CN1198803C - 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供杂环化合物，其对烟碱性乙酰胆碱α4β2受体具有亲和性，并能激活该受体而对大脑疾病具有预防和治疗作用。即，烟碱性乙酰胆碱α4β2受体激活剂，其包括作为活性组分的通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物：其中A代表任选取代的芳基或任选取代的杂环基；X代表氧、硫、碳或氮；点线代表各自键存在或不存在；n是1或2的整数；Y代表亚烷基等。

Description

具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物
技术领域
本发明涉及对烟碱性乙酰胆碱受体显示亲和作用并能激活该受体的化合物。本发明化合物用于预防或治疗神经变性疾病，如阿尔滋海默氏病和帕金森氏病，痴呆如脑血管痴呆，运动共济失调，如图雷特综合征，慢性脑梗塞阶段的神经官能症，神经病和精神疾病，如焦虑症和精神***症，以及由脑损伤引起的脑功能失调。
背景技术
广泛认为烟碱具有多种药理作用。这些作用包括，如，对中枢神经***具有胆碱能神经激活作用，如促进乙酰胆碱释放[De Sarno P.&Giacobini E.，J.Neurosci.Res.，22，194-200(1984)]，另外，对单胺能神经***具有激活作用[Levin E.D.&Simon B.B.，Psychopharmacology，138，217-230(1998)]。
也有报导烟碱具有多种非常有用的改进脑功能作用，如增加脑血流量和脑中葡萄糖的吸收率[Decker M.W.等，Life Sci.，56，545-570(1995)]。
也有报道烟碱能抑制β-肽的淀粉状蛋白形成，据认为该蛋白是阿尔滋海默氏病中神经细胞死亡的原因[Salomon A.R.等，Biochemistry，35，13568-13578(1996)]，并且烟碱对β-淀粉状蛋白(Aβ)诱发的神经细胞死亡具有细胞保护作用[Kihara T.等，Ann.Neurol.，42，156-163(1997)]。最近研究表明烟碱可作为结肠炎的治疗药物[Sandborn W.J.等，Ann.Intern.Med.，126，364(1997)]。
另一方面，了解到在阿尔滋海默氏病患者中，乙酰胆碱能神经元的退化改变，该神经元是所知的其中一种决定认知力的重要神经***，因此，大脑皮层和海马中的烟碱性乙酰胆碱受体显著降低[Nordberg A.等，J.Neurosci.Res，31，103-111(1992)]。
据报道存在这种可能性，即通过烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂激活烟碱性乙酰胆碱受体，恢复乙酰胆碱神经***的功能来治疗阿尔滋海默氏病[Newhouse P.A.等，Psychopharmacology，95，171-175(1988)]。
烟碱性乙酰胆碱受体属于由5个亚单位组成的离子通道神经递质受体。即，激动剂如乙酰胆碱、烟碱等与受体结合激活并打开其通道，因此引起细胞外阳离子(如钠离子)的内向流量而激动细胞[GalziJ.L.&Changeux J.P.，Neuropharmacology，34，563-582(1995)]。以上提到的激动剂如乙酰胆碱、烟碱等通过与称之为激动剂结合部位的α亚单位中存在的特定位置结合而呈现作用。
另一方面，已知可通过加强乙酰胆碱的作用激活细胞的化合物(如加兰他敏等)对烟碱性乙酰胆碱受体无直接的激活作用。这些化合物通过与激动剂结合位置明显不同的变构位置呈现作用[SchrattenholzA.等，Mol.Pharmacol.，49，1-6(1996)]。
以上提出的能间接激活烟碱性乙酰胆碱受体的化合物被称为调节剂，期望其作为有实效的药物用于治疗各种神经性疾病[Lin N.-H&Meyer M.D.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，991-1015(1998)]。
本说明书中的这些定义中使用该术语“激动剂”和“调节剂”。
确信烟碱性乙酰胆碱受体不仅参与阿尔滋海默氏病，还参与神经变性疾病如帕金森氏病以及多种神经官能症和精神病，如痴呆、焦虑症、精神***症等[Barrantes F.J.，The Micotic AcetycholineReceptor，ed.Barrantes F.J.，Springer，1997，p 175-212；Lena C.&Changeux J.-P.，J.Physiol.(Paris)，92，63-74(1998)]。
尤其是，由于了解脑梗塞引起的脑血管性痴呆的患者脑血量降低[Takagi Shigeharu，Gendai Iryo，28，1157-1160(1996)；Tachibana H.等，J.Gerontol.，39，415-423(1984)]，所以将具有增加脑血流量作用的烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂应用于治疗领域内的药物中，似乎成为可能。另外，最近研究表明：烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂及其调节剂呈现出镇痛活性[Bannon A.W.等，Science，279，77-81(1998)]。
烟碱本身确实可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂发挥作用。例如，给阿尔滋海默氏病患者服用烟碱后，可观察到其注意力和短期记忆的恢复，并且其病症得到改善[Newhouse P.A.等，Drugs&Aging，11，206-228(1997)]。尽管如此，烟碱还具有不利方面，如众所周知的成瘾性以及生物利用度低和对心血管***具有严重的副作用。
因此，一直强烈期望研制作为药物的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂或调节剂以代替烟碱，该药物无成瘾性、具有较高的生物利用度并对心血管***具有极小的副作用[Maelicke A.&Albuquerque E.X.，Drug Discovery Today，1，53-59(1996)；Holladay M.W.等，J.Med.Chem.，40，4169-4194(1997)]。
烟碱性乙酰胆碱受体存在几种已知的亚型[Shacka J.J.&Robinson S.E.T.，Med.Chem.Res.，1996，444-464]，主要的α4β2亚型受体存在于中枢神经***中。另外，在运动神经元的神经肌肉关节中存在α1β1γδ(或α1β1εδ)亚型受体，在自主神经***和肾上腺的神经结中存在α3β4亚型受体。
现认为胆碱能神经***的激活和脑血流作用的增加发生于中枢神经***中的α4β2亚型受体上，以上提到的烟碱对心血管***的作用是由存在于外周神经***中的受体亚型的作用诱发的。
因此，研制出对α1β1γδ亚型和α3β4亚型受体均无亲和性，但能选择性作用于α4β2亚型受体的化合物，即无副作用的药物，可能特别有用。
在这些情况下，一直提议研制作为实用药物的中枢神经***乙酰胆碱受体的选择性激动剂和调节剂。它们包括，例如，化合物如ABT-418[Arneric S.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，310-318(1994)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，319-328(1994)]、ABT-089[Sullivan J.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，235246(1997)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，247-258(1997)]、GTS-21[Arendash G.W.等，Brain Res.，674，252-259(1995)；Briggs C.A.等，Pharmacol.Biochem.Behav.，57，231-241(1997)]、RJR-2403[Bencherif M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279，1413-1421(1996)；Lippiello P.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279，1422-1429(1996)]、SIB-1508Y[Cosford N.D.P.等，J.Med.Chem.，39，3235-3237(1996)；Lloyd G.K.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]、SIB-1553A[Lloyd G.K.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]等。
