물, 이성질체 포함)의 치료 용도의 경우, 상기 화합물은 단독으로 또는 약학 조성물의 일부로서 치료 효과량으로 투여된다. 따라서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 포함) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 상기 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 치료제와 병용 투여된다. 상기 화합물 및 조성물의 투여 방법은, 비제한적으로, 정맥내 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 국소 투여, 안구 투여, 볼 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 시신경 투여를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물은 공지된 약학 제형, 예를 들면 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액, 국소 투여를 위한 로션, 젤, 연고 또는 크림 등에 의해 투여된다.
치료 효과량은 특히, 제시된 질환, 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 다를 것이다. 필요한 복용량은 또한 투여 방식, 치료할 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 다를 것이다.
약학적으로 허용가능한 염 형태는 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 나이트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 아아세트산염(subacetate), 석시네이트, 설페이트, 수소설페이트, 탄네이트, 타르타레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트라이에티오다이드 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다이에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트라이에탄올아민 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 염은 자유 염기 형태의 화학식 I의 화합물과 적합한 무기 또는 유기 산(예컨대, 비제한적으로, 브롬화수소산, 염화수소산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)의 반응에 의해 형성된다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말리에이트, 포마레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함하거나 이들일 수 있다.
본 발명의 화합물의 자유 산 또는 자유 염기 형태는 각각 대응 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 암모늄 하이드록사이드 용액, 나트륨 하이드록사이드 등)를 사용한 처리에 의해 대응 자유 염기 형태로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예컨대, 염화수소산 산 등)을 사용한 처리에 의해 대응 자유 산 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, 추가의 세부사항에 대해서는 문헌[Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985]을 참조하며, 상기 문헌의 전체 교시 내용을 본원에 참고로 인용함)에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호 기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술에 대한 자세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있으며, 상기 문헌의 전체 교시 내용을 본원에 참고로 인용한다. 본 발명의 화합물은, 상기 화합물의 라세미 혼합물과 광학 활성 분할제(resolving agent)를 반응시켜 한쌍의 부분입체 이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체 이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 제조할 수 있다. 거울상 이성질체들의 분할은, 본 발명의 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 사용하거나 분리가능한 복합체(예컨대, 결정질 부분입체 이성질체 염)를 사용함으로써 수행할 수 있다. 부분입체 이성질체들은 별개의 물리적 특성(예컨대, 융점, 비점, 가용성, 반응성 등)을 가지며, 크로마토그래피에 의해 또는 가용성 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 용이하게 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는, 라세미화를 제공하지 않는 임의의 실용적 방법에 의해 상기 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체 이성질체들을 이들의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 적용가능한 기술에 대한 더 자세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있으며, 상기 문헌의 전체 교시 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제, 또는 부형제는, 예를 들어 콜리돈 또는 셸락, 아라비아검, 활석, 티타늄 다이옥사이드 또는 당류, 캡슐(젤라틴), 용액(수성 또는 수성 에탄올성 용액), 활성 성분을 함유하는 시럽, (락토오스 또는 글루코스와 같은 다양한 단당류, 염 및 이들 부형제들 서로 간의 혼합물의) 현탁액 또는 흡입가능한 분말, 및 에어로졸(추진제-함유 또는 무-추진제 흡입 용액)로 제조된 정제(코팅된 정제)를 포함한다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예컨대 파라핀(예컨대, 석유 분획), 식물성 오일(예컨대, 땅콩유 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예컨대, 에탄올 또는 글리세롤), 담체 예컨대 천연 광물질 분말(예컨대, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 광물질 분말(예컨대, 고도로 분산된 실리스산 및 실리케이트), 당류(예컨대, 자당, 락토오스 및 글루코스), 유화제(예컨대, 리그닌, 폐 설파이트액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 방법 중 일부는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/060295 호(이를 본원에 참고로 인용함)에 개시된 방법을 적합한 변형과 함께 사용하여, 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법은 실시예를 비롯하여 본원에 기술되어 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, (a) 임의적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고; (b) 임의적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키고; (c) 임의적으로, 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드로 전환시키고; (d) 임의적으로, 본 발명의 화합물의 개별적인 이성질체를 이성질체들의 혼합물로부터 분할하고; (e) 임의적으로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 약학적으로 허용가능한 전구약물 유도체로 전환시키고; (f) 임의적으로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 비-유도체화된 형태로 전환시킴으로써 제조된다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개 출원 및 참고문헌의 교시내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
실시예
본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 그래서도 안된다. 당업자는 본 발명의 범주를 변화시키지 않고도 변화 및 변형을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실시예에 기술된 화합물 및 본원에 기술된 화합물에 대해 수득된 핵 자기 공명(NMR) 및 질량 분광법(MS) 스펙트럼은 본원의 화학식의 화합물의 스펙트럼과 일치하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS) 방법:
1. 시료를 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18(3.5 μm) 역상 칼럼(4.6 x 50 mm)을 사용하여 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 6120 MSD 시스템 상에서 실온에서 1.5 mL/분의 유속으로 시험하였다.
2. 이동 상은 용매 A(물/0.1% 폼산) 및 용매 B(아세토나이트릴/0.1% 폼산): 95%/5% 내지 0%/100%(A/B)를 5분 동안 사용하였다.
3. 질량 스펙트럼(m/z)은 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 기록하였다.
4. 이온화 데이터를 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 언급되지 않는 한, 모든　1H NMR 스펙트럼은 버라이언 시리즈 머큐리(Varian series Mercury) 300 MHz 또는 브루커(Bruker) 500MHz 상에서 시험하였다. 모든 관찰된 양성자는, 주 피크의 지정에 대해 통상적인 약어를 사용하여, 테트라메틸실란으로부터의 다운필드(downfield)에서의 ppm(part-per-million)으로서 보고하였다: 예컨대 s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항) 및 br(넓음).
중간체 1: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
방법 A
Figure pct00009
단계 1:
THF와 DMF의 혼합물(1:1, 4 mL) 중의 N-(2-메톡시-5-나이트로페닐)폼아마이드(0.30 g, 1.53 mmol)의 용액에 122.4 mg의 NaH(60%, 3.06 mmol)를 0℃에서 가했다. N-폼아마이드를, 국제 특허 출원 공개 제 WO2006/102642 호에 기술된 공지된 절차로 2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 폼산으로부터 제조하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각하였다. 생성 혼합물에, THF와 DMF의 혼합물(1:1, 2 mL) 중의 4-클로로-2-(메틸설폰일)피리미딘(0.35 g, 1.84 mmol)의 용액을 가했다. 2-(메틸설폰일)피리미딘을, 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/117465 호 또는 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/023105 호에 기술된 공지된 절차에 의해 각각 mCPBA 또는 옥손(등록상표)을 사용하여 합성하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 냉수 및 3 mL의 1N 수성 NaOH를 가하여 고체를 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 건조하여, 4-클로로-N-(2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 88%); MS (ESI) m/z 281 [M+H]+.
단계 2:
2 mL의 DMF 중의 3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(59.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 28.6 mg의 NaH(60%, 0.72 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성된 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 생성 혼합물에, DMF(1 mL) 중의 상기 중간체(0.10 g, 0.36 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하고, MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 여기에 냉수를 가하고, 고체 침전물을 여과하여, 목적하는 중간체 1을 황색 고체로서 수득하였다(0.11 g, 87%); MS (ESI) m/z 355.2 [M+H]+.
방법 B
Figure pct00010
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(130 mg, 0.59 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산 중의 2-메톡시-5-나이트로아닐린(88.6 mg, 0.53 mmol), Pd(OAc)2(6.5 mmol, 0.029 mmol), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 36.5 mg, 0.059 mmol), K2CO3(161.8 mg, 1.17 mmol)의 혼합물(사용 이전에 20분 동안 탈기시킴)에 가했다. 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/109882 A1 호에 기술된 바와 같은 공지된 절차로 제조하였다.
생성 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 여기에 냉수를 가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(5 mL)으로 세척하고, 건조하여, 목적하는 중간체 1을 황색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 65%); MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]+.
중간체 2: 3-메틸-1-(2-(3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(3-나이트로페닐)폼아마이드를 사용하여, 중간체 2를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]+.
중간체 3: 3-메틸-1-(2-(3-메틸-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(3-메틸-5-나이트로페닐)폼아마이드를 사용하여, 중간체 3을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]+.
중간체 4: 3-이소프로필-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 4를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 482. [M+H]+.
중간체 5: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 5를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 369.1 [M+H]+.
중간체 6: N-(2-메톡시-5-나이트로페닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민
3-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 중간체 6을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 327.1 [M+H]+.
중간체 7: 3-메틸-1-(5-메틸-2-(3-메틸-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
3-메틸-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 7을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+.
중간체 8: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 8을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]+.
중간체 9: 1-(2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-3-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 9를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 343.1 [M+H]+.
중간체 10: 3-메틸-1-(2-(4-모폴리노-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
DMAA(10 mL) 중의 중간체 9(200 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.17 mmol)의 용액에 모폴린(0.076 mL, 0.88 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조질 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 목적하는 중간체를 적색 고체로서 수득하였다(220.2 mg, 92%); MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+.
