BR112012002251B1 - processo para a fabricação do composto de fórmula (1), compostos, composição, método analítico e processo para a fabricação do composto (i) - Google Patents
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Abstract
processo para a fabricação do composto de fórmula (1), compostos, composição, método analítico e processo para a fabricação do composto (i) trata-se de novos processos para a fabricação do composto de fórmula (1) bem como rotas de nova síntese para intermediários chave utilizados em tais processos.
Description
“PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (1), COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO, MÉTODO ANALÍTICO E PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO COMPOSTO (I)”
[001] A presente invenção está relacionada a rotas de síntese para obter o composto Ácido propano-1-sulfônico de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (fórmula 1).
Fórmula (1)
[002] A síntese do composto de fórmula (1) foi descrita antes no documento WO 2007002433 e WO 2007002325.
[003] Entretanto, as rotas de síntese conhecidas podem não ser prontamente adaptadas para uso em uma escala industrial.
[004] A presente invenção fornece novas e melhoradas rotas de síntese para o composto de fórmula (1), que emprega condições de reação que são particularmente receptíveis a serem realizadas em uma escala industrial. Em particular, o processo de acordo com a presente invenção utiliza eficientemente materiais de partida, evita a formação de altas quantidades de subprodutos indesejáveis, fornece alta produção e bons rendimentos de produto e pode ser realizado de modo seguro em produção em grande escala. É também menos dispendioso, e, devido ao uso eficiente de materiais de partida mais ecológicos do que os processos revelados na técnica anterior.
[005] Em outra realização da presente invenção são identificados compostos específicos (compostos (A) e (B) como especificado abaixo) que são subprodutos do presente método de síntese. As quantidades de traço do composto (B), obtidas por desproteção, ou seja, divagem de 2,6
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2/35 diclorobenzamida do composto (A) durante a última etapa da síntese do composto de fórmula (1), são tipicamente encontradas no produto final (fórmula (1)) como impureza farmaceuticamente aceitável e em quantidades de máximo 0,30%, mas geralmente em cerca de 0,02% até cerca de 0,15%, como identificado por HPLC, o dito composto de fórmula (1) fornecido foi sintetizado de acordo com o presente método. Portanto, embora as quantidades de traço/impureza de fórmula (B) não irão afetar o perfil de toxicidade ou farmacológico de qualquer potencial, futuro medicamento ou preparação farmacêutica que contenha o composto de fórmula (1), as mesmas podem, apesar disso, servir como impressão digital a fim de detectar se o presente processo foi utilizado para fabricar o composto de fórmula (1). Irá, portanto. Permitir uma identificação não ambígua como se o presente processo foi utilizado na fabricação do composto de fórmula (1).
[006] Portanto, em outra realização, a presente invenção fornece um método analítico para detectar se o processo, de acordo com a presente invenção, foi utilizado, caracterizado pelo fato de que o dito método analítico detecta o composto de fórmula (B) em uma preparação farmacêutica do composto de fórmula (1).
Descrição Detalhada da Invenção
[007] De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a fabricação do composto de fórmula (1),
Cl
[008] caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (5)
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[009] é reagido na presença de ácido 4-clorofenilborônico (5a, esquema 1) e um catalisador de paládio para produzir o composto de fórmula (6)
o grupo 2,6-diclorobenzamida no dito composto de fórmula (6) é clivado com a utilização de amônia para produzir o composto de fórmula (1).
[010] O termo Catalisador de Paládio, como utilizado no presente documento, significa que qualquer Catalisador de Paládio (Pd) adequado, preferivelmente dicloreto de B is(trifenilfosfin)paládio(l I) ((PPh3)2PdCI2) e Pd em carvão vegetal. Preferivelmente, a quantidade de (PPh3)2PdCI2 é de cerca de 0,0025 de equivalentes em relação ao composto de fórmula (5).
[011] O composto de fórmula (5) pode ser obtido de acordo com os métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica de química
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4/35 orgânica. Em uma realização particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (5) é obtido pela reação de um composto de fórmula (2)
na presença de um agente de ativação adequado (por exemplo, cloreto de oxalila ( (COCI)2 )) seguido pela adição de 5-Bromo-7-azaindol (fórmula 3) e um agente de acoplamento adequado (por exemplo, tricloreto de alumínio) para produzir o composto de fórmula (4) Br
N H
H
N. zS;
oz xo »4); e o dito composto de fórmula (4) é ainda reagido na presença de cloreto de 2,6-Diclorobenzoila sob condições adequadas para produzir o composto de fórmula (5).
[012] Em outra realização particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, é fornecido o processo para a fabricação do composto de fórmula (1), em que
a) o composto de fórmula (2)
é reagido em um solvente adequado (por exemplo, cloreto de metileno (CH2CI2)) na presença de um agente de ativação adequado (por
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5/35 exemplo, sal de Vilsmeier preparado in situ a partir de cloreto de oxalila (0001)2 e Ν,Ν-Dimetilformamida (DMF)) seguido pela adição de 5-Bromo-7-azaindol (fórmula 3) e um agente de ativação adequado (por exemplo, tricloreto de alumínio) para produzir o composto de fórmula (4) Br
N H
H ¢/ o
4); e
b) o dito composto de fórmula (4) é ainda reagido com cloreto de
2,6-Diclorobenzoila na presença de uma base adequada (por exemplo, nTripropilamina (n-PnN)) e catalisador adequado (por exemplo, N,NDimetilaminopiridina (DMAP)) para produzir o composto de fórmula (5)
(5); e
c) o dito composto de fórmula (5) é ainda reagido na presença de ácido 4-Clorofenilborônico e um catalisador de paládio adequado (por exemplo, (PPh3)2PdCl2) para produzir o composto de fórmula (6)
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d) o dito composto de fórmula (6) é finalmente reagido com amônia (NH3) ou uma amina primária ou secundária (por exemplo, Dimetilamina) é uma solução de álcool (metanol ou etanol) diluída com um solvente aprótico polar como DMA para produzir o composto de fórmula (1).
[013] Em uma realização preferida, de acordo com a presente invenção, a etapa c) da reação mencionada acima é realizada em uma mistura de reação de 2 fases que compreende um solvente aprótico não polar tal como anisol ou tolueno e sódio aquoso ou carbonato de potássio (Na2CO3, K2CO3).
[014] Os compostos (4), (5) e (6) são novos e formam, cada um, outra realização da presente invenção.
[015] O processo, de acordo com a presente invenção, pode ser resumido de acordo com o esquema de reação a seguir (esquema 1) em que, a menos que declarado explicitamente de outra forma, todas as abreviações e expressões têm o significado bem conhecido pela pessoa versada na técnica de química orgânica. Todos os parceiros de reação e agentes auxiliares (como, ou seja, catalisadores, solventes) estão comercialmente disponíveis.
etapa a)
1) (COClh, DMF, CH2CI5
2> AlCls
3) H2O
4) Crist: THF/Heptano
etapa bj
DMAP, nl‘r3N
Tolueno
DMA P: Dim etiiaminnp iridina
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ESQUEMA 1
[016] De acordo com a presente invenção, a primeira reação sob a etapa a) é a formação de um cloreto de ácido do ácido carboxílico de fórmula (2). A reação pode ser realizada com o emprego de uma suspensão do composto de fórmula (2) em meio adequado, por exemplo, Cloreto de Metileno (CH2CI2) que contém quantidades catalíticas de DMF, para a qual uma solução de Cloreto de Oxalila ((COCI)2) em CH2CI2 é lentamente adicionada. A adição é tipicamente realizada em temperatura ambiente (RT) e a mistura de reação é ainda agitada em RT até o término da reação (cerca de 6 h). A próxima reação é uma Acilação de Friedel-Crafts. A solução recentemente obtida de cloreto de ácido cloreto é adicionada a uma suspensão resfriada (T = -12 a 5 °C, preferivelmente 0 a 5°C) de AICI3 e 5-Bromo-7-azaindol (3) in CH2CI2. Permite-se que a mistura de reação aqueça até RT devido ao calor liberado da reação exotérmica e a mesma é agitada por cerca de 8h para completar a reação. O procedimento de tratamento reacional e isolamento envolve verter a mistura de reação em água congelada, seguido por tratamento reacional extrativo e cristalização do composto de fórmula (4) de THF/Cloreto de Metileno/Heptano. O composto de fórmula (4) pode ser ainda purificado mediante lavagem com, ou seja, heptano.