在欧洲专利申请EP679397-A2中，提出用作预防和治疗脑功能异常药物的由下式代表的取代的胺衍生物。
Figure C0080706000081
其中，
R代表氢、任选取代的酰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
A代表氢、酰基、烷基或芳基系列的单官能基团或者代表与Z基团连接的双官能团；
E代表吸电子基团；
X代表-CH＝或＝N-基团，该-CH＝基团可能与取代H原子的Z连接；
Z代表烷基、-O-R、-S-R或-NR2系列的单官能基团或者代表与A基团或X基团连接的双官能基团。
但是，在以上提到的专利出版物中，没有说明这些化合物能选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。
另一方面，已知杀虫剂“吡虫啉”具有本发明化合物的类似骨架。证实吡虫啉在电生理学上可作为PCl2细胞的烟碱性乙酰胆碱受体的部分激动剂起作用[Nagata K.等，J.Pharmacol.Exp.Ther，285，731-738(1998)]，并且吡虫啉本身或其代谢物及类似物对小鼠大脑中的烟碱性乙酰胆碱受体具有亲和性[Lee Chao S.&Casida E.，Pestic.Biochem.Physiol.，58，77-88(1997)；Tomizawa T.&Casida J.E.，J.Pharmacol.，127，115-122(1999)；Latli B.等，J.Med.Chem.，42，2227-2234(1999)]，但是，没有报导吡虫啉衍生物可选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。
日本公开的专利申请号Hei 10-226684公开下式代表的[N-(吡啶基甲基)杂环]亚基胺化合物、其药学上可接受的盐和前药。
其中，
A代表-CH(R)-；
R3代表氢原子或任选取代的C1-C6烷基；和
B代表下式的基团：
Figure C0080706000092
尽管，所述专利中公开的化合物对烟碱性受体具有很弱的亲和性；但是，尚未公开这些化合物对中枢神经***的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性地激活作用，并可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂。
如上指出，一直希望能开发出通过口服给药，选择性激活中枢神经***的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂，但尚未有满意结果。
因此，本发明提供治疗通过激活烟碱性乙酰胆碱受体可预防或治愈的疾病的治疗剂或抑制剂，其对中枢神经***的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性结合的能力，并对心血管***无不良的副作用，如高血压和心动过速。
更准确地说，本发明提供预防和治疗各种疾病的药物，这些疾病可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体而抑制或治愈，如痴呆、老年性痴呆、早衰性痴呆、阿尔滋海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、AIDS相关的痴呆、Down氏症的痴呆、Tourette氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能减退、焦虑症、精神***症、抑郁症、Huntington氏病、疼痛等。
发明内容
通过对能与中枢神经***的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体选择性结合的化合物的广泛调查研究，本发明者发现以下将提到的式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐对中枢神经***的烟碱性乙酰胆碱受体具有高度的亲和性，并能作为激活剂或调节剂激活该受体。
因此，本发明一方面提供下式(I)代表的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0080706000101
其中：
A是任选取代的芳基；或任选取代的杂环基；
X是氧原子；硫原子；碳原子；或氮原子；
点线表示键的存在或不存在；
n是1或2的整数；和
Y是
(1)X是氧原子时，基团-Y-X-是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；
(2)X是硫原子时，基团-Y-X-是-CH(R1)-CH2-S-、-C(R2)＝C(R3)-S-或-CH2-CH2-CH2-S-(其中R1、R2和R3是氢原子；C1-C4烷基；或任选取代的苯基)；
(3)X是碳原子时，基团-Y-X-是-CH2-CH2-CH2-、-CH＝C(R4)-C(R5)＝C(R6)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-N＝C(R7)-CH＝CH-(其中R4、R5、R6和R7是氢原子；C1-C4烷基；任选取代的苯基；卤原子；或硝基)；和
(4)X是氮原子时，基团-Y-X-是-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH＝C(R8)-N＝或-CH＝C(R9)-CH＝N-(其中R8和R9是氢原子；或任选取代的苯基)。
本发明的另一方面提供α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂，其含有作为活性组分的式(I)杂环化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供应用式(I)杂环化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防脑循环疾病、神经机能退化性疾病等。
药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，以及有机酸盐，如富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
式(I)化合物中“”A“”代表的基团是任选取代的芳基或任选取代的杂环基，所述任选取代的芳基的优选实例包括苯基、萘基等。取代芳基的适当取代基实例包括C1-C4低级烷基、卤原子、硝基、氰基等，因此，所述取代的芳基的实例包括甲基苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、硝基苯基、氰基苯基等。
“A”代表的术语“杂环基”可以是含有相同或不同1-3个杂原子如硫、氮、氧原子的5或6元杂环或者稠合的杂环基，实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、喹啉、异喹啉、氮杂吲哚、四氢嘧啶等。
取代的杂环基的适当取代基的实例包括C1-C4低级烷基、卤原子等，因此，所述取代的杂环基的实例包括2-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、3-溴吡啶、2，3-二氯吡啶、2-氯噻唑、3-甲基异噁唑等。
式(I)化合物中的点线表示键的存在或不存在，并具有与数字“n”相关的下列意义：即，当数字“n”是1时，双键位于杂环碳原子与环外氮原子之间，并且使该氮原子对应于亚氨基，在另一种情况下，当数字“n”是2时，双键位于杂环碳原子与“X”之间，X指碳或氮原子，并且使环外氮原子对应于作为杂环的取代基的氨基。
式(I)化合物中的“X”代表的基团是指氧原子、硫原子、碳原子或氮原子，“X”与“Y”结合构成部分“-Y-X-”代表的成分，其具有以下意义。
(1)“X”是氧原子时，术语“-Y-X-”是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；
(2)“X”是硫原子时，术语“-Y-X-”是-CH(R1)-CH2-S-、-C(R2)＝C(R3)-S-或-CH2-CH2-CH2-S-(其中R1、R2和R3是氢原子；C1-C4烷基；或任选取代的苯基)；
(3)“X”是碳原子时，术语“-Y-X-”是-CH2-CH2-CH2-、-CH＝C(R4)-C(R5)＝C(R6)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-N＝C(R7)-CH＝CH-(其中R4、R5、R6和R7是氢原子；C1-C4烷基；任选取代的苯基；卤原子；或硝基)；