중간체 11: 1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
1-(피페라진-1-일)에탄온을 사용하여, 중간체 11을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 451.2 [M+H]+.
중간체 12: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 12를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]+.
중간체 13: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12를 사용하여, 중간체 13을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]+.
중간체 14: 1-(2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12를 사용하여, 중간체 14를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]+.
중간체 15: 1-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12를 사용하여, 중간체 15를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+.
중간체 16: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12를 사용하여, 중간체 16을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 438.2 [M+H]+.
중간체 17: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 17을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]+.
중간체 18: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 18을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]+.
중간체 19: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 19를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]+.
중간체 20: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 19를 사용하여, 중간체 20을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+.
중간체 21: 1-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 19를 사용하여, 중간체 21을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+.
중간체 22: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 19를 사용하여, 중간체 22를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+.
중간체 23: 1-(2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 19를 사용하여, 중간체 23을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+.
중간체 24: 1-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 24를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+.
중간체 25: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 25를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 359.1 [M+H]+.
중간체 26: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 25를 사용하여, 중간체 26을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+.
중간체 27: 1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 27을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+.
중간체 28: 1-(2-(4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 25를 사용하여, 중간체 28을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 384.1 [M+H]+.
중간체 29: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(1,4-옥사제판-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 29를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+.
중간체 30: 1-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 30을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+.
중간체 31: 1-(2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 17을 사용하여, 중간체 31을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]+.
중간체 32: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 32를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 386.1 [M+H]+.
중간체 33: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드
중간체 32를 사용하여, 중간체 33을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]+.
중간체 34: 1-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 34를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+.
중간체 35: 1-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 34를 사용하여, 중간체 35를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 474.1 [M+H]+.
중간체 36: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
Figure pct00011
DMAA(10 mL) 중의 중간체 12(350 mg, 0.94 mmol) 및 피라졸(96.0 mg, 1.41 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(612.5 mg, 1.88 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조질 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 중간체 36을 적색 고체로서 수득하였다(315.9 mg, 80%); MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]+.
중간체 37: 1-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 34를 사용하여, 중간체 37을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+.
중간체 38: 3-사이클로프로필-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 38을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]+.
중간체 39: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 39를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
중간체 40: N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로페닐)폼아마이드
Figure pct00012
단계 1:
10 mL의 다이메톡시에탄 중의 5-브로모-1,3-다이나이트로벤젠(0.25 g, 1.01 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산(0.14 g, 1.11 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(41 mg, 0.05 mmol) 및 1M Na2CO3(2.5 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 0.16 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]+.
단계 2:
에탄올(3 mL) 중의 상기 다이나이트로 화합물(0.16 g, 0.65 mmol)의 혼합물에 암모늄 설파이드(0.5 mL)를 가했다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물을 가했다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올 및 물로 세척하고, 이어서 건조하여, 0.13 g의 아미노 화합물을 수득하였다; MS (ESI) m/z 219.1 [M+H]+.
단계 3:
아세토나이트릴(10 mL) 중의 아미노 화합물(60 mg, 0.27 mmol)의 용액에 폼산(0.2 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하였다. 침전된 고체(40 mg)를 여과하고, 다음 단계에 직접 사용하였다; MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+.
중간체 41: 3-메틸-1-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 40을 사용하여, 중간체 41을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 405.1 [M+H]+.
중간체 42: N-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로페닐)폼아마이드
Figure pct00013
단계 1:
구아니딘 나이트레이트(1.22 g, 10.00 mmol)를 85% 황산(15.68 mL, 250.00 mmol) 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(2.02 g, 10.00 mmol)의 냉각된 혼합물에 분획들로 나누어 가했다. 생성된 청색 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 1N NaOH(40 mL)와 얼음(120 g)의 잘 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 진공 중에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1.20 g의 4-브로모-2-메톡시-5-나이트로벤젠아민을 수득하였다; MS (ESI) m/z 247.0 [M+H]+.
단계 2:
10 mL의 1,4-다이옥산 중의 4-브로모-2-메톡시-5-나이트로아닐린(0.25 g, 1.01 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산(0.14 g, 1.11 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(41 mg, 0.05 mmol) 및 1M Na2CO3(2.5 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다; MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]+.
단계 3:
아세토나이트릴(16 mL) 중의 4-피라졸로아미노 화합물(0.16 g, 0.65 mmol)의 용액에 폼산(0.7 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 물로 희석하였다. 침전된 고체(0.14 g)를 여과하고, 다음 단계에 직접 사용하였다; MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]+.
중간체 43: 1-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 42를 사용하여, 중간체 43을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]+.
중간체 44: N-(2-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-나이트로페닐)폼아마이드
1-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일보론산을 사용하여, 중간체 44를 중간체 42의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]+.
중간체 45: 1-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 44를 사용하여, 중간체 45를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]+.
중간체 46: 2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로아닐린
Figure pct00014
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 사용하여, 중간체 46을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]+.
중간체 47: 1-(5-플루오로-2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드
1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드 및 중간체 46을 사용하여, 중간체 47을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 457.2 [M+H]+.
중간체 48: 1-(5-플루오로-2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 및 중간체 46을 사용하여, 중간체 48을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 458.2 [M+H]+.
중간체 49: 1-(2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-이소프로폭시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 49를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 401.1 [M+H]+.
중간체 50: 1-(2-(2-이소프로폭시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 49를 사용하여, 중간체 50을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
중간체 51: 1-(2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 44를 사용하여, 중간체 51을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]+.
중간체 52: 5-메톡시-2-나이트로바이페닐-4-아민
벤젠 보론산 및 4-브로모-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 사용하여, 중간체 52를 중간체 42의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 245.1 [M+H]+.
중간체 53: 1-(2-(5-메톡시-2-나이트로바이페닐-4-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 52를 사용하여, 중간체 53을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 431.1 [M+H]+.
중간체 54: (1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올
중간체 46 및 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올을 사용하여, 중간체 54를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]+.
중간체 55: 3-3급-부틸-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 3-3급-부틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 55를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]+.
중간체 56: 2',5-다이메톡시-2-나이트로바이페닐-4-아민
2-메톡시페닐보론산 및 4-브로모-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 사용하여, 중간체 56을 중간체 42에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+.
중간체 57: 1-(2-(2',5-다이메톡시-2-나이트로바이페닐-4-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 56을 사용하여, 중간체 57을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 461.2 [M+H]+.
중간체 58: 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로아닐린
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여, 중간체 58을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+.
중간체 59: 1-(2-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 58을 사용하여, 중간체 59를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]+.
중간체 60: 1 -(2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -5- 나이트로페닐아미노 )피리미딘-4-일)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 60을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]+.
중간체 61: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 60을 사용하여, 중간체 61을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+.
중간체 62: 1-(2-(4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12를 사용하여, 중간체 62를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 398.2 [M+H]+.
중간체 63: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 63을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 435.1 [M+H]+.
중간체 64: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 64를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]+.
중간체 65: 1-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 65를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
중간체 66: 1-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 65를 사용하여, 중간체 66을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+.
중간체 67: 1-(2-(4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 12 및 1-(2-플루오로에틸)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 67을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 485.2 [M+H]+.
중간체 68: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-p-톨릴-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-p-톨릴-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 68을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]+.
중간체 69: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-p-톨릴-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 68을 사용하여, 중간체 69를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+.
중간체 70: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 70을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 453.1 [M+H]+.
중간체 71: 3-(4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 70을 사용하여, 중간체 71을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 520.2 [M+H]+.
중간체 72: 3-3급-부틸-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 55를 사용하여, 중간체 72를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]+.
중간체 73: 1-(2-(4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 73을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 460.2 [M+H]+.
중간체 74: 1-(2-(4-(아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 74를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]+.
중간체 75: 2-클로로-4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘
2,4-다이클로로피리미딘 및 3-페닐-1H-피라졸을 사용하여, 중간체 75를 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/109882 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+.
중간체 76: 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로아닐린
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 사용하여, 중간체 76을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]+.
중간체 77: N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-나이트로페닐)-4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민
중간체 75 및 중간체 76을 사용하여, 중간체 77을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+.
중간체 78: 3-3급-부틸-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 3-3급-부틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 78을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]+.
중간체 79: 3-3급-부틸-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 78을 사용하여, 중간체 79를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]+.
중간체 80: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 80을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 508.1 [M+H]+.
중간체 81: 3-(2,5-다이메틸페닐)-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,5-다이메틸페닐)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 81을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]+.
중간체 82: 3-(2,5-다이메틸페닐)-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 81을 사용하여, 중간체 82를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 530.2 [M+H]+.
중간체 83: (1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올
THF(5 mL) 중의 중간체 64 (0.2 g, 0.40 mmol)의 용액에 4.0 mL의 DIBAL(톨루엔 중 1M 용액)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물에 빙수를 가했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, NaSO4 상에서 건조하였다. 목적하는 중간체를 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여, 0.16 g을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]+.
중간체 84: 3-이소프로필-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 84를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
중간체 85: 1-(2-(2-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 85를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 504.2 [M+H]+.
