CN107382836A - 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法 - Google Patents

一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑(4‑氨基苯基)‑1H‑吡啶‑2‑酮的制备方法，其通过将对碘苯胺和2‑羟基吡啶在8‑羟基喹啉、碳酸钾、N,N‑二甲基甲酰胺的存在下，进行回流反应，反应结束后，经后处理得到所述的1‑(4‑氨基苯基)‑1H‑吡啶‑2‑酮。本发明通过对合成路线及工艺条件等的优化，使得1‑(4‑氨基苯基)‑1H‑吡啶‑2‑酮的收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

一种1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法。
背景技术
知非沙班，作为FXa抑制剂，适应症拟用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，其他潜在适应症为防止非瓣膜性心房颤动患者血液凝块引起的卒中和全身性栓塞、治疗深静脉血栓形成和肺栓塞、预防DVT和肺栓塞再次发生、在急性冠状动脉综合征后，预防动脉粥样硬化事件。药效学方面，对Xa因子的抑制作用、对凝血酶功能的影响以及抗血栓作用，均与利伐沙班相近，而出血副作用却低于利伐沙班。而在安全性方面，除长期毒性试验和生殖毒性试验与药效相关的凝血功能变化外，未见毒性反应，因此，知非沙班的市场前景广阔，而1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮是抗血栓药物知非沙班的重要中间体。
现有技术中，1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的合成方法为：反应瓶中加入104g吡啶-2(1H)-酮，200g对碘苯胺，26gCuI，151g碳酸钾，18g8-羟基喹啉，500mlDMF，氮气保护，升温回流，保温搅拌反应10h。趁热过滤，取滤液，减压蒸尽溶剂，残余物中加入1L乙酸乙酯，0℃保温搅拌1h，过滤，固体干燥，2L乙腈精制，得98g暗红固体。精制母液浓缩至500ml，冰浴搅拌1h，过滤，得暗红固体19g。共得产品117g，收率68.9％。其存在收率低的问题，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、纯度高的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明的一个目的是提供一种1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其通过将对碘苯胺和2-羟基吡啶在8-羟基喹啉、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的存在下，进行回流反应，反应结束后，经后处理得到所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮。
优选地，所述的对碘苯胺和所述的2-羟基吡啶的投料质量比为2～3:1。
进一步优选地，所述的对碘苯胺和所述的2-羟基吡啶的投料质量比为2.2～2.4:1。
优选地，所述的2-羟基吡啶、所述的8-羟基喹啉、所述的碳酸钾、所述的N,N-二甲基甲酰胺的投料质量比为1:0.2～0.5:1～1.3:7～10。
进一步优选地，所述的2-羟基吡啶、所述的8-羟基喹啉、所述的碳酸钾、所述的N,N-二甲基甲酰胺的投料质量比为1:0.25～0.35:1～1.1:7～8。
优选地，所述的反应在氮气的保护下进行。
优选地，所述的回流反应的时间为10～14小时。
优选地，所述的后处理的方法为：将反应液过滤，除去碘化钾，减压回收部分N,N-二甲基甲酰胺，冷却至45℃～55℃，过滤得粗品，粗品加入乙醇，加热溶解，然后加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥得到所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮。
进一步优选地，所述的2-羟基吡啶、所述的乙醇、所述的活性炭的投料质量比为1:3.5～4.5:0.2～0.5，更优选为1:3.5～4:0.25～0.35。
进一步优选地，过滤得到粗品时所得的滤液继续减压回收N,N-二甲基甲酰胺，冷却结晶，过滤得到8-羟基喹啉。
本发明中，所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的合成路线为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明通过对合成路线及工艺条件等的优化，使得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的收率和纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。本文中若未特殊说明，“％”代表质量百分比。
实施例1
在3000L反应釜中加入对碘苯胺438kg，2-羟基吡啶190kg，8-羟基喹啉58kg，碳酸钾207kg，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1500kg，通入氮气保护，开启搅拌，升温至回流，反应过夜，色谱跟踪至反应结束，过滤，除去碘化钾，减压回收部分DMF，冷却至50℃，过滤得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮粗品，粗品加入740kg乙醇，加热溶解，投入55kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥、包装得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮产品，收率为95％，纯度为99％。
粗品过滤后的滤液继续回收DMF，冷却结晶，过滤获得8-羟基喹啉，循环套用；滤液继续回收DMF至近干，少量残渣进入固废处理流程。
重结晶母液回收乙醇套用，少量残渣进入固废处理流程。
实施例2
在3000L反应釜中加入对碘苯胺570kg，2-羟基吡啶190kg，8-羟基喹啉95kg，碳酸钾247kg，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1900kg，通入氮气保护，开启搅拌，升温至回流，反应过夜，色谱跟踪至反应结束，过滤，除去碘化钾，减压回收部分DMF，冷却至50℃，过滤得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮粗品，粗品加入740kg乙醇，加热溶解，投入55kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥、包装得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮产品，收率为90％，纯度为99％。
对比例1
在3000L反应釜中加入对碘苯胺360kg，2-羟基吡啶190kg，8-羟基喹啉36kg，碳酸钾185kg，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1300kg，通入氮气保护，开启搅拌，升温至回流，反应过夜，色谱跟踪至反应结束，过滤，除去碘化钾，减压回收部分DMF，冷却至50℃，过滤得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮粗品，粗品加入740kg乙醇，加热溶解，投入55kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥、包装得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮产品，收率为68％，纯度为82％。
对比例2
在3000L反应釜中加入对碘苯胺600kg，2-羟基吡啶190kg，8-羟基喹啉100kg，碳酸钾250kg，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2000kg，通入氮气保护，开启搅拌，升温至回流，反应过夜，色谱跟踪至反应结束，过滤，除去碘化钾，减压回收部分DMF，冷却至50℃，过滤得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮粗品，粗品加入740kg乙醇，加热溶解，投入55kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥、包装得1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮产品，收率为63％，纯度为79％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：其通过将对碘苯胺和2-羟基吡啶在8-羟基喹啉、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的存在下，进行回流反应，反应结束后，经后处理得到所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮。
2.根据权利要求1所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的对碘苯胺和所述的2-羟基吡啶的投料质量比为2～3:1。
3.根据权利要求2所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的对碘苯胺和所述的2-羟基吡啶的投料质量比为2.2～2.4:1。
4.根据权利要求1所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的2-羟基吡啶、所述的8-羟基喹啉、所述的碳酸钾、所述的N,N-二甲基甲酰胺的投料质量比为1:0.2～0.5:1～1.3:7～10。
5.根据权利要求4所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的2-羟基吡啶、所述的8-羟基喹啉、所述的碳酸钾、所述的N,N-二甲基甲酰胺的投料质量比为1:0.25～0.35:1～1.1:7～8。
6.根据权利要求1所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的反应在氮气的保护下进行。
7.根据权利要求1所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的回流反应的时间为10～14小时。
8.根据权利要求1所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的后处理的方法为：将反应液过滤，除去碘化钾，减压回收部分N,N-二甲基甲酰胺，冷却至45℃～55℃，过滤得粗品，粗品加入乙醇，加热溶解，然后加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤、干燥得到所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮。
9.根据权利要求8所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的2-羟基吡啶、所述的乙醇、所述的活性炭的投料质量比为1:3.5～4.5:0.2～0.5。
10.根据权利要求8所述的1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：过滤得到粗品时所得的滤液继续减压回收N,N-二甲基甲酰胺，冷却结晶，过滤得到8-羟基喹啉。
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