(4)“X”是氮原子时，术语“-Y-X-”是-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH＝C(R8)-N＝或-CH＝C(R9)-CH＝N-(其中R8和R9是氢原子；或任选取代的苯基)等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表的术语“C1-C4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“任选取代的苯基”包括非取代的苯基、被C1-C4烷基(如甲基、乙基等)和卤原子取代的苯基。术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
本发明式(I)代表的杂环化合物可以根据各种不同合成方法如以下方法1-4制备。
在下列反应流程中，基团A、X、Y和n具有以上提到的相同意义。
方法1：
在以下反应流程中，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到本发明化合物(I)。
Figure C0080706000131
其中，“Z”是促进与杂环氮原子反应的离去基团，如卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙酰氧基、取代的乙酰氧基等。
本反应中使用的化合物(III)可由市售提供或者可通过常用的方法，由已知化合物制备。
用于获得化合物(I)的化合物(II)与化合物(III)反应，一般可在适当溶剂如醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂和醚类溶剂或其混合物中，如果必要在有机碱或无机碱存在下，在温度-20℃至所用溶剂的回流温度范围内进行。
醇类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酮类溶剂实例包括丙酮、甲基乙基酮等。腈类溶剂实例包括乙腈、丙腈等，酯类溶剂包括乙酸乙酯。酰胺类溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。烃类溶剂实例包括芳烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。醚类溶剂实例包括***、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
反应中使用的有机碱的实例可以包括三乙胺、可力丁、二甲基吡啶、叔丁醇钾等，反应中使用的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。
方法2：
根据以下反应流程，通过除去式(IV)化合物的硝基得到化合物(I)。
本反应中使用的化合物(IV)可根据已知的方法(Moriya K.等，J.Pesticides Sci.，18，119-123(1993))制备。除去化合物(IV)的硝基可通过采用常用的方法，如肽(包括硝基精氨酸)的脱保护进行。
化合物(IV)脱硝基反应一般可通过在水或醇类溶剂、酰胺类溶剂、酸溶剂或其混合溶剂中，在温度-20℃至50℃范围内，如果必要，在具有缓冲作用的有机或无机盐存在下，用还原剂处理进行。
醇类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酰胺类溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。酸类溶剂实例包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、盐酸等。具有缓冲作用的有机或无机盐的实例包括乙酸铵、三乙胺、吡啶、磷酸盐等。优选的还原剂是氯化钛(III)。
方法3：
根据以下反应流程，使化合物(V)与化合物(VI)反应衍生为中间体(VII)，然后将得到的化合物(VII)环合，可得到化合物(I)。
Figure C0080706000151
其中，Z具有与上述相同的定义。
本反应中使用的化合物(V)可由市售提供或者可根据本领域技术人员熟悉的方法制备。化合物(VI)的实例包括4-溴丁腈或5-溴戊腈。
用于获得中间体(VII)的化合物(V)与化合物(VI)的反应，一般可在适当的溶剂如醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂和醚类溶剂或其混合物中，如果必要，在有机碱或无机碱存在下，在温度-20℃至使用溶剂的回流温度范围内进行。
醇类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酮类溶剂的实例包括丙酮、甲基乙基酮等。腈类溶剂的实例包括乙腈、丙腈等。酯类溶剂的实例包括乙酸乙酯。酰胺类溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。烃类溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。醚类溶剂的实例包括***、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
反应中使用的有机碱的实例可以包括三乙胺、可力丁、二甲基吡啶、叔丁醇钾等，反应中使用的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。
通过环合使化合物(VII)转化为化合物(I)的反应一般在单独以烃类为反应溶剂、或在其混合溶剂中，在室温至200℃温度范围内，如果必要，在铝试剂存在下进行。该反应还可在无溶剂下进行。
用作溶剂的烃的实例包括芳烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。
铝试剂实例可以为三甲基铝、三乙基侣、氯化二甲基铝、氯化二乙基铝、二氯化乙基铝等。
方法4：
根据以下反应流程，通过化合物(VIII)与化合物(IX)之间的反应，可得到化合物(I)。
其中W代表烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
本反应中使用的化合物(VIII)可根据已知的方法(Moriya K.等，J.Pesticides Sci.，18，119-123(1993))制备。本反应中使用的化合物(IX)可根据已知的方法(Habicher W-D&Mayer R.，Z.Chem.，12，459-460(1968))制备。
用于获得化合物(I)的化合物(VIII)与化合物(IX)的反应，一般可单独在醇类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂或其混合溶剂中，在室温至使用溶剂的回流温度范围内，如果必要，在有机或无机盐存在下进行。
醇类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酰胺类溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。烃类溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。醚类溶剂的实例包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
反应中使用的有机碱的实例可以包括三乙胺、可力丁、二甲基吡啶、叔丁醇钾等，反应中使用的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。
如果必要，可用以上提到的各种有机或无机酸，将所得到的本发明的式(I)化合物转化为药学上可接受的盐。另外，还可通过常用的方法，如重结晶、柱层析等，将本发明的化合物(I)纯化。
当本发明的式(I)化合物存在异构体形式时，可通过常用方法，将各异构体本身彼此分离。因此，需清楚的是，本发明化合物中包括各异构体本身以及异构体混合物。
本发明的式(I)化合物可选择性与中枢神经***中的烟碱性乙酰胆碱受体结合，并能作为激动剂或调节剂激活该受体。因此，这些化合物可用作药物，预防或治疗各种疾病，如痴呆、老年性痴呆、早衰性痴呆、阿尔滋海默氏病、帕金森氏病、脑血管痴呆、AIDS相关的痴呆、Down氏综合征的痴呆、Tourette氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能障碍、焦虑症、精神***症、抑郁症、Huntington氏病、疼痛等。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以口服或非肠道制剂形式给药。用于口服给药的制剂可包括，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粉末剂、糖浆剂等；非肠道给药的剂型可包括，如带有注射用蒸馏水的或其它药学上可接受的溶液的注射溶液剂或混悬剂、经皮应用的贴剂、鼻腔给药的喷雾剂、储存剂等。
这些剂型可通过与药学上可接受的载体、赋形剂、甜味剂、稳定剂等混合制备，或者根据制剂领域技术人员熟悉的常用方法制备。