중간체 86: 1-(2-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 86을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]+.
중간체 87: 1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 87을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]+.
중간체 88: 3-3급-부틸-1-(2-(2-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 78을 사용하여, 중간체 88을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 484.2 [M+H]+.
중간체 89: 3-3급-부틸-1-(2-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 78을 사용하여, 중간체 89를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]+.
중간체 90: 3-3급-부틸-1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 78을 사용하여, 중간체 90을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
중간체 91: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 91을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
중간체 92: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 92를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
중간체 93: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 93을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]+.
중간체 94: 3-이소프로필-1-(2-(2-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 94를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+.
중간체 95: 3-이소프로필-1-(2-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 95를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
중간체 96: 3-이소프로필-1-(2-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-5-나이트로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)폼아마이드 및 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 96을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+.
중간체 97: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 97을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]+.
중간체 98: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 97을 사용하여, 중간체 98을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+.
중간체 99: 3-사이클로프로필-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 및 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 99를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 413.1 [M+H]+.
중간체 100: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 99를 사용하여, 중간체 100을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]+.
중간체 101: 3-3급-부틸-1-(2-(4-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 78을 사용하여, 중간체 101을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 498.2 [M+H]+.
중간체 102: 3-(푸란-3-일)-1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-(푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 102를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+.
중간체 103: 1-(2-((2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 103을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]+.
중간체 104: 1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 104를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 507.2 [M+H]+.
중간체 105: 1-(5-플루오로-2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-3-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 4-(푸란-3-일)-1H-피롤-3-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 105를 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 509.2 [M+H]+.
중간체 106: 3-사이클로프로필-1-(2-(2-메톡시-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-5-나이트로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 99를 사용하여, 중간체 106을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]+.
중간체 107: 1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 63을 사용하여, 중간체 107을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 543.2 [M+H]+.
중간체 108: 1-(2-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드
N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)폼아마이드 및 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여, 중간체 108을 방법 A에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]+.
중간체 109: 1-(2-(4-(아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드
중간체 38을 사용하여, 중간체 109를 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+.
중간체 110: 1-(2-(4-(아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드
1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드 및 4-(아제티딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로벤젠아민을 사용하여, 중간체 110을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 427.2 [M+H]+.
중간체 111: 1-(2-(4-(다이메틸아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드
1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드 및 5-메톡시-N1,N1-다이메틸-2-나이트로벤젠-1,4-다이아민을 사용하여, 중간체 111을 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]+.
중간체 112: 1-(5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-3-카브알데하이드
1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-3-카브알데하이드 및 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린을 사용하여, 중간체 112를 방법 B에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 444.1 [M+H]+.
중간체 113: 1-(2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-3-카브알데하이드
중간체 112를 사용하여, 중간체 113을 중간체 10의 제조에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 523.2 [M+H]+.
실시예 1
화합물 1: N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
Figure pct00015
단계 1:
다이메틸아세트아마이드(DMAA, 2 mL) 중의 중간체 1(35.0 mg, 0.10 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 50 μL, 0.30 mmol)의 용액에 18.5 mg의 아제티딘 하이드로클로라이드(0.20 mmol)를 실온에서 가했다. 20분 동안 교반한 후, 62.8 mg의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3, 0.30 mmol)를 이 혼합물에 가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민을 적색 고체로서 수득하였다(32.0 mg, 82%); MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+.
단계 2:
에탄올과 물의 혼합물(5:1, 3 mL) 중의 상기 나이트로 화합물(56.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 78.2 mg의 철(1.42 mmol) 및 암모늄 클로라이드(38.0 mg, 0.71 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 여기에 MeOH 중 암모니아의 2M 용액(2mL)을 가하고, 생성 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하였다. 생성 잔사를 DCM으로 추출하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH, 0.1% NH3 함유)로 정제하여, N-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시벤젠-1,3-다이아민을 황백색 고체로서 수득하였다(38.0 mg, 69%); MS (ESI) m/z 366.2 [M+H]+.
단계 3:
DCM(2 mL) 중의 상기 아닐린(36.0 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA(18.8 μL, 0.11 mmol)의 용액에 DCM(0.2 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(8.01 μL, 0.10 mmol)의 용액을 -20℃에서 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 조질 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH, 0.1% NH3 함유)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(26.9 mg, 65%); MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]+.
실시예 2
화합물 2: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 1 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+.
실시예 3
화합물 3: N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 2 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 390.2 [M+H]+.
실시예 4
화합물 4: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 2 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]+.
실시예 5
화합물 5: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드
중간체 3 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]+.
실시예 6
화합물 6: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 71 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 573.3 [M+H]+.
실시예 7
화합물 7: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 72 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]+.
실시예 8
화합물 8: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 5 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]+.
실시예 9
화합물 9: N-(4-메톡시-3-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 6을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 351.2 [M+H]+.
실시예 10
화합물 10: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드
중간체 7 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]+.
실시예 11
화합물 11: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 8 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+.
실시예 12
화합물 12: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 10 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 475.3 [M+H]+.
실시예 13
화합물 13: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 11 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 516.3 [M+H]+.
실시예 14
화합물 14: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
실시예 15
화합물 15: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]+.
실시예 16
화합물 16: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 14 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]+.
실시예 17
화합물 17: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 15 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]+.
실시예 18
화합물 18: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 16 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]+.
실시예 19
화합물 19: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]+.
실시예 20
화합물 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 (3R,4S)-피롤리딘-3,4-다이올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]+.
실시예 21
화합물 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]+.
실시예 22
화합물 22: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]+.
실시예 23
화합물 23: N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-((메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 N,1-다이메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 24
화합물 24: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
실시예 25
화합물 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 (3R,4S)-피롤리딘-3,4-다이올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]+.
실시예 26
화합물 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 579.3 [M+H]+.
실시예 27
화합물 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 (R)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]+.
실시예 28
화합물 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 (S)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]+.
실시예 29
화합물 29: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 21 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 30
화합물 30: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 22 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 31
화합물 31: N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 23 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 550.3 [M+H]+.
실시예 32
화합물 32: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 18 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
실시예 33
화합물 33: N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-(모폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 24 및 모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 34
화합물 34: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 26 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 491.2 [M+H]+.
실시예 35
화합물 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 26 및 (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 36
화합물 36: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 24 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]+.
실시예 37
화합물 37: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 27 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 546.3 [M+H]+.
실시예 38
화합물 38: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 28 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 39
화합물 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 26 및 (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 40
화합물 40: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1,4-옥사제판-4-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 29 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 41
화합물 41: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 30 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 532.3 [M+H]+.
실시예 42
화합물 42: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 31 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]+.
실시예 43
화합물 43: N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 31 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 580.3 [M+H]+.
실시예 44
화합물 44: N-(4-메톡시-5-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
실시예 45
화합물 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]+.
실시예 46
화합물 46: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.13 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.83~2.86 ppm (4H, t), 3.80~3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.34~6.39 ppm (1H, d), 6.67~6.76 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.17 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.45 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
실시예 47
화합물 47: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 15 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 506.3 [M+H]+.
실시예 48
화합물 48: N-(5-(4-(3-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 33 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+.
실시예 49
화합물 49: N-(5-(5-클로로-4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 35 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 555.2 [M+H]+.
실시예 50
화합물 50: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 35 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]+.
실시예 51
화합물 51: N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 35 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 599.2 [M+H]+.
실시예 52
화합물 52: N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 35 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
실시예 53
화합물 53: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 36 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]+.
실시예 54
화합물 54: N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 37 및 (3R,4S)-피롤리딘-3,4-다이올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 598.3 [M+H]+.
실시예 55
화합물 55: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 39 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.90~0.95 ppm (4H, m), 1.92~2.03 ppm (3H, m), 2.84~2.85 ppm (4H, m), 3.14 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.80~3.82 ppm (4H, m), 3.89 ppm (3H, s), 5.82 ppm (1H, d), 6.39~6.44 (1H, d), 6.69~6.78 ppm (1H, q), 6.93 ppm (1H, s), 7.09 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.85 ppm (1H, s), 8.98 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
실시예 56
화합물 56: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 39 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 591.3 [M+H]+.
실시예 57
화합물 57: N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 41 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]+.
실시예 58
화합물 58: N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 43 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+.
실시예 59
화합물 59: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 45 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 60
화합물 60: N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 47 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 522.3 [M+H]+.
실시예 61
화합물 61: N-(5-(5-플루오로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 48 및 (3S,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]+.
실시예 62
화합물 62: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 48 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]+.
실시예 63
화합물 63: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-이소프로폭시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 50 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 64
화합물 64: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 51 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 65
화합물 65: N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드
중간체 53 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]+.
실시예 66
화합물 66: N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 54를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
실시예 67
화합물 67: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 72 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 561.3 [M+H]+.
실시예 68
화합물 68: N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2',5-다이메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드
중간체 57 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 526.3 [M+H]+.
실시예 69
화합물 69: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 59 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]+.
실시예 70
화합물 70: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 61 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 71
화합물 71: N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 62 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 451.3 [M+H]+.
실시예 72
화합물 72: N-(5-(4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]+.