[017] A etapa b) da reação começa com a preparação de uma suspensão do composto de fórmula (4) em um solvente aprótico adequado (por exemplo, Tolueno). Subsequentemente, Dimetilaminopiridina (DMAP), nTripropilamina e cloreto de 2,6-Diclorobenzoila são adicionados em RT. A mistura de reação é agitada por cerca de 60 minutos. Após o término da reação, um tratamento reacional aquoso é realizado. Subsequentemente, o tolueno é lentamente evaporado da solução orgânica, o que leva à cristalização do composto de fórmula (5) que pode finalmente ser isolado e adicionalmente purificado através de lavagem adicional com, por exemplo, Tolueno resfriado.
[018] A etapa c) da reação é uma reação de acoplamento Suzuki
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8/35 catalisada por Pd do composto de fórmula (5) com Ácido 4-Clorofenilborônico (5a). A reação começa com a preparação de uma suspensão do Ácido 4Clorofenilborônico (5a) e o composto de fórmula (5) em um solvente aprótico, tal como anisol, à qual é adicionada uma solução aquosa de Na2CO3. A mistura de reação é aquecida lentamente até uma temperatura de cerca de 85 °C. Durante o aquecimento, o catalisador de Pd é adicionado a uma temperatura entre RT e cerca de 70°C. Qualquer catalisador de Pd adequado pode ser utilizado, com o dicloreto de Bis(trifenilfosfin)paládio(ll) ((PPh3)2PdCI2) sendo especialmente preferido. A mistura de reação é agitada por cerca de 120 minutos a uma temperatura de cerca de 85 °C para completar a reação. A mistura de reação bifásica quente é filtrada para remover Pd potencialmente precipitado. Após tratamento reacional aquoso, a fase orgânica (Anisol) é concentrada por evaporação, diluída com metanol e resfriada até cerca de 0 °C, a fim de iniciar cristalização do composto de fórmula (6). O precipitado é isolado, lavado diversas vezes com metanol resfriado e, subsequentemente, secado a vácuo. Se necessário, o composto de fórmula (6) pode ser ainda purificado por recristalização de Tolueno.
[019] A etapa d) da reação é a remoção do grupo de proteção de 2,6-Diclorobenzamida. A reação é realizada em uma suspensão/solução do composto de fórmula (6) em DMA/Metanol (cerca de 1:1 a 2:1) por adição de cerca de 3 a 7 equivalentes de uma solução de Amônia saturada (NH3 em Metanol) em RT. A mistura de reação é agitada a cerca de 55 °C até que o grupo de proteção seja inteiramente clivada (cerca de 10 h). A solução resultante é diluída com Metanol e, subsequentemente, a amônia é removida por meio de destilação azeotrópica sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com Metanol e resfriado até RT a fim de iniciar a cristalização do composto de fórmula (1) que pode então ser isolado da mistura de reação por filtração. O composto de fórmula (1) pode ainda ser purificado mediante lavagem com, por exemplo, metanol.
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[020] O processo, de acordo com a presente invenção, pode levar à formação de subprodutos das fórmulas (A) e (B).
ci
[021] Em particular, o composto de fórmula (A) pode ser formado durante a reação do composto de fórmula (5) com Ácido 4Clorofenilborônico (etapa c), esquema 1). O composto de fórmula (B) é a forma desprotegida de fórmula (A) como obtido durante a etapa d) da reação como definido acima (consulte também o esquema 1). Estes compostos, em particular o composto de fórmula (B), podem ser detectados em quantidades de cerca de 0,02% até cerca de 0,15%, em peso, em uma composição que contém, de outra forma, >99%, em peso, do composto de fórmula (1) após o término do processo, de acordo com a presente invenção, e mesmo envolvendo métodos de purificação convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica. Portanto, as quantidades de traço do composto de fórmula (B) podem ainda ser detectáveis nas preparações farmacêuticas que contêm o composto de fórmula (1) quando obtidas de acordo com o presente processo. Estes compostos, em particular o composto de fórmula (B), podem servir como impressões digitais características para o uso do presente processo. Os compostos de fórmula (A) e (B) mostram os sinais NMR a seguir:
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Composto A:
[022] 1H-NMR (500 MHz, d6aDMSO): δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,72 a 1,82 (m, 2H), 3,15 a 3,21 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 a 7,58 (m, 2H), 7,65 a 7,74 (m, 4H), 7,76 a 7,85 (m, 4H), 7,87 a 7,92 (m, 2H), 8,58 (br. s, 1H), 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (br. s, 1H), 9,85 (br. s, 1H).
Composto B:
[023] 1H-NMR (600 MHz, d6aDMSO): δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,70 a 1,80 (m, 2H), 3,10 a 3,15 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 a 7,63 (m, 3H), 7,78 a 7,82 (m, 2H), 7,83 a 7,90 (m, 4H), 8,25 (s, 1H), 8,70 (br. s, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,78 (br. s, 1H), 13,02 (br. s, 1H).
[024] Portanto, como uma realização adicional de acordo com a presente invenção, são fornecidos os compostos das fórmulas (A) e (B) como tal.
[025] Em ainda outra realização, a presente invenção fornece um método analítico para detectar se o processo, de acordo com a presente invenção, foi utilizado, caracterizado pelo fato de que níveis detectáveis dos compostos de fórmula (A) e/ou (B) como revelados no presente documento estão geralmente presentes em qualquer preparação farmacêutica comercial que compreende primeiramente o composto de fórmula (1) preparado com o emprego do processo sintético revelado no presente documento.
Preferivelmente o método analítico é utilizado para detectar o composto de fórmula (B). Qualquer método analítico adequado conhecido pelo Químico Orgânico pode ser aplicado, tal como, por exemplo, Espectroscopia de Infravermelho, Espectroscopia de NMR, Espectroscopia de Massa (MS) ou Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Mais preferivelmente o método analítico tem como base a Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC), que pode opcionalmente ser combinada com um segundo método analítico tal como, por exemplo, MS (HPLC-MS).
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[026] O composto de fórmula (1) mostra potencial como um ingrediente farmacêutico ativo, como, entre outros, descrito em WO 2007002433 e WO 2007002325. Consequentemente, em uma realização adicional da presente invenção, é fornecida uma preparação farmacêutica que compreende o composto de fórmula (1) junto com quantidades detectáveis, pelo menos, do composto de fórmula (B). Mais particularmente é fornecida uma composição que compreende o composto de fórmula (1) em uma quantidade maior do que 99%, em peso, e o composto de fórmula (B) em quantidades de cerca de 0,01% até cerca de 0,15%, em peso. A dita composição pode ser ainda processada com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para produzir qualquer tipo de preparações farmacêuticas como, entre outros, descrito em WO 2007002433 e WO 2007002325.