药学上可接受的载体或赋形剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、***胶、明胶、山梨糖醇、环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇、硅胶、乳糖、晶体纤维素、糖、淀粉、磷酸钙、植物油、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、水、乙醇、甘油、甘露醇、糖浆等。
注射溶液的实例包括含有葡萄糖等的等渗溶液，并且这些溶液还可包含适当的助溶剂如聚乙二醇等、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂等。
这些制剂可给予人体或其它哺乳动物，优选的给药途径可包括口服途径、透皮途径、鼻腔途径、直肠途径、局部途径等。
给药的剂量可随患者的年龄、体重、症状、给药的途径等在很大范围内变化，成人患者口服给药的通常推荐日剂量为每kg体重约0.001-1,000mg的范围，优选每kg体重0.01-100mg，更优选每kg体重0.1-10mg。非肠道给药，如静脉注射情况下，通常推荐的日剂量为每kg体重约0.00001-10mg的范围，优选每kg体重0.0001-1mg，更优选每kg体重0.001-0.1mg，每日一次或三次给药。
评估该化合物与烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力的方法根据受体亚型不同而不同。化合物对α4β2烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力可用从大鼠完全均化的大脑中得到的脑膜测定，并测定该化合物对[3H]-野靛碱与该脑膜结合的抑制率。另外，化合物对α1β1γδ烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力可用均化的大鼠肌肉测定，并测定该化合物对[3H]-α-银环蛇毒素与该肌肉均化物结合的抑制率。
烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动作用可通过采用在有爪蟾蜍***中制备的人体烟碱性乙酰胆碱受体验证，即用来自对应的人体烟碱性乙酰胆碱受体α4和β2亚单位的克隆cDNA的cRNA注射，然后根据膜电位吸持法(holding method)，通过将试验化合物加入到灌注溶液中，测定电响应表达。
具体实施方式
实施例：
通过下列实施例，更详细地说明本发明。
实施例1：通过方法1合成2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-3-亚氨基-6-苯基-2，3- 二氢哒嗪[化合物44]
将300mg(1.5mmol)的2-氯-5-氯甲基吡啶盐酸盐溶于二氯甲烷中，混合碳酸氢钠饱和水溶液，分离有机层。将得到的有机层用碳酸钾干燥，减压除去溶剂。将得到的油状残留物和171mg(1mmol)的3-氨基-6-苯基哒嗪溶于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在80℃下，将反应混合物加热8小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用2-丙醇稀释。过滤收集得到的晶体，减压干燥，得到243mg(收率：73％)标题化合物44的盐酸盐。
根据实施例1中说明的方法，合成下列化合物。
化合物1：2-亚氨基-3-(3-吡啶基)甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物2：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物3：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物4：2-亚氨基-3-(3-吡啶基)甲基噻唑烷；
化合物5：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基噻唑烷；
化合物6：6-氯-2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-3-亚氨基-2，3-二氢哒嗪；
化合物7：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶；
化合物8：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物9：2-氨基-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基咪唑；
化合物10：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-1，2-二氢嘧啶；
化合物11：3-(6-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物12：3-(6-氟-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物16：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3-噁嗪；
化合物17：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-3，4，5，6-四氢-2H-1，3-噻嗪；
化合物18：3-(6-氟-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物19：3-(6-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物20：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4，5-二甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物21：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-乙基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物22：5-氯-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶；
化合物23：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-3-甲基-1，2-二氢吡啶；
化合物24：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-甲基-1，2-二氢吡啶；
化合物25：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-1，2-二氢吡啶；
化合物26：2-亚氨基-1-(3-吡啶基)甲基-1，2-二氢吡啶；
化合物27：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基噻唑烷；
化合物28：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基噁唑烷；
化合物30：3-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物31：3-(4-氯苄基)-2-亚氨基噻唑烷；
化合物32：2-亚氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)甲基噻唑烷；
化合物33：2-亚氨基-3-(4-哒嗪基)甲基噻唑烷；
化合物34：3-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-亚氨基噻唑烷；
化合物35：2-亚氨基-3-(3-甲基-5-异噁唑基)甲基噻唑烷；
化合物36：2-亚氨基-4-甲基-3-(3-甲基-5-异噁唑基)甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物37：3-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物38：3-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物39：2-亚氨基-4-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2，3-二氢噻唑；
化合物40：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-苯基-2，3-二氢噻唑；
化合物41：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-苯基-2，3-二氢噻唑；
化合物42：4-(4-氯苯基)-3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物43：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-苯基噻唑烷；