실시예 73
화합물 73: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 64 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.85~2.86 ppm (4H, t), 3.46 ppm (2H, s), 3.81~3.83 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82~6.43 ppm (2H, dd), 6.72~6.76 ppm (1H, dd), 6.96 ppm (1H, s), 7.34~7.35 (1H, d), 7.41~7.43 ppm (1H, t), 7.47~7.50 ppm (2H, t), 8.04~8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53~8.54 ppm (1H, d), 9.07 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
실시예 74
화합물 74: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 39 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ ppm, 0.92-0.95 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.19 (br s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.82 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.80 (dd, J = 1.5 Hz, 10 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.0 Hz, 17 Hz, 1H), 6.45-6.68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)
실시예 75
화합물 75: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 507.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.12 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.82~2.84 ppm (4H, t), 3.79~3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.79 ppm (1H, d), 6.31~6.36 ppm (1H, d), 6.66~6.75 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.96 ppm (1H, d), 8.37 ppm (1H, s), 8.83 ppm (1H, d), 8.89 ppm (1H, s), 9.11 ppm (1H, s)
실시예 76
화합물 76: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 20 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 77
화합물 77: N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 66 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]+.
실시예 78
화합물 78: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 64 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-1.96 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.08 (b rs, 1H).
실시예 79
화합물 79: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 67 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 538.3 [M+H]+.
실시예 80
화합물 80: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 69 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]+.
실시예 81
화합물 81: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 71 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]+.
실시예 82
화합물 82: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 69 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 1.08~1.23 ppm (4H, m), 1.96 ppm (2H, t), 2.37 ppm (4H, s), 2.85~2.86 ppm (5H, m), 3.18 ppm (4H, t), 3.57 ppm (3H, s), 3.81~3.83 ppm (5H, m), 3.91 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.45~6.50 ppm (1H, d), 6.72~6.81 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.28~7.32 ppm (3H, m), 7.90 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 9.07 ppm (2H, d), 9.17 ppm (1H, s)
실시예 83
화합물 83: N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 73 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 513.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.66 ppm (6H, s), 3.46 ppm (2H, s), 3.91 ppm (3H, s), 5.77~5.81 ppm (1H, dd), 6.37~6.43 ppm (1H, d), 6.75~6.84 ppm (1H, q), 6.91 (1H, s), 7.33 ppm (1H, d), 7.40~7.51 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.16 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 8.98 ppm (1H, br), 9.11 ppm (1H, s), 9.28 ppm (1H, s)
실시예 84
화합물 84: N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 74 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 525.3 [M+H]+.
실시예 85
화합물 85: N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 77을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 511.3 [M+H]+.
실시예 86
화합물 86: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 79 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 1.39 ppm (9H, s), 2.15 ppm (6H, s), 2.83~2.85 ppm (4H, t), 3.40 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.35~6.41 ppm (1H, d), 6.68~6.77 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.18 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
실시예 87
화합물 87: N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 74 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 1.05~1.30 ppm (4H, m), 1.97 ppm (2H, t), 2.20~2.27 ppm (3H, m), 3.15 ppm (4H, t), 3.57 ppm (2H, s), 3.83~3.86 ppm (10H, m), 5.77 ppm (1H, d), 6.24 ppm (1H, s), 6.33~6.38 (1H, d), 6.51~6.60 ppm (1H, q), 7.22 ppm (1H, d), 7.42~7.52 ppm (3H, m), 7.93~8.00 ppm (3H, m), 8.18 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.73 ppm (1H, s), 9.32 ppm (1H, s)
실시예 88
화합물 88: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 80 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 561.2 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 2.84 ppm (4H, t), 3.51 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82~5.86 ppm (1H, dd), 6.39~6.45 ppm (1H, d), 6.70~6.79 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.19 ppm (1H, t), 7.27 ppm (1H, d), 7.62 ppm (1H, d), 7.78 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
실시예 89
화합물 89: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(2,5-다이메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 82 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]+.
실시예 90
화합물 90: N-(4-메톡시-2-모폴리노-5-(4-(3-페닐-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 64 및 피롤리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 1.65~1.75 ppm (4H, m), 2.85 ppm (4H, s), 3.66 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.79~5.83 ppm (1H, d), 6.35~6.40 ppm (1H, d), 6.69~6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.42~7.52 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.04 ppm (1H, s), 9.12 ppm (2H, d)
실시예 91
화합물 91: N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 83을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 528.2 [M+H]+.
실시예 92
화합물 92: N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 64 및 N-에틸메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 1.04 ppm (3H, t), 2.17 ppm (6H, s), 2.84~2.86 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.81~3.82 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.81 ppm (1H, d), 6.36~6.42 ppm (1H, d), 6.69~6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.36~7.51 ppm (3H, m), 8.07 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.14 ppm (2H, d)
실시예 93
화합물 93: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 84 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]+.
실시예 94
화합물 94: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 85 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 557.3 [M+H]+.
실시예 95
화합물 95: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 85 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]+.
실시예 96
화합물 96: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 86 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 3.47 ppm (2H, s), 3.87 ppm (3H, s), 4.42~4.49 ppm (3H, m), 4.61~4.65 ppm (2H, t), 5.83 ppm (1H, d), 6.40~6.46 ppm (1H, dd), 6.73 ppm (1H, s), 6.78~6.87 ppm (1H, q), 7.35 ppm (1H, d), 7.40~7.52 ppm (3H, m), 8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.12 ppm (2H, d), 9.30 ppm (1H, s)
실시예 97
화합물 97: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 86 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]+.
실시예 98
화합물 98: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 87 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]+.
실시예 99
화합물 99: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 87 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]+.
실시예 100
화합물 100: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 88 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]+.
실시예 101
화합물 101: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 88 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]+.
실시예 102
화합물 102: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 89 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
실시예 103
화합물 103: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 89 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]+.
실시예 104
화합물 104: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 90 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 105
화합물 105: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 90 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]+.
실시예 106
화합물 106: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 91 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]+.
실시예 107
화합물 107: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 91 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 108
화합물 108: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 92 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 109
화합물 109: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 92 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]+.
실시예 110
화합물 110: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 93 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]+.
실시예 111
화합물 111: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 93 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 112
화합물 112: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 94 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]+.
실시예 113
화합물 113: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 94 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
실시예 114
화합물 114: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 95 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]+.
실시예 115
화합물 115: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 95 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 116
화합물 116: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 96 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
실시예 117
화합물 117: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드
중간체 96 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 517.3 [M+H]+.
실시예 118
화합물 118: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 80 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 573.2 [M+H]+.
실시예 119
화합물 119: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 84 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 120
화합물 120: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 98 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]+.
실시예 121
화합물 121: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 98 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]+.
실시예 122
화합물 122: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 100 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm, 0.89-0.96 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.85-2.87 (m, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.5, 17 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 123
화합물 123: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 100 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]+.
실시예 124
화합물 124: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 4 및 다이메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
실시예 125
화합물 125: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 4 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]+.
실시예 126
화합물 126: N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 101 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]+.
실시예 127
화합물 127: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(푸란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 102 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]+.
실시예 128
화합물 128: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 103 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]+.
실시예 129
화합물 129: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 104 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 560.3 [M+H]+.
실시예 130
화합물 130: N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 105 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]+.
실시예 131
화합물 131: N-(5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 105 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]+.
실시예 132
화합물 132: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
중간체 106 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88~0.93 ppm (5H, m), 2.05~2.06 ppm (2H, m), 2.15 ppm (6H, s), 2.44 ppm (6H, s), 3.43 ppm (2H, s), 3.84 ppm (3H, t), 4.37~4.46(3H, m), 4.59~4.63(2H, m), 5.80 ppm (1H, d), 6.33~6.39 ppm (1H, dd), 6.68 ppm (1H, s), 6.69~6.83 ppm (1H, q), 7.94 ppm (1H, s), 8.34 ppm (1H, s), 8.79 ppm (1H, s), 8.94 ppm (1H, s), 9.25 ppm (1H, s)
실시예 134
화합물 134: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 107 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 608.3 [M+H]+.
실시예 135
화합물 135: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 107 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 596.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 2.06 ppm (3H, s), 2.22 ppm (6H, s), 2.81~2.85 ppm (5H, m), 3.47 ppm (2H, s), 3.67 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.82~5.85 ppm (1H, dd), 6.40~6.45 ppm (1H, d), 6.72~6.84 ppm (1H, q), 6.97 (1H, s), 7.35 ppm (1H, d), 7.42~7.52 ppm (4H, m), 8.05 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.13~9.18 ppm (3H, m)
실시예 136
화합물 136: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 108 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]+.