[027] Os materiais de partida, solventes, catalisadores e reagentes auxiliares utilizados no método, de acordo com a presente invenção, (consulte, ou seja, o esquema 1) estão comercialmente disponíveis. Entretanto, quando produzidos em uma grande escala industrial, permanece uma necessidade de ainda obter grandes quantidades de materiais de partida em boa qualidade e altos rendimentos.
[028] Consequentemente, de acordo com a presente invenção, são também fornecidos métodos melhorados de fabricação de derivados de azaindol que são halogenados em sua posição 5, em particular, 5-Bromo-7-azaindol ((3), CAS 183208-35-7) e 5-Cloro-7-azaindol (CAS 866546-07-8). O 5-Bromo-7azaindol é um material de partida útil no processo mencionado acima, de acordo com o esquema 1.
[029] Consequentemente, em uma realização adicional, de acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a fabricação do composto (I),
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caracterizado pelo fato de que:
aa) o composto de fórmula (II)
é reagido com o composto de fórmula (III)
na presença de um catalisador, iodeto de cobre(l) e uma base, para produzir o composto de fórmula (IV)
bb) o dito composto de fórmula (IV) é ainda reagido na presença de hidróxido de metal alcalino aquoso a 50 a 90 °C e sob pressão reduzida para produzir o composto de fórmula (V)
cc) o dito composto de fórmula (V) é reagido na presença de hidróxido de metal alcalino aquoso ou uma base forte para produzir o composto
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13/35 de fórmula (I);
em que
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de uma alquila C1-C4, e
X é -Br ou -Cl.
[030] Em uma realização particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, o processo acima de aa) até cc) é realizado com X sendo -Br que leva aos compostos Ia, IIa, IVa, Va. Os compostos 3 e Ia são, assim, idênticos e são ambos 5-Bromo-7-azaindol.
[031] Em outra realização particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, o processo acima de aa) até cc) é realizado com X sendo -Cl que leva aos compostos Ib, IIb, IVb, Vb.
[032] Em ainda outra realização preferida, de acordo com a presente invenção, R1 e R2 são ambos metila.
[033] A síntese de compostos de fórmula (I) como descrito acima, é um processo sequencial. Após cada reação descrita nas etapas de aa) até cc), os procedimentos de tratamento reacional aquoso são aplicados e o produto intermediário formado está opcionalmente sendo isolado. Em uma configuração alternativa é também possível realizar as etapas bb) e cc) da reação quase simultaneamente. Isto significa que a conversão do composto (V) em composto (I) começa assim que o composto (V) é formado, e antes de a reação para obter o composto (V) (etapa bb)) ser concluída. Portanto, as etapas da reação bb) e cc) podem acontecer sob as mesmas condições de reação. Consequentemente, nenhum tratamento reacional do composto (V) antes de sua reação adicional ao composto (I) é exigido, de acordo com este método alternativo.
[034] Portanto, em ainda outra realização é fornecido um método para se obter o composto de fórmula (I) diretamente de fórmula (IV) sem a necessidade de aplicar um tratamento reacional aquoso no estágio do composto
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14/35 de fórmula (V). Isto pode ser alcançado mediante a adição ao composto de fórmula (IV), dissolvido em uma mistura de água e M-metilpirrolidona (NMP) de aproximadamente 1:1 (w/w) de 5 a 10 equivalentes de hidróxido de sódio aquoso a cerca de 75 até cerca de 85 °C enquanto aplica uma pressão e de cerca de 35000 Pa (350 mbar), seguida por agitação a cerca de 75 até cerca de 85 °C e sob pressão reduzida (<40000 Pa (400 mbar)) por 15 a 20 horas. Durante todo o tempo de reação, água/acetona destilada é continuamente substituída por água. O término da reação pode ser monitorado tomando-se uma amostra da mistura de reação após 15 a 20 horas e analisando-se a dita amostra com HPLC. Um procedimento específico para esta reação é revelado no Exemplo 7b.
[035] O termo alquila C1-C4, como utilizado no presente documento, significa um hidrocarboneto saturado ramificado ou linear, tal como, por exemplo, metila, etila, propila, i-propila, n-butila, 2-butila, terc-butila, com a metila sendo especialmente preferida.
[036] O termo hidróxido de metal alcalino, como utilizado no presente documento, significa hidróxido de sódio, de lítio ou de potássio, com hidróxido de lítio e de sódio sendo especialmente preferidos.
[037] O termo pressão reduzida, como utilizado no presente documento, significa <50000 Pa (500 mbar), preferivelmente <40000 Pa (400 mbar).
[038] O termo catalisador, como utilizado no presente documento na etapa aa), significa qualquer catalisador de Pd(II) ou Pd(0) geralmente utilizado neste tipo de reação Sonogashira. Exemplos de tais catalisadores são Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, com dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (PdCI2(PPh3)2) sendo especialmente preferido.
[039] O termo base, como utilizado no presente documento, na etapa aa) significa bases fracas como, por exemplo, N-metilmorfolina ou trialquilaminas, com a trietilamina sendo especialmente preferida.
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[040] O termo base forte, como utilizado no presente documento na etapa cc), significa alcoolatos de metal alcalino, preferivelmente terc-butilato de potássio.
[041] Em uma realização particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, a etapa aa) da reação mencionada acima é realizada na presença de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(ll), iodeto de cobre(l) e trietilamina, a etapa bb) da reação é realizada com hidróxido de sódio e de lítio aquoso e a etapa cc) da reação é realizada na presença de hidróxido de sódio aquoso ou terc-butilato de potássio. A eliminação de acetona (etapa bb) e a subsequente formação de anel da etapa cc) são preferivelmente realizadas em N-metilpirrolidona ou em uma mistura de N-metilpirrolidona e água como solvente.
[042] O processo de acordo com as etapas de reação aa) até cc) da reação, é preferivelmente realizado de acordo com as condições e parâmetros específicos dados no Exemplo 7a) ou b). Consequentemente, o processo específico, de acordo com o Exemplo 7a) ou b), forma, cada um, outra realização preferida, de acordo com a presente invenção.
[043] Os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos, por exemplo, por iodinização das 5-halogenated 2-Amino-piridinas correspondentes. Dentre as muitas condições de iodinização conhecidas ao versado na técnica, uma mistura de iodo e ácido periódico percorrida para ser especialmente adequada para a transformação mencionada.
[044] A rota de síntese descrita acima por meio do composto de fórmula (IV) é um método novo e alternativo, para a produção dos, de outra forma, bem conhecidos compostos de fórmula (I), em particular o 5-Bromo-7azaindol (3 ou Ia). Uma vantagem particular deste processo é o uso do composto intermediário de fórmula (IV) que pode ser facilmente purificado e isolado da mistura de reação. Além disso, o uso do composto (IV) evita a liberação de
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16/35 subprodutos de Si nocivos ao meio ambiente mediante ciclização, que são formados se o derivado da trimetilsilil-etinila correspondente é utilizado, que é geralmente conhecido por seu tipo de reação (reação Sonogashira) como, entre outros, descrito em WO 2009/016460 e US 2006/0183758.
[045] Os compostos de fórmula (IV) são, assim, intermediários valiosos e novos na síntese descrita acima para obter 7-azaindóis de 5 halogenados (I). Portanto, em ainda outra realização de acordo com a presente invenção, são fornecidos os compostos de fórmula (IV) com tal.
[046] A presente invenção é agora ilustrada pelos exemplos de trabalho que a acompanham a seguir. Em alguns exemplos, o termo controle em processo é utilizado. Este termo significa que uma amostra é tomada a partir da mistura de reação enquanto o processo ocorre, e a dita amostra é analisada por técnicas padrão conhecidas pela pessoa versada, preferivelmente por HPLC, a fim de detectar o grau de conversão de material de partida para o produto.