化合物44：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-3-亚氨基-6-苯基-2，3-二氢哒嗪；
化合物45：3-亚氨基-6-苯基-2-(3-吡啶基)甲基-2，3-二氢哒嗪；
化合物46：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-苯基-1，2-二氢嘧啶；
化合物47：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-硝基-1，2-二氢吡啶；
化合物48：2-亚氨基-1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，2-二氢吡啶；
化合物49：2-亚氨基-3-(3-哒嗪基)甲基噻唑烷；
化合物50：2-氨基-1-(2-氯-5-噻唑基)甲基咪唑；
化合物51：2-氨基-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4，5-二甲基咪唑；
化合物52：2-氨基-1-(5-嘧啶基)甲基咪唑；
化合物53：2-氨基-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-甲基咪唑；
化合物54：2-氨基-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基咪唑；
化合物55：2-氨基-1-(3-吡啶基)甲基咪唑；
化合物56：2-氨基-1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基咪唑；
化合物57：3-(4-氯苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物58：2-氨基-1-(4-氯苄基)咪唑；
化合物59：2-氨基-1-(7-氮杂-3-吲哚基)甲基咪唑；
化合物60：3-(3，4-二氯苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物61：2-亚氨基-3-(3-硝基苄基)-2，3-二氢噻唑；
化合物62：2-亚氨基-3-(4-硝基苄基)-2，3-二氢噻唑；
化合物63：2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2，3-氢噻唑；
化合物64：2-亚氨基-3-(3-三氟甲基苄基)-2，3-二氢噻唑；
化合物65：3-(4-氰基苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
化合物66：3-(7-氮杂-3-吲哚基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑。
实施例2：通过方法2合成1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基咪唑烷[化 合物13]
向335mg(1.3mmol)的1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-硝基亚氨基咪唑烷的20ml甲醇混悬液中，加入6ml 20％的氯化钛(III)，室温、通氮气下，将混合液搅拌1小时20分钟。然后，减压除去溶剂，向冰冷却的得到的残留物中，加入50％氢氧化钠水溶液。用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。向得到的残留物中加入二氯甲烷和甲醇(20∶1)混合溶剂，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残留物经氨基丙基涂敷的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到182mg(收率：66％)的1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基咪唑烷，为无色晶体产物。将该产物溶于甲醇中，向该溶液中加入100mg(0.862mmol)的富马酸，减压浓缩混合液。将得到的晶体残留物用乙腈处理，过滤，真空干燥，得到222mg标题化合物13的富马酸盐。
实施例3：通过方法3合成1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基吡咯烷[化 合物14]
室温下，将713mg(5mmol)的(6-氯-3-吡啶基)甲胺、745mg(5mmol)的4-溴丁腈和1.04g(7.5mmol)的碳酸钾的15ml的N，N-二甲基甲酰胺混合液搅拌17小时。然后，减压除去溶剂，将得到的残留物与二氯甲烷和水混合，分离有机层。将该有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将得到的残留物经氨基丙基涂敷的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到505mg(收率：48％)的4-(6-氯-3-吡啶基)甲氨基-丁腈，为无色油状物。通氩气下，将500mg(2.38mmol)的4-(6-氯-3-吡啶基)甲氨基丁腈溶于15ml甲苯中，加入2.6ml 1M三甲基铝/正己烷溶液。在90℃回流下，将混合液加热14小时。反应后，将反应混合液冷却至室温，向该混合液中顺次加入10ml氯仿、5ml甲醇和1ml水，过滤除去得到的胶状物。减压浓缩滤液，将残留物经氨基丙基涂敷的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，得到452mg(收率：90％)的1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基吡咯烷，为黄色油状物。将部分该产物210mg(1mmol)溶于甲醇中，向该溶液中加入116mg(1mmol)的富马酸，减压浓缩混合液。将得到的油状残留物用乙腈处理，结晶。过滤收集结晶，真空干燥，得到309mg标题化合物14的富马酸盐。
根据该实施例3，合成化合物15：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基哌啶。
实施例4：通过方法4合成1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-1，2，3，4，5，6- 六氢嘧啶[化合物29]
90℃下，将237mg(1mmol)的N-(3-氨基丙基)-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]胺盐酸盐和303mg(2.5mmol)的二硫代异氰酸(dithiocarbimidoicacid)二甲酯的5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合液搅拌1小时50分钟。然后，减压除去溶剂，将得到的残留物经氨基丙基涂敷的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：从二氯甲烷到二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到77mg(收率：34％)的1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-1，2，3，4，5，6-六氢嘧啶，为无色油状物。将得到的油状物溶于5ml甲醇中，向该溶液中加入0.01ml 4M氯化氢/二氧六环，室温下，将混合液搅拌5分钟，减压浓缩。将得到的油状残留物用丙酮处理，结晶。过滤收集结晶，真空干燥，得到14mg标题化合物29的二盐酸盐。
在下表1-14中，概括通过以上提到的实施例得到的化合物1-66的理化数据。
                                   表1
                                   表2
                                   表3
                                   表4
Figure C0080706000281
                                   表5
                                   表6
                                   表7
                                   表8
                                   表9
                                   表10
                                   表11
Figure C0080706000351