실시예 137
화합물 137: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 104 및 N-메틸에탄아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91~0.95 ppm (5H, m), 1.04 ppm (3H, t), 2.05 ppm (6H, s), 2.17 ppm (3H, s), 2.80~2.84 ppm (5H, m), 3.55~3.57 ppm (2H, m), 3.66 ppm (4H, t), 3.88 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.33~6.39 ppm (1H, dd), 6.69~6.78 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.44 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
실시예 138
화합물 138: N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 106 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 572.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.81~0.95 ppm (5H, m), 1.93 ppm (3H, t), 2.06 ppm (3H, s), 2.80~2.84 ppm (5H, m), 3.11 ppm (4H, t), 3.51 ppm (3H, s), 3.61~3.72 ppm (6H, m), 3.82~3.92 ppm (5H, m), 5.84 ppm (1H, d), 6.41~6.46 ppm (1H, d), 6.72~6.81 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.10 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.86 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.16 ppm (1H, s)
실시예 139
화합물 139: N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 109 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 501.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88~0.93 ppm (5H, m), 1.92~1.99 ppm (3H, m), 2.21 ppm (3H, t), 3.11 ppm (4H, t), 3.48 ppm (2H, s), 3.80~3.88 ppm (9H, m), 5.73 ppm (1H, d), 6.22 ppm (1H, s), 6.29~6.34 ppm (1H, d), 6.49~6.52 ppm (1H, q), 6.99 (1H, d), 7.90 ppm (1H, s), 8.06 ppm (1H, s), 8.36 ppm (1H, d), 8.48 ppm (1H, s), 9.29 ppm (1H, s)
실시예 140
화합물 140: N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 39 및 N-에틸메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]+.
1H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91~0.94 ppm (4H, m), 1.03 ppm (3H, t), 2.07~2.14 ppm (4H, m), 2.83~2.85 ppm (4H, t), 3.50 ppm (2H, s), 3.79~3.81 ppm (4H, t), 3.89 ppm (3H, s), 5.76~5.82 ppm (1H, dd), 6.32~6.38 ppm (1H, dd), 6.67~6.76 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.08 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 8.99 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
실시예 141
화합물 141: N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 110 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+.
실시예 142
화합물 142: N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 111 및 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 480.4 [M+H]+.
실시예 143
화합물 143: N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 111 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+.
실시예 144
화합물 144: N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드
중간체 113 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 578.3 [M+H]+.
실시예 145
화합물 145: N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
중간체 13 및 N-에틸메틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 507.4 [M+H]+.
비교예 1
화합물 146: 4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민
화합물 146을 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 356.4 [M+H]+.
비교예 2
화합물 147: 1-((1-(2-(3,5-다이메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올
화합물 147을 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 365.3 [M+H]+.
비교예 3
화합물 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-다이메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올
화합물 148을 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 492.5 [M+H]+.
비교예 4
화합물 149: 1-((1-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올
화합물 149를 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 425.4 [M+H]+.
비교예 5
화합물 150: 1-((4-메틸-1-(2-(2-메틸바이페닐-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올
화합물 150을 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 426.3 [M+H]+.
비교예 6
화합물 151: 1-((3-사이클로프로필-1-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올
화합물 151을 미국 특허 제 8,626,132 B2 호에 기술된 바와 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 451.5 [M+H]+.
비교예 7
화합물 152: 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민
중간체 64를 사용하여, 화합물 152를 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 531.2 [M+H]+.
비교예 8
화합물 153: N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모폴리노벤젠-1,3-다이아민
화합물 152를 사용하여, 화합물 153을 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 501.4 [M+H]+.
비교예 9
화합물 154: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)부트-3-엔아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 154를 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]+.
비교예 10
화합물 155: (E)-N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)펜트-2-엔아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 155를 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]+.
비교예 11
화합물 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)헥스-3-엔아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 156을 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]+.
비교예 12
화합물 157: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)프로피온아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 157을 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 557.7 [M+H]+.
비교예 13
화합물 158: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)프로피온아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 158을 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 569.7 [M+H]+.
비교예 14
화합물 159: N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)-2-플루오로아크릴아마이드
화합물 153을 사용하여, 화합물 159를 실시예 1의 제조에 기술된 것과 같이 제조하였다; MS (ESI) m/z 585.6 [M+H]+.
생물학적 분석
1. 키나아제 억제 분석
본 발명의 화합물을 분석하여, Syk, KDR, JAK3, 및 EGFR 돌연변이를 포함하는 키나아제 패널을 억제하는 이의 활성을 측정하였다.
방법: Syk, KDR, JAK3, 및 EGFR 돌연변이 키나아제의 효소 활성 억제
본 발명의 화합물을 먼저, 저장을 위해 100% DMSO에 10mM로 희석하고, 키나아제 완충제 용액으로 제조하여, 1 μM 내지 10 μM 범위의 화합물 농도를 생성하였다. 본 발명의 화합물의 연속 희석액들을 96-웰 플레이트(그레이너 바이오사이언시스(Greiner Biosciences, 상표명))에 각각 6 μL로 분배하였다. 1세대 가역적 억제제인 에를로티닙 및 비가역적 억제제인 아파티닙을 기준 화합물로서 사용하였다. 정제된 인간 전장 SYK, KDR, 및 절단된(truncated) 인간 JAK3, EGFR 돌연변이, 예컨대 del E746-A750, L858R, L858R/T790M 및 del E746-A750/T790M(카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences, 상표명))을 키나아제 완충제에 희석하고, 상기 화합물 용액에 가하고, 실온에서 30분(EGFR 돌연변이의 경우 2시간) 동안 사전-항온처리하였다. 이어서, 근사적인 ATP 농도(EGFR 돌연변이의 경우 1mM)의 ATP(테크노바(Teknova, 상표명)), 및 기질 용액(SYK의 경우 울라이트(Ulight, 상표명)-TK 펩타이드, KDR 및 JAK3의 경우 울라이트(상표명)-Jak1, 및 EGFR 돌연변이(퍼킨엘머(PerkinElmer, 상표명))의 경우 울라이트(상표명)-PolyGT)을, 상기 화합물 용액 및 효소를 함유하는 웰에 가하고(각각 12 μL), 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, EDTA, 물, 및 란스(Lance) 검출 완충제(퍼킨엘머(상표명))로 제조된 정지액을 상기 반응 혼합물에 가하여(각각 12 μL), 인산화를 정지시켰다. 상기 정지액의 첨가 이후, 5분 동안 진탕하고, 유로퓸-표지된 항체, 물 및 란스 검출 완충제를 포함하는 검출 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고(각각 12 μL), 50분 동안 다시 항온처리하였다. 기질 인산화는, 상기 검출 용액의 첨가 및 50분 동안의 항온처리 이후에 측정된 665 nm 발광의 함수였다.
상기 화합물의 효능은 IC50에서 20 nM 미만, IC50에서 21 내지 200 nM, IC50에서 201 내지 1000nM, 및 IC50에서 1000nM 초과로서 지정되었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5로 결정하였다.
결과
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타냈다. 본원에서 반수 최대 억제 농도(IC50)는, 화학식 I의 화합물에 의한, 제시된 키나아제 활성의 50% 억제를 나타낸다(예컨대, 억제제로 처리되지 않은 대조군에서는 0% 억제). 화학식 I의 화합물은, 상기 패널에 대해, 제시된 단백질 키나아제의 다양한 수준의 억제를 나타냈다. 특정 화합물은, 하기 표 1 내지 5에 도시되는 바와 같이, 모든 시험 EGFR 돌연변이의 강력한 억제를 나타냈으며, 다른 키나아제인 KDR 및 SYK보다 우수한 선택성을 나타냈다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 73(N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드)는, 1mM ATP 농도에서 JAK3 및 모든 4가지 EGFR 돌연변이의 키나아제 활성을 강력하게 억제하는 것으로 나타났지만(IC50에서 20nM 미만), 근사적인 ATP Km 농도에서는 Syk 및 KDR의 활성을 불량하게 억제하였다(하기 표 1 내지 5 참조).
기준 화합물인 에를로티닙은 EGFR Del E746-A750 돌연변이 및 EGFR L858R 돌연변이에 대해 중간 억제를 나타냈지만(IC50에서 20-200nM), 다른 EGFR 돌연변이인 SYK, KDR 및 JAK3에 대해서는 억제를 나타내지 않거나 거의 억제를 나타내지 않았다(IC50에서 1000nM 초과). 비가역적 억제제인 아파티닙은 모든 EGFR 돌연변이 및 JAK3에 대해 강력한 억제를 나타냈지만(IC50에서 20nM 미만), SYK 및 KDR에 대해서는 억제를 나타내지 않거나 거의 억제를 나타내지 않았다(IC50에서 1000nM 초과). 따라서, 몇몇 화학식 I의 화합물은 강력한 효능 및 화합물 73과 유사한 키나아제 선택성을 나타냈으며, 모든 시험 EGFR 돌연변이에 대한 효능 면에서 비가역적 억제제인 아파티닙과 거의 유사하였다. 그러나, EGFR 돌연변이 및 야생형 둘 다를 억제하는 아파티닙과 달리, 몇몇 화학식 I의 화합물(화합물 73 포함)은 EGFR 야생형에 대해 억제를 나타내지 않거나 거의 억제를 나타내지 않았으며(하기 표 1 및 2 및 도 1 참조), 이는, 상기 화학식 I의 화합물이 EGFR 야생형에 대해 선택적임을 암시한다. 또한, 몇몇 화학식 I의 화합물에 의한 JAK3의 강력하고 선택적인 억제(20nM 미만)는, 상기 화합물이 JAK3-매개된 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 면역 질환, 백혈병, 림프종 및 전이성 암)의 치료에 치료적으로 유용할 수 있음을 나타낸다.