Exemplos
Exemplo 1 (etapa a))
Formação do Cloreto de Ácido Carboxílico (etapa a) 1) de acordo com o esquema 1)
[047] A quantidade de 55,8 g de ácido de sulfonamida (2) foi produzida em um 1o receptáculo de reação mantido sob atmosfera de nitrogênio, a que
280 ml de cloreto de metileno foram adicionados. Depois,
619 μΙ de DMF foram adicionados à suspensão obtida e a mistura resultante foi mantida a uma temperatura entre 18 e 22 °C. Depois,
25,4 g de Cloreto de Oxalila foram dissolvidos em ml de Cloreto de Metileno e esta solução foi lentamente adicionada durante aproximadamente 30 minutos para a suspensão mencionada acima por meio da qual a temperatura da dita suspensão foi ainda mantida entre
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17/35 e 22 °C. A formação de CO2 e CO pôde ser observada durante a dita adição. A mistura da reação foi então ainda agitada por cerca de 4 a 6 horas e ainda mantida a uma temperatura entre 18 e 22 °C até que quase toda a suspensão se tornou uma solução e nenhuma formação de gás pôde mais ser observada.
Acilação de Friedel-Crafts
[048] Em paralelo à formação descrita acima do cloreto de ácido, um 2o receptáculo de reação foi preparado, em que
106,7 g de Cloreto de Alumínio foram misturados junto com
266 ml de Cloreto de Metileno pra produzir uma suspensão foi então resfriada até cerca de -12 a 2 °C. Em paralelo, uma suspensão de 39,4 g de 5-Bromo-7-azaindol em ml de Cloreto de Metileno foi preparada em um 3o receptáculo de reação seco sob atmosfera de nitrogênio. A dita suspensão de Bromoazaindol foi adicionada à dita suspensão de Alumínio durante aproximadamente 30 minutos e a uma temperatura entre -12 a 2 °C.
[049] A suspensão obtida foi imediatamente ainda reagida por adição da solução de cloreto de ácido como obtida de acordo com o procedimento descrito acima durante aproximadamente 30 minutos, por meio do qual permitiu-se que a mistura de reação aquecesse até cerca de 20 a 25 °C com a utilização de liberação de calor espontânea observada mediante a adição da dita solução de cloreto de ácido. Após a adição da solução de cloreto de ácido, a mistura de reação foi ainda agitada durante aproximadamente 8 a 10 horas; por meio da qual a mistura foi mantida a uma temperatura entre 20 a 25 °C. Durante este tempo, uma separação em 2 fases foi observada.
[050] Nesse interim, um 4o receptáculo de reação foi preparado, sendo que o mesmo contém
400 ml de Água que foi resfriada a uma temperatura entre 0-5 °C. A mistura de reação de duas fases, como obtida de acordo com as etapas
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18/35 precedentes, foi adicionada lentamente, durante aproximadamente 30 minutos, à dita água resfriada no 4o receptáculo de reação por meio da qual a mistura resultante foi mantida a uma temperatura entre 0 e 20 °C. Isto resultou em uma reação exotérmica e precipitação do composto de fórmula (4) da mistura de reação bifásica resultante. O Cloreto de metileno foi amplamente removido por destilação sob pressão reduzida da mistura heterogênea. Depois, a suspensão aquosa do composto de fórmula (4) foi diluída com cloreto de metileno e THF. Uma mistura bifásica clara foi obtida mediante o aquecimento da mistura de reação até cerca de 50 °C. Após a separação de fase, a fase orgânica foi lavada duas vezes com 400 ml de salmoura semissaturada a cerca de 50 °C. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a cerca de 50 °C a um volume de cerca de 400 ml por meio do qual a cristalização do composto de fórmula (4) começou. A quantidade de
600 ml de Heptano foi adicionada dentro de cerca de 30 minutos a cerca de 50 °C. A suspensão resultante foi resfriada em cerca de 3 a 5 horas até cerca de 0 °C. Após a agitação por, pelo menos, uma hora adicional a cerca de 0°C para completar a cristalização, a suspensão foi filtrada e o precipitado úmido foi lavado duas vezes com
120 ml de n-Heptano. O produto úmido foi secado a vácuo e a uma temperatura entre 50 e 60 °C.
[051 ] Rendimento: 85 g (= 90 %) Azaindol cristalino (4), de cor bege claro.
Exemplo 2 (etapa b))
Formação do composto (5)
[052] A quantidade de
45,8 g do composto (4) como obtido, de acordo com o Exemplo 1, foi suspensa em
600 ml de Tolueno. A Água como contida na suspensão foi
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19/35 removida a uma temperatura entre 60 a 80 °C e sob pressão reduzida de 45000 a 40000 Pa (450 a 400 mbar). Subsequentemente,
200 ml de Tolueno foram novamente adicionados e a suspensão foi resfriada a 20 a 25 °C. Depois, uma solução de
1,22 g de Dimetilaminopiridina em ml de Tolueno foram adicionados, antes da adição de
15,8 g de n-Tripropilamina. Subsequentemente,
22,0 g de cloreto de 2,6-Diclorobenzoila foram lentamente adicionados por meio de um funil de gotejamento durante aproximadamente 15 minutos enquanto a mistura foi mantida entre 20 e 25 °C. A mistura de reação foi agitada por cerca de 1 a 2 horas a uma temperatura entre 20 a 25 °C, segundo a qual a cor da mistura tornou-se marrom. A mistura de reação amarronzada como obtida pela última etapa acima, foi diluída com
275 ml de água e subsequentemente com
29,6 g de ácido clorídrico (37%). A mistura de duas fases resultante foi aquecida a 65 a 70 °C. As duas fases foram permitidas a se separar após cerca de 10 minutos. A fase de tolueno foi lavada a uma temperatura entre 65 e 70 °C, primeiro com
300 ml de uma solução aquosa que contém 10% de hidrogenocarbonato de sódio, e então com
300 ml de água. A fase orgânica (tolueno) foi concentrada por evaporação em temperaturas entre 55 e 60 °C e em pressão reduzida 20 a 8 mpa (200 a 80 bar) até um volume de cerca de 200 ml. Durante este procedimento o produto em bruto (5) precipitou devido à cristalização. A suspensão resultante foi então lentamente resfriada (dentro de cerca de 5 horas) até -5 a 0°C e ainda agitada em tal temperatura por 1 hora. O produto em bruto foi separado por filtragem, lavada duas vezes com ml de tolueno (0 °C), e foi subsequentemente seco em 50 a 55°C
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20/35 e 2,6 a 1,3 mpa (26 a 13 bar).
[053] Rendimento: 57 g de (90%) de composto de fórmula (5).
Exemplo 3 (etapa c)
Formação do composto (6), Acoplamento Suzuki
[054] A quantidade de
23,16 g de ácido 4-Clorfenilborônico (5a) foi misturada com
85,00 g do composto (5) como obtido de acordo com Exemplo 2 em um 1° recipiente de reação seco sob atmosfera de nitrogênio, e à suspensão resultante foram adicionados ainda
395 ml de Anisol.
[055] A suspensão foi mantida em temperatura ambiente (20-25 °C) e misturada com uma solução de
57,08 g de carbonato de Sódio em
337 ml de água. A mistura de reação foi então aquecida até uma temperatura de 70 +/- 2 °C. Nesta temperatura,
0,236 g de dicloreto de Bis-(trifenilfosfina)-paládio(ll) junto com
110 ml de Anisol foram fornecidos à mistura de reação, que é subsequente e lentamente (dentro de cerca de 60 minutos) aquecida até uma temperatura entre 80 e 88°C (Temperatura de Aquecimento do lado de fora não excedeu 110°C) e agitada por cerca de 2 horas. No fim da reação, a formação de uma mistura de reação clara de duas fases com uma fase superior (orgânica) vermelha escura foi obtida.