                                   表12
Figure C0080706000361
                                   表13
Figure C0080706000371
                                   表14
根据以下生理学实验评估本发明化合物(I)的效用。
生理实验1
对烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的结合实验
本发明化合物对烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的亲和力根据以下方法进行，该方法为Pabreza L.A.，Dhawan S.&Kellar K.J.Mol.Pharm.，39，9-12(1990)和Anderson D.J.&Arneric S.P.，Eur.J.Pharm.，253，261-267(1994)说明的修改方法。
(1) 制备包含烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的大鼠脑膜
采用Charles River Japan提供的Fischer-344型雄性大鼠(体重：200-240g；9周龄)。将大鼠置于室温23±1℃、湿度为55±5％的控制下的饲养笼中1-4周。将大鼠(每饲养笼3-4只大鼠)每日光照12小时(7:00-19:00)，自由进食和水。
按如下方法制备包含烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的大鼠脑膜。即，将大鼠断头处死后，立即分离大鼠大脑，用冰冷却的盐水溶液洗涤，然后用液氮在-80℃下冰冻，备用。将冰冻的大脑融化，然后用匀浆器(HG30，Hitachi Kohki Ltd.)，将大脑在10体积冰冷却的缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2mMCaCl2；pH7.4；4℃)中均化30秒钟，然后在4℃下，以1,000×G的速度，将该匀浆离心10分钟。分离得到的上清液，再用一半体积的上述前缓冲液将沉淀均化，在同一条件下离心。再在4℃下，以40,000×G的速度，将合并的上清液离心20分钟。将沉淀在缓冲溶液中混悬，用于对受体的结合实验。
(2) 烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的结合实验
将含有400-600μg蛋白质的膜沉淀混悬液加入到装有试验化合物和[3H]-野靛碱(2nM)的试管中，终体积为200μl，在冰浴中孵育75分钟。采用Brandel多功能细胞收集器，通过真空过滤，将样品分离至Whatman GF/B滤器上，该滤器在过滤样本之前用0.5％聚乙烯亚胺进行过预漂洗。将滤器用缓冲溶液快速洗涤(3×1ml)。在3ml澄明溶胶(clearsol)I(Nacalai Tesque Inc)中，对滤器计数。在10μM(-)-烟碱存在下，孵育非特异性结合的测定。
用Accufit竞争程序(Beckman Ltd.)进行实验结果的分析。
生理实验2
对烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的结合实验
本发明化合物对烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的亲和力根据以下方法测定，该方法为Garcha H.S.，Thomas P.，Spivak C.E.，Wonnacott S.&Stolerman I.P.，Psychropharmacology.，110，347-354(1993)说明的修改方法。
(1) 制备含有烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的大鼠骨骼肌
采用生理实验1中说明的基本相同的动物。
按如下方法进行烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的分离。即，将大鼠断头处死后，立即分离大鼠的后骨骼肌，用冰冷却的盐水溶液洗涤，然后用液氮在-80℃下冰冻，备用。将冰冻的肌内融化，然后用Waring混合器(Waring混合器34BL97；WARING PRODUCTSDIVISION DYNAMICS CORPORATION OF AMERICA)，将组织用缓冲液[2.5mM磷酸钠缓冲液(pH：7.2)、90mM NaCl、2mM KCl、1mMEDTA、2mM苄脒、0.1mM苄索氯铵、0.1mM PMSF、0.01％叠氮化钠]均化60秒钟。在4℃下，以20,000×G的速度，将该匀浆离心60分钟。分离上清液，将得到的沉淀加入到相同缓冲液(1.5ml/g湿重)中，在同一条件下均化。加入Triton X100(2％w/v)，在4℃下，将混合液搅拌3小时。在4℃下以100,000×G的速度离心60分钟，得到上清液的大鼠肌肉提取物。在4℃下储存长至4周，用于对受体的结合实验。
(2) 烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的结合实验
按如下方法进行受体结合实验。即，将含有600-900μg蛋白质的大鼠肌肉提取物加入到装有试验化合物的试管中，在37℃下孵育15分钟。然后向混合液中，加入1nM的[3H]-α-银环蛇毒素(α-Bgt)，再孵育2小时。采用Brandel多功能细胞收集器，通过真空过滤，将样品分离至Whatman GF/B滤器上，该滤器在过滤样本之前用0.5％聚乙烯亚胺预漂洗。将滤器用洗液(10mM KH2PO4、150mM NaCl，pH7.2，室温)快速漂洗(5×1ml)。在3ml澄明溶胶I(Nacalai Tesque Inc)中，对滤器计数。在1μMα-Bgt存在下，孵育非特异性结合的测定。用含有0.25％BSA的缓冲溶液制备含有α-Bgt(标记/未标记)的溶液。在受体结合实验中，加入该缓冲液用于将BSA终浓度调节至0.05％。
根据生理实验1中说明的相同方法，进行实验结果的分析。
表15、16和17显示的是以(-)-烟碱为参考化合物，本发明化合物的受体结合研究结果。
表15：
    化合物编号            对受体的亲和力Ki
    α4β2*1     α1β1γδ**2
    1     4.84nM     4.9μM
    2     3.5nM     12.8μM
    3     5.8nM     (69％，28％)
    4     7.5nM     (6％，1％)
    5     2.2nM     7.65μM
    6     15nM     (44％，15％)
    7     3.1nM     71.2μM
    8     0.5nM     10.2μM
    9     22.2nM     (86％，49％)
    10     8.7nM     347μM
    11     0.63nM     (13％，5％)
    12     1.89nM     (20％，-2％)
    13     4.6nM     (26％，8％)
    14     1.9nM     (14％，0％)
    15     4.8nM     (21％，4％)
    16     0.65nM     (14％，-2％)
    17     520nM     (68％，23％)
    18     10.8nM     5.8μM
    19     10.5nM     11.7μM
    20     7.56nM     (96％，45％)
    21     21.7nM     (57％，19％)
    22     33.7nM     (75％，28％)
    23     221nM     (89％，52％)
    24     48.6nM     (80％，36％)
    25     171nM     (90％，58％)
    烟碱     1.6nM     182μM
*1：括号内的值表示试验化合物分别在1μM和10μM浓度下的对[3H]-野靛碱结合的控制百分率。
**2：括号内的值表示试验化合物分别在100μM和1,000μM浓度下的对[3H]-α-Bgt结合的控制百分率。
表16：
    化合物编号            对受体的亲和力Ki
    α4β2*1     α1β1γδ**2
    26     28.2nM     41.6μM
    27     53.1nM     16.3μM
    28     2.77nM     39.8μM
    29     0.25nM     7.02μM
    30     26.7nM     22.5μM
    31     93nM     (37％，10％)
    32     10nM     14.6μM