표 1. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한 EGFR 돌연변이(T790M)의 키나아제 효능
생화학적 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
화합물
번호 		EGFR
돌연변이 		화합물
번호 		EGFR
돌연변이 		화합물
번호 		EGFR
돌연변이
T790M T790M T790M
아파티닙 <20 56 <20 108 <20
에를로티닙 20-200 58 20-200 109 <20
6 20-200 59 <20 111 20-200
7 <20 60 20-200 112 <20
9 20-200 61 <20 113 <20
11 <20 62 <20 114 <20
14 <20 63 20-200 115 <20
15 <20 64 <20 116 <20
16 20-200 65 201-1000 117 <20
17 <20 66 20-200 118 <20
18 <20 67 20-200 119 <20
19 <20 71 <20 120 <20
20 <20 72 20-200 121 <20
21 <20 73 <20 122 <20
22 <20 74 <20 123 <20
23 201-1000 75 <20 124 <20
24 <20 76 <20 125 <20
25 <20 77 <20 126 20-200
26 <20 78 <20 127 <20
27 <20 79 <20 128 <20
28 <20 80 <20 129 <20
29 <20 81 201-1000 130 <20
30 <20 83 <20 131 <20
31 <20 84 <20 132 <20
32 <20 85 <20 134 <20
33 <20 86 20-200 135 <20
34 <20 87 <20 136 <20
36 <20 88 <20 137 <20
37 <20 89 20-200 138 <20
38 <20 91 201-1000 139 <20
40 <20 92 <20 140 <20
41 <20 93 <20 141 <20
42 <20 94 <20 143 <20
43 <20 95 <20 144 <20
44 201-1000 96 20-200 145 20-200
45 20-200 97 20-200 146 >1000
46 <20 98 20-200 147 >1000
47 <20 99 20-200 148 >1000
48 <20 100 20-200 149 >1000
49 <20 101 <20 150 >1000
50 <20 102 <20 151 >1000
51 <20 103 <20 152 >1000
52 <20 104 <20 153 >1000
53 20-200 105 20-200 157 >1000
54 <20 106 <20 158 >1000
55 <20 107 <20 159 >1000
표 2. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한 EGFR 돌연변이의 키나아제 효능
생화학적 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
화합물
번호 		EGFR 돌연변이
Del19
(E746-A750) 		L858R L858R/
T790M 		Del19/
T790M
아파티닙 <20 <20 <20 <20
에를로티닙 20-200 20-200 >1000 >1000
6 20-200 20-200 <20 <20
7 <20 <20 <20 <20
14 <20 <20 <20 <20
15 <20 <20 <20 <20
17 <20 <20 <20 <20
19 <20 <20 <20 <20
21 <20 20-200 <20 <20
22 <20 20-200 <20 <20
23 201-1000 201-1000 201-1000
25 <20 <20 <20 <20
26 <20 <20 <20 <20
28 <20 <20 <20 <20
29 <20 <20 <20 <20
30 <20 <20 <20 <20
31 <20 <20 <20 <20
32 <20 <20 <20 <20
33 20-200 20-200 20-200 <20
34 <20 20-200 <20 <20
35 201-1000 201-1000 201-1000 20-200
36 <20 <20 <20 <20
37 <20 <20 <20 <20
38 <20 <20 <20 20-200
39 201-1000 201-1000 201-1000 20-200
40 <20 20-200 <20 <20
41 <20 <20 <20 <20
42 <20 20-200 <20 <20
43 <20 <20 <20 <20
44 20-200 20-200 20-200 20-200
45 <20 20-200 <20 <20
46 <20 <20 <20 <20
47 <20 <20 <20 <20
48 <20 20-200 <20 <20
49 <20 <20 <20 <20
50 <20 20-200 <20 <20
51 20-200 20-200 <20 <20
52 <20 <20 <20 <20
53 20-200 20-200
54 <20 20-200 <20 <20
55 <20 <20 <20 <20
56 <20 <20 <20 <20
59 <20 <20 <20 <20
60 <20 20-200 <20 <20
61 20-200 20-200 20-200
62 <20 <20 <20 <20
63 20-200 201-1000 20-200
64 <20 20-200 <20 <20
65 <20 20-200 <20 <20
66 <20 20-200 <20
67 <20 <20 <20 <20
68 20-200 201-1000 20-200 20-200
69 <20 20-200 20-200 <20
70 20-200 20-200 20-200 20-200
71 <20 <20 <20 <20
73 <20 <20 <20 <20
74 <20 <20 <20 <20
75 <20 <20 <20 <20
76 <20 <20 <20 <20
77 <20 <20 <20 <20
78 <20 <20 <20 <20
79 <20 <20 <20 <20
80 <20 <20 <20 <20
81 20-200 20-200 20-200 20-200
82 <20 20-200 <20 <20
83 <20 <20 <20 <20
84 <20 <20 <20 <20
85 <20 20-200 20-200 <20
86 <20 <20 <20 <20
87 <20 <20 <20 <20
88 <20 <20 <20 <20
89 20-200 20-200 <20 <20
90 <20 20-200 <20 <20
91 <20 20-200 20-200 <20
92 <20 <20 <20 <20
93 <20 <20 <20 <20
94 <20 <20 <20 <20
95 <20 <20 <20 <20
96 <20 <20 <20 <20
97 20-200 <20 <20 <20
98 <20 20-200 20-200
99 <20 20-200 20-200
100 <20 <20 <20 <20
101 <20 <20 <20
102 <20 <20 <20
103 <20 <20 <20
106 <20 <20 <20 <20
107 <20 <20 <20 <20
108 <20 <20 <20 <20
109 <20 <20 <20 <20
112 <20 <20 <20 <20
113 <20 <20 <20 <20
114 <20 <20 <20 <20
115 <20 <20 <20 <20
118 <20 <20 <20 <20
119 <20 <20 <20 <20
120 <20 <20 <20 <20
121 <20 <20 <20 <20
122 <20 <20 <20 <20
123 <20 <20 <20 <20
124 <20 <20 <20 <20
125 <20 <20 <20 <20
126 <20 <20 <20 <20
127 <20 <20 <20 <20
128 <20 <20 <20 <20
129 <20 <20 <20 <20
130 <20 <20 <20 <20
131 <20 <20 <20 <20
132 <20 <20 <20 <20
134 <20 <20 <20 <20
135 <20 <20 <20 <20
136 <20 <20 <20 <20
137 <20 <20 <20 <20
138 <20 <20 <20 <20
139 <20 <20 <20 <20
140 <20 <20 <20 <20
141 <20 <20 <20 <20
142 <20 <20 <20 <20
145 <20 <20 <20 <20
146 >1000 >1000 201-1000 201-1000
147 >1000 >1000 201-1000 >1000
148 >1000 >1000 201-1000 201-1000
149 >1000 >1000 201-1000 >1000
150 >1000 >1000 201-1000 >1000
151 >1000 20-200 20-200 201-1000
152 >1000 >1000 >1000 >1000
153 >1000 >1000 >1000 >1000
156 >1000 >1000 201-1000 20-200
157 >1000 >1000 >1000 >1000
158 >1000 >1000 >1000 >1000
159 >1000 >1000 20-200 20-200
표 3. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한 JAK3의 키나아제 효능
생화학적 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
화합물
번호 		JAK3 화합물
번호 		JAK3 화합물
번호 		JAK3
아파티닙 >1000 40 <20 71 <20
에를로티닙 201-1000 42 <20 73 <20
14 <20 46 <20 74 <20
17 <20 47 <20 75 <20
19 <20 48 <20 76 <20
25 <20 49 <20 78 20-200
26 <20 50 <20 79 <20
29 <20 54 <20 122 <20
32 <20 55 <20 123 <20
34 20-200 62 <20 124 <20
36 <20 65 20-200
표 4. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한 SYK의 키나아제 효능
생화학적 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
화합물
번호 		Syk 화합물
번호 		Syk 화합물
번호 		Syk
아파티닙 >1000 51 >1000 102 >1000
에를로티닙 >1000 52 201-1000 104 >1000
6 >1000 53 >1000 105 >1000
7 >1000 54 >1000 106 20-200
9 >1000 55 >1000 107 20-200
11 20-200 56 >1000 108 20-200
14 201-1000 58 201-1000 109 >1000
15 201-1000 59 >1000 111 >1000
16 >1000 60 >1000 114 201-1000
17 201-1000 61 >1000 115 >1000
18 >1000 62 >1000 116 >1000
19 20-200 63 >1000 117 >1000
20 201-1000 64 >1000 118 20-200
21 201-1000 65 >1000 119 201-1000
22 20-200 66 >1000 120 20-200
23 >1000 67 >1000 122 20-200
24 201-1000 68 >1000 123 201-1000
25 201-1000 69 >1000 124 20-200
26 201-1000 71 201-1000 127 201-1000
27 >1000 73 201-1000 129 201-1000
28 201-1000 74 20-200 130 201-1000
29 20-200 75 20-200 131 201-1000
30 20-200 76 201-1000 134 201-1000
31 20-200 77 201-1000 135 >1000
32 201-1000 78 >1000 138 >1000
33 >1000 79 201-1000 139 >1000
34 201-1000 80 >1000 140 >1000
35 >1000 81 >1000 141 201-1000
36 >1000 82 >1000 142 201-1000
37 201-1000 83 >1000 143 201-1000
38 >1000 84 >1000 146 20-200
39 >1000 86 >1000 147 20-200
40 >1000 87 >1000 148 201-1000
41 201-1000 88 201-1000 149 >1000
42 >1000 90 >1000 150 >1000
43 >1000 92 >1000 151 201-1000
44 >1000 93 >1000 152 >1000
45 >1000 94 >1000 153 >1000
46 201-1000 95 >1000 156 >1000
47 201-1000 96 >1000 157 >1000
48 201-1000 97 >1000 158 >1000
49 201-1000 100 >1000 159 >1000
50 >1000 101 >1000
표 5. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한 KDR의 키나아제 효능
생화학적 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
화합물
번호 		KDR 화합물
번호 		KDR 화합물
번호 		KDR
아파티닙 >1000 40 >1000 71 >1000
에를로티닙 201-1000 42 >1000 73 >1000
14 >1000 46 >1000 74 >1000
17 201-1000 47 >1000 75 >1000
19 201-1000 48 >1000 76 >1000
25 >1000 49 >1000 78 >1000
26 >1000 50 >1000 79 >1000
29 >1000 54 >1000 82 >1000
32 >1000 55 >1000 122 >1000
34 >1000 62 >1000 123 >1000
36 >1000 65 >1000 124 >1000
2. 세포 생존능 분석
본 발명의 화합물을 NSCLC 세포주에 대한 이의 효과를 시험하여, 세포 수준에서 본 발명의 효능을 예시하였다. EGFR 돌연변이의 오조절, 특히 과활성화는, NSCLC 세포주의 증가된 증식과 연루되었다. 이러한 세포주에서, H1975 세포의 생존능이 EGFR L858R/T790M 돌연변이의 활성화에 의존하듯이, NSCLC PC9의 세포 생존능은 EGFR del E746-A750 돌연변이의 활성화에 의존한다. 또한, H2073의 세포 생존능은 EGFR 야생형에 의존한다.