[056] Após a conclusão da reação, a mistura de reação é resfriada até 60 a 80°C e transferido por um filtro para um 2° recipiente de reação. O 1° recipiente de reação e o filtro foram lavados com
110 ml de Anisol morno que é adicionado ao 2° recipiente de reação. As duas fases obtidas são separadas e a fase orgânica é lavada em 60 a 80°C, primeiro com
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375 ml de 0,1 N ácido sulfúrico que contém 10% (p/p) de sulfato de sódio, e subsequentemente com
375 ml de água. Durante a última extração, reversão das duas fases foi observada. A fase orgânica é agora a fase inferior. Para obter separação de fase completa, a última extração foi realizada a uma temperatura de pelo menos 70°C. A solução laranja-amarelada obtido é concentrada em pressão reduzida a cerca de 225 ml (+/- 10%), enquanto a temperatura da solução foi mantida entre 60 a 80°C. De forma subsequente, a suspensão resultante é resfriada a cerca de 60°C. Então, ao longo de um período de cerca de 30 minutos,
628 ml de metanol foram continuamente adicionados. De forma subsequente, a suspensão foi lentamente (dentro de cerca de 4 horas) resfriada até 0°C (+/- 2°C), e agitada por outras 3 horas em tal temperatura até cristalização completa do produto de fórmula (6) ocorrer. A suspensão foi separada por filtragem, e o resíduo sólido úmido foi lavado duas vezes com
112 ml de metanol frio. A Clorofenilbenzamida (6) úmida foi seca em um evaporador giratório sob pressão reduzida e em uma temperatura de banho de água entre 70 a 80°C.
[057] Rendimento: 74 a 76 g de (82 a 85%) Clorofenilbenzamida (6) cristalina quase sem cor. O produto pode ser opcionalmente recristalizado a partir de tolueno para purificação adicional.
[058] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,86 a 1,99 (m, 2H), 3,10 a 3,19 (m, 2H), 6,53 (s, 1 H), 7,11 (dt, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,39 a 7,49 (m, 5H), 7,50 a 7,59 (m, 2H), 7,79 (td, J = 9,0, 5,6 Hz, 1 H), 8,32 (br. s, 1 H), 8,43 (br. s, 1 H), 8,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 4 (etapa d))
Formação de composto (1)
[059] As quantidades de 70,0 g de Clorfenilbenzamida (6),
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175 ml de DMA e ml de Metanol foram fornecidas a um recipiente de reação seco sob atmosfera de nitrogênio.
[060] A suspensão resultante foi mantida em 20 a 25°C, e misturada com
48,0 g de uma solução de amônia em metanol (15%). A autoclave foi então fechada e a mistura de reação aquecida até 50 a 55°C, o que resultou na formação de uma solução clara. A temperatura foi mantida enquanto agitava a mistura de reação por cerca de 10 a 20 horas.
[061] De forma subsequente, a solução clara foi transferida para um recipiente de reação de capa dupla, e diluída ainda mais com
254 ml de Metanol. A mistura de reação foi então concentrada até seu volume original sob pressão reduzida e 60 a 50 MPa (600 a 500 bar) em uma temperatura de capa máxima de 60°C. De forma subsequente,
508 ml de Metanol foram adicionados lentamente ao longo de um período de cerca de 20 a 30 minutos, segundo o qual a temperatura da mistura de reação foi mantida entre 45 a 55°C. A suspensão resultante foi lentamente resfriada (dentro de cerca de 2 horas) até 20°C (+- 3°C) e subsequentemente foi ainda agitada por pelo menos 1 hora antes da separação do produto de reação sólido (1) por filtragem. A torta de filtro foi lavada duas vezes com
120 ml de Metanol. O produto úmido foi seco em evaporador giratório sob pressão reduzida e ao aplicar uma temperatura de banho de água de 50 a 60°C.
[062] Rendimento: 49 g de (95%) do composto cristalino branco de fórmula (1).
1H-NMR (600 MHz, CDCI3): δ ppm 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,84 a 1,98 (m, 2H), 3,07 a 3,17 (m, 2H), 6,41 (s, 1 H), 7,06 (dt, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,46 a 7,51 (m, 2H), 7,60 a 7,64 (m, 2H), 7,70 (td, J = 9,0, 5,5 Hz, 1 H), 7,73 (d,
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J = 2,7 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 9,55 (br. s, 1 H).
[063] Pureza: > 99% (m/m, HPLC); teor de Paládio < 5 ppm; composto (B): cerca de 0,1%
Exemplo 5
Preparação de 2-amino-5-bromo-3-iodopiridina (Ha)
Ila
[064] Em urn 1.000 ml de reator de capa dupla (sob uma atmosfera de nitrogênio)
38,28 g de lodo é suspenso em g de ácido Acético e g de Acetonitrila. À mistura marrom é adicionado em 20 a 40 °C
14,6 g de ácido Sulfúrico 96%. A adição é fortemente exotérmica. O funil de gotejamento é enxaguado com g de Água. A mistura resultante é aquecida com uma temperatura de capa de 90°C. Quando a temperatura da mistura for de 70 °C, a mistura é tratada dentro de 3 a 6 minutos com
45,20 g de ácido Periódico (50% em água). A adição é endotérmica. O funil é enxaguado com g de Água. A solução é então tratada em 65 a 75 °C dentro de a 10 minutos com uma solução previamente preparada de
58,00 g de 2-Amino-5-bromopiridina em g de Acetonitrila e
31,5 g de ácido Acético. O funil de gotejamento é enxaguado com g de Acetonitrila. A solução resultante é aquecida até 77 a 82
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24/35 °C e agitada sob leves condições de refluxo por 3 a 4 horas (aproximadamente 90°C em temperatura de capa). O controle em processo (valor alvo proposto: <2,0% material de partida). Com conversão completa, a mistura é imediatamente resfriada e tratada em 60 a 70 °C gota a gota com g de hidrogenossulfito Sódio (38 a 40% em água). Logo após a adição, a mistura é diluída em 60 a 70 °C dentro de 30 a 60 minutos com
360 g de Água. A mistura é então tratada em 60 a 70 °C dentro de 50 a 90 minutos com aproximadamente
-202 g de hidróxido de Sódio 28% para ajustar o pH até 7,3 a 7,6. Quando o pH desejado é atingido, a suspensão é agitada em 60 a 70°C por 30 a 60 minutos. A suspensão é resfriada até 20 a 25 °C dentro de 2 a 5 horas e então agitada nesta temperatura por 2 a 5 horas. Os cristais são filtrados e lavados em duas porções com uma mistura de
270 g de Água e g de Acetonitrila. Os cristais úmidos (aproximadamente 120 g) são secos em 40 a 50 °C /< 3 MPa (30 bar) até peso constante.
[065] Rendimento: 90,5 g de cristais levemente amarronzados com um ensaio de 95,0% (m/m). Isto corresponde a um rendimento corrigido de 86%.
Exemplo 6
a) Preparação de 4-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol.