    33     32nM     (15％，1％)
    34     4.9nM     (14％，-1％)
    35     41nM     (12％，-3％)
    36     263nM     (10％，2％)
    37     16.4nM     22.9μM
    38     10.6nM     65.2μM
    39     30.5nM     10.8μM
    40     355nM     (71％，35％)
    41     32nM     (79％，30％)
    42     290nM     (75％，35％)
    43     37.1nM     19.9μM
    44     64nM     (80％，26％)
    45     143nM     (18％，6％)
    46     273nM     (88％，66％)
    47     227nM     (93％，73％)
    48     47.9nM     56.3μM
    49     (62％，16％)     (18％，14％)
    50     27.1nM     818μM
    烟碱     1.6nM     182μM
*1：括号内的值表示试验化合物分别在1μM和10μM浓度下的对[3H]-野靛碱结合的控制百分率。
**2：括号内的值表示试验化合物分别在100μM和1,000μM浓度下的对[3H]-α-Bgt结合的控制百分率。
表17：
    化合物编号              对受体的亲和力Ki
    α4β2*1     α1β1γδ**2
    51     (96％，33％)     (103％，53％)
    52     24.9nM     302μM
    53     226nM     (98％，56％)
    54     9.72nM     (113％，52％)
    55     43nM     66μM
    56     165nM     545μM
    57     11.9nM     13μM
    58     (62％，16％)     (62％，37％)
    59     50.2nM     1234μM
    60     31.9nM     61.3μM
    61     65.4nM     219μM
    62     29.1nM     79.8μM
    63     160nM     364μM
    64     (60％，15％)     (77％，23％)
    65     181nM     311μM
    66     16.1nM     184μM
    烟碱     1.6nM     182μM
*1：括号内的值表示试验化合物分别在1μM和10μM浓度下的对[3H]-野靛碱结合的控制百分率。
**2：括号内的值表示试验化合物分别在100μM和1,000μM浓度下的对[3H]-α-Bgt结合的控制百分率。
生理实验3
对人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动剂活性
根据以下方法评估本发明化合物对人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动剂活性，该方法为Papke R.L.，Thinschmidt J.S.，MoultonB.A.，Meyer E.M.&Poirier A.，Br.J.Pharmacol.，120，429-438(1997)所述的修改方法。
(1) 人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的cRNA的制备
根据常用方法进行人体烟碱性乙酰胆碱受体(hnACh-R)α4cDNA和hnAC-Rβ2 cDNA的克隆，即通过合成对应于hnACh-Rα4cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA序列的各自DNA引物[Monteggia L.M.等，Gene，155，189-193(1995)；和Anand R.，&Lindstrom J.，Nucl.AcidsRes，18，4272(1990)]，并通过聚合酶链反应(PCR)分别得到hnACh-Rα4 cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA。将得到的hnACh-Rα4 cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA***到具有SP6 RNA启动子的cRNA表达载体(pSP64 polyA)中，分别构成hnACh-Rα4/pSP64 polyA和hnACh-Rβ2/pSP64 polyA。通过限制酶(EcoRI)从表达载体中切断后，通过在帽类似物存在下影响SP6 RNA聚合酶进行转录，分别得到hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA。
(2) 人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型在非洲爪蟾属***中的
表达
***从Kitanihonseibutsukyohzai Co.，Ltd购买，其已经从有爪蟾蜍(xenopus Laevis)中去核，并用于本实验。
室温、温和搅拌下，在无钙改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mMKCl、2.4mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6)中，将该卵木细胞用胶原酶(Sigma I型；1mg/ml)处理90分钟，从组织中洗去该酶。然后，用镊子将***从卵泡中钳出，将分离的***置于含有抗生素的改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mM KCl、2.4mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6，和用于孵育的含有青霉素和链霉素的0.1v/v％混合溶液；Sigma Co.)中。用自动注射器(NANOJECT；DRUMMOND SCIENTIFIC CO.)，将处理的***与50nl调节的cRNAs(1.0mg/ml)注入，即每1个***各50ng hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA，再在19℃下孵育4-14日。在***中，由注入的cRNAs的转录组成异源5倍[(α4)2(β2)3]，并在细胞膜上构成离子通道受体。
(3) 对人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动剂活性
按如下进行通过膜电位吸持法记录在人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型上的响应。即，将***置于总体积50μl的记录室内，以1ml/min的流速灌注含有阿托品(1μM)的Ringer氏溶液(115mMNaCl、2.5mM KCl、1.8mM CaCl2、10mM HEPES，pH7.3)。通过2电膜电位吸持法(CEZ-1250；Nihon Kohden Co.)，将膜电位固定于-50mV。将试验化合物加入到灌注溶液中，记录诱发的内部电流的峰强度。为将试验化合物的响应标准化，在应用试验化合物之前或之后，记录乙酰胆碱(Ach)的响应。一般在刚分离的***中，可观测到固有的毒蝇碱性乙酰胆碱受体的响应，它是通过刺激受体而增加细胞内钙浓度，从而激活依赖于钙的氯离子通道引起的内部电流。但是，当用胶原酶处理或者加入1μM阿托品时，该响应完全消失。另外，在用胶原酶处理后，未注入cRNAs的***未显示依据Ach的响应。因此，在注入hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA***中观测到的响应，即通过刺激受体而流入细胞内钠离子所诱发的内部电流，是刚观测的人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的响应。
表18显示的是以(-)-烟碱为参考化合物，本发明化合物的激动剂活性实验结果。
表18：
  化合物编号     激动剂活性(ED50)*1   化合物编号   激动剂活性(ED50)*1
    1     (20％)     29     0.5μM
    5     (4.9％)     31     (4％)
    6     86.0μM     33     (6％)
    7     (16％)     34     (13％)
    8     4.2μM     44     (10％)