따라서, 화학식 I의 화합물에 의한 PC9의 생존능은 EGFR del E746-A750 돌연변이에 대한 시험 화합물의 세포 효능을 나타내고, H1975의 생존능은 EGFR L858R/T790M 돌연변이에 대한 시험 화합물의 세포 효능을 나타낸다. 또한, H2073의 생존능은 NSCLC 세포주에서 EGFR 야생형의 효능을 나타낸다.
방법
본 발명의 화합물 및 기준 화합물을 미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection, ATCC; 미국 버지니아주 머내서스 소재)로부터 수득한 H2073, PC9 및 H1975에 대해 시험하였다. 이 세포주를, 10% 소 태아 혈청(FBS; 깁코(상표명)) 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올을 함유하는 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute, RPMI) 배지(깁코(GIBCO, 상표명))를 사용하여 유지하였다. 세포를 96 웰 배양 플레이트에 3x103 세포/100 μL/웰로 시딩하고, 이어서, 연속 희석된 화합물을 가했다. 1세대 가역적 억제제인 에를로티닙 및 비가역적 억제제인 아파티닙을 기준 억제제로 사용하였다. 37℃에서 72시간의 배양 기간 이후, 세포를 ATPLite(프로메가(Promega)) 분석으로 처리하여, 화합물의 세포독성을 결정하였다.
화합물의 효능은 IC50에서 20 nM 이하, IC50에서 21 내지 200 nM, IC50에서 201 내지 1000nM, 및 IC50에서 1000nM 초과로 지정되었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 5로 결정하였다.
결과
본원에서 반수 최대 억제 농도(IC50)는, 화학식 I의 화합물에 의한, 제시된 세포의 생존능의 50% 억제를 나타낸다.
하기 표 6은, 야생형 EGFR 발현 세포 대비 EGFR 돌연변이 발현 세포의 세포 생존능을 보여주며, 각각의 시험 화합물에 대한 야생형 EGFR 발현 세포 대 돌연변이 발현 세포의 선택성 비를 제공한다. 화학식 I의 화합물은 PC9 세포 및 또한 H1975 세포에서 강한 억제 범위(IC50에서 20nM 미만)를 나타내며, 이때 에를로티닙은 어떠한 강력한 억제도 나타내지 않았다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 73, 즉, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드는 PC9 및 H1975 세포 둘 다에서 강력한 억제를 나타냈지만 H2073에서는 강력한 억제를 나타내지 않았고, 아파티닙은 H2073, PC9 및 H1975에서 강력한 억제를 나타냈다. 아파티닙과 달리, 본 발명의 몇몇 화합물은 세포 수준에서 EGFR 야생형 선택성이 크게 나타났다(예를 들어, 표 6에서 화합물 73은 세포 효능 면에서 200배 초과로 선택적임).
표 6. 선택된 화학식 I의 화합물에 의한 H2073, PC9 및 H1975에 대한 항-증식 활성
세포 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
배수(fold) 비교(선택성): 20배 미만, 20-100배, 101-200배 및 200배 초과
화합물
번호 		야생형
EGFR 		EGFR
돌연변이 		야생형 대비 선택도
야생형 대 돌연변이
H2073
(nM) 		PC9
(nM) 		H1975
(nM) 		H2073/PC9
(배수) 		H2073/H1975
(배수)
아파티닙 20-200 <20 20-200 <20 <20
에를로티닙 >1000 20-200 >1000 20-100 <20
14 >1000 <20 20-200 >200 20-100
19 >1000 <20 20-200 100-200 20-100
25 >1000 <20 <20 >200 101-200
26 >1000 20-200 20-200 20-100 101-200
29 >1000 20-200 20-200 <20 <20
32 >1000 201-1000 20-200 20-100 20-100
36 >1000 20-200 20-200 20-100 20-100
42 >1000 201-1000 20-200 20-100 >200
46 >1000 <20 20-200 >200 101-200
48 >1000 201-1000 201-1000 <20 <20
50 >1000 20-200 20-200 101-200 >200
54 >1000 20-200 201-1000 20-100 <20
55 >1000 <20 20-200 >200 101-200
62 >1000 20-200 20-200 >200 >200
71 >1000 <20 <20 >200 >200
73 >1000 <20 <20 >200 >200
74 >1000 <20 <20 >200 >200
75 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
76 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
78 >1000 <20 <20 >200 >200
79 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
82 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
84 20-200 <20 <20 <20 <20
86 201-1000 <20 <20 20-200 20-200
92 >1000 <20 <20 >200 >200
93 201-1000 <20 <20 20-200 20-200
100 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
106 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200
118 201-1000 <20 <20 20-200 20-200
122 >1000 <20 <20 >200 >200
123 >1000 <20 <20 >200 >200
124 >1000 <20 <20 >200 >200
146 >1000 >1000 >1000 <20 <20
147 >1000 >1000 >1000 <20 <20
148 >1000 >1000 >1000 <20 <20
149 >1000 >1000 >1000 <20 <20
151 >1000 >1000 >1000 <20 <20
154 >1000 20-200 201-1000 <20 <20
155 >1000 201-1000 201-1000 <20 <20
156 >1000 >1000 >1000 <20 <20
157 >1000 >1000 >1000 <20 <20
158 >1000 20-200 201-1000 <20 <20
159 >1000 >1000 >1000 <20 <20
3. 웨스턴 분석
본 발명의 화합물 및 기준 화합물로 NSCLC 세포주에 대한 이들의 효과를 시험하여, 야생형 및 돌연변이 EGFR의 인산화 수준에 대한 분자 효능을 측정하고, p-야생형 EGFR 대비 선택성을 예시한다. NSCLC 세포주 PC9 및 H1975에서의 EGFR 돌연변이의 인산화 억제 수준은, 이것이 키나아제 효소 효능 및 화합물의 세포 효능과 관련이 있는지를 이해하기 위해 예시되어야 한다. 이러한 결과에 기초하여, EGFR 야생형 대비 EGFR 돌연변이에 대한 화합물의 선택성은 생리학적으로 적절한 분자 수준에서 다루어질 수 있다.