[066] A suspensão de 2-amino-5-bromo-3-iodopiridina (10,0 g de,
33,5 mmol), dicloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(ll) (117 mg, 0,17 mmol), iodeto de cobre (I) (79 mg, 0,41 mmol) e trietilamina (6,1 ml, 43,5 mmol) em diclorometano (40 ml) foi tratada em 23 a 30 °C dentro de 1 a 2 horas com uma
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25/35 solução de 1,1-dimetil-2-propin-1-ol (3,70 g de, 44 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com água (2x50 ml). A fase orgânica foi então tratada com 1 M HCI (80 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com 1 M HCI (20 ml). O produto combinado que contém camadas aquosas foram lavadas com diclorometano (2x10 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado em pH 7 a 9 pela adição gota a gota de solução de hidróxido de sódio (28% em água, 18 g). A suspensão resultante foi agitada a 20 °C por 2 horas e os cristais foram então filtrados e lavados com água (2x20 ml). Os cristais úmidos foram seco a 50°C / < 3000Pa (30mbar) conferindo 6,99 g (82%) de 4(2-amino-5- bromo-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol como uma massa fundida com uma pureza de 99,5% (HPLC, área %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 1,63 (s, 6H); 4,0 (br., 3H); 7,59 (d, J=2,4, 1 H); 8,03 (d, J=2,4, 1 H).
b) Preparação Alternativa de 4-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2ol.
[067] Em um reator de capa dupla de 1.000 ml (sob uma atmosfera de nitrogênio)
84,0 g de 2-amino-5-bromo-3-iodopiridina (96,4%(m/m)) são suspensos em
900 g de Diclorometano. A Suspensão é aquecida para sofrer refluxo (45°C de temperatura de capa) e agitada em leve refluxo por 15 a 45 minutos. A solução escurecida é resfriada até 30 a 35 °C e então filtrada por polimento (ao utilizar uma placa de filtro Zeta plus carregada com Decalite Speedex). O primeiro reator e o tubo de transferência são enxaguados com
130 g de Diclorometano (pré-aquecidos até 30 a 35 °C). O filtrado claro é concentrado até um volume residual de 260 a 300 ml. A suspensão resultante é tratada em cerca de 30 °C com
600 mg dicloreto de Bis-(trifenilfosfina)-paládio(ll),
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400 mg iodeto de cobre (l) e
38,0 g de Trietilamina. Os receptores utilizados são enxaguados com g de Diclorometano. A suspensão marrom é tratada em 30 a 34 °C dentro de 1 a 2 horas com uma solução de
32,0 g de 2-Metil-3-butin-2-ol em
120 g de Diclorometano. O funil de gotejamento é enxaguado com g de Diclorometano. A mistura é agitada por 10 horas em 30 a °C. Controle em processo. Após conversão completa, a mistura é diluída em 30 a 34 °C com
240 g de Diclorometano e
200 g de Água e tratada em 28 a 34°C dentro de 10 a 20 minutos com
100 g de solução de hidróxido de Amônio (25% em água). A solução bifásica (cerca de 950 ml) é agitada por 15 a 30 minutos em 28 a 34°C e as camadas são então permitidas a se separar por 15 a 30 minutos. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída em 28 a 34 °C com g de Diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são diluídas em 30 a 34°C com
100 g de Água e então tratadas em 28 a 34 °C dentro de 10 a 20 minutos com g de solução de hidróxido de Amônio (25% em água). A solução bifásica é agitada por 15 a 30 minutos em 28 a 34 °C e as camadas são então permitidas a se separar por 15 a 30 minutos. A camada orgânica é separada e então lavada em 28 a 34°C com
100 g de Água. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e em uma temperatura máxima de 34°C para um volume de 550 a 600 ml. A camada orgânica é diluída em 25 a 32°C com
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400 g de Água e tratado em 25 a 32°C dentro de 15 a 30 minutos com g de ácido Clorídrico (37% em água). A solução bifásica (980 ml) é agitada por 15 a 30 minutos em 25 a 32°C e as camadas são então permitidas a se separar por 30 a 60 minutos. As camadas são separadas e a camada orgânica é diluída com
225 g de Água e então tratada em 25 a 32°C dentro de 15 a 30 minutos com g de ácido Clorídrico (37% em água). O produto combinado que contém camadas aquosas é lavado em 25 a 32°C com
100 g de Diclorometano. A partir da camada aquosa, diclorometano é então azeotropicamente removido com água sob pressão reduzida e em uma temperatura interna máxima de 32°C. No fim da destilação, um volume de 550 a 600 ml é ajustado. A solução aquosa resultante é filtrada por polimento (ao utilizar uma placa de filtro Zeta plus). O primeiro reator e os tubos de transferência são enxaguados com g de Água. A solução clara é então tratada em 22 a 30°C dentro de 60 a 120 minutos com aproximadamente g de hidróxido de Sódio (28% em água) até que o pH seja ajustado em pH 7,5 a 9,5. Isto força o produto a se precipitar. Após a dosagem, a suspensão resultante é agitada em 20 a 25°C por 4 a 16 horas. Os cristais são filtrados e lavados em duas porções com
300 g de Água. Os cristais úmidos (cerca de 73 g) são secos em 40 a 50°C e < 3 MPa (30 bar) até peso constante.
[068] Rendimento: 65,04 g de (93%) de cristais amarelos com um teor de 98,6%(m/m).
[069] O intermediário pode opcionalmente ser recristalizado a partir de isopropanol/água por purificação adicional.
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[070] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 1,61 (s, 6H); 2,3 (br., 1
H); 4,9 (br., 2H); 7,57 (d, J=2,4, 1 H); 8,01 (d, J=2,4, 1 H).
Exemplo 7
a) Preparação de 5-bromo-7-azaindol (3 ου I a) a partir de 2-amino-5- bromo3-IODOPIRIDINA ISOLADA no r HO -,
L 11 NH2 _l
[071] Uma suspensão de2-amino-5-bromo-3-iodopiridina (5,0 g de,
16,7 mmol), dicloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(ll) (43 mg, 0,061 mmol), iodeto de cobre (I) (29,4 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (2,21 g de, 21,8 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada em 23 a 30°C dentro de 1 a 2 horas com uma solução de 1,1 -dimetil-2-propin-1 -ol (1,85 g de, 21,7 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura resultante foi agitada em 25°C por 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com água (2x25 ml). A fase orgânica foi então tratada com 1 M HCI (40 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com 1 M HCI (15 ml). O produto combinado que contém camadas aquosas foi lavado com diclorometano (2x8 ml). O pH da camada aquosa foi ajustada para pH 7 a 9 pela adição gota a gota de solução de hidróxido de sódio (28% em água). A suspensão resultante foi agitada em 20°C ao longo da noite e os cristais foram então filtrados e lavados com água (2x5 ml). Os cristais úmidos foram dissolvido em /V-metilpirrolidona (50 ml) e tratados dentro de 2 horas em 60°C e 5 a 10 MPa (50 a 100 bar) com uma solução aquosa de hidróxido de lítio (2,4 M, 32 ml). A mistura resultante foi aquecida até 75°C e agitada nesta temperatura e sob pressão reduzida (5 a 10 MPa (50 a100 bar)) por 15 a 20 horas. O tolueno (20 ml) e água (20 ml) foram então adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x 10 ml) e
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29/35 então concentradas até secura. O resíduo foi dissolvido em /V-metilpirrolidona (50 ml) e tratado em 60°C com terc-butilato de potássio (3,52 g de, 30,7 mmol). Após agitação por 3 horas em 60°C, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com tolueno (40 ml) e água (40 ml). A camada aquosa foi separada e extraída de volta com tolueno (3x50 ml). As camadas de tolueno combinadas foram lavadas com água (3x10 ml) e então concentradas até secura. O resíduo foi dissolvido em uma mistura quente de tolueno e n-heptano (20 ml). A solução clara foi resfriada até -5°C dentro de 4 a 6 horas a partir do qual cristais precipitaram. A suspensão foi agitada em -5°C por 2 a 4 horas. Os cristais foram filtrados, lavados com heptano e secos em 45°C /<3 MPa (30 bar) ao longo da noite para conferir 5-bromo-7-azaindol (2,05 g de, 62% rendimento) como cristais levemente amarelos com uma pureza de 99,6% (HPLC, área %).