    9     92.0μM     50     92.4μM
    11     (47％)     55     (17％)
    12     (21％)     56     (11％)
    13     14.7μM     57     (23％)
    14     27.1μM     59     (21％)
    16     1.5μM     62     325μM
    19     (3％)     烟碱     11.4μM
    28     15.5μM
*1：这些数据表示100μM的试验化合物响应的控制百分率，与10μM乙酰胆碱响应(100％)的对比。括号内的值表示100μM的试验化合物响应的控制百分率。
以下为本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的制剂实例。
剂型实例1(片剂)
        化合物16                       25g
        乳糖                           130g
        晶体纤维素                     20g
        玉米淀粉                       20g
        3％羟丙甲基纤维素水溶液        100ml
        硬脂酸镁                       2g
将化合物16、乳糖、晶体纤维素和玉米淀粉通过60目筛筛选，搅匀，加入到捏合机中。向该均匀混合物中，加入3％羟丙甲基纤维素水溶液，再将混合物捏合。将产物通过16目筛制粒，在50℃下空气干燥，再通过16目筛制粒。向颗粒中加入硬脂酸镁，再混合。将混合物压片，制成各片重量为200mg、直径为8mm的片剂。
制剂实例2(胶囊剂)
         化合物28                     25.0g
         乳糖                         125.0g
         玉米淀粉                     48.5g
         硬脂酸镁                     1.5g
将以上成分充分粉碎，完全混合制得均匀混合物。将该混合物以每个胶囊200mg的量，填充入明胶胶囊中，制得胶囊剂。
制剂实例3(注射剂)：
将化合物29的盐酸盐以每瓶250mg的量填充入瓶中，在瓶中与约4-5ml注射用蒸馏水混合，制得注射溶液。
工业应用
如上说明，本发明化合物对中枢神经***的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有高度亲和性，并能作为激动剂或调节剂激活所述α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。因此，本发明化合物可用于预防或治疗各种可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体而预防或治愈的疾病。
尤其是，本发明的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂可用于预防或治疗各种疾病，如痴呆、老年性痴呆、早衰性痴呆、阿尔滋海默氏病、帕金森氏病、脑血管痴呆、AIDS相关的痴呆、Down氏综合征的痴呆、Tourette氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能减退、焦虑症、精神***症、抑郁症、Huntington氏病、疼痛等。

Claims (9)

1.下式(I)代表的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C008070600002C1
其中：
A是吡啶基、哒嗪基、噻唑基、异噁唑基、嘧啶基、7-氮杂-吲哚基或苯基，其中这些基团任选被卤原子、甲基、硝基、氰基或三氟甲基取代；
基团-Y-X-是-CH(R1)-CH2-S-或-C(R2)＝C(R3)-S-，其中R1、R2和R3是氢原子，C1-C4烷基或任选被卤原子或甲基取代的苯基；
点线表示存在或不存在的共价键；
n是1或2的整数；条件是
(1)在基团-Y-X-是-CH(R1)-CH2-S-而A是吡啶基的情况下，当R1是氢原子时，所述吡啶基被氟原子、溴原子或甲基取代；
(2)在基团-Y-X-是-C(R2)＝C(R3)-S-而A是吡啶基的情况下，当R2和R3是氢原子时，所述吡啶基被氟原子、溴原子、碘原子或甲基取代；
(3)在基团-Y-X-是-C(R2)＝C(R3)-S-而A是吡啶基的情况下，当R2和R3不是氢原子时，所述吡啶基被氟原子、溴原子或碘原子取代。
2.下列权利要求1的式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
3-(6-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氟-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氟-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4，5-二甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-乙基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基噻唑烷；
3-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(4-氯苄基)-2-亚氨基噻唑烷；
2-亚氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)甲基噻唑烷；
2-亚氨基-3-(4-哒嗪基)甲基噻唑烷；
3-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-亚氨基噻唑烷；
2-亚氨基-3-(3-甲基-5-异噁唑基)甲基噻唑烷；
2-亚氨基-4-甲基-3-(3-甲基-5-异噁唑基)甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-甲基-2，3-二氢噻唑；
2-亚氨基-4-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-5-苯基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-苯基-2，3-二氢噻唑；
4-(4-氯苯基)-3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-亚氨基-4-苯基噻唑烷；
2-亚氨基-3-(3-哒嗪基)甲基噻唑烷；
3-(4-氯苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(3，4-二氯苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
2-亚氨基-3-(3-硝基苄基)-2，3-二氢噻唑；
2-亚氨基-3-(4-硝基苄基)-2，3-二氢噻唑；
2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2，3-二氢噻唑；
2-亚氨基-3-(3-三氟甲基苄基)-2，3-二氢噻唑；
3-(4-氰基苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑；
3-(7-氮杂-3-吲哚基)-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑。
3.权利要求1或2要求的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗脑循环疾病。
5.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗神经变性疾病、痴呆、运动共济失调以及神经病和精神疾病。
6.根据权利要求5的用途，其中所述神经变性疾病为阿尔滋海默氏病或帕金森氏病，所述痴呆为脑血管性痴呆，所述运动共济失调为图雷特综合征，所述神经病和精神疾病为慢性脑梗塞阶段的神经官能症、焦虑症或精神***症。
7.权利要求3的用途，其中所述药物用于改善脑代谢、神经传递功能紊乱和记忆障碍以保护脑或具有镇痛作用。
8.权利要求3的用途，其中所述药物用于治疗炎性肠道疾病。
9.一种药用组合物，它含有作为α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂的权利要求1或2要求的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
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