방법
NSCLC 세포주 H1299, PC9, 및 H1975를 제시된 농도의 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 1세대 가역적 억제제인 에를로티닙 및 비가역적 억제제인 아파티닙을 기준 억제제로 사용하였다. 야생형 EGFR 활성화 시험의 경우, 3 nM EGF 리간드를 첨가하여 H1299 세포주를 동시에 처리하였다. 이 세포를, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일(써모 사이언티픽(Thermo scientific, 상표명))을 함유하는 RIPA 완충제(25mM Tris·HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 1% NP-40, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해시켰다. 동량의 단백질을 NuPAGE 4-12% 비스-트리스 겔 시스템(인비트로겐(Invitrogen, 상표명))으로 분리하고, 이어서 폴리비닐리덴 다이플루오라이드 멤브레인으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 항-포스포-Y1067 EGFR 항체(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology, 상표명))로 프로빙(probing)하고, 이어서 리스토어 웨스턴 블롯 스트리핑(Restore Western Blot Stripping) 완충제(써모 사이언티픽(상표명))로 스트리핑하였다. 부하량 제어를 분석하기 위해, 상기 멤브레인을 항-EGFR 또는 항-액틴 항체(셀 시그널링 테크놀로지(상표명))로 다시 프로빙하였다. 상기 멤브레인을 향상된 화학발광으로 시각화하였다.
p-EGFR 야생형, p-EGFR del E746-A750 및 p-EGFR L858R/T790M의 인산화 수준의 억제를 계산하기 위해, 제시된 농도의 억제제로 처리된 각각의 밴드의 강도를 농도계로 측정하여 수치 값으로 변환하고, 각각의 강도의 수치 값을 제시된 농도에서의 각각의 액틴 제어에 대해 비교하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 5로 결정하였다.
결과
본원에서 반수 최대 억제 농도(IC50)는, 화학식 I의 화합물에 의한, 각각의 EGFR 단백질(예컨대, p-EGFR 야생형, p-EGFR del E746-A750 및 p-EGFR L858R/T790M)의 Y1068에서의 제시된 인산화 수준의 50% 억제를 나타낸다.
하기 표 7은, 야생형 EGFR 대비 돌연변이 EGFR의 인산화 수준의 억제를 보여주며, 각각의 시험 화합물에 대한 야생형 대 돌연변이의 선택성 비를 제공한다. 선택된 화학식 I의 화합물, 예컨대 화합물 26 및 73은 p-EGFR del E746-A750 및 p-EGFR L858R/T790M에 대해서는 강한 억제를 나타냈지만, p-EGFR 야생형에 대해서는 강한 억제를 나타내지 않았고(도 1 및 표 7에 도시됨), 아파티닙은 p-EGFR 야생형, p-EGFR del E746-A750 및 p-EGFR L858R/T790M 모두에 대해 강한 억제를 나타냈다. 아파티닙은 p-EGFR del19/p-EGFR 야생형에서 28.7배의 선택성을 나타냈고, p-EGFR L858R, T790M/ p-EGFR 야생형에서 9.6배의 선택성을 나타냈으며, 화합물 26은 각각 572.4배 및 1440.3배의 선택성을 나타냈다. 따라서, 몇몇 본 발명의 화합물은 분자 효능 면에서 아파티닙보다 더 우수한 EGFR 야생형 선택성을 나타냈다.
표 7. 화학식 I의 대표적인 화합물에 의한, EGFR 야생형 및 돌연변이의 인산화 수준의 효능
분자 효능: 20 nM 미만, 20-200 nM, 201-1000nM 및 1000nM 초과
배수 비교(선택성): 20배 미만, 20-100배, 101-200배 및 200배 초과
화합물
번호 		H1299 PC9 H1975 야생형 대비 선택도
p-EGFR
야생형		 p-EGFR
del 19 (E746-A750		 p-EGFR L858R,
T790M		 p-EGFR del19 대비 p-야생형 p-EGFR L858R, T790M 대비 p-야생형
에를로티닙 >1000 <20 >1000 20-100 측정안됨
아파티닙 20-200 <20 <20 20-100 <20
14 >1000 <20 <20 >200 20-100
26 >1000 <20 <20 >200 >200
46 20-200 <20 <20 20-100 20-100
73 201-1000 <20 <20 20-100 20-100
74 201-1000 <20 <20 101-200 20-100
78 >1000 <20 <20 >200 101-200
122 201-1000 <20 <20 20-100 20-100

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 H, R8 또는 -OR8이고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고, 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
    R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
    R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
    R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
    i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때, 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
    ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때, 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
    R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II로 나타내어지는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
    R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
    R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
    i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
    ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
    R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
  3. 제 1 항에서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III으로 나타내어지는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    R3은 수소; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하고 임의적으로 옥소로 치환된 4원 내지 7원 일환형 헤테로사이클릴; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; NR9R10; NR11R12; 또는 페닐이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로사이클릴 또는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
    R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
    R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
    i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
    ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
    R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IV로 나타내어지는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 H, R8 또는 -OR8이고;
    R2는 수소; C1-6 알킬; 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 질소 원자에서 R8로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, F, Cl, Br, CN, 또는 CF3이고;
    R5는 수소; CF3; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴; 또는 6원 내지 10원 일환형 또는 이환형 아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴은, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 R13으로 치환되고;
    R7은 수소, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3 알킬, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10, 또는 C(O)NR11R12이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬은 임의적으로 할로겐 또는 -OR8로 치환되고, 하나의 질소 원자를 갖는 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은, 임의적으로 및 독립적으로, -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, 또는 C(O)NHR8로 치환되고;
    R10은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 (CH2)nNR9R9이고, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께,
    i) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 8원 일환형 기는, 임의적으로 및 독립적으로, 하나 이상의 탄소 원자에서 할로겐, 하이드록실, -OR8, -NR9R10, 또는 -NR11R12로 치환됨)를 형성하거나; 또는
    ii) R11 및 R12가 결합되는 질소 원자에 더하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기(이때 상기 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 및 설폭사이드로부터 선택되고, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 상기 포화되거나 부분적으로 포화된 5원 내지 8원 일환형 기는 임의적으로 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자에서 -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2, 또는 -SO2NR8 2로 치환됨)를 형성하고;
    R13은 할로겐, CN, CF3, R8, -OR8 및 C2-4 알켄일로부터 선택된다.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -OCH3이고; R4가 H, -CH3, F, 또는 Cl이고; R5가 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 피리딘일, 티오페닐, 푸란일, N-메틸 피롤리딘일, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; R8이 메틸이고; n이 1인, 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1이 H이고; R2가 푸란일, 티오페닐, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; R4가 H, -CH3, F, 또는 Cl이고; R5가 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 피리딘일, 티오페닐, 푸란일, N-메틸 피롤릴, N-메틸 피라졸릴, 또는 페닐이고; n이 1인, 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2가 H이고; R6이 H이고; R3이 모폴리노, N-메틸 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 4-아세틸피페리딘일, N,N-다이메틸아미노, 1,4-옥사제판-4-일, 또는 4-메틸-1,4-다이아제판-1-일이고; R7이 -(CH2)NR9R10 또는 -(CH2)NR11R12인, 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    R7이 -(CH2)NR9R10 또는 -(CH2)NR11R12인, 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 사이클로부틸메틸이고; R10이 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 옥세탄일, 옥세탄메틸, N-메틸아제티딘일, N,N-다이메틸에틸, 또는 메톡시에틸이고; NR11R12는 아제티딘일, 3-하이드록시 아제티딘일, 3-메톡시 아제티딘일, 피롤리딘일, (S)-3-하이드록시 피롤리딘일, (R)-3-하이드록시 피롤리딘일, (3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘일, (3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, N-메틸피페라진일, 아자모폴린일, N-메틸아자피페라진일, N-아세틸 피페라진일, 또는 티오모폴린일인, 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 사이클로부틸메틸이고; R10이 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 옥세탄일, 옥세탄메틸, N-메틸아제티딘일, N,N-다이메틸에틸, 또는 메톡시에틸이고; NR11R12가 아제티딘일, 3-하이드록시 아제티딘일, 3-메톡시 아제티딘일, 피롤리딘일, (S)-3-하이드록시 피롤리딘일, (R)-3-하이드록시 피롤리딘일, (3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘일, (3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, N-메틸피페라진일, 아자모폴린일, N-메틸아자피페라진일, N-아세틸 피페라진일, 또는 티오모폴린일인, 화합물.
  11. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R5가 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 2-티오페닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-3-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-5-메틸페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-((메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    (R)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    (S)-N-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-5-(5-메틸-4-(4-(모폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    (S)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    (R)-N-(5-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1,4-옥사제판-4-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-5-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-클로로-4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-클로로-4-(4-(((3R,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(3-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-플루오로-4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-이소프로폭시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2',5-다이메톡시바이페닐-2-일)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(5-클로로-4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-p-톨릴-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(2,5-다이메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(4-메톡시-2-모폴리노-5-(4-(3-페닐-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-3급-부틸-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(푸란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(아제티딘-1-일)-5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-(4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-(다이메틸아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-(다이메틸아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드, 및
    N-(5-(4-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 단백질 키나아제-매개된 질환의 치료가 필요한 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서,
    비정상적 세포 성장 및 면역 질환을 치료하기에 효과적인, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 생물학적 시료 또는 환자에서 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하는 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 상기 생물학적 시료와 접촉시키거나 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이가 Del E746-A750, L858R 또는 T790M인, 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이가, Del E746-A750/T790M 및 L858R/T790M으로부터 선택되는 하나 이상의 이중 돌연변이인, 방법.
  17. 단백질 키나아제-매개된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 단백질 키나아제-매개된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 야생형 EGFR 대비 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 선택적으로 억제하기 위한 약학 조성물.
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