b) Preparação de 5-bromo-7-azaindol a partir de 4-(2-Amino-5-bromo- piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-
28% NaOH in INIMP/HjO
80üC, ca. 350 mbar
Tolueno, AcOEt, H2O
Tolueno, Norit SX, 90 a 95°C, então filtragem e cristalização
[072] Um reator de capa dupla de 1.000 ml (sob uma atmosfera de nitrogênio) é carregado com
80,0 g de 4-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol,
320 ml de N-Metilpirrolidona e
330 ml Água. A mistura é aquecida até 75 a 80°C e um vácuo de cerca de 35 MPa (350 bar) é aplicado. A solução é então tratada em 75 a 80°C dentro de 30 a 45 minutos com
181 ml hidróxido de Sódio (28% em água). O funil de gotejamento é enxaguado com
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30/35 ml Água e a mistura agitada em 78 a 81°C por 15 a 20 horas. Durante agitação, a temperatura de capa e o vácuo devem ser ajustados tal que a temperatura interna seja de 78 a 81°C e um fluxo de destilado levemente constante é garantido. Quando o volume no reator atingiu aproximadamente 800 ml água é continuamente adicionado para manter o volume constante pelo resto do tempo de reação. Controle em processo. Após conversão completa, a mistura de reação é concentrada em um volume de aproximadamente 700 ml e então resfriada a 50 a 55°C. A mistura é tratada nesta temperatura com
200 ml de Tolueno. A mistura bifásica (cerca de 900 ml) é agitada em 50 a 55°C por 15 a 30 minutos e as camadas são então permitidas a se separar por 15 a 30 minutos. A camada aquosa é separada e então extraída em 50 a 55°C com 3x140 ml, totalmente com
420 ml de Tolueno. As camadas de tolueno combinadas são lavadas em 50 a 55°C com 2x100 ml, totalmente com
[073] 200 ml Água. A camada de tolueno é concentrada sob pressão reduzida em 45 a 55°C até um volume residual de 450 a 500 ml ser obtido. O resíduo é tratado em 50 a 55°C com
225 g de acetato de Etila e a solução resultante é lavada em 50 a 55°C com 3x150 ml, totalmente com
450 ml de Água. A partir da camada orgânica água e acetato de etila são azeotropicamente destilados com tolueno sob pressão reduzida em 45 a 55°C. No fim da destilação, um volume de 600 a 700 ml é ajustado. A mistura é aquecida a 90 a 95°C e agitado até que uma solução clara seja obtida. A solução é tratada com
2,0 g de carvão Ativado (Norit SX) e a mistura resultante agitada por 15 a 30 minutos em 90 a 95°C. O carvão é removido por uma filtragem a quente em 90 a 95°C. O primeiro reator, o filtro e os tubos de transferência são lavados com 3x100 ml, totalmente com
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300 ml de Tolueno. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida até um volume de aproximadamente 400 ml. A suspensão resultante é aquecida até 90 a 100°C para obter uma solução clara. A solução é resfriada até -5 a10°C dentro de 7 a 10 horas e a suspensão resultante agitada nesta temperatura por 3 a 5 horas adicionais. Os cristais são filtrados e lavados em duas porções com
120 ml de Tolueno (pré-resfriado até < 0°C). Os cristais úmidos são secos em 55 a 65°C / < 3 MPa (30 bar) até peso constante.
[074] Rendimento: 46,5 g de (75%) de cristais levemente amarelos com um ensaio de 100,1%(m/m).
Exemplo 8
Preparação de 5-cloro-7-azaindol (Ib)
Etapa 1: Síntese de 2-Amino-5-cloro-3-iodopiridina (Hb)
2-Amino-5-chloropyridine 2-Air ino-5-chloro-3iodopyridine (llb)
[075] Em um reator de capa dupla de 1.000 ml sob uma atmosfera de nitrogênio,
38,28 g de lodo é suspenso em g de ácido Acético e g de Acetonitrila. À mistura marrom é adicionado em 20 a 40°C
14,6 g de ácido Sulfúrico 96%. A adição é fortemente exotérmica. O funil de gotejamento é enxaguado com g de Água. A mistura resultante é aquecida com uma temperatura de capa de 90°C. Quando a temperatura da mistura for de 70°C, a mistura é tratada dentro de 3 a 6 minutos com
45,20 g de ácido Periódico (50% em água). A adição é
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32/35 endotérmica. O funil é enxaguado com g de Água. A solução é então tratada em 65 a 75°C dentro de 5 a 10 minutos com uma solução previamente preparada de
43,1 g de 2-Amino-5-cloropiridina em g de Acetonitrila e
31,5 g de ácido Acético. O funil de gotejamento é enxaguado com g de Acetonitrila. A solução resultante é aquecida até 77 a 82°C e agitada sob leves condições de refluxo por 4 horas (aproximadamente 90°C de temperatura de capa). A mistura é então resfriada até 60 a 65°C e tratada com g de hidrogenossulfito de Sódio (39% em água). Após a adição, a mistura é diluída em 60 a 70°C dentro de 10 a 20 minutos com
360 g de Água. A mistura é então tratada com
162 ml de hidróxido de Sódio 28% para ajustar o pH em pH 7,4 e a suspensão resultante é agitada em 50°C por 30 a 60 minutos. A suspensão é resfriada até 20 a 25°C dentro de 2 horas e então agitada nesta temperatura ao longo da noite. Os cristais são filtrados e lavados em duas porções com uma mistura de
270 g de Água e g de Acetonitrila. Os cristais úmidos (aproximadamente 110 g) são secos em 40 a 50°C / < 3 MPa (30 bar) para conferir 72,5 g de (85%) de cristais levemente marrons com uma pureza de 94,8% (área).
Etapa 2: Síntese de 4-(2-Amino-5-cloro-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol
[076] Em um reator de capa dupla de 1.000 ml
38,0 g de 2-Amino-5-cloro-3-iodopiridina é suspenso em
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120 ml de Diclorometano. A suspensão é tratada em cerca de 30°C com
0,60 g de dicloreto de Bis-(trifenilfosfina)-paládio(ll),
0,41 g de iodeto de cobre (l) e
27,5 ml Trietilamina. Os receptores utilizados são enxaguados com g de Diclorometano. A suspensão marrom é tratada em 30 a 34°C dentro de 1 a 2 horas com uma solução de
16,8 g de 2-Metil-3-butin-2-ol em ml de Diclorometano. O funil de gotejamento é enxaguado com ml de Diclorometano. A mistura é agitada por 3 horas em 30 a 34°C e então tratada em 30 a 34°C com
100 ml de Diclorometano e
150 ml de solução de hidróxido de Amônio (10% em água). A solução bifásica é agitada por 10 a 20 minutos em 30 a 34°C e as camadas são então permitidas a se separar por 15 a 45 minutos. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída em 30 a 34°C com ml de Diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas em 28 a 34°C com
150 ml de solução de hidróxido de Amônio (10% em água) e então com
150 ml de Água. A camada orgânica é então tratada em 25 a 32°C com
300 ml de ácido Clorídrico (1,0 M em água). A solução bifásica é agitada por 20 a 30 minutos em 25 a 32°C e as camadas são então permitidas a se separar por 30 a 60 minutos. A camada orgânica é separada e extraída em 25 a 32°C com
100 ml de ácido Clorídrico (1,0 M em água). O produto combinado que contém as camadas aquosas são lavadas em 25 a 32°C com
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100 ml de Diclorometano. A partir da camada aquosa, diclorometano é então azeotropicamente removido com água sob pressão reduzida e em uma temperatura interna máxima de 30°C. A solução aquosa é então tratada em 22 a 30°C dentro de 60 a 120 minutos com aproximadamente ml de hidróxido de Sódio (28% em água) até o pH ser ajustado em pH 9. Isto força o produto a precipitar. Após a dosagem, a suspensão resultante é agitada em 20 a 25°C ao longo da noite. Os cristais são filtrados e lavados em duas porções com totalmente
150 g de Água. Os cristais úmidos (40,2 g) são secos em 40 a 50°C e < 3 MPa (30 bar) até peso constante para conferir 29,2 g de (92%) de cristais levemente marrons com uma pureza de 98,7% (área).
Etapa 3: Síntese de 5-cloro-7-azaindol (Ib)
5-Chloro-7-azBíndole (Ib)
[077] Um reator de capa dupla de500 ml (sob uma atmosfera de nitrogênio) é carregado com
25,0 g de 4-(2-Amino-5-cloro-piridin-3-il)-2-r 5-Cloro-7-azaindol (Ib)
120 ml de N-Metilpirrolidona e
130 ml de Água. A mistura é aquecida até 75 a 80°C (cerca de 95°C de temperatura de capa) e um vácuo de cerca de 35 MPa (350 bar) é aplicado. A solução é então tratada em 75 a 80°C dentro de 30 a 45 minutos com ml de hidróxido de Sódio (28% em água). O funil de gotejamento é enxaguado com ml de Água e a mistura agitada em 78 a 81 °C ao longo da noite. Durante agitação, a temperatura de capa e o vácuo devem ser ajustados tal que um fluxo de destilado levemente constante é garantido. Em um experimento de
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35/35 laboratório típico, aproximadamente 50 ml de água/acetona são destilados em 2 horas. Durante a reação, a água é continuamente adicionada para manter volume constante em aproximadamente 270 ml. Após conversão completa, a mistura de reação é resfriada a 50 a 55°C.
[078] A mistura é tratada nesta temperatura com 60 ml de Tolueno. A mistura bifásica é agitada em 50 a 55°C por 15 a 30 minutos e as camadas são então permitidas a se separar por 15 a 30 minutos. A camada aquosa é separada e então extraída em 50 a 55°C com 3x50 ml, totalmente com
150 ml de Tolueno. As camadas de tolueno combinadas são lavadas em 50 a 55°C com 5x40 ml, totalmente com
200 ml de Água. A camada de tolueno é concentrada até secura. O resíduo (17,3 g) é cristalizado a partir de ml de Tolueno para conferir 13,0 g de (71%) de 5 cloro-7azaindol (Ib) como cristais levemente amarelos com uma pureza de 96,7% (área).
Claims (15)
- Reivindicações1. PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO COMPOSTOFÓRMULA (1),DE(Dcaracterizado pelo composto de fórmula (5)(5) ser reagido na presença de ácido 4-clorofenilborônico e um catalisador de paládio para produzir o composto de fórmula (6)ClCl (6);e o grupo 2,6-diclorobenzamida no dito composto de fórmula (6) ser clivado para produzir o composto de fórmula (1).
- 2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo composto de fórmula (5) ser obtido pela reação de um composto de fórmula (2)Petição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 47/1002/7Οna presença de cloreto de oxalila ((COCI)2) seguido pela adição de5-bromo-7-azaindol e tricloreto de alumínio para produzir o composto de fórmula (4)Bro dito composto de fórmula (4) ser ainda reagido na presença de cloreto de 2,6-diclorobenzoila para produzir o composto de fórmula (5).
- 3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por:a) o composto de fórmula (2)ser reagido em cloreto de metileno (CH2CI2) na presença de N,Ndimetilformamida (DMF) e cloreto de oxalila ((COCI)2) seguido pela adição de 5 bromo-7-azaindol (fórmula 3) e tricloreto de alumínio para produzir o composto de fórmula (4);BrPetição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 48/1003/7b) o dito composto de fórmula (4) ser ainda reagido na presença de dimetilaminopiridina (DMAP), n-tripropilamina (n-PnN) e cloreto de 2,6diclorobenzoila para produzir o composto de fórmula (5);c) o dito composto de fórmula (5) ser ainda reagido na presença de ácido 4-clorofenilborônico e um catalisador de paládio para produzir o composto de fórmula (6);(θ);e o composto de fórmula (A)Petição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 49/100
- 4/7 como subproduto; ed) o dito composto de fórmula (6) ser finalmente reagido com amônia (NH3) em solução de metanol ou etanol diluída com um solvente polar aprótico tal como DMA ou DMF para produzir o composto de fórmula (1) como produto principal, e o composto de fórmula (B)como subproduto.4. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (A)Petição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 50/100
- 6. COMPOSIÇÃO, caracterizada por conter o composto de fórmula (1), conforme definido na reivindicação 1, junto ao composto (B), conforme definido na reivindicação 5.
- 7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo composto de fórmula (B) estar presente em cerca de 0,02% a cerca de 0,15% em peso com relação à quantidade de fórmula (1).
- 8. MÉTODO ANALÍTICO, para detectar se o processo, conforme definido na reivindicação 1, foi utilizado na fabricação do composto de fórmula (1), caracterizado por compreender obter uma amostra a partir de um medicamento que contém primariamente o composto de fórmula (1) como ingrediente ativo, e aplicar um método analítico adequado para detectar se a dita amostra contém o composto de fórmula (B), ao passo que a presença de qualquer quantidade do composto de fórmula (B) indica que o processo, conforme definido na reivindicação 1, foi utilizado.
- 9. PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO COMPOSTO (I),X n (D,Petição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 51/1006/7 caracterizado por:aa) o composto de fórmula (II)ser reagido com o composto de fórmula (III)na presença de um catalisador, iodeto de cobre (I) e uma base, para produzir o composto de fórmula (IV),bb) o dito composto de fórmula (IV) ser ainda reagido na presença de hidróxido de metal alcalino aquoso a 50 a 90°C e sob pressão reduzida para produzir o composto de fórmula (V)cc) o dito composto de fórmula (V) ser reagido na presença de hidróxido de metal alcalino aquoso ou uma base forte para produzir o composto de fórmula (I);em queR1 e R2 são independentemente selecionados a partir de uma alquila C1-C4, eX é -Br ou -Cl.Petição 870190084803, de 29/08/2019, pág. 52/1007/7
- 10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação9, caracterizado por X ser -Br.
- 11. PROCESSO, de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 10, caracterizado por R1 e R2 serem ambos metila.
- 12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação10, caracterizado pela etapa de reação bb) ser realizada na presença de hidróxido de metal alcalino aquoso em 50 a 80°C e sob pressão reduzida abaixo de 10.000 Pa (100 mbar).
- 13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo catalisador na etapa aa) ser PdCI2(PPh3)2 e o hidróxido de metal alcalino na etapa bb) ser hidróxido de lítio ou de sódio.
- 14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo composto de fórmula (IV) ser dissolvido em uma mistura de água e M-metilpirrolidona, e ser reagido na presença de hidróxido de sódio aquoso de cerca de 75°C a cerca de 85°C e sob pressão reduzida por 15 a 20 horas para produzir diretamente o composto de fórmula (I) sem precisar aplicar um tratamento reacional aquoso do composto de fórmula (V).
- 15. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (IV), conforme definido na reivindicação 9